Синтез соединений хиназолина Российский патент 2025 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США №63/064746, поданной 12 августа 2020 г., которая в полном объеме и во всех целях включена в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В данном документе предложены способы синтеза атропоизомеров соединений хиназолина с помощью способов/методик атропоселективного синтеза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Конфигурация биарильной оси играет важную роль для фармакологических свойств биоактивных соединений и является фундаментальным базисом для применимых реагентов и катализаторов в асимметрическом синтезе. Высокоатропоселективное перекрестное сочетание, в частности гетероциклов для синтеза бигетероарилов, остается серьезной и неразрешенной проблемой. В настоящем изобретении предложены усовершенствованные способы атропоселективного синтеза соединений аминопиридинил-хиназолинила посредством сочетания Негиши с использованием хирального лиганда, такого как хирафит или вальфос.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В данном документе предложены решения вышеуказанных проблем и других проблем в данной области техники.

[0005] В данном документе описаны соединения и способы получения соединений формулы (I), описанных в данном документе.

[0006] В одном аспекте в данном документе предложен способ синтеза соединения формулы (I), описанного в данном документе, при этом способ включает (а) приведение в контакт соединения формулы (II), описанного в данном документе, с магнийорганическим соединением и комплексом цинка и (б) приведение в контакт смеси с шага (а) с соединением формулы (III), описанным в данном документе, предшественником катализатора на основе переходного металла (например, Pd или Ni) и хиральным лигандом с синтезом, таким образом, соединения формулы (I).

[0007] В одном аспекте в данном документе предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, или их сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль. В одном аспекте в данном документе предложено соединение формулы (I), имеющее формулу Ia, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic1, Ic2, Id, 1a, 1b, 1 с или 1, как описано в данном документе.

[0008] В другом аспекте в данном документе предложены способы получения соединения формулы (I), включающие: (а) приведение в контакт соединения формулы (II), описанного в данном документе, или его таутомера, стереоизомера или соли с магнийорганическим соединением и комплексом цинка; и (б) приведение в контакт смеси с шага (а) с соединением формулы (III), описанным в данном документе, или его стереоизомером или солью, предшественником катализатора на основе переходного металла (например, Pd или Ni) и хиральным лигандом с синтезом, таким образом, соединения формулы (I) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли.

[0009] Дополнительно в данном документе предложен способ (Р2), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (II), описанного в данном документе, или его таутомера, стереоизомера или соли.

[0010] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р3), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (III), описанного в данном документе, или его соли.

[0011] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р4), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (III), описанного в данном документе, или его соли.

[0012] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р5), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (III), описанного в данном документе, или его соли.

[0013] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р6), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (G), описанного в данном документе, или его таутомера, стереоизомера, атропоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

[0014] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р7), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (Н), описанного в данном документе, или его таутомера, стереоизомера, атропоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

[0015] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р8), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (F), описанного в данном документе, или его таутомера, стереоизомера, атропоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

[0016] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р8), описанный в данном документе, для получения соединения формулы (F), описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0017] На Фиг. 1 показана монокристаллическая структура циклогексанового кристаллосольвата соединения 1.

[0018] На Фиг. 2 показана монокристаллическая структура метилциклогексанового кристаллосольвата соединения 1.

[0019] На Фиг. 3 показана монокристаллическая структура хлорбензолового кристаллосольвата соединения 1.

[0020] На Фиг. 4 показана монокристаллическая структура этилбензолового кристаллосольвата соединения 1.

[0021] На Фиг. 5 показана монокристаллическая структура м-ксиленового кристаллосольвата соединения 1.

[0022] На Фиг. 6 показана монокристаллическая структура толуолового кристаллосольвата соединения 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0023] Термины «галоген» и «гало» используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к F, Cl, Br или I.

[0024] Термин «алкил» относится к насыщенной одновалентной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью. В одном примере алкильная группа имеет от одного до восемнадцати атомов углерода (C_1-18). В других примерах алкильная группа представляет собой С_1-12, С_1-10, C_1-8, С_1-6, С_1-5, C_1-4 или С_1-3. Примеры алкильных групп включают метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (и-Pr, и-пропил, СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (и-Bu, и-бутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (с-Bu, с-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (т-Bu, т-бутил, -С(СН₃)з), 1-пентил (т-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СНгСНгСНгСНгСНгСН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)з, 1-гептил и 1-октил.

[0025] Термин «галогеналкил» относится к алкильной цепи, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном. Примеры галогеналкилов включают трифторметил, дифторметил и фторметил. «Фторалкил» относится к алкильной цепи, в которой один или более атомов водорода замещены F.

[0026] Термин «амино» относится к -NH₂.

[0027] Термин «оксо» относится к =O.

[0028] Термин «карбокси» относится к -С(=O)ОН.

[0029] Термин «алкокси» относится к -О -алкилу.

[0030] Термины «циано» и «нитрил» используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к -C=N или -CN.

[0031] Термин «цианоалкил» относится к алкилу, замещенному одним циано-заместителем.

[0032] Термин «галогеналкокси» относится к -О-галогеналкилу.

[0033] Термин «гидрокси» относится к -ОН.

[0034] Термин «гидроксиалкил» относится к алкилу, замещенному одним гидрокси-заместителем.

[0035] Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической группе, конденсированной с одной или более группами или нет, имеющей указанное число атомов углерода или, если число не указано, до 14 атомов углерода. Один пример включает арильные группы, имеющие 6-14 атомов углерода. Другой пример включает арильные группы, имеющие 6 10 атомов углерода. Другой пример включает арильные группы, имеющие 5 7 атомов углерода. Примеры ар ильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтаценил, 1Н-инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил и т.п. (смотрите, например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed., Таблица 7-2 [1985]). Конкретным арилом является фенил.

[0036] Термин «циклоалкил» относится к насыщенной углеводородной кольцевой группе. Циклоалкил включает моно-, би-, трициклические, спиро- и мостиковые насыщенные кольцевые системы. В одном примере циклоалкильная группа имеет от 3-12 атомов углерода (С_3-12). В других примерах циклоалкил представляет собой С_3-7, С_3-8, С_3-10 или С_5-10. В других примерах циклоалкильная группа, как моноцикл, представляет собой С_3-8, С_3-6 или С_5-6. В другом примере циклоалкильная группа, как бицикл, представляет собой С₇-С₁₂. В другом примере циклоалкильная группа, как спиро-система, представляет собой С_5-12. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Типовые конфигурации бициклических циклоалкилов, имеющих 7-12 кольцевых атомов, включают, но не ограничиваются этим, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Типовые мостиковые бициклические циклоалкилы включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры спироциклоалкилов включают спиро[2.2]пентан, спиро[2.3]гексан, спиро[2.4]гептан, спиро[2.5]октан и спиро[4.5]декан.

[0037] Термины «гетероциклическая группа», «гетероциклический», «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероцикло» используются взаимозаменяемо и относятся к любой моно-, би-, трициклической, спиро- или мостиковой, насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, неароматической кольцевой системе, имеющей 3-20 кольцевых атомов, где кольцевые атомы представляют собой углерод, и по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный из азота, серы или кислорода. Если любой кольцевой атом циклической системы представляет собой гетероатом, эта система является гетероциклом вне зависимости от точки присоединения циклической системы к остальной молекуле. В одном примере гетероциклил содержит 3-11 кольцевых атомов («членов») и включает моноциклы, бициклы, трициклы, спиро- и мостиковые кольцевые системы, где кольцевые атомы представляют собой углерод, где по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный из азота, серы или кислорода. В других примерах гетероциклил содержит 4 10 или 5-10 кольцевых атомов. В одном примере гетероциклил содержит 1-4 гетероатома. В одном примере гетероциклил содержит 1-3 гетероатома. В другом примере гетероциклил включает 3-7-членные моноциклы, имеющие 1-2, 1-3 или 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 4-6-членные моноциклы, имеющие 1-2, 1-3 или 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 3-членные моноциклы. В другом примере гетероциклил включает 4-членные моноциклы. В другом примере гетероциклил включает 5 6-членные моноциклы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один атом азота. В одном примере гетероциклильная группа содержит 0-3 двойные связи. Любой гетероатом азота или серы может, необязательно, быть оксидирован (например, NO, SO, SO₂), а гетероатом азота может, необязательно, быть кватернизирован (например, [NR⁴]⁺Cl^-, [NR⁴]⁺OH^-). Примерами гетероциклов являются оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиентанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, дигидро-1Д-пирролил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо тиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, гексагидротиопиранил, гексагидропиримидинил, оксазинанил, тиазинанил, тиоксанил, гомопиперазинил, гомопиперидини, азепанил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, оксазепанил, диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепинил, тиазепинил, тиазепанил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, 1,1 -диоксоизотиазолидиноил, 1,1 -диоксоизотиазолил, оксазолидиноил, имидазолидиноил, 4,5,6,7-тетрагидро[2H]индазолил, тетрагидробензоимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[с1]имидазолил, тиазинил, оксазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, тиапиранил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиримидинонил, пиримидиндионил, пиримидин-2,4-дионил, пиперазинонил, пиперазиндионил, пиразолидинилимидазолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 2-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 2-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[2.2.2]октанил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан, азаспиро[3.5]нонанил, азаспиро[2.5]октанил, азаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]декан-2-онил, азаспиро[5.5]ундеканил, тетрагидроиндолил, октагидроиндолил, тетрагидроизоиндолил, тетрагидроиндазолил, 1,1 -диоксогексагидротиопиранил.

[0038] Термин «гетероарил» относится к любой моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и, в примере варианта осуществления, по меньшей мере один гетероатом представляет собой азот.Смотрите, например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed., Таблица 7-2 [1985]. В это определение включены любые бициклические группы, в которых любые из вышеуказанных гетероарильных колец конденсированы с арильным кольцом, где арильное кольцо или гетероарильное кольцо соединено с остальной молекулой. В одном варианте осуществления гетероарил включает 5 6-членные моноциклические ароматические группы, где один или более кольцевых атомов представляют собой азот, серу или кислород. Примеры гетероарильных групп включают тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил, тетразоло[1,5-6]пиридазинил, имидазол[1,2-а]пиримидинил и пуринил, а также бензо-конденсированные производные, например, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил, индазолил и индолил.

[0039] В конкретных вариантах осуществления гетероциклильная группа или гетероарильная группа присоединена в атоме углерода гетероциклильной группы или гетероарильной группы. В качестве примера, углерод-связанные гетероциклильные группы включают конфигурации связывания в позиции 2, 3, 4, 5 или 6 кольца пиридина, позиции 3, 4, 5 или 6 кольца пиридазина, позиции 2, 4, 5 или 6 кольца пиримидина, позиции 2, 3, 5 или 6 кольца пиразина, позиции 2, 3, 4 или 5 кольца фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, позиции 2, 4 или 5 кольца оксазола, имидазола или тиазола, позиции 3, 4 или 5 кольца изоксазола, пиразола или изотиазола, позиции 2 или 3 кольца азиридина, позиции 2, 3 или 4 кольца азетидина, позиции 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольца хинолина или позиции 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольца изохинолина.

[0040] В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа или гетероарильная группа является N-присоединенной. В качестве примера, азот-связанные гетероциклильные или гетероарильные группы включают конфигурации связывания в позиции 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, позиции 2 изоиндола или изоиндолина, позиции 4 морфолина и позиции 9 карбазола или р-карболина.

[0041] «Конденсированный» относится к любой кольцевой структуре, описанной в данном документе, которая имеет один или более общих атомов (например, атомов углерода или азота) с существующей кольцевой структурой в соединениях по изобретению.

[0042] Термин «ацил» относится к карбонилу, содержащему заместитель, представленный формулой -C(=O)-R, в котором R представляет собой заместитель, такой как водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил, где алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил соответствуют определениям в данном документе. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, пиридиноил).

[0043] В контексте данного документа «галогенирующий агент» относится к любому реагенту, который добавляет один или более атомов галогенов к соединению, описанному в данном документе. В контексте данного документа «хлорирующий агент» относится к любому реагенту, который добавляет один или более атомов хлора (Cl) к соединению, описанному в данном документе. В контексте данного документа «бромирующий агент» или «йодирующий агент» относится к любому реагенту, который добавляет один или более атомов брома (Br) или йода (I), соответственно, к соединению, описанному в данном документе.

[0044] В контексте данного документа «галогеналкилирующий агент» относится к любому реагенту, который добавляет одну или более галогеналкильных групп (например, CF₃) к соединению, описанному в данном документе. «Фторалкилирующий агент» относится к любому реагенту, который добавляет одну или более фторалкильных групп к соединению, описанному в данном документе.

[0045] «Магнийорганическое соединение» представляет собой металлорганическое соединение, в котором металлом является магний.

[0046] «LDA» относится к диизопропиламиду лития.

[0047] «LiTMP» или «LTMP» относится к тетраметилпиперидиду лития.

[0048] «NCS» относится к N-хлорсукцинимиду. «NBS» относится к N-бромсукцинимиду. «NIS» относится к N-йодсукцинимиду.

[0049] В контексте данного документа «хиральный лиганд» относится к одному или более соединениям и/или катализаторам, которые приводят к синтезу преимущественного одного хирального соединения, такого как атропоизомер, по сравнению с другим.

[0050] В контексте данного документа волнистая линия которая пересекает связь в химической структуре, указывает точку присоединения атома, с которым волнистая связь соединена в химической структуре, с остальной молекулой или с остальным фрагментом молекулы.

[0051] В определенных вариантах осуществления двухвалентные группы описаны в общем случае без конкретных конфигураций связи. Понятно, что общее описание подразумевает включение обеих конфигураций связи, если не указано иное. Например, в группе R¹-R²-R³, если группа R² описана как - СН₂С(О)-, понятно, что эта группа может быть связана как R¹-CH₂C(О)-R³, так и R¹-C(О)CH₂-R³, если не указано иное.

[0052] Термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным веществам и композициям, которые не вызывают побочную, аллергическую или другую нежелательную реакцию при введении животному, такому как, например, человек, в зависимости от ситуации.

