Средство для лечения длительно незаживающих ран Российский патент 2025 года по МПК A61K36/70 A61K36/704 A61K36/736 A61K9/06 A61K47/06 A61P17/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию ранозаживляющего средства с экстрактами Горца забайкальского и Щавеля приморского.

Актуальность разработки и внедрения в медицинскую практику средств для лечения длительно незаживающих ран является актуальной проблемой современной фармации и медицины. Длительно незаживающая рана, как правило, возникает у пациентов с нарушениями трофики и иннервации кожи, вызванных различными причинами: хроническим нарушением артериального и венозного кровообращения, микроангиопатией при сахарном диабете.

По В.И. Стручкову (1975) раневой процесс протекает в три стадии:

I стадия - воспаление;

II стадия - образование и созревание грануляций;

III стадия - эпителизация.

Эти стадии отражают образование новых морфологических структур и могут служить основанием для выбора средств и методов лечения длительно незаживающих ран. При выборе того или иного средства для лечения длительно незаживающих ран ставится цель - добиться очищения раневой поверхности от нежизнеспособных и функционально несостоятельных тканей, повлиять на воспалительную реакцию и усилить репаративные процессы. Поэтому для достижения указанной цели чаще всего используют средства для наружного применения.

В фазе воспаления в длительно незаживающей ране в той или иной степени накапливается экссудат. При чрезмерном его количестве возникают механические и биологические препятствия процессу заживления, увеличивается риск развития инфекции. Поэтому избыточное количество экссудата необходимо удалять путем постоянного очищения полости язвы. С этой целью используются ферменты (пептидазы, нуклеазы, коллагеназы). Оказывая некролитическое и противовоспалительное действие, ферменты способствуют очищению полости язвы и росту новых грануляций, но некоторые ферменты (пептидазы и нуклеазы) имеют очень существенный недостаток - они не способны разлагать коллаген в нативном состоянии, и их оптимальная эффективность достигается в среднем при рН 6,0. Часто воспаление сопровождается присоединением бактериальной инфекции, что приводит к расстройству процесса раневого заживления. Ингибирование процесса заживления при высоком содержании бактерий в ране происходит вследствие действия протеаз, секретируемых микроорганизмами. Поэтому воздействие антибактериальных компонентов в составе наружных средств необходимо для успешного лечения длительно незаживающих ран. Кроме того, на любой стадии раневого процесса ране необходим кислород, так как кислород играет большую роль в процессе раневого заживления, поскольку рана потребляет повышенные его количества. Травма капилляров снижает доставку кислорода в рану и получается, что потребности в кислороде для репарации максимальны, в то время как сниженная локальная микроциркуляция не в состоянии их обеспечить.

В фазе образования и созревания грануляций в ране должна поддерживаться сбалансированная влажная среда, так как при высыхании и избыточном количестве раневого секрета процесс заживления нарушается. Зрелые грануляции и влажная поверхность раны являются необходимыми условиями для эпителизации раневой поверхности. При наличии избыточного количества экссудата в ране эпителиальные клетки погибают. Если же раневая поверхность подвергается высыханию, образуется корка, замедляющая эпителизацию, так как клеткам эпителия при продвижении приходится мигрировать под струп. Поэтому на стадии эпителизации необходимо средство, поддерживающее в ране умеренно влажную среду.

В последние годы разработчики новых препаратов для лечения ран различной этиологии (в том числе и для лечения длительно незаживающих ран) все большее внимание уделяют природным соединениям, прежде всего, экстрактам лекарственных растений и биологически активным веществам животного происхождения. Это можно объяснить тем, что природные соединения в меньшей степени вызывают побочные реакции организма, а их фармакологическая активность может превышать активность синтетических веществ. При этом для успешного лечения длительно незаживающих ран биологически активный компонент должен обладать следующими видами активности: противовоспалительной, антисептической, противомикробной и антиоксидантной.

Известны мази, содержащие в качестве действующего вещества декспантенол: «Декспантенол» (производства АО «Биохимик», Россия), «Пантенол» (производства ЗАО «Зеленая дубрава», Россия), «Бепантен» (производства Bayer Pharma AG, Германия) и др. Мази с декспантенолом обладают регенерирующим действием, стимулируют пролиферацию фибробластов (Электронный справочник лекарственных препаратов «ВИДАЛЬ», 2020; https://www.vidal.ru/drugs/bepanthen__6794).