[0053] Соединения по изобретению могут находиться в форме соли, такой как фармацевтически приемлемая соль. «Фармацевтически приемлемые соли» включают как соли присоединения кислот, так и соли присоединения оснований. «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислот» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, образуемым с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.п., а органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

[0054] Термин «фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований» включает полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п.Конкретные соли присоединения оснований представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Конкретные органические нетоксичные основания включают изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

[0055] В некоторых вариантах осуществления соль выбрана из гидрохлорида, гидробромида, трифторацетата, фосфата, сульфата, ацетата, фумарата, малеата, тартрата, лактата, цитрата, пирувата, сукцината, оксалата, метансульфоната, п-толуолсульфоната, бисульфата, бензолсульфоната, этансульфоната, малоната, ксинафоата, аскорбата, олеата, никотината, сахарината, адипата, формиата, гликолята, пальмитата, L-лактата, D-лактата, аспартата, малата, L-тартрата, D-тартрата, стеарата, фуроата (например, 2-фуроат или 3-фуроат), нападизилата (нафтален-1,5-дисульфонат или нафтален-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилата (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), изотионата (2-гидроксиэтилсульфонат), 2-мезитиленсульфоната, 2-нафталенсульфоната, 2,5-дихлорбензолсульфоната, D-манделата, L-манделата, циннамата, бензоата, адипата, эзилата, малоната, мезитилата (2-мезитиленсульфонат), напзилата (2-нафталенсульфонат), камзилата (камфор-10-сульфонат, например, соль (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты), глутамата, глутарата, гиппурата (2-(бензоиламино)ацетата), оротата, ксилата (п-ксилен-2-сульфонат) и памовой кислоты (2,2'-дигидрокси-1,1'-динафтилметан-3,3'-дикарбоксилата).

[0056] Соединения по изобретению могут содержать один или более хиральных атомов углерода. Соответственно, соединения могут существовать в виде диастереомеров, энантиомеров и их смесей. При синтезе соединений можно использовать рацематы, диастереомеры или энантиомеры в качестве стартовых материалов или в качестве промежуточных соединений. Смеси конкретных диастереомерных соединений можно разделять или обогащать в отношении одного или более конкретных диастереомеров методами хроматографии или кристаллизации. Аналогично, энантиомерные смеси можно разделять или энантиомерно обогащать, используя те же методики или другие, известные в данной области техники. Каждый из асимметрических атомов углерода или азота может находиться в R- или S-конфигурации, и обе эти конфигурации входят в объем изобретения.

[0057] В проиллюстрированных в данном документе структурах, если стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, все стереоизомеры предусмотрены и включены как соединения по изобретению. Если стереохимия указана цельным клином или пунктирной линией, представляющими конкретную конфигурацию, то этот стереоизомер указан и определен таким образом. Если не указано иное, при применении цельных клиньев или пунктирных линий подразумевается относительная стереохимия.

[0058] Термин «стереоизомер» относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве. Стереоизомеры включают диастереомеры, энантиомеры, атропоизомеры, конформеры и т.п.

[0059] Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством не совпадения при наложении с зеркальным отражением, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совпадают при наложении на зеркальное изображение.

[0060] Термин «диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры обладают отличными физическими свойствами, например, точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и биологической активностью. Смеси диастереомеров можно разделять с помощью аналитических процедур с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография, такая как ВЭЖХ.

[0061] Термин «энантиомеры» относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми зеркальными отражениями друг друга.

[0062] «Атропоизомеры» представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за пространственного затруднения вращения вокруг одинарной связи или оси, когда разница в энергии вследствие пространственной деформации или других факторов создает барьер для вращения, который является достаточно высоким, чтобы можно было выделить отдельные конформеры.

[0063] Стереохимические определения и обозначения, используемые в данном документе, в целом соответствуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Приставки d и l или (+) и (-) применяют для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. В случае заданной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Также конкретный стереоизомер может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, что может встречаться в химической реакции или процессе, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений без оптической активности.

[0064] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопревращаемыми при переходе через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения в ходе перемещения протона, например, кето-енольная и имин-енаминовая изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращения в ходе перегруппировки некоторых из связывающих электронов.

[0065] В контексте данного документа термин «амино-защитная группа» относится к производному групп, обычно применяемых для блокирования или защиты аминогруппы при проведении реакций в других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы и имины, а также многие производные N-гетероатомов, которые можно удалять с восстановлением необходимой аминной группы. конкретными аминозащитными группами являются РМВ (n-метоксибензил), Вое (трет-бутоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил), Cbz (карбобензилокси), Ас (ацетил), трифторацетил, фталимид, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил или DMB (диметоксибензил). В некоторых вариантах осуществления аминозащитная группа может представлять собой группу, используемую для блокирования или защиты аминогруппы, которая является результатом циклизации групп, присоединенных к аминогруппе, но которую впоследствии можно удалять или замещать. Такие примеры включают 1,3,5-диоксазинан, 2,4-диметил-1,3,5-диоксазинан, 2,2,5,5-тетраметил-1,2,5-азадисилолидин и изоиндолин-1,3-дион. Дополнительные типовые аминозащитные группы можно найти в Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Термин «защищенный амино» относится к аминогруппе, замещенной одной из вышеуказанных аминозащитных групп.

[0066] Термин «уходящая группа» относится к части первого реагента в химической реакции, которая вытесняется из первого реагента в химической реакции. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, атомы галогенов, алкокси- и сульфонилоксигруппы. Примеры сульфонилоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, алкил сульфонилоксигруппы (например, метилсульфонилокси (мезилатная группа) и трифторметилсульфонилокси (трифлатная группа)) и арилсульфонилоксигруппы (например, и-толуолсульфонилокси (тозилатная группа) и n-нитросульфонилокси (нозилатная группа)).

[0067] Термины «ингибирование» и «снижение», или любая вариация этих терминов, включают любое поддающееся измерению снижение или полное ингибирование с получением необходимого результата. Например, снижение может составлять около, не больше чем около или по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или более, или любой диапазон, получаемый из этих значений, снижения активности по сравнению с нормой.

[0068] Термины «антагонист» и «ингибитор» используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, обладающему способностью ингибировать биологическую функцию целевого белка, путем ингибирования активности или экспрессии белка, такого как K-Ras, H-Ras или N-Ras G12C. Соответственно, термины «антагонист» и «ингибитор» определены в контексте биологической роли целевого белка. Хотя предпочтительные антагонисты по данному документу специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность целевого белка путем взаимодействия с другими представителями пути передачи сигнала, представителем которого является целевой белок, также явным образом включены в это определение. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли.

[0069] В контексте данного документа термин «агонист» относится к соединению, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию целевого белка, путем ингибирования активности или экспрессии целевого белка. Соответственно, термин «агонист» определен в контексте биологической роли целевого полипептида. Хотя предпочтительные агонисты по данному документу специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность целевого полипептида путем взаимодействия с другими представителями пути передачи сигнала, представителем которого является целевой полипептид, также явным образом включены в это определение.

[0070] Термины «рак» и «раковый», «новообразование» и «опухоль», а также схожие термины, относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемым ростом клеток. «Опухоль» содержит одну или более раковых клеток. Примеры рака включают карциному, бластому, саркому, семиному, глиобластому, меланому, лейкоз и миелоидные или лимфоидные злокачественные образования. Более конкретные примеры таких раков включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак) и рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («НМРЛ»), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого. Другие виды рака включают рак кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, волосатоклеточный лейкоз, рак ротовой полости, рак глотки (оральный), рак губы, рак языка, рак ротоглотки, рак слюнной железы, рак пищевода, рак гортани, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, ректальный рак, колоректальный рак, рак мочеполовой системы, рак желчного протока, рак щитовидной железы, папиллярый рак, рак печени, рак эндометрия, рак матки, рак слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак яичка, рак вульвы, рак брюшной полости, рак анального канала, рак полового члена, рак костей, множественную миелому, В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКВЛ), рак центральной нервной системы, рак головного мозга, рак головы и шеи, лимфому Ходжкина и сопутствующие метастазы. Примеры неопластических нарушений включают миелопролиферативные нарушения, такие как истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз, такой как первичный миелофиброз, и хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ).

[0071] «Химиотерапевтический агент» представляет собой агент, применимый при лечении заданного нарушения, например, рака или воспалительных нарушений. Примеры химиотерапевтических агентов хорошо известны в данной области техники и включают такие примеры, которые описаны в публикации заявки США №2010/0048557, включенной в данный документ посредством ссылки. Кроме того, химиотерапевтические агенты включают фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из химиотерапевтических агентов, а также комбинации двух или более из них.

[0072] Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более обогащенных изотопами атомов. Типовые изотопы, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵О, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²Р, ³³Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I, соответственно. Меченные изотопами соединения (например, меченные ³Н и ¹⁴С) применимы в анализе тканевого распределения соединения или субстрата. Тритированные изотопы (т.е. ³Н) и изотопы углерода-14 (т.е. ¹⁴С) применимы благодаря легкости получения и возможности обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий (т.е. Н), может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, повышения in vivo времени полужизни или снижения необходимых дозировок). В некоторых вариантах осуществления в соединениях по изобретению один или более атомов углерода замещены ¹³С-или ¹⁴С-обогащенным углеродом. Замещение испускающими позитроны изотопами, такими как ¹⁵О, ¹³N, ¹¹С и ¹⁸F, применимо в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецепторов субстрата. Меченные изотопами соединения в общем случае можно получать, следуя процедурам, аналогичным описанным в данном документе в разделах схем или примеров, путем замещения меченным изотопом реагентом не меченного изотопом реагента.

[0073] Явным образом предусмотрено, что любое ограничение, обсуждаемое в отношении одного варианта осуществления изобретения, может быть применимо к другому варианту осуществления изобретения. Кроме того, любые соединение или композицию по изобретению можно использовать в любом способе по изобретению, а любой способ по изобретению можно применять для получения или для применения любых соединения или композиции по изобретению.

[0074] В тексте этой заявки термин около» используют для указания того, что значение включает стандартное отклонение для устройства или способа, применяемого для определения этого значения.

СОЕДИНЕНИЯ

[0075] В данном документе предложены соединения формулы (I):

или их сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль, где:

Х⁰ представляет собой водород, галоген, OR^5A, SR^5B, R⁵-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R⁵-замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил, R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил;

X¹ представляет собой водород или галоген;

X³ представляет собой водород, галоген, R⁶-замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, R⁶-замещенный или незамещенный C_1-3 галогеналкил, R⁶-замещенный или незамещенный С_1-3 алкокси или R⁶-замещенный или незамещенный циклопропил;

R¹ представляет собой водород или PG¹;

каждый R² независимо представляет собой галоген, циано,

незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 цианоалкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил;

R³ представляет собой водород, галоген, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил или R^3A-замещенный или незамещенный С_3-6 циклоалкил;

R^3A представляет собой галоген, ОН, CN, незамещенный С_1-3 алкил или незамещенный C_1-3 галогеналкил;

R⁴ представляет собой R^4A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил;

R^4A представляет собой незамещенный С_1-3 алкил;

R⁵ представляет собой галоген, циано, ОН, NO₂, R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6, галогеналкил, R^5A-замещенный или незамещенный С_3-6 цианоалкил, R^5A-замещенный или незамещенный С_3-6 циклоалкил, R^5A-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл, R^5A-замещенный или незамещенный фенил или R^5A-замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил;

каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R^5C-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, R^5C-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил, R^5C-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил; R^5C-замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероцикл; R^5C-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R^5C-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил;

R^5C независимо представляет собой водород, галоген, ОН, CN, NO₂, R^5D-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R^5D-замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил, R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил; R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 гетероцикл; R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил;

R^5D независимо представляет собой водород, галоген, ОН, CN, NO₂, незамещенный С_1-6, алкил, незамещенный C_1-6 галогеналкил, незамещенный С_3-7 циклоалкил; незамещенный С_3-7 гетероцикл; незамещенный С_5-7 арил или незамещенный С_5-7 гетероарил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, ОН, CN, NO₂, незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный С_1-6, галогеналкил или незамещенный С_3-7 циклоалкил;

каждый PG независимо представляет собой аминозащитную группу или два PG вместе образуют С_3-8 азотный гетероцикл; и

PG¹ представляет собой аминозащитную группу.

[0076] В одном варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой водород, галоген, OR^5A, SR^5B, R⁵-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R⁵-замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил, R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В одном варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, X⁰ представляет собой водород, галоген или OR^5A. В другом варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, X⁰ представляет собой SR^5B, R⁵-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, R⁵-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил, R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В другом варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой водород, галоген или CF₃, CHF₂ или CH₂F. В одном предпочтительном варианте осуществления Х⁰ представляет собой галоген. В одном таком варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой F.

[0077] В другом варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой водород, галоген или CF₃, CHF₂, CH₂F или фрагмент, имеющий структуру:

[0078] В одном варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, R⁵ представляет собой галоген, циано, ОН или NO₂. В одном варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, R⁵ представляет собой R^5A-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил или R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6 цианоалкил. В одном варианте осуществления соединений формулы (I) или их сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, описанных в данном документе, R⁵ представляет собой R^5A-замещенный или незамещенный С_3-6 циклоалкил, R^5A-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл, R^5A-замещенный или незамещенный фенил или R^5A-замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил.

[0079] В одном варианте осуществления каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R^5C-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил или R^5C-замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил. В другом варианте осуществления каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R⁵C-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил; R^5C-замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероцикл, R^5C-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R^5C-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В одном предпочтительном варианте осуществления каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R^5C-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[0080] В одном варианте осуществления R^5C независимо представляет собой галоген, ОН, CN или NO₂. В одном варианте осуществления R^5C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил или R^5D-замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил. В одном варианте осуществления R⁵C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил или R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 гетероцикл. В одном варианте осуществления R^5C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В другом варианте осуществления R^5C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 гетероцикл или R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В другом варианте осуществления R^5C представляет собой R^5D-замещенный пирролидинил.

[0081] В одном варианте осуществления R^5D независимо представляет собой галоген, ОН или CN. В другом варианте осуществления R^5D представляет собой незамещенный С_1-6 алкил. В другом варианте осуществления R^5D представляет собой незамещенный C_1-6 галогеналкил. В другом варианте осуществления R^5D представляет собой незамещенный С_3-7 циклоалкил, незамещенный С_3-7 гетероцикл, незамещенный С_5-7 арил или незамещенный С_5-7 гетероарил. В одном варианте осуществления R^5D представляет собой метил, этил или пропил.