Недостатком известных мазей является слабое противовоспалительное действие, ограничивающее применение мази в случае глубоких ран, ожогов большой площади.

Известен органопрепарат «Солкосерил» (производства Legacy Pharmaceuticals Switzerland GmbH, Швейцария). Препарат содержит стандартизированный депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят (Электронный справочник лекарственных препаратов «ВИДАЛЬ», 2022; https://www.vidal.ru/drugs/solcoseryl__8913).

Недостатками средства являются высокая стоимость и аллергизирующая способность.

Известна мазь доктора Рустамова, которая состоит из основы эмульсионного типа и фармакологически активного вещества (Патент РФ 2527335, 2013 г. https://elibrary.ru/item.asp?id=37452377). В качестве фармакологически активного вещества мазь содержит фракцию с Т. кип. 170-215°С (5-6 мм рт. ст.), полученную пиролизом яичного желтка на монтмориллонитовой глине при температуре 250-280°C в течение 20-30 мин. Также мазь содержит карбомер, моноглицериды, гидрогенизированное кокосовое масло, глицерин, стеариновую кислоту, парафин жидкий, этиловый спирт, миристилмиристат, ланолин гидрированный, бутиленгликоль, полидиметилсилоксан, диметикон, нипагин, нипазол и отдушку при определенном соотношении компонентов.

Недостатком известной мази является необходимость применения большого количества консервантов.

Известна мазь для лечения ран (патент РФ 2706333), включающая вещества растительного происхождения, воск пчелиный, свиной жир, отличающаяся тем, что в качестве веществ растительного происхождения содержит измельченную травяную смесь зверобоя продырявленного, вероники лекарственной, листьев лопуха, черноголовки, листьев и стеблей белой лилии, чернокорня при массовом соотношении ингредиентов 1:1:1:1:1:0,5 соответственно и дополнительно содержит яичное масло, масло виноградных косточек, нутряное свиное сало.

Недостатком данной мази является присутствие в составе свиного жира, который нестабилен, легко окисляется и прогоркает.

Известна мазь для лечения ран (патент РФ2736214), включающая измельченную травяную смесь зверобоя продырявленного, вероники лекарственной, листьев лопуха, черноголовки, листьев и стеблей белой лилии, чернокорня при массовом соотношении ингредиентов 1:1:1:1:1:0,5 соответственно, воск пчелиный, свиной жир, яичное масло, масло виноградных косточек при следующем соотношении компонентов, мас. %: измельченная травяная смесь - 20-30, желтый пчелиный воск - 10-15, яичное масло - 3-5, масло виноградных косточек - 2-3, нутряное свиное сало - остальное, дополнительно мазь содержит микробную трансглютаминазу в количестве в количестве 0,1 мас. %.

Недостатком данной мази является присутствие в составе свиного жира, который нестабилен, легко окисляется и прогоркает.

Известна ранозаживляющая мазь (патент РФ № 2571487), полученная путем смешивания 500 г надземной части зверобоя продырявленного, 500 г листьев подорожника, 150 г семян пустырника, 500 г надземной части чистотела, 150 г сухих лепестков пищевой розы с получением смеси растительного сырья, далее смешивают 1 кг коровьего топленого масла и 1 кг бараньего внутреннего жира и доводят до кипения, добавляют смесь растительного сырья и кипятят от 10 до 15 минут, затем остужают в течение 20-30 минут, после этого добавляют 1 кг барсучьего жира, мешают деревянной лопаткой два-три раза до остывания 30-35°С, процеживают и остужают до 20°С, затем полученное средство разливают в стеклянные баночки, которые ставят в холодильник для хранения.

Недостатками известной мази являются её избыточная многокомпонентность, трудоемкость и многостадийность её получения.

Известно средство, обладающее ранозаживляющей активностью (патент РФ 2714930). Средство представляет собой упаренный вязкий прозрачный экстракт с приятным терпким резким запахом, светло-желтого цвета, смешивается с водой и спиртом этиловым в любых соотношениях. Экстракт получают путем измельчения листьев и цветков аврана лекарственного, экстракции их спиртом 96% на водяной бане до кипения и кипячения в течение 14-15 минут, выпаривания при температуре 55-60°С, разведения выпаренного остатка сначала дистиллированной водой при температуре 40-50°С, затем добавления хлороформа в пропорции 4/5 части воды и 1/5 части хлороформа, охлаждения до комнатной температуры и центрифугирования со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 15 минут с последующим отделением водной фракции и высушиванием ее.

Недостатком данного средства является необходимость дополнительного применения салфеток поверх экстракта, что может доставлять неудобство и дискомфорт.

Известно средство для лечения ран и ожогов (патент РФ 2637440), обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, противомикробной и ранозаживляющей активностями, выполненное в мягкой лекарственной форме для наружного применения топического действия в виде гидрофобных мазей, содержащее в качестве действующего фармакологически активного вещества дигидрокверцетин или металлокомплексное соединение дигидрокверцетина с цинком общей формулы ML₂(H₂O)₂, где М - ион цинка, a L - лиганд, представляющий собой депротонированный дигидрокверцетин, в котором количественное содержание ионов цинка составляет 8,8-9,2%, и дополнительно включающее гидрофобную основу с лиственничным воском.

Недостатком данного средства является использование гидрофобных основ, в то время как в настоящее время для лечения ран рекомендуется применять мази на гидрофильных основах.

Известно ранозаживляющее средство (патент РФ 2722127), содержащее хлорид рубидия, отличающееся тем, что выполнено в виде мази, которая состоит из хлорида рубидия, хлоргексидина биглюконата, метилурацила, а также мазевой основы, состоящей из смеси вазелина и ланолина.

Недостатком данного средства является использование гидрофобных основ, в то время как в настоящее время для лечения ран рекомендуется применять мази на гидрофильных основах.

Технической задачей заявляемого решения является разработка средства, обладающего ранозаживляющим, противовоспалительным, антиоксидантным, антибактериальным действием.

Техническим результатом заявляемого решения является разработка средства обладающего ранозаживляющим действием.

Указанный технический результат достигается тем, что предложено средство для лечения длительно незаживающих ран, состоящее из сухих экстрактов подземной части Горца забайкальского и надземной части Щавеля приморского, а также эмульсионной основы, включающей масло вазелиновое, масло миндальное, пропиленгликоль, эмульгатор твин-80 и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Горца забайкальского экстракта сухого 4,0-7,0 Щавеля приморского экстракта сухого 3,0-6,0 Вазелинового масла 8,0-10,0 Миндального масла 30,0-32,0 Эмульгатора твина-80 10,0-10,0 Пропиленгликоля 28,0-30,0 Воды очищенной 10,0-12,0,

при этом сухой экстракт Горца забайкальского получен путем экстрагирования этанолом, а сухой экстракт Щавеля приморского получен путем экстрагирования гексаном.

Возможность достижения технического результата обусловлена тем, что растения, входящие в состав мази, содержат биологически активные вещества, обладающие ранозаживляющим, противовоспалительным, антиоксидантным, антибактериальным действием (дубильные вещества, лейкоантоцианы, флавоноиды, антрахиноны, филлохинон). Подземная часть Горца забайкальского (Aconogonon divaricatum L) содержит от 4,2 до 26% дубильных веществ, также в состав биологически активных веществ представлен фенолкарбоновыми кислотами, флавоноидами, антоцианами, катехинами и лейкоантоцианами [Количественная оценка катехинов и лейкоантоцианов в растении Aconogonon divaricatum L / Иванова Е.В. и др. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2017. Т. 20. № 3. - С. 3-6]. Экстракт из подземной части Горца забайкальского обладает противовоспалительными, язвозаживляющими и антиоксидантными свойствами. Надземная часть Щавеля приморского (Rumex maritimus L.) содержит до 1,99% антрахинонов, до 6,64% дубильных веществ, до 1,90 мг% филлохинона (витамина K), флавоноиды, фенолокислоты, стильбены [Фитохимический анализ надземной части Щавеля приморского (Rumex maritimus L.) / Подгурская В.В. и др. Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. Т. 12. №. 2. - С. 73-78]. Экстракт из надземной части Щавеля приморского обладает вяжущими, антибактериальными, антиоксидантными, противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Компоненты мази берутся в следующем соотношении, г:

Горца забайкальского экстракта сухого 5 Щавеля приморского экстракта сухого 5 Вазелинового масла 10 Миндального масла 30 Эмульгатора твина-80 10 Пропиленгликоля 30 Воды очищенной 10

Для получения экстракта Горца забайкальского измельченную подземную часть заливают спиртом этиловым 70% в соотношении 1:2, настаивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученный жидкий экстракт фильтруют через бумажный фильтр, спирт этиловый отгоняют на ротационном испарителе до получения сухого экстракта. Этанольный экстракт содержит комплекс катехинов и лейкоантоцианов.