[0082] В одном варианте осуществления каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой

[0083] В одном варианте осуществления каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой

[0084] В другом аспекте в данном документе предложено соединение формулы (Ia):

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль,

где:

Х⁰ представляет собой водород, галоген или OR^5A;

X¹ и X³ независимо представляют собой галоген или метил;

R¹ представляет собой водород или PG¹;

каждый R² независимо представляет собой галоген, циано, метил, этил, пропил, -CH₂CN, (CH₂)₂CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F;

R³ представляет собой водород или метил;

R^5A представляет собой

n равно 0, 1 или 2;

каждый PG независимо представляет собой аминозащитную группу или два PG вместе образуют С_3-8 азотный гетероцикл; и

PG¹ представляет собой аминозащитную группу.

[0085] Дополнительно в данном документе предложены соединения формулы (Ib):

или их сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль,

где:

X¹ представляет собой водород или галоген;

X³ представляет собой водород, галоген, R⁶-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R⁶-замещенный или незамещенный C_1-3 галогеналкил, R⁶-замещенный или незамещенный С_1-3 алкокси или незамещенный или незамещенный циклопропил;

R¹ представляет собой водород или PG¹;

каждый R² независимо представляет собой галоген, циано, незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 цианоалкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил;

R³ представляет собой водород, галоген, R^3A-замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил или R^3A-замещенный или незамещенный С_3-6 циклоалкил;

R^3A представляет собой галоген, ОН, CN, незамещенный С_1-3 алкил или незамещенный С_1-3 галогеналкил;

R⁴ представляет собой R^4A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил;

R^4A представляет собой незамещенный С_1-3 алкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, ОН, CN, NO₂, незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 галогеналкил или незамещенный С_3-7 циклоалкил;

n равно 0, 1 или 2;

каждый PG независимо представляет собой аминозащитную группу или два PG вместе образуют С_3-8 азотный гетероцикл; и

PG¹ представляет собой аминозащитную группу.

[0086] В одном варианте осуществления X¹ представляет собой водород. В одном варианте осуществления X¹ представляет собой галоген. В одном варианте осуществления X¹ представляет собой F или Cl. В другом варианте осуществления, когда X¹ представляет собой галоген X³, представляет собой галоген. В другом варианте осуществления, когда X¹ представляет собой F, X³ не представляет собой F. В другом варианте осуществления, когда X¹ представляет собой F, X³ представляет собой Cl.

[0087] В одном варианте осуществления X³ представляет собой водород, галоген, Незамещенный или незамещенный С_1-3 алкил или Незамещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления X³ представляет собой Незамещенный или незамещенный C_1-3 алкокси или Незамещенный или незамещенный циклопропил. В другом варианте осуществления X³ представляет собой водород или галоген. В другом варианте осуществления X³ представляет собой галоген, незамещенный С_1-4 алкил или незамещенный С_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления X³ представляет собой галоген или незамещенный С_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления X³ представляет собой незамещенный C_1-3 алкокси или незамещенный циклопропил. В одном предпочтительном варианте осуществления X³ представляет собой галоген. В одном таком варианте осуществления X представляет собой Cl или F. В другом варианте осуществления X представляет собой Cl, F, CF₃, CHF₂ или CH₂F. В другом варианте осуществления X³ представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0088] В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород. В предпочтительном варианте осуществления R¹ представляет собой PG¹. В одном таком варианте осуществления PG¹ представляет собой Ас (ацетил), трифторацетил, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, РМВ (п-метоксибензил), Вое (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) или Cbz (карбобензилокси). В другом варианте осуществления PG¹ представляет собой Вос (трет-бутилоксикарбонил). В предпочтительном варианте осуществления R¹ представляет собой Вос (трет-бутилоксикарбонил).

[0089] В одном варианте осуществления каждый R² независимо представляет собой галоген или циано. В одном варианте осуществления каждый R независимо представляет собой галоген или незамещенный C_1-6 цианоалкил. В другом варианте осуществления каждый R независимо представляет собой незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный С_1-6 цианоалкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил. В одном таком варианте осуществления п равно 1. В одном предпочтительном варианте осуществления каждый R независимо представляет собой незамещенный C_1-6 алкил или незамещенный C_1-6 цианоалкил. В одном таком варианте осуществления каждый R представляет собой метил или этил. В одном таком варианте осуществления п равно 1. В другом таком варианте осуществления R представляет собой метил и п равно 1. В другом таком варианте осуществления каждый R² представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F. В другом таком варианте осуществления R представляет собой метил, этил, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F. В другом варианте осуществления R представляет собой метил, этил, CN или CH₂CN. В таких вариантах осуществления п равно 1. В другом таком варианте осуществления R² представляет собой CH₂CN и п равно 1. В другом варианте осуществления п равно 0.

[0090] В одном варианте осуществления R³ представляет собой водород или галоген. В одном варианте осуществления R³ представляет собой водород. В другом варианте осуществления R³ представляет собой водород, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный C_1-3 галогеналкил, циклопропил. В другом варианте осуществления R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил или R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления R³ представляет собой водород или R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил. В другом варианте осуществления R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил. В одном таком варианте осуществления R³ представляет собой водород или метил. В другом таком варианте осуществления R³ представляет собой метил.

[0091] В одном варианте осуществления R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил, где R^3A представляет собой галоген, ОН, CN или незамещенный C_1-3 галогеналкил. В одном таком варианте осуществления представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил, где R^3A представляет собой F, ОН, CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0092] В предпочтительном варианте осуществления R⁴ представляет собой незамещенный C_1-3 галогеналкил. В одном таком варианте осуществления R⁴ представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F. В одном таком варианте осуществления R⁴ представляет собой CF₃.

[0093] В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁶ представляет собой ОН, CN, NO₂, незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 галогеналкил или незамещенный С_3-7 циклоалкил.

[0094] В одном варианте осуществления каждый PG независимо представляет собой аминозащитную группу. В одном варианте осуществления каждый PG является одинаковым. В одном таком варианте осуществления каждый PG представляет собой Ас (ацетил), трифторацетил, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, DMB (диметоксибензил), РМВ (п-метоксибензил), Вое (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) или Cbz (карбобензилокси). В другом варианте осуществления каждый PG представляет собой РМВ, DMB или Вос. В одном предпочтительном варианте осуществления каждый PG представляет собой РМВ.

[0095] В другом варианте осуществления два PG вместе образуют С_3-8 азотный гетероцикл. В одном варианте осуществления два PG вместе образуют фрагмент, имеющий структуру:

[0096] В другом аспекте в данном документе предложено соединение формулы (Ib1):

или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль,

где:

X¹ и X³ независимо представляют собой галоген или метил;

R¹ представляет собой водород или PG¹;

каждый R² независимо представляет собой галоген, циано, метил, этил, пропил, -CH₂CN, (CH₂)₂CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F;

n равно 1 или 2; и

PG¹ представляет собой аминозащитную группу.

[0097] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль, описанные в данном документе, включают соединение формулы (Ib2):

или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль.

[0098] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль, описанные в данном документе, включают соединение формулы (Ib3):

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль.

[0099] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль, описанные в данном документе, включают соединение формулы:

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль.

[0100] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль, описанные в данном документе, включают соединение формулы:

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль.

[0101] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль, описанные в данном документе, включают соединение формулы:

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль.

[0102] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль, описанные в данном документе, включают соединение формулы:

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль.

[0103] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль, описанные в данном документе, включают соединение формулы:

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль.

[0104] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль, описанные в данном документе, представляют собой соединение формулы 1:

или его сольват, таутомер, стереоизомер или соль.

[0105] Дополнительно в данном документе предложены кристаллосольваты соединений формулы (I). В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой циклогексановый, метилциклогексановый, хлорбензольный, этилбензольный, ж-ксиленовый или толуольный сольват.

[0106] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой кристаллосольват соединения формулы 1:

[0107] В одном варианте осуществления соединение формулы (1) представляет собой циклогексановый, метилциклогексановый, хлорбензольный, этилбензольный,.м-ксиленовый или толуольный сольват.В одном варианте осуществления соединение формулы (1) представляет собой циклогексановый кристаллосольват. В одном таком варианте осуществления циклогексановый кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 1. В одном варианте осуществления соединение формулы (1) представляет собой метилциклогексановый кристаллосольват. В одном таком варианте осуществления метилциклогексановый кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления соединение формулы (1) представляет собой хлорбензольный кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления хлорбензольный кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 3. В другом варианте осуществления соединение формулы (1) представляет собой этилбензольный кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления этилбензольный кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 4. В другом варианте осуществления соединение формулы (1) представляет собой м-ксиленовый кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления м-ксиленовый кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 5. В другом варианте осуществления соединение формулы (1) представляет собой толуольный кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления толуольный кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 6.

[0108] В другом аспекте в данном документе предложены кристаллосольватные твердые формы соединения (1).

[0109] В определенных вариантах осуществления кристаллосольват представляет собой циклогексановый кристаллосольват соединения 1. В одном варианте осуществления циклогексановый кристаллосольват соединения 1 получают из горячего циклогексанового раствора, которому дают охладиться приблизительно до комнатной температуры. В одном таком варианте осуществления раствору дают охладиться в течение около 72 ч. В одном варианте осуществления циклогексановый кристаллосольват соединения 1 является по существу таким, как показано на Фиг. 1. В другом варианте осуществления циклогексановый кристаллосольват соединения 1 имеет размеры элементарной ячейки, приведенные в таблице 2.

[0110] В определенных вариантах осуществления кристаллосольват представляет собой метилциклогексановый кристаллосольват соединения 1. В одном варианте осуществления метилциклогексановый кристаллосольват соединения 1 получают из горячего метилциклогексанового раствора, которому дают охладиться приблизительно до комнатной температуры. В одном таком варианте осуществления раствору дают охладиться в течение около 48 ч. В одном варианте осуществления метилциклогексановый кристаллосольват соединения 1 является по существу таким, как показано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления метилциклогексановый кристаллосольват соединения 1 имеет размеры элементарной ячейки, приведенные в таблице 3.

[0111] В определенных вариантах осуществления кристаллосольват представляет собой хлорбензольный кристаллосольват соединения 1. В одном варианте осуществления хлорбензольный кристаллосольват соединения 1 получают их насыщенного хлорбензольного раствора с последующей медленной диффузией паров гептана. В одном варианте осуществления хлорбензольный кристаллосольват соединения 1 является по существу таким, как показано на Фиг. 3. В другом варианте осуществления хлорбензольный кристаллосольват соединения 1 имеет размеры элементарной ячейки, приведенные в таблице 4.

[0112] В определенных вариантах осуществления кристаллосольват представляет собой этилбензольный кристаллосольват соединения 1. В одном варианте осуществления этилбензольный кристаллосольват соединения 1 получают их насыщенного этилбензольный раствора с последующей медленной диффузией паров гептана. В одном варианте осуществления этилбензольный кристаллосольват соединения 1 является по существу таким, как показано на Фиг. 4. В другом варианте осуществления этилбензольный кристаллосольват соединения 1 имеет размеры элементарной ячейки, приведенные в таблице 5.

[0113] В определенных вариантах осуществления кристаллосольват представляет собой м-ксиленовый кристаллосольват соединения 1. В одном варианте осуществления м-ксиленовый кристаллосольват соединения 1 получают их насыщенного м-ксиленовый раствора с последующей медленной диффузией паров гептана. В одном варианте осуществления.м-ксиленовый кристаллосольват соединения 1 является по существу таким, как показано на Фиг. 5. В другом варианте осуществления м-ксиленовый кристаллосольват соединения 1 имеет размеры элементарной ячейки, приведенные в таблице 6.

[0114] В определенных вариантах осуществления кристаллосольват представляет собой толуольный кристаллосольват соединения 1. В одном варианте осуществления толуольный кристаллосольват соединения 1 получают их насыщенного толуольный раствора с последующей медленной диффузией паров гептана. В одном варианте осуществления толуольный кристаллосольват соединения 1 является по существу таким, как показано на Фиг. 6. В другом варианте осуществления толуольный кристаллосольват соединения 1 имеет размеры элементарной ячейки, приведенные в таблице 7.

[0115] В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль, описанные в данном документе, представляют собой соединение или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль, имеющие формулу, приведенную в таблице 1.

[0117] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль включают соединение формулы 103, 104, 105, 106, 107, 110, 113, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 137, 144, 145, 143 или 148. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль представляют собой соединение формулы 105, 106, 120, 126, 128, 129, 131, 137, 143 или 148. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его сольват, таутомер, стереоизомер, атропоизомер или соль представляют собой соединение формулы 105, 126, 128, 129, 131 или 143. В одном предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы 105, 105, 126, 128, 129, 131 или 143 из таблицы 1, где R¹ представляет собой Вос.

[0118] В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой кристаллосольват соединения формулы 103, 104, 105, 106, 107, 110, 113, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 137, 144, 145, 143 или 148. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой кристаллосольват соединения формулы 105, 126, 128, 129, 131 или 143. В таких вариантах осуществления сольват представляет собой циклогексановый, метилциклогексановый, хлорбензольный, этилбензольный, ж-ксиленовый или толуольный сольват соединения формулы (I). В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой кристаллосольват соединения формулы 105, 126, 128, 129, 131 или 143, где R¹ представляет собой Вос. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой кристаллосольват соединения формулы 105, где R¹ представляет собой Вос.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

[0119] Дополнительно в данном документе предложены способы получения соединения формулы (I):

или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, где Х⁰, X¹, X³, R¹, R², R³, R⁴, п и PG являются такими, как описано в данном документе. В одном варианте осуществления соединение формулы (I), синтезированное в соответствии с описанными в данном документе способами, представляет собой кристаллосольват.В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой циклогексановый, метилциклогексановый, хлорбензольный, этилбензольный,.м-ксиленовый или толуольный сольват.

[0120] В одном аспекте в данном документе предложен способ (Р1) получения соединения формулы (I) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, при этом способ включает:

(а) приведение в контакт соединения формулы (II)

или его таутомера, стереоизомера или соли, где

X⁰, X¹, X³, R¹ и R² являются такими, как описано в данном документе; и

X² представляет собой галоген или ZnY¹, где Y¹ представляет собой галоген (например, Cl, Br или I), ОАс, TFA, OTf или OPiv;

с магнийорганическим соединением и комплексом цинка; и

(б) приведение в контакт смеси с шага (а) с соединением формулы (III),

или его стереоизомером или солью, где X⁴ представляет собой галоген;

предшественником катализатора на основе переходного металла (например, Pd или Ni) и хиральным лигандом с синтезом, таким образом, соединения формулы (I) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли.

[0121] В одном предпочтительном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, Х⁰ представляет собой галоген. В одном таком варианте осуществления Х⁰ представляет собой F. В другом варианте осуществления Х⁰ представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из:

[0122] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, магнийорганическое соединение выбрано из группы, состоящей из изопропилмагния хлорида, изопропилмагния бромида, изопропилмагния йодида, комплекса изопропилмагния хлорида и хлорида лития, ето/?-бутилмагния хлорида, три-н-бутилмагнезиата лития, триизопропилмагнезиата лития и (изопропил)(ди-н-бутил)магнезиата) лития. В одном таком варианте осуществления магнийорганическое соединение представляет собой изопропилмагния хлорид, изопропилмагния бромид или изопропилмагния йодид. В другом варианте осуществления магнийорганическое соединение представляет собой комплекс изопропилмагния хлорида и хлорида лития. В одном варианте осуществления реакцию с магнийорганическим соединением проводят при температуре от около -100 до около -40°С. В одном таком варианте осуществления температура составляет от около -80 до около -60°С. В другом варианте осуществления температура составляет около -70±5°С.

[0123] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, комплекс цинка выбран из группы, состоящей из ZnCl₂, ZnBr², ZnI₂, Zn(OAc)₂, Zn(TFA)₂, Zn(OTf)₂ и Zn(OPiv)₂. В другом варианте осуществления комплекс цинка представляет собой ZnCl₂, ZnBr² или ZnI₂. В одном таком варианте осуществления комплекс цинка представляет собой ZnCl₂. В другом варианте осуществления комплекс цинка представляет собой Zn(OAc)₂, Zn(TFA)₂, Zn(OTf)₂ или Zn(OPiv)₂.

[0124] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, способ проводят в полярном апротонном растворителе. В одном таком варианте осуществления полярный апротонный растворитель представляет собой дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ), этилацетат (EtOAc), ацетонитрил (АЦН или MeCN), N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон или гексаметилфосфорный триамид (ГМФА) или их комбинацию. В другом варианте осуществления способ проводят в ТГФ. В другом варианте осуществления способ проводят в 2-МеТГФ. В другом варианте осуществления способ проводят в ТГФ и МеТГФ.

[0125] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, предшественник катализатора на основе переходного металла представляет собой предшественник катализатора на основе Pd или Ni. В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, предшественник катализатора на основе Pd или Ni выбран из группы, состоящей из Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(бензонитрил)₂Cl₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PCy₃)₂, Pd(PtBu₃)₂, Pd(TFA)₂, [Ра(аллил)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂, [PdCl(кротил)]₂, PdCl(η5-циклопентадиенил), [(η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладий (II)], [Ni(η5-циклопентадиенил)(аллил)], [бис(1,5-циклооктадиен)никель (0)], NiCl₂, NiBR², Ni(OAc)₂ и ацетилацетоната никеля (II).

[0126] В одном таком варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, предшественник катализатора на основе Pd или Ni представляет собой предшественник катализатора на основе Pd. В одном варианте осуществления предшественник катализатора на основе Pd представляет собой Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(TFA)₂, [Pd(аллил)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂, [PdCl(кротил)]₂, PdCl(η5-циклопентадиенил) или [(η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладий (II)]. В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, предшественник катализатора на основе Pd представляет собой Pd(OAc)₂ или PdCl₂. В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, предшественник катализатора на основе Pd представляет собой [PdCl(кротил)]₂, PaCl(η5-циклопентадиенил), PdCl₂(MeCN)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃ или Pd(TFA)₂. В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, предшественник катализатора на основе Pd представляет собой [Pd(allyl)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂ или (η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладий (II). В одном варианте осуществления предшественник катализатора на основе Pd представляет собой [Pd(аллил)Cl]₂ или [Pd(цинаммил)Cl]₂. В одном варианте осуществления предшественник катализатора на основе Pd представляет собой [Pd(цинаммил)Cl]₂.

[0127] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, предшественник катализатора на основе Pd или Ni представляет собой предшественник катализатора на основе Ni. В одном варианте осуществления предшественник катализатора на основе Ni представляет собой NiCp(аллил), бис(1,5-циклооктадиен)никель (0), NiCl₂, NiBr₂, Ni(OAc)₂ или ацетилацетонат никеля (II). В одном варианте осуществления предшественник катализатора на основе Ni представляет собой NiCl₂, NiBr₂ или Ni(OAc)₂. В другом варианте осуществления предшественник катализатора на основе Ni представляет собой NiCp(аллил), бис(1,5-циклооктадиен)никель (0) или ацетилацетонат никеля (II).

[0128] В одном варианте осуществления шаг 1 способа Р1 проводят, используя режим непрерывного потока, включающий использование одного или более реакторов непрерывного действия с перемешиванием (CSTR). В одном варианте осуществления предшественник на основе Pd, описанный в данном документе, и хиральный лиганд, описанный в данном документе, приводят в контакт для образования комплекса Pd-лиганд in situ. В другом варианте осуществления предшественник на основе Pd, описанный в данном документе, обрабатывают хиральным лигандом, описанным в данном документе, для образования комплекса Pd-лиганд, который можно выделять перед применением в способе, описанном в данном документе.

[0129] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой:

где

Y представляет собой О или NR⁷;

Z представляет собой О или N;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляют собой незамещенный С_1-6 алкил или незамещенный фенил;

или где R⁷ и R⁸ вместе образуют незамещенный С5.6 циклоалкил или незамещенный C₆-₁₀ арил;

или где R⁸ вместе со смежным метиленом могут образовывать R^8A-замещенный или незамещенный С_5-8 циклоалкил или R^8A-замещенный или незамещенный 5-8-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом О, где R^8A представляет собой С_1-3 незамещенный алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой R^10A-замещенный или незамещенный С_5-6 циклоалкил или R^10A-замещенный или незамещенный фенил;

каждый R^10A независимо представляет собой водород, C_1-6 незамещенный алкил или С_1-6 незамещенный галогеналкил;

R¹¹ представляет собой C_1-4 незамещенный алкил;

каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой R¹⁴-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, R¹⁴-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил, R¹⁴-замещенный или незамещенный арил или R¹⁴-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил; и

каждый R¹⁴ независимо представляет собой незамещенный С_1-4 алкил.

[0130] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд включает соединение формулы:

где Y, R⁷ и R⁸ являются такими, как описано в данном документе.

[0131] В одном таком варианте осуществления каждый Y представляет собой О. В одном таком варианте осуществления каждый Y представляет собой О, a R⁷ и R⁸ независимо представляют собой этил или фенил. В одном таком варианте осуществления R⁷ и R⁸ являются одинаковыми. В одном таком варианте осуществления каждый Y представляет собой NR⁷, где каждый R⁷ независимо представляет собой метил, этил или пропил. В другом варианте осуществления каждый Y представляет собой NR⁷, где каждый R⁷ представляет собой метил.

[0132] В одном таком варианте осуществления соединений L1 R⁷ и R⁸ являются одинаковыми. В другом таком варианте осуществления соединений L1 каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой метил, этил или пропил. В другом таком варианте осуществления R⁷ и R⁸ вместе образуют незамещенный циклопентильный, циклогексильный или инденильный фрагмент. В другом таком варианте осуществления R⁸ вместе со смежным метиленом образует фрагмент терагидрофуран-диоксолил.

[0133] В одном таком варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой:

[0134] В одном таком варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой:

[0135] В одном таком варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой:

[0136] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд включает соединение формулы:

где R¹² и R¹³ являются такими, как описано в данном документе.

[0137] В одном таком варианте осуществления соединений L2 каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой R¹⁴-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил. В одном таком варианте осуществления соединений L2 каждый из R¹² и R¹³ независимо представляют собой R¹⁴-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил или R¹⁴-замещенный или незамещенный арил. В одном варианте осуществления соединений L2 каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой фенил или незамещенный С_3-7 циклоалкил. В другом варианте осуществления соединений L2 каждый R¹² представляет собой фенил, а каждый R¹³ представляет собой незамещенный С_3-7 циклоалкил. В одном варианте осуществления соединений L2 R¹³ представляет собой норборнанил.

[0138] В одном таком варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой L2, имеющий структуру:

или его стереоизомер.

[0139] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой L2, имеющий структуру:

[0140] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой L2, имеющий структуру:

[0141] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой:

[0142] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, реакцию с хиральным лигандом проводят при температуре: от около 30°С до около 65°С; от около 35°С до около 55°С; от около 40°С до около 50°С; от около 35°С до около 45°С; или от около 40°С до около 55°С. В другом варианте осуществления реакцию с хиральным лигандом проводят при температуре около 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50°С. В другом варианте осуществления реакцию с хиральным лигандом проводят при температуре около 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50°С. В другом варианте осуществления реакцию с хиральным лигандом проводят при температуре около 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62 или 64°С.

[0143] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, реакцию с хиральным лигандом проводят в течение: от около 1 до около 15 ч; от около 1 до около 10 ч; от около 2 до около 10 ч; от около 4 до около 10 ч; от около 10 до около 30 ч; от около 15 до около 30 ч; от около 15 до около 25 ч; от около 10 до около 20 ч; от около 16 до около 24 ч; или от около 16 до около 20 часов. В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, реакцию с хиральным лигандом проводят в течение: около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14 или 16 ч.

[0144] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль и соединение формулы (III) или его стереоизомер или соль присутствуют приблизительно в одинаковом количестве молярных эквивалентов. В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль и соединение формулы (III) или его стереоизомер или соль присутствуют в количестве около 1:1, 1,1:1 или 1,2:1 эквивалентов.

[0145] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, способ проводят, используя предшественник катализатора на основе Pd, описанный в данном документе, в моль % соотношении к хиральному лиганду: от около 0,1 до около 1; от около 0,5 до около 1,1; от около 1:1 до около 1:5; от около 1:1 до около 1:4; от около 1:1 до около 1:3; или от около 1:1 до около 1:2. В одном варианте осуществления способ проводят, используя предшественник катализатора на основе Pd, описанный в данном документе, в моль % соотношении к хиральному лиганду около 0,5:1. В другом варианте осуществления способ проводят, используя предшественник катализатора на основе Pd, описанный в данном документе, в моль % соотношении к хиральному лиганду около 1:2. В другом варианте осуществления способ проводят, используя предшественник катализатора на основе Pd, описанный в данном документе, в моль % соотношении к хиральному лиганду около 1:1,1.

[0146] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, способ проводят, используя предшественник катализатора на основе Pd, описанный в данном документе, при этом загрузка катализатора (например, по отношению к предельному реагенту реакции) составляет около: от 0,1 моль % до 10 моль %, от 0,1 моль % до 5 моль %, от 0,1 моль % до 2 моль %, от 0,1 моль % до 1,5 моль %, от 0,1 моль % до 1 моль %, от 0,5 моль % до 10 моль %, от 0,5 моль % до 5 моль %, от 0,5 моль % до 2 моль %, от 0,7 моль % до 10 моль %, от 0,7 моль % до 5 моль %, от 0,7 моль % до 2 моль % или от 0,7 моль % до 1,5 моль %. В одном таком варианте осуществления загрузка катализатора составляет от около 0,1 моль % до 10 моль %. В другом варианте осуществления загрузка катализатора составляет от около 0,5 моль % до 2 моль %. В другом варианте осуществления загрузка катализатора составляет около 0,7-1,5 моль %.

[0147] В одном варианте осуществления способ (Р1) включает добавление солевой добавки во время шага 2. В одном варианте осуществления добавка представляет собой NaTFA, NaOAc или NaOTf.

[0148] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд включает соединение формулы:

где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как описано в данном документе.

[0149] В одном варианте осуществления соединений L3 R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми. В одном таком варианте осуществления соединений L3 R⁹ и R¹⁰ представляют собой R^10A-замещенный или незамещенный С_5-6 циклоалкил. В одном таком варианте осуществления соединений L3 каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой незамещенный циклогексил. В другом варианте осуществления соединений L3 R⁹ и R¹⁰ представляют собой R^10A-замещенный или незамещенный фенил. В одном таком варианте осуществления соединений L3 R⁹ и R¹⁰ представляют собой незамещенный фенил. В другом таком варианте осуществления соединений L3 R⁹ и R¹⁰ представляют собой R^10A-замещенный фенил, где R^10A представляет собой метил, этил, трет-бутил или CF₃.

[0150] В одном варианте осуществления соединений L3 Z представляет собой О, a R¹¹ представляет собой метил, этил или трет-бутил. В другом варианте осуществления соединений L3 Z представляет собой N, a R¹¹ представляет собой диметил, диэтил или ди-трет-бутил.

[0151] В одном варианте осуществления хиральный лиганд представляет собой соединение формулы:

[0152] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, хиральный лиганд представляет собой соединение формулы:

[0153] В одном варианте осуществления соединение формулы (II)

или его таутомер, стереоизомер или соль получают в соответствии со способом (Р2), включающим шаги:

(а) приведение в контакт соединения формулы (IVa) или его стереоизомера или соли с галогенирующим агентом, имеющим формулугде X³ представляет собой галоген, для получения соединения формулы (IVb)или его стереоизомера или соли;

(в) циклизация соединения формулы (IVb) до соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли;

(г) приведение в контакт соединения формулы (V) с хлорирующим агентом для получения соединения формулы (Va)или его стереоизомера или соли;

(д) приведение в контакт соединения формулы (Va) с фрагментом пиперазинила, имеющим формулу (VI)для получения соединения формулы (IIa)или его стереоизомера или соли; и

(е) приведение в контакт соединения формулы (IIa) с солью Х⁰ для образования соединения формулы (II) или его таутомера, стереоизомера или соли.

[0154] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0155] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0156] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0157] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0158] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0159] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0160] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0161] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0162] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0163] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0164] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0165] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0166] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0167] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0168] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0169] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0170] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его таутомер, стереоизомер или соль.

[0171] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) или его таутомер, стереоизомер или соль включают соединение формулы:

или его соль.

[0172] В одном варианте осуществления соединение формулы (II) приводят в контакт, как описано в данном документе, с магнийорганическим соединением и комплексом цинка (способ Р1) с образованием, таким образом, соединения формулы (IIz):

[0173] В одном варианте осуществления соединение формулы (IIb), (IIb), (IIb2), (IIb3), (IIc), (IIc1), (IIc2), (IIc3), (IId), (IId1), (IId2), (IId3), (IIa1), (IIa2) или (IIa3) приводят в контакт, как описано в данном документе, с комплексом цинка и магнийорганическим соединением (способ Р1) с образованием, таким образом, соединения формулы:

где Y¹ представляет собой галоген (например, Cl, Br или I), ОАс, TFA, OTf или OPiv.

[0174] В одном варианте осуществления Y¹ представляет собой Cl. В одном варианте осуществления соединение с шага а, описанного в данном документе, в способе Р1, которое переносят на шаг 6, описанный в данном документе, представляет собой соединение формулы IIz1, IIz2, IIz3, IIz4, IIz5, Hz6, IIz7, IIz8, IIz9, IIz10, IIz11, IIz12, IIz13, IIz14, IIz15, 2az, 2bz, 2cz или 2z.

[0175] В другом варианте осуществления соединение формулы (2а) приводят в контакт, как описано в данном документе, с комплексом цинка и магнийорганическим соединением (способ Р1) с образованием, таким образом, соединения формулы:

[0176] В другом варианте осуществления соединение формулы (2b) приводят в контакт, как описано в данном документе, с комплексом цинка и магнийорганическим соединением (способ Р1) с образованием, таким образом, соединения формулы:

[0177] В другом варианте осуществления соединение формулы (2с) приводят в контакт, как описано в данном документе, с комплексом цинка и магнийорганическим соединением (способ Р1) с образованием, таким образом, соединения формулы:

[0178] В другом варианте осуществления соединение формулы (2) приводят в контакт, как описано в данном документе, с комплексом цинка и магнийорганическим соединением (способ Р1) с образованием, таким образом, соединения формулы:

[0179] В таких вариантах осуществления Y¹ представляет собой галоген (например, Cl, Br или I), ОАс, TFA, OTf или OPiv. В одном таком варианте осуществления Y1 представляет собой Cl. В одном таком варианте осуществления Y¹ представляет собой OPiv.

[0180] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, способ дополнительно включает:

(а0) приведение в контакт соединения формулы (IV) с основанием в присутствии газа CO₂ и аминирование соединения для образования соединения формулы (IVa)

[0181] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, основание на шаге (а0) представляет собой н-бутиллитий, LDA или LiTMP. В другом варианте осуществления основание представляет собой LDA.

[0182] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, галогенирующий агент на шаге (б) имеет формулу, где X³ представляет собой CL, Br или I. В одном таком варианте осуществления X³ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления X³ представляет собой Br. В другом варианте осуществления X³ представляет собой I.

[0183] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, галогенирующий агент на шаге (б) имеет формулу где каждый X³ является одинаковым и представляет собой Cl, Br или I. В одном варианте осуществления каждый X³ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления каждый X³ представляет собой Br. В другом варианте осуществления каждый X³ представляет собой I.

[0184] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, галогенирующий агент на шаге (б) представляет собой NCS или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин. В другом варианте осуществления галогенирующий агент представляет собой NCS. В другом варианте осуществления галогенирующий агент представляет собой 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин.

[0185] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, циклизацию соединения формулы (IVb) с соединением формулы (V) на шаге (в) проводят, используя KOCN в водном основании (например, NaOH или KOH), с последующим контактом с кислотой (например, HCl).

[0186] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, хлорирующий агент на шаге (г) представляет собой POCl₃, PCl₃, PCl₅ или SOCl₂. В другом варианте осуществления хлорирующий агент представляет собой POCl₃.

[0187] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, Х⁰ соединения формулы (II) представляет собой F, а шаг (е) включает приведение в контакт соединения формулы (IIa) с CsF для получения соединения формулы (IIa1):

или его таутомера, стереоизомера или соли.

[0188] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, Х⁰ соединения формулы (II) или его таутомера, стереоизомера или соли представляет собой F, а шаг (е) включает приведение в контакт соединения формулы (IIa) с CsF для получения соединения формулы (IIa2):

или его таутомера, стереоизомера или соли.

[0189] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, Х⁰ соединения формулы (II) или его таутомера, стереоизомера или соли представляет собой F, а шаг (е) включает приведение в контакт соединения формулы (IIa) с CsF для получения соединения формулы (IIa3):

или его таутомера, стереоизомера или соли.

[0190] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (IV) имеет формулу:

[0191] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (IVa) имеет формулу:

или является ее солью.

или является ее солью.

[0192] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (IVa) имеет формулу:

или является ее солью.

[0193] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (IVb) имеет формулу:

или его соль.

[0194] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (IVb) имеет формулу:

или его соль.

[0195] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (IVb) имеет формулу:

[0196] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (V) имеет формулу:

или его соль.

[0197] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (V) имеет формулу:

или является ее солью.

[0198] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, соединение формулы (V) имеет формулу:

или является ее солью.

[0199] В одном варианте осуществления соединение формулы (III)

или его соль из способов, описанных в данном документе, получают в соответствии со способом (Р3), включающим:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VII) где X⁴ представляет собой галоген, с соединением, имеющим формулу NH₂(PG), с получением, таким образом, соединения формулы (VIIa)

(б) приведение в контакт соединения формулы (VIIa) с соединением, имеющим формулу X^aPG, где Х^а представляет собой галоген, для получения соединения формулы (VIIb)

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIb) с галогенирующим агентом, имеющим формулу где

X⁵ представляет собой галоген, для получения соединения формулы (VIIc)

(г) галогеналкилирование соединения формулы (VIIc) галогеналкилирующим агентом для получения соединения формулы (VIId)

(д) бромирование соединения формулы (VIId) для получения соединения формулы (VIIe)и

(е) приведение в контакт соединения формулы (VIIe) с X^aPG для получения соединения формулы (III) или его соли.

[0200] В одном варианте осуществления способа (РЗ), описанного в данном документе, каждый PG является одинаковым. В одном варианте осуществления каждый PG является одинаковым и представляет собой РМВ, DMB или Вос. В другом варианте осуществления каждый PG представляет собой РМВ (п-метоксибензил). В одном варианте осуществления Х^а представляет собой Cl или Br. В другом варианте осуществления Х^а представляет собой Cl.

[0201] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в данном документе, галогенирующий агент на шаге (в) представляет собой В одном таком варианте осуществления X⁵ представляет собой Cl, Br или I. В другом варианте осуществления X⁵ представляет собой I. В другом варианте осуществления X⁵ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления X⁵ представляет собой Br.

[0202] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в данном документе, галогенирующий агент на шаге (в) представляет собой В одном таком варианте осуществления X⁵ представляет собой Cl, Br или I. В другом варианте осуществления X⁵ представляет собой I. В другом варианте осуществления X⁵ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления X⁵ представляет собой Вг.

[0203] В другом варианте осуществления способа (Р3), описанного в данном документе, галогенирующий агент на шаге (в) представляет собой NIS или 1,3-дийод-5,5-диметилгидантоин. В одном таком варианте осуществления галогенирующий агент представляет собой NIS. В другом варианте осуществления галогенирующий агент представляет собой 1,3-дийод-5,5-диметилгидантоин.

[0204] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в данном документе, галогеналкилирующий агент на шаге (г) представляет собой фторалкилирующий агент.В одном таком варианте осуществления галогеналкилирующий агент представляет собой метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат.

[0205] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в данном документе, шаг бромирования (д) дополнительно включает приведение в контакт соединения формулы (VIId) с HBr.

[0206] В одном таком варианте осуществления способа (Р3), описанного в данном документе, шаг бромирования (д) дополнительно включает приведение в контакт соединения формулы (VIId) с AcBr для получения соединения формулы (VIIe).

[0207] В одном варианте осуществления X⁴ соединения формулы (VII) представляет собой С1 или I. В другом варианте осуществления X⁴ соединения формулы (VII) представляет собой Cl.

[0208] В одном варианте осуществления соединение формулы (VII) имеет формулу:

[0209] В одном варианте осуществления соединение формулы (VII) имеет формулу:

[0210] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIa) имеет формулу:

или является ее солью.

[0211] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIa) имеет формулу:

или является ее солью.

или является ее солью.

[0212] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIa) имеет формулу:

или является ее солью.

[0213] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIb) имеет формулу:

или является ее солью.

[0214] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIb) имеет формулу:

или является ее солью.

[0215] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIb) имеет формулу:

[0216] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIc) имеет формулу:

или является ее солью.

[0217] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIc) имеет формулу:

или является ее солью.

[0218] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIc) имеет формулу:

или является ее солью.

[0219] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIc) имеет формулу:

или является ее солью.

[0220] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIId) имеет формулу:

или является ее солью.

[0221] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIId) имеет формулу:

или является ее солью.

[0222] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIId) имеет формулу:

или является ее солью.

[0223] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIId) имеет формулу:

или является ее солью.

[0224] В одном варианте осуществления соединение формулы (Vile) имеет формулу

или является ее солью.

[0225] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIe) имеет формулу:

или является ее солью.

[0226] В другом варианте осуществления соединение формулы (III)

или его соль из способов, описанных в данном документе, получают в соответствии со способом (Р4), включающим:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VIII)

где X⁶ представляет собой Cl или I, с галогенирующий агентом для образования соединения формулы (VIIIa)

(б) бромирование соединения формулы (VIIIa) для образования соединения формулы (VIIIb)и

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIII) с соединением, имеющим формулу NH(PG)₂, с получением, таким образом, соединения формулы (III) или его соли.

[0227] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в данном документе, каждый X⁶ является одинаковым. В одном таком варианте осуществления каждый X⁶ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления каждый X⁶ представляет собой I.

[0228] В другом варианте осуществления соединение формулы (III)

или его соль из способов, описанных в данном документе, получают в соответствии со способом (Р5), включающим:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VIIIc) с бромирующим агентом для образования соединения формулы (VIIId)

(б) приведение в контакт соединения формулы (VIIId) с галогенирующим агентом для образования соединения формулы (VIIIb)

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIb) с соединением, имеющим формулу NH(PG)₂, с получением, таким образом, соединения формулы (III).

[0229] В одном варианте осуществления способа (Р4) или (Р5), описанного в данном документе, галогенирующий агент представляет собой SF₄ в HF.

[0230] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIII) имеет формулу:

или является ее солью.

[0231] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIII) имеет формулу:

или является ее солью.

[0232] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIIIa) имеет формулу:

или является ее солью.

[0233] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIIIa) имеет формулу:

или является ее солью.

[0234] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIIIa) имеет формулу:

или является ее солью.

[0235] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIIIb) имеет формулу:

или является ее солью.

[0236] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIIIb) имеет формулу:

или является ее солью.

[0237] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIIIc) имеет формулу:

или является ее солью.

[0238] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (VIIId) имеет формулу:

или является ее солью.

[0239] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (III) имеет формулу:

или является ее солью.

[0240] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (III) имеет формулу:

или является ее солью.

[0241] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (III) имеет формулу:

или является ее солью.

[0242] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (III) имеет формулу:

или является ее солью.

[0243] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X¹ представляет собой водород. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X¹ представляет собой галоген. В одном варианте осуществления X¹ представляет собой F или Cl. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, когда X¹ представляет собой галоген, X³ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, когда X¹ представляет собой F, X³ не представляет собой F. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, когда X¹ представляет собой F, X³ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, когда X¹ представляет собой Н, X³ представляет собой Cl.

[0244] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X2 представляет собой Br. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X² представляет собой ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnOAc, ZnTFA, ZnOTf или ZnOPiv. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X2 представляет собой ZnCl.

[0245] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой водород, галоген, R⁶-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил или R⁶-замещенный или незамещенный C_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой R⁶-замещенный или незамещенный C_1-3 алкокси или R⁶-замещенный или незамещенный циклопропил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой водород или галоген. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой галоген, незамещенный C_1-4 алкил или незамещенный C_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой галоген или незамещенный С_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой незамещенный С_1-3 алкокси или незамещенный циклопропил. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой галоген. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой Cl или F. В другом варианте осуществления X³ представляет собой Cl, F, CF₃, CHF₂ или CH₂F. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, X³ представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0246] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R¹ представляет собой водород. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R¹ представляет собой PG¹. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, PG¹ представляет собой Ас (ацетил), трифторацетил, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, РМВ (п-метоксибензил), Вое (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-

флуоренилметилоксикарбонил) или Cbz (карбобензилокси). В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, PG¹ представляет собой Вос (трет-бутилоксикарбонил). В предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R¹ представляет собой Вос (трет-бутилоксикарбонил).

[0247] В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый R² независимо представляет собой галоген или циано. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый R независимо представляет собой незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный С_1-6 цианоалкил или незамещенный С_1-6 галогеналкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый R² независимо представляет собой незамещенный С_1-6 алкил или незамещенный C_1-6 цианоалкил. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, n равно 1. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый R² независимо представляет собой незамещенный C_1-6 алкил или незамещенный C_1-6 цианоалкил. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый R² представляет собой метил или этил. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, п равно 1. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R² представляет собой метил и n равно 1. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый R² представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе R² представляет собой метил, этил, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе R² представляет собой метил, этил, CN или CH₂CN. В таких вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, n равно 1. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R² представляет собой CH₂CN и n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 0.

[0248] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R³ представляет собой водород или галоген. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R³ представляет собой водород. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил, циклопропил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный C_1-3 алкил или R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R³ представляет собой водород или метил. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R³ представляет собой метил.

[0249] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил, где R^3A представляет собой галоген, ОН, CN или незамещенный С_1-3 галогеналкил. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил, где R^3A представляет собой F, ОН, CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0250] В предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R⁴ представляет собой незамещенный С_1-3 галогеналкил. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R⁴ представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0251] В одном варианте осуществления R⁵ представляет собой галоген, циано или ОН. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R^5A-замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил или R^5A-замещенный или незамещенный C_1-6 цианоалкил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой R^5A-замещенный или незамещенный С_3-6 циклоалкил, R^5A-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл, R^5A-замещенный или незамещенный фенил или R^5A-замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил.

[0252] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R⁵C-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил или R^5C-замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R^5C-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил; R^5C-замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероцикл, R^5C-замещенный или незамещенный С5-7 арил или R^5C-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R⁵C-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[0253] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5C независимо представляет собой галоген, ОН, CN или NO₂. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил или R^5D-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил или R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 гетероцикл. В одном варианте осуществления R⁵C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5C независимо представляет собой R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 гетероцикл или R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5C представляет собой R^5D-замещенный пирролидинил.

[0254] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5D независимо представляет собой галоген, ОН или CN. В другом варианте осуществления R^5D представляет собой незамещенный C_1-6 алкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5D представляет собой незамещенный С_1-6 галогеналкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5D представляет собой незамещенный С_3-7 циклоалкил, незамещенный С_3-7 гетероцикл, незамещенный С_5-7 арил или незамещенный С_5-7 гетероарил. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R^5D представляет собой метил, этил или пропил.

[0255] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой:

[0256] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R⁶ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, R⁶ представляет собой ОН, CN, NO₂, незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 галогеналкил или незамещенный С_3-7 циклоалкил.

[0257] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый PG независимо представляет собой аминозащитную группу. В одном варианте осуществления каждый PG является одинаковым. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый PG представляет собой Ас (ацетил), трифторацетил, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, DMB (диметоксибензил), РМВ (п-метоксибензил), Вое (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) или Cbz (карбобензилокси). В другом варианте осуществления каждый PG представляет собой РМВ, DMB или Вос. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, каждый PG представляет собой РМВ.

[0258] В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, два PG вместе образуют С_3-8 азотный гетероцикл. В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, два PG вместе образуют фрагмент, имеющий структуру:

[0259] В одном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой водород, галоген или OR^5A. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой SR^5B, R5-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R -замещенный или незамещенный C_1-6 галогеналкил, R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой водород, галоген, CF₃, CHF₂ или CH₂F. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой галоген. В одном таком варианте осуществления способов, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой F. В другом варианте осуществления способов, описанных в данном документе, Х⁰ представляет собой водород, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂F или фрагмент, имеющий структуру:

[0260] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в данном документе, соединение формулы (III) имеет формулу (III1), (III2), (III3) или (3), как описано в данном документе.

[0261] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в данном документе, способ включает:

где X¹, X², X³, R¹, R² и п являются такими, как описано в данном документе. В одном таком варианте осуществления R¹ представляет собой PG¹, а R представляет собой метил.

[0262] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в данном документе, способ включает:

где X4, X⁵, R³ и PG являются такими, как описано в данном документе.

[0263] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в данном документе, способ включает:

где X⁶, R³, R⁴ и PG являются такими, как описано в данном документе.

[0264] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в данном документе, способ включает:

где R³, R⁴ и PG являются такими, как описано в данном документе.

[0265] В данном документе дополнительно предложен способ (Р6) синтеза соединения формулы (G), причем способ включает:

или его таутомер, стереоизомер, атропоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где X¹, X³, R², R³, R⁴ и n являются такими, как описано в данном документе;

R^A1k представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из:

ХА выбран из группы, состоящей из

(а) приведение в контакт соединения формулы (II) или его таутомера, стереоизомера или соли, синтезированных в соответствии со способами, описанными в данном документе, с соединением формулы (III) или его солью, синтезированными в соответствии со способами, описанными в данном документе, для получения соединения формулы (I) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, как описано в данном документе;

(б) приведение в контакт соединения формулы (I) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли с фрагментом, содержащим ХА, с синтезом, таким образом, соединения формулы (G1);

или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, где PG и R¹ являются такими, как описано в данном документе;

(в) удаление групп PG из соединения формулы (G1); и

(г) присоединение группы R^A1k с синтезом, таким образом, соединения формулы (G) или его таутомера, стереоизомера, атропоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

[0266] В одном таком варианте осуществления фрагмент, содержащий ХА, на шаге (б) представляет собой:

[0267] В одном таком варианте осуществления шаг (г) способа (Р6) дополнительно включает основание и активирующий агент.В одном варианте осуществления активирующий агент представляет собой 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ), изобутилхлорформиат, этилхлорформиат или пропилфосфоновый ангидрид.

[0268] В одном варианте осуществления способа (Р6), описанного в данном документе, R^A1k представляет собой . В одном варианте осуществления способа (Р6), описанного в данном документе, RA^1k представляет собой В таких вариантах осуществления способ включает основание и активирующий агент, как описано в данном документе.

[0269] В одном варианте осуществления способа (Р6), описанного в данном документе, R представляет собой Сьз алкил или Сьз цианоалкил и п равно 1. В одном варианте осуществления способа (Р6), описанного в данном документе, каждый PG представляет собой РМВ. В одном варианте осуществления способа (Р6), описанного в данном документе, X¹ и X³ независимо представляют собой галоген.

[0270] В данном документе дополнительно предложен способ (Р7) синтеза соединения формулы (Н):

или его таутомера, стереоизомера, атропоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где X¹, X³, R², R³, R⁴, PG и п являются такими, как описано в данном документе, причем способ включает:

(а) приведение в контакт соединения формулы (II) или его таутомера, стереоизомера или соли, синтезированных в соответствии со способами, описанными в данном документе, с соединением формулы (III) или его солью, синтезированными в соответствии со способами, описанными в данном документе, для получения соединения формулы (I) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли, как описано в данном документе;

(б) приведение в контакт соединения формулы (I) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли с соединением формулы НО-Х^А в присутствии основания, при этом указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

с получением, таким образом, соединения формулы (G1);

или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера или соли,

где PG и R¹ являются такими, как описано в данном документе; и (в) удаление групп PG из соединения формулы (G1);

(г) приведение в контакт соединения с шага (в) с в присутствии основания и, необязательно, активирующего агента с получением, таким образом, соединения формулы (Н) или его таутомера, стереоизомера, атропоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

[0271] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, где R¹ представляет собой PG¹, способ дополнительно включает шаг (61): удаления PG¹ из соединения G1 перед проведением шага (г).

[0272] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собой или

[0273] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собой а шаг (г) проводят в присутствии основания, описанного в данном документе, и активирующего агента, описанного в данном документе. В одном таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой ЭДКИ.

[0274] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собой а шаг (г) проводят в присутствии только основания, описанного в данном документе.

[0275] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собой а шаг (г) проводят в присутствии только основания, описанного в данном документе.

[0276] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собой а шаг (г) проводят в присутствии основания, описанного в данном документе, и активирующего агента, описанного в данном документе. В одном таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой ЭДКИ.

[0277] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, основание на шаге (г) представляет собой N-этилморфолин (NEM), триэтиламин (ТЭА), три(н-пропил)амин (ТПА), N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА) или пиридин. В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, основание на шаге (г) представляет собой диизопропилэтиламин (ДИПЭА). В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, R представляет собой Сьз алкил или C_1-3 цианоалкил и п равно 1. В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, каждый PG представляет собой РМВ. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой PG¹, причем PG¹ представляет собой Вос. В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, X¹ и X³ независимо представляют собой галоген.

[0278] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, активирующий агент представляет собой карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ)). В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, активирующий агент представляет собой соединение бензотриазолгексафторфосфата (например, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (РуВОР), (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (РуАОР), бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyBrOP) или ВОР-Cl.

[0279] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, активирующий агент представляет собой соединение урония (например, 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(6-хлор-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния гексафторфосфат (HCTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'- тетраметилурония тетрафторборат (TATU) или O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'- тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TOTU). В другом варианте осуществления активирующий агент представляет собой О-(N-сукцинимидил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TSTU), O-(5-норборнен-2,3-дикарбоксимидо)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TNTU) и O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил-N,N,N',N'- тетраметилурония тетрафторборат (TPTU). В другом варианте осуществления агент для сопряжения представляет собой 3-(диэтилфосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он (DEPBT).

[0280] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, активирующий агент представляет собой ЭДКИ, изобутилхлорформиат, этилхлорформиат или пропилфосфоновый ангидрид. В одном таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой ЭДКИ. В другом таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой изобутилхлорформиат или этилхлорформиат.В другом таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.

[0281] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, фрагмент, содержащий Х^А, представляет собой

[0282] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, фрагмент, содержащий Х^А, представляет собой

[0283] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, фрагмент, содержащий Х^А, представляет собой

[0284] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в данном документе, фрагмент, содержащий Х^А, представляет собой

[0285] В одном варианте осуществления способа (Р6) или (Р7), описанного в данном документе, соединение формулы (G1) или его сольват, атропоизомер, таутомер, стереоизомер или соль представляют собой соединение из таблицы 1. В одном варианте осуществления способа (Р6) или (Р7), описанного в данном документе, соединение формулы (G1) или его сольват, атропоизомер, таутомер, стереоизомер или соль представляют собой соединение формулы 5, 33, 35, 37, 40, 44, 46 или 69 из таблицы 1. В одном предпочтительном варианте осуществления способа (Р6) или (Р7), описанного в данном документе, соединение формулы (G1) или его сольват, атропоизомер, таутомер, стереоизомер или соль представляют собой соединение формулы 5 из таблицы 1.

[0286] В другом аспекте в данном документе предложен способ (Р8) синтеза соединения формулы (F) или его таутомера, стереоизомера, атропоизомера или фармацевтически приемлемой соли

где R² и п являются такими, как описано в данном документе, причем способ включает:

(а) приведение в контакт соединения формулы

или его соли с соединением формулы (2а) или его таутомером, стереоизомером или солью с синтезом, таким образом, соединения формулы (1а)

или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера, соли,

(б) приведение в контакт соединения формулы (1а) или его сольвата, таутомера, стереоизомера, атропоизомера с соединением формулы НО-Х^А,

где Х^А имеет формулу с синтезом, таким образом, соединения формулы (F1)

или его сольвата, таутомера, стереоизомера или соли;

(в) приведение в контакт соединения формулы (F1) или его сольвата, таутомера, стереоизомера или соли с метансульфоновой кислотой (MsOH) в кислоте с синтезом, таким образом, соединения формулы (F₂);

или его сольвата, таутомера, стереоизомера или соли; и

(г) приведение в контакт соединения формулы (F₂) или его сольвата, таутомера, стереоизомера или соли с соединением формулы с получением,таким образом, соединения формулы (F) или его таутомера, стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

[0287] В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, кислота на шаге (в) представляет собой АсОН, трифторуксусную кислоту, хлорсульфоновую кислоту, серную кислоту, HCl, НВг, и-толуолсульфоновую кислоту или трифторметансульфоновую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота на шаге (в) представляет собой АсОН, трифторуксусную кислоту или хлорсульфоновую кислоту. В другом таком варианте осуществления кислота на шаге (в) представляет собой АсОН.

[0288] В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, Х^А представляет собой В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, Х^А представляет собой

[0289] В одном варианте осуществления способа (Р8) шаг (г) дополнительно включает основание и, необязательно, активирующий агент.В одном таком варианте осуществления шаг (г) способа (Р8) дополнительно включает только основание, описанное в данном документе. В другом таком варианте осуществления шаг (г) способа (Р8) дополнительно включает основание и активирующий агент, описанные в данном документе.

[0290] В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собой и основание.

[0291] В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собойи основание.

[0292] В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, соединение на шаге (г) представляет собой и основание и активирующий агент, описанные в данном документе.

[0293] В одном таком варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, каждый R² независимо представляет собой галоген или циано. В одном таком варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, каждый R² независимо представляет собой галоген или незамещенный C_1-6 цианоалкил. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, каждый R независимо представляет собой незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный С_1-6 цианоалкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, п равно 1. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, каждый R² независимо представляет собой незамещенный С_1-6 алкил или незамещенный С_1-6 цианоалкил. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, каждый R² представляет собой метил или этил. В одном таком варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, R представляет собой метил и п равно 1. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, каждый R представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, R² представляет собой метил, этил, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F. В другом варианте осуществления R² представляет собой метил, этил, CN или CH₂CN. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного данном документе, п равно 1. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, R² представляет собой CH₂CN и п равно 1. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного данном документе, п равно 0.

[0294] В одном варианте осуществления соединение формулы (F) имеет формулу (F4):

или является ее таутомером, стереоизомером или фармацевтически приемлемой солью.

[0295] В одном варианте осуществления соединение формулы (F) имеет формулу (F5)

или является ее таутомером, стереоизомером или фармацевтически приемлемой солью.

[0296] В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, соединение (F1) или его таутомер, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение из таблицы 1. В одном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, соединение формулы (F1) или его таутомер, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение формулы 105, 133, 135, 137, 140, 144, 146 или 169 из таблицы 1. В одном предпочтительном варианте осуществления способа (Р8), описанного в данном документе, соединение формулы (F1) или его таутомер, стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль представляют собой соединение формулы 105 из таблицы 1.

[0297] В данном документе дополнительно предложен способ (Р9) получения соединения формулы (А)

или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает

(а) приведение в контакт соединения формулы (2) или его соли с i-PrMgCl⋅LiCl и ZnCb, а потом - с NaTFA и соединением

формулы (3)

(б) приведение в контакт смеси с шага (а) или ее соли с предшественником катализатора на основе Pd или Ni, описанным в данном документе, и хиральным лигандом, описанным в данном документе, с синтезом, таким образом, соединения формулы (1)

или его сольвата или соли,

(в) приведение в контакт соединения формулы (1) или его сольвата или

соли с соединением формулы НО-Х^А, где Х^А имеет формулу и основанием с синтезом, таким образом, соединения формулы (1d):

или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли;

(г) приведение в контакт соединения формулы (Id) с MsOH в кислоте с синтезом, таким образом, соединения формулы (1е):

или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли; и

(д) приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата

или фармацевтически приемлемой соли с

потом - с основанием и, необязательно активирующим агентом, каждый из которых описан в данном документе, с получением, таким образом, соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли.

[0298] В одном варианте осуществления шаг (б) способа (Р9) дополнительно включает кристаллизацию. В одном таком варианте осуществления кристаллизацию проводят в толуоле/н-гептане.

[0299] В одном варианте осуществления шаг (в) способа (Р9) дополнительно включает промывку карбонатом калия и фильтрацию (например, окончательную фильтрацию). В одном таком варианте осуществления шаг (в) способа (Р9) дополнительно включает замену растворителя на 1-PrOH. В одном таком варианте осуществления кристаллизацию проводят из смеси 1-PrOH/вода с последующей заменой растворителя. В другом варианте осуществления кристаллизацию проводят из смеси изопропанол/вода, ацетонитрила, смеси ацетонитрил/вода или ацетон/вода.

[0300] В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, основание на шаге (в) выбрано из группы, состоящей из LiOt-Am, NaOt-Am, KOt-Am, KDMO (3,7-диметил-3-октаноксид калия), LiOt-Bu, NaOt-Bu или KOt-Bu. В одном таком варианте осуществления основание представляет собой основание из таблицы:

[0301] В одном таком варианте осуществления основание представляет собой NaOt-Am или NaOt-Bu. В таких вариантах осуществления основание может присутствовать в количестве от около 1,1 до около 1,35 эквивалента относительно соединения 1.

[0302] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, кислота на шаге (г) представляет собой АсОН, трифторуксусную кислоту, хлорсульфоновую кислоту, серную кислоту, HCl, HBr, муравьиную кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту или трифторметансульфоновую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота на шаге (г) представляет собой АсОН, трифторуксусную кислоту или хлорсульфоновую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота на шаге (г) представляет собой АсОН, муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту или хлорсульфоновую кислоту. В другом таком варианте осуществления кислота на шаге (г) представляет собой АсОН.

[0303] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, активирующий агент представляет собой ЭДКИ, изобутилхлорформиат, этилхлорформиат или пропилфосфоновый ангидрид. В одном таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой ЭДКИ. В другом таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой изобутилхлорформиат или этилхлорформиат. В другом таком варианте осуществления активирующий агент представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.

[0304] В одном варианте осуществления шаг (г) способа (Р9) дополнительно включает гашение основанием (например, гидроксидным основанием, таким как, например, NaOH) и промывку тем же основанием (например, NaOH). В одном таком варианте осуществления шаг (г) способа (Р9) дополнительно включает окончательную фильтрацию. В другом варианте осуществления шаг (г) способа (Р9) дополнительно включает шаг кристаллизации (например, смесью толуол/н-гептан).

[0305] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, MsOH на шаге (г) может присутствовать в количестве около 10-30 эквивалентов, 15-30 эквивалентов, 15-27 эквивалентов, 15-25 эквивалентов, 15-23 эквивалентов или около 20-30 эквивалентов относительно соединения формулы (Id). В одном таком варианте осуществления MsOH присутствует в количестве около 15-27 эквивалентов относительно соединения формулы (Id). В другом варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, АсОН присутствует в количестве около 1-4 об., 1,5-3,5 об., 1,6-3,4 об. или 1,8-3,3 об. В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, шаг г дополнительно включает толуол в качестве сорастворителя. В одном таком варианте осуществления объем толуола составляет 0-7 объемов.

[0306] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, шаг (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с и основанием и, необязательно, активирующим агентом, как описано в данном документе.

[0307] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, шаг (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с в присутствии основания.

[0308] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, шаг (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с в присутствии основания.

[0309] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, шаг (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли св присутствии основания и активирующего агента, как описано в данном документе.

[0310] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, шаг (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с в присутствии основания и активирующего агента, как описано в данном документе. В одном таком варианте осуществления реакцию проводят в растворителе, таком как 2-Ме-ТГФ или толуол. В одном варианте осуществления активирующий агент представляет собой ЭДКИ. В другом варианте осуществления активирующий агент включает пивалоилхлорид (PivCl).

[0311] В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, основание на шаге (д) представляет собой NaOH, КОН, LiOH, триэтиламин или пиридин. В одном таком варианте осуществления основание представляет собой NaOH.

[0312] В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, соединение формулы (1) представляет собой циклогексановый, метилциклогексановый, хлорбензольный, этилбензольный, м-ксиленовый или толуольный сольват.В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, соединение формулы (1) представляет собой циклогексановый кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, циклогексановый кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 1. В другом варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, соединение формулы (1) представляет собой метилциклогексановый кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, метилциклогексановый кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 2. В другом варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, соединение формулы (1) представляет собой хлорбензольный кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, хлорбензольный кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 3. В другом варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, соединение формулы (1) представляет собой этилбензольный кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, этилбензольный кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 4. В другом варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, соединение формулы (1) представляет собой.м-ксиленовый кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, м-ксиленовый кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 5. В другом варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, соединение формулы (1) представляет собой толуольный кристаллосольват.В одном таком варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, толуольный кристаллосольват соединения формулы (1) является по существу таким, как показано на Фиг. 6.

[0313] В одном варианте осуществления способа, описанного в данном документе, способ (Р9) дополнительно включает шаг (е): приведение в контакт соединения формулы (А) с адипиновой кислотой в растворителе (например, метилэтилкетоне (MEK), 2-Ме-ТГФ, 2-бутаноле или 2-Ме-ТГФ/2-бутаноле) для образования соединения формулы (В). В одном варианте осуществления шаг (е) включает схему 1. В другом варианте осуществления шаг (е) включает схему 2. В другом варианте осуществления шаг (е) включает схему 3. В одном варианте осуществления схема 3 дополнительно включает н-гептан.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

[0314] Описанные в данном документе способы применимы в получении соединений, применимых в лечении раковых заболеваний. В одном варианте осуществления в данном документе предложен способ лечения рака, опосредованного мутацией KRas^G12C, путем введения эффективного количества соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе. В одном варианте осуществления в данном документе предложен способ лечения рака, опосредованного мутацией KRas^G12C, путем введения эффективного количества соединения (В), синтезированного в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль синтезируют в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в данном документе, соединение (В) или его фармацевтически приемлемую соль синтезируют в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе.

[0315] Определение, содержит ли опухоль или рак мутацию KRas^G12C, можно проводить путем оценки нуклеотидной последовательности, кодирующей белок K-Ras, путем оценки аминокислотной последовательности белка K-Ras или путем оценки характеристик предполагаемого мутантного белка K-Ras. Последовательность дикого типа K-Ras человека (например, номер доступа NP203524) известна в данной области техники.

[0316] В определенных конкретных вариантах осуществления способы включают лечение раковых заболеваний легких. В одном варианте осуществления предложен способ лечения рака легкого, содержащего мутацию KRasG12C, у пациента, имеющего такой рак легкого, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе. В одном предпочтительном варианте осуществления предложен способ лечения рака легкого, содержащего мутацию KRasG12C, у пациента, имеющего такой рак легкого, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе.

[0317] В определенных вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), например, аденокарциному, плоскоклеточную карциному легкого или крупноклеточную карциному легкого. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой аденокарциному легкого. В других вариантах осуществления рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого. НМРЛ может представлять собой, например, аденокарциному, плоскоклеточную карциному легкого или крупноклеточную карциному легкого. В другом варианте осуществления рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого. Еще в одном другом варианте осуществления рак легкого представляет собой железистые опухоли, карциноидные опухоли или недифференцированные карциномы. Рак легкого может представлять собой рак легкого стадии I или II. В одном варианте осуществления рак легкого представляет собой рак легкого стадии III или IV.

[0318] В одном варианте осуществления таких способов у пациента диагностирован рак, описанный в данном документе. В другом варианте осуществления таких способов образец представляет собой образец опухоли, взятый у субъекта. В одном таком варианте осуществления образец взят перед введением какой-либо терапии. В другом таком варианте осуществления образец взят перед введением описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли и после введения другого химиотерапевтического агента. В другом варианте осуществления таких способов описанное в данном документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят так, как предложено в данном документе (например, перорально).

[0319] Дополнительно в данном документе предложены способы лечения рака поджелудочной железы, содержащего мутацию KRas^G12C, у пациента, имеющего такой рак поджелудочной железы, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе. Дополнительно в данном документе предложены способы лечения рака поджелудочной железы, содержащего мутацию KRas^G12C, у пациента, имеющего такой рак поджелудочной железы, причем способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе.

[0320] В одном варианте осуществления пациент ранее проходил лечение лучевой терапией и одним или более химиотерапевтическими агентами. В одном варианте осуществления рак поджелудочной железы представляет собой рак стадии 0, I или II. В другом варианте осуществления рак поджелудочной железы представляет собой рак стадии III или стадии IV.

[0321] Дополнительно в данном документе предложены способы лечения рака толстой кишки, содержащего мутацию KRas^G12C, у пациента, имеющего такой рак толстой кишки, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе. Дополнительно в данном документе предложены способы лечения рака толстой кишки, содержащего мутацию KRas^G12C, у пациента, имеющего такой рак толстой кишки, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе.

[0322] В одном варианте осуществления рак толстой кишки представляет собой рак стадии I или II. В другом варианте осуществления рак толстой кишки представляет собой рак стадии III или стадии IV.

[0323] Дополнительно в данном документе предложены способы лечения гемобластоза, содержащего мутацию KRas^G12C, или MYH-ассоциированного полипозного рака, содержащего мутацию KRas^G12C, путем введения субъекту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе. Дополнительно в данном документе предложены способы лечения гемобластоза, содержащего мутацию KRas^G12C, или MYH-ассоциированного полипозного рака, содержащего мутацию KRas^G12C, путем введения субъекту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединения (В), синтезированного в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе.

[0324] Дополнительно в данном документе предложены способы лечения опухоленезависимого рака, содержащего мутацию KRas^G12C. В одном варианте осуществления таких способов способ включает:

(а) определение отсутствия или наличия мутации KRas^G12C в образце, взятом у пациента с предполагаемо диагностированным раком; и

(б) введение субъекту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества или эффективного количества соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе.

[0325] Дополнительно в данном документе предложены способы лечения опухоленезависимого рака, содержащего мутацию KRas^G12C. В одном варианте осуществления таких способов способ включает:

(а) определение отсутствия или наличия мутации KRas^G12C в образце, взятом у пациента с предполагаемо диагностированным раком; и

(б) введение субъекту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества или эффективного количества соединения (В), синтезированного в соответствии со способом Р9, описанным в данном документе.

[0326] Пациент, описанный в данном документе, может представлять собой человека. В некоторых вариантах осуществления введение соединения, описанного в данном документе, в способах, предложенных в данном документе, осуществляют пероральным путем. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют путем инъекции. Способы, предложенные в данном документе, включают введение соединения в качестве терапии 1 линии.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0327] Далее приведены типовые варианты осуществления.

[0328] Вариант осуществления №1. Способ получения соединения формулы (I), включающий:

где:

Х⁰ представляет собой водород, галоген, OR^5A, SR^5B, R⁵-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R⁵-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил, R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R⁵-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил;

X¹ представляет собой водород или галоген;

X³ представляет собой водород, галоген, R⁶-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R⁶-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил, R⁶-замещенный или незамещенный С_1-3 алкокси или R⁶-замещенный или незамещенный циклопропил;

R¹ представляет собой водород или PG¹;

каждый R² независимо представляет собой галоген, циано,

незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный С_1-6 цианоалкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил;

R³ представляет собой водород, галоген, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил или R^3A-замещенный или незамещенный С_3-6 циклоалкил;

R^3A представляет собой галоген, ОН, CN, незамещенный С_1-3 алкил или незамещенный С_1-3 галогеналкил;

R⁴ представляет собой R^4A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил;

R^4A представляет собой незамещенный С_1-3 алкил;

R⁵ представляет собой галоген, циано, ОН, NO₂, R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил, R^5A-замещенный или незамещенный С_1-6 цианоалкил, R^5A-замещенный или незамещенный С_3-6 циклоалкил, R^5A-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероцикл, R^5A-замещенный или незамещенный фенил или R^5A-замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил;

каждый из R^5A и R^5B независимо представляет собой R^5C-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, R^5C-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил, R^5C-замещенный или незамещенный С3-7 циклоалкил; R^5C-замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероцикл; R^5C-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R^5C-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил;

R^5C независимо представляет собой галоген, ОН, CN, NO₂, R^5D-замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, R^5D-замещенный или незамещенный С_1-6 галогеналкил, R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил; R^5D-замещенный или незамещенный С_3-7 гетероцикл; R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 арил или R^5D-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил;

R^5D независимо представляет собой галоген, ОН, CN, NO₂, незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 галогеналкил, незамещенный С_3-7 циклоалкил; незамещенный С_3-7 гетероцикл; незамещенный С_5-7 арил или незамещенный С_5-7 гетероарил;

R⁶ представляет собой галоген, ОН, CN, NO₂, незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 галогеналкил или незамещенный С_3-7 циклоалкил;

n равно 0, 1 или 2;

каждый PG независимо представляет собой аминозащитную группу или два PG вместе образуют С_3-7 азотный гетероцикл; и

PG¹ представляет собой аминозащитную группу;

(а) приведение в контакт соединения формулы (II)

где X представляет собой галоген;

с магнийорганическим соединением и комплексом цинка; и

(б) приведение в контакт смеси с шага (а) с соединением формулы (III),

где X⁴ представляет собой галоген;

предшественником катализатора на основе переходного металла (например, Pd или Ni) и хиральным лигандом с синтезом, таким образом, соединения формулы (I).

[0329] Вариант осуществления №2. Способ по варианту осуществления 1, причем соединение формулы (II) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (IVa) (IVa) с галогенирующим агентом, имеющим формулу или где X³ представляет собой галоген, для получения соединения формулы (IVb)

(г) циклизация соединения формулы (IVb) до соединения формулы (V)

(г) приведение в контакт соединения формулы (V) с хлорирующим агентом для получения соединения формулы (Va) (Va); и

(д) приведение в контакт соединения формулы (Va) с фрагментом

пиперазинила, имеющим формулу(VI), для получения соединения формулы (IIa)(IIa); и

(е) приведение в контакт соединения формулы (IIa) с фрагментом, содержащим Х⁰, для образования соединения формулы (II).

[0330] Вариант осуществления №3. Способ по варианту осуществления 2, дополнительно включающий шаг:

(а0) приведение в контакт соединения формулы (IV) с основанием в присутствии газа СО₂ и аминирование соединения для образования соединения формулы (IVa)

[0331] Вариант осуществления №4. Способ по любому из вариантов осуществления 1-3, причем соединение формулы (III) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VII) (VII) с соединением, имеющим формулу NH₂(PG), с получением, таким образом, соединения формулы (VIIa)(VIIa);

(б) приведение в контакт соединения формулы (VIIa) с соединением, имеющим формулу X^aPG, где Х^а представляет собой галоген, для получения соединения формулы (VIIb)(VIIb);

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIb) с галогенирующим агентом, имеющим формулу где X⁵ представляет собой галоген, для получения соединения формулы (VIIc)

(VIIc);

(г) галогеналкилирование соединения формулы (VIIc) галогеналкилирующим агентом для получения соединения формулы (VIId)

(VIId);

(д) бромирование соединения формулы (VIId) для получения соединения формулы (VIIe)(VIIe); и

(е) приведение в контакт соединения формулы (VIIe) с X^aPG для получения соединения формулы (III).

[0332] Вариант осуществления №5. Способ по варианту осуществления 1, причем соединение формулы (III) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VIII) где X⁶ представляет собой Cl или I, с галогенирующим агентом для

образования соединения формулы (VIIIa)

(б) бромирование соединения формулы (VIIIa) для образования соединения формулы (VIIIb)и

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIIb) с соединением, имеющим формулу NH(PG)₂, с получением, таким образом, соединения формулы (III).

[0333] Вариант осуществления №6. Способ по варианту осуществления 1, причем соединение формулы (III) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VIIIc) с бромирующим агентом для образования соединения формулы (VIIId)

(б) приведение в контакт соединения формулы (VIIId) с галогенирующим агентом для образования соединения формулы (VIIIb)

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIIb) с соединением, имеющим формулу NH(PG)₂, с получением, таким образом, соединения формулы (III).

[0334] Вариант осуществления №7. Способ по любому из вариантов осуществления 16, где X¹ представляет собой галоген.

[0335] Вариант осуществления №8. Способ по любому из вариантов осуществления 1-7, где X¹ представляет собой F или Cl.

[0336] Вариант осуществления №9. Способ по любому из вариантов осуществления 16, где X¹ представляет собой водород или галоген.

[0337] Вариант осуществления №10. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, где X³ представляет собой галоген, незамещенный С1.4 алкил или незамещенный С_1-3 галогеналкил.

[0338] Вариант осуществления №11. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, где X³ представляет собой галоген или незамещенный С_1-3 галогеналкил.

[0339] Вариант осуществления №12. Способ по любому из вариантов осуществления 18, где X³ представляет собой незамещенный C_1-3 алкокси или незамещенный циклопропил.

[0340] Вариант осуществления №13. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, где X³ представляет собой галоген.

[0341] Вариант осуществления №14. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, где X³ представляет собой Cl или F.

[0342] Вариант осуществления №15. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, где X³ представляет собой Cl, F, CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0343] Вариант осуществления №16. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, где X³ представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0344] Вариант осуществления №17. Способ по любому из вариантов осуществления 1-16, где R¹ представляет собой PG¹.

[0345] Вариант осуществления №18. Способ по варианту осуществления 17, где PG¹ представляет собой Ас (ацетил), трифторацетил, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, РМВ (п-метоксибензил), Boc (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) или Cbz (карбобензилокси).

[0346] Вариант осуществления №19. Способ по любому из вариантов осуществления 1-16, где R¹ представляет собой Boc (трет-бутилоксикарбонил).

[0347] Вариант осуществления №20. Способ по любому из вариантов осуществления 119, где R² представляет собой галоген или циано.

[0348] Вариант осуществления №21. Способ по любому из вариантов осуществления 1 19, где R² представляет собой незамещенный С_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 цианоалкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил.

[0349] Вариант осуществления №22. Способ по любому из вариантов осуществления 1-19, где R² представляет собой незамещенный С_1-6 алкил или незамещенный С_1-6 цианоалкил.

[0350] Вариант осуществления №23. Способ по любому из вариантов осуществления 1 19, где R² представляет собой незамещенный С_1-6 алкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил.

[0351] Вариант осуществления №24. Способ по любому из вариантов осуществления 1-19, где R² представляет собой метил или этил.

[0352] Вариант осуществления №25. Способ по любому из вариантов осуществления 1 19, где R² представляет собой метил.

[0353] Вариант осуществления №26. Способ по любому из вариантов осуществления 119, где R² представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0354] Вариант осуществления №27. Способ по любому из вариантов осуществления 119, где R² представляет собой CH₂CN.

[0355] Вариант осуществления №28. Способ по любому из вариантов осуществления 1-27, где R³ представляет собой водород или R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил.

[0356] Вариант осуществления №29. Способ по любому из вариантов осуществления 1-27, где R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, R^3A-замещенный или незамещенный C_1-3 галогеналкил или циклопропил.

[0357] Вариант осуществления №30. Способ по любому из вариантов осуществления 1 27, где R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил или R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 галогеналкил.

[0358] Вариант осуществления №31. Способ по любому из вариантов осуществления 1-27, где R³ представляет собой R^3A-замещенный или незамещенный С_1-3 алкил.

[0359] Вариант осуществления №32. Способ по любому из вариантов осуществления 1-27, где R³ представляет собой метил.

[0360] Вариант осуществления №33. Способ по любому из вариантов осуществления 1-32, где R⁴ представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0361] Вариант осуществления №34. Способ по любому из вариантов осуществления 1 33, где каждый PG независимо представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из Ас (ацетила), трифторацетила, фталимида, Bn (бензила), Tr (трифенилметила или тритила), бензилиденила, п-толуолсульфонила, DMB (диметоксибензила), РМВ (и-метоксибензила), Вое (трет-бутилоксикарбонила), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонила) или Cbz (карбобензилокси).

[0362] Вариант осуществления №35. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где каждый PG представляет собой и-метоксибензил.

[0363] Вариант осуществления №36. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где два PG вместе образуют фрагмент, имеющий структуру:

[0364] Вариант осуществления №37. Способ по любому из вариантов осуществления 1-36, где X² представляет собой Br.

[0365] Вариант осуществления №38. Способ по любому из вариантов осуществления 1-37, где магнийорганическое соединение выбрано из группы, состоящей из изопропилмагния хлорида, изопропилмагния бромида, изопропилмагния йодида, комплекса изопропилмагния хлорида и хлорида лития, три-н-бутилмагния хлорида, три-н-бутилмагнезиата лития, триизопропилмагнезиата лития и (изопропил)(ди-н-бутил)магнезиата) лития.

[0366] Вариант осуществления №39. Способ по любому из вариантов осуществления 1-38, где комплекс цинка выбран из группы, состоящей из ZnCl₂, ZnBr₂, Znl₂, Zn(OAc)₂ и Zn(OPiv)₂.

[0367] Вариант осуществления №40. Способ по любому из вариантов осуществления 1-39, где предшественник катализатора на основе переходного металла представляет собой предшественника катализатора на основе Pd или Ni, выбранного из группы, состоящей из Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(бензонитрил)₂Cl₂, Pd(dba)₂, Pd2(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PCy₃)₂, Pd(PtBu₃)₂, Pd(TFA)₂, [Pad(аллил)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂, [PdCl(кротил)]₂, PdCl(η5-циклопентадиенил), [(η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладий (II)], [Ni(η5-циклопентадиенил)(аллил)], [бис(1,5-циклооктадиен)никель (0)], NiCl₂, NiBr₂, Ni(OAc)₂ и ацетилацетоната никеля (II).

[0368] Вариант осуществления №41. Способ по любому из вариантов осуществления 1 40, где хиральный лиганд представляет собой

где

Y представляет собой О или NR⁷;

Z представляет собой О или N;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой незамещенный С_1-6 алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой R1¹-замещенный или незамещенный С5-6 циклоалкил или R¹¹-замещенный или незамещенный фенил;

каждый R¹¹ независимо представляет собой водород, C_1-6 незамещенный алкил или C_1-6 незамещенный галогеналкил;

каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой R¹⁴-замещенный или незамещенный С_1-6 алкил, R¹⁴-замещенный или незамещенный С_3-7 циклоалкил, R¹⁴-замещенный или незамещенный арил или R¹⁴-замещенный или незамещенный С_5-7 гетероарил;

каждый R¹⁴ независимо представляет собой незамещенный С_1-4 алкил.

[0369] Вариант осуществления №42. Способ по варианту осуществления 41, где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми.

[0370] Вариант осуществления №43. Способ по варианту осуществления 42, где каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой метил, этил или фенил.

[0371] Вариант осуществления №44. Способ по варианту осуществления 2, где основание представляет собой LDA или LiTMP.

[0372] Вариант осуществления №45. Способ по варианту осуществления 2, где галогенирующий агент представляет собой NCS или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин.

[0373] Вариант осуществления №46. Способ по варианту осуществления 2, где хлорирующий агент представляет собой POCl₃, PCl₃, PCl₅ или SOCl₂.

[0374] Вариант осуществления №47. Способ по варианту осуществления 4, где галогенирующий агент представляет собой NIS или 1,3-дийод-5,5-диметилгидантоин.

[0375] Вариант осуществления №48. Способ по варианту осуществления 4, где галогеналкилирующий агент представляет собой фторалкилирующий агент.

[0376] Вариант осуществления №49. Способ по варианту осуществления 4, где галогеналкилирующий агент представляет собой метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат.

[0377] Вариант осуществления №50. Способ по варианту осуществления 5 или 6, где галогенирующий агент представляет собой SF₄ в HF.

[0378] Вариант осуществления №51. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (II) имеет формулу:

где X³ представляет собой галоген.

[0379] Вариант осуществления №52. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (II) имеет формулу:

где X³ представляет собой галоген.

[0380] Вариант осуществления №53. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (II) имеет формулу:

[0381] Вариант осуществления №54. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (III) имеет формулу:

[0382] Вариант осуществления №55. Способ по варианту осуществления 54, где R³ представляет собой незамещенный С_1-3 алкил.

[0383] Вариант осуществления №56. Способ по варианту осуществления 54 или 55, где R⁴ представляет собой незамещенный С_1-3 галогеналкил.

[0384] Вариант осуществления №57. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (III) имеет формулу:

[0385] Вариант осуществления №58. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (I) имеет формулу:

[0386] Вариант осуществления №59. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (I) имеет формулу:

[0387] Вариант осуществления №60. Способ по варианту осуществления 58 или 59, где R³ представляет собой незамещенный Сьз алкил.

[0388] Вариант осуществления №61. Способ по любому из вариантов осуществления 58-60, где R⁴ представляет собой незамещенный C_1-3 галогеналкил.

[0389] Вариант осуществления №62. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (I) имеет формулу:

[0390] Вариант осуществления №63. Способ по любому из вариантов осуществления 58-62, где R² представляет собой незамещенный C_1-6 алкил, незамещенный C_1-6 цианоалкил или незамещенный C_1-6 галогеналкил.

[0391] Вариант осуществления №64. Способ по варианту осуществления 63, где R² представляет собой метил, этил, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ или CH₂F.

[0392] Вариант осуществления №65. Способ по варианту осуществления 63, где R² представляет собой метил, этил, CN или CH₂CN.

[0393] Вариант осуществления №66. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (I) имеет формулу:

где X³ представляет собой галоген.

[0394] Вариант осуществления №67. Способ по варианту осуществления 1, где соединение формулы (I) имеет формулу:

[0395] Вариант осуществления №68. Способ по варианту осуществления 1, где Х⁰ представляет собой водород, галоген, CF₃, CHF₂, CH₂F или фрагмент, имеющий структуру:

[0396] Вариант осуществления №69. Соединение, имеющее формулу (Id):

где X³ представляет собой галоген.

[0397] Вариант осуществления №70. Соединение, имеющее формулу (1):

[0398] Вариант осуществления №71. Способ по варианту осуществления 2, причем шаг (е) дополнительно включает:

шаг (ж) фторирование соединения формулы (IIa) до соединения формулы (IIa1)

[0399] Вариант осуществления №72. Способ по варианту осуществления 2, причем шаг (е) дополнительно включает:

шаг (и) алкоксилирование соединения формулы (IIa) до соединения формулы (IIa2)

[0400] Вариант осуществления №73. Способ по варианту осуществления 2, причем шаг (е) дополнительно включает:

шаг (л) тиолирование соединения формулы (IIa) до соединения формулы (IIe):

[0401] Вариант осуществления №74. Способ по любому из вариантов осуществления 16, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение из таблицы 1.

[0402] Вариант осуществления №75. Способ синтеза соединения, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает

(а) приведение в контакт соединения формулы (2)или его соли с ZnCl₂ и i-PrMgCl⋅LiCl с соединением формулы (3)

(б) приведение в контакт смеси с шага (а) или ее соли с предшественником катализатора на основе переходного металла (например, Pd или Ni) и хиральным лигандом с синтезом, таким образом, соединения формулы (1)

или его сольвата или соли,

(в) приведение в контакт соединения формулы (1) или его сольвата или

соли с соединением формулы НО-Х^А, где Х^А имеет формулу и основанием с синтезом, таким образом, соединения формулы (Id):

или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли;

(г) приведение в контакт соединения формулы (Id) с MsOH в кислоте с синтезом, таким образом, соединения формулы (1е):

или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли; и

(д) приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с в присутствии основания и, необязательно, активирующего агента, описанных в данном документе, с получением, таким образом, соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли.

[0403] Вариант осуществления №76. Способ по варианту осуществления 75, причем кислота с шага (г) представляет собой АсОН, трифторуксусную кислоту, хлор суль фоновую кислоту, серную кислоту, HCl, HBr, п-толуолсульфоновую кислоту или трифторметансульфоновую кислоту.

[0404] Вариант осуществления №77. Способ по варианту осуществления 75, причем шаг (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с ,

[0405] Вариант осуществления №78. В одном варианте осуществления способа (Р9), описанного в данном документе, шаг (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с

[0406] Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, а не ограничения.

ПРИМЕРЫ

[0407] Пример 1

[0408] Синтез 2-амино-4-бром-3-фторбензойной кислоты. Соединение 4а

[0409] Шаг 1, путь 1: 4-бром-2,3-дифторбензойная кислота

[0410] В раствор сухого диизопропиламина (440 г, 4,352 моль) в сухом ТГФ (4 л) каплями добавляли n-BuLi (1,6 л, 3,990 моль, 2,5 М в гексане) от - 65°С до -50°С в течение 1 часа в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -65°С.Каплями добавляли раствор 1-бром-2,3-дифторбензола (700 г, 3,627 моль) в сухом ТГФ (1,2 л) в течение 1 часа, поддерживая внутреннюю температуру между -65°С и -50°С. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -65°С. В сухую емкость добавляли твердый сухой лед (2,8 кг) и медленно вливали в емкость вышеуказанную реакционную смесь в течение 10 мин с перемешиванием. После этого полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, медленно гасили H₂O (2 л), затем подкисляли водн. HCl (6 М, 1,6 л) до рН=3 и экстрагировали ЭА (3,5 л × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (4 л), сушили над Na₂SO₄ (500 г), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-2,3-дифторбензойной кислоты (790 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. ВЭЖХ: 90%, RT = 4,507 мин.

[0411] Шаг 2: 2-амино-4-бром-3-фторбензойная кислота

[0412] Смесь 4-бром-2,3-дифторбензойной кислоты