Для получения экстракта Щавеля приморского измельченную надземную часть растения заливают 100-кратным объемом гексана и настаивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное извлечение фильтруют через бумажный фильтр, гексан отгоняют на ротационном испарителе. Гексановый экстракт Щавеля приморского содержит антрахиноны, филлохинон и каротиноиды.

Мазь готовят следующим образом.

Смешивают вазелиновое масло (10,0) и миндальное масло (30,0). В полученную масляную смесь вводят сухой экстракт Щавеля приморского (5,0). Смесь эмульгируют твином-80 (10,0). Пропиленгликоль (30,0) растворяют в воде очищенной (10,0) и в полученный раствор вводят сухой экстракт Горца забайкальского. Полученные массы соединяют.

Была изучена фармакологическая активность повязки на модели трофической язвы. Язвозаживляющая активность изучалась на 25 крысах-самцах, которым под действием диэтилового эфира перерезали седалищный нерв на задней поверхности верхней трети бедра. Рану размером 1 см × 1 см ушивали и наносили средство на 30 минут 1 раз в сутки. Динамику язвозаживляющего процесса оценивали по следующим клиническим показателям: сокращение площади раневой поверхности, скорость сокращения ран, краевая эпителизация, полная эпителизация.

Результаты оценки фармакологической активности ранозаживляющего средства на примере трофической язвы представлены в таблице №1.

Таблица №1

Состав и соотношение компонент, масс % заявляемого средства Количество особей в группе, шт Размер раны, см 1 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки Горца забайкальского экстракта сухого - 4,0
Щавеля приморского экстракта сухого - 6,0
Вазелинового масла - 10,0
Миндального масла - 30,0
Эмульгатора твина-80 - 10,0
Пропиленгликоля - 28,0
Воды очищенной - 12,0 25 1 × 1 0,90 × 0,88 0,82 × 0,75 0,66 × 0,58 Горца забайкальского экстракта сухого - 6,0
Щавеля приморского экстракта сухого - 5,0
Вазелинового масла - 9,0
Миндального масла - 31,0
Эмульгатора твина-80 - 10,0
Пропиленгликоля - 29,0
Воды очищенной - 10,0 25 1 × 1 0,94 × 0,88 0,86 × 0,80 0,70 × 0,64 Горца забайкальского экстракта сухого - 7,0
Щавеля приморского экстракта сухого - 3,0
Вазелинового масла - 8,0
Миндального масла - 32,0
Эмульгатора твина-80 - 10,0
Пропиленгликоля - 30,0
Воды очищенной - 10,0 25 1 × 1 0,93 × 0,89 0,87 × 0,80 0,69 × 0,61 Группа контроля (животные, которые не получали лечение) 25 1 × 1 0,90 × 0,90 0,92 × 0,95 0,93 × 0,94

Пример 1

Компоненты мази брались в следующем соотношении, мас. %:

Горца забайкальского экстракта сухого 4,0 Щавеля приморского экстракта сухого 6,0 Вазелинового масла 10,0 Миндального масла 30,0 Эмульгатора твина-80 10,0 Пропиленгликоля 28,0 Воды очищенной 12,0

Была изучена фармакологическая активность на модели трофической язвы. Язвозаживляющая активность изучалась на 25 крысах-самцах, которым под действием диэтилового эфира перерезали седалищный нерв на задней поверхности верхней трети бедра. Рану размером 1 см × 1 см ушивали и наносили средство на 30 минут 1 раз в сутки. Динамику язвозаживляющего процесса оценивали по следующим клиническим показателям: сокращение площади раневой поверхности и скорость сокращения ран, краевая эпителизация, полная эпителизация. При этом после применения заявляемого средства через 1 сутки размер раны составил 1 см × 1 см, после применения через 7 суток размер раны составил 0,90 см × 0,88 см, после применения через 14 суток размер раны составил 0,82 см × 0,75 см, после применения через 21 сутки размер раны составил 0,66 см × 0,58 см.

Пример 2

Компоненты мази брались в следующем соотношении, мас. %:

Горца забайкальского экстракта сухого 6,0 Щавеля приморского экстракта сухого 5,0 Вазелинового масла 9,0 Миндального масла 31,0 Эмульгатора твина-80 10,0 Пропиленгликоля 29,0 Воды очищенной 10,0

Была изучена фармакологическая активность на модели трофической язвы. Язвозаживляющая активность изучалась на 25 крысах-самцах, которым под действием диэтилового эфира перерезали седалищный нерв на задней поверхности верхней трети бедра. Рану размером 1 см × 1 см ушивали и наносили средство на 30 минут 1 раз в сутки. Динамику язвозаживляющего процесса оценивали по следующим клиническим показателям: сокращение площади раневой поверхности и скорость сокращения ран, краевая эпителизация, полная эпителизация. При этом после применения заявляемого средства через 1 сутки размер раны составил 1 см × 1 см, после применения через 7 суток размер раны составил 0,94 см × 0,88 см, после применения через 14 суток размер раны составил 0,86 см × 0,80 см, после применения через 21 сутки размер раны составил 0,70 см × 0,64 см.

Пример 3

Компоненты мази брались в следующем соотношении, мас. %:

Горца забайкальского экстракта сухого 7,0 Щавеля приморского экстракта сухого 3,0 Вазелинового масла 8,0 Миндального масла 32,0 Эмульгатора твина-80 10,0 Пропиленгликоля 30,0 Воды очищенной 10,0

Была изучена фармакологическая активность на модели трофической язвы. Язвозаживляющая активность изучалась на 25 крысах-самцах, которым под действием диэтилового эфира перерезали седалищный нерв на задней поверхности верхней трети бедра. Рану размером 1 см × 1 см ушивали и наносили средство на 30 минут 1 раз в сутки. Динамику язвозаживляющего процесса оценивали по следующим клиническим показателям: сокращение площади раневой поверхности и скорость сокращения ран, краевая эпителизация, полная эпителизация. При этом после применения заявляемого средства через 1 сутки размер раны составил 1 см × 1 см, после применения через 7 суток размер раны составил 0,93 см × 0,89 см, после применения через 14 суток размер раны составил 0,87 см × 0,80 см, после применения через 21 сутки размер раны составил 0,69 см × 0,61 см.

Таким образом, решается техническая задача - разработка средства, обладающего ранозаживляющим, противовоспалительным, антиоксидантным, антибактериальным действием.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения длительно незаживающих ран. Средство для лечения длительно незаживающих ран, состоящее из сухих экстрактов подземной части Горца забайкальского и надземной части Щавеля приморского, а также эмульсионной основы, включающей масло вазелиновое, масло миндальное, пропиленгликоль, эмульгатор твин-80 и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, масс. %: горца забайкальского экстракта сухого 4,0-7,0, щавеля приморского экстракта сухого 3,0-6,0, вазелинового масла 8,0-10,0, миндального масла 30,0-32,0, эмульгатора твина-80 - 10,0, пропиленгликоля 28,0-30,0, воды очищенной 10,0-12,0, при этом сухой экстракт Горца забайкальского получен путем экстрагирования этанолом, а сухой экстракт Щавеля приморского путем экстрагирования гексаном. Вышеописанное средство обладает выраженным ранозаживляющим действием. 1 табл., 3 пр.

Средство для лечения длительно незаживающих ран, состоящее из сухих экстрактов подземной части Горца забайкальского и надземной части Щавеля приморского, а также эмульсионной основы, включающей масло вазелиновое, масло миндальное, пропиленгликоль, эмульгатор твин-80 и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Горца забайкальского экстракта сухого 4,0-7,0 Щавеля приморского экстракта сухого 3,0-6,0 Вазелинового масла 8,0-10,0 Миндального масла 30,0-32,0 Эмульгатора твина-80 10,0-10,0 Пропиленгликоля 28,0-30,0 Воды очищенной 10,0-12,0,

при этом сухой экстракт Горца забайкальского получен путем экстрагирования этанолом, а сухой экстракт Щавеля приморского путем экстрагирования гексаном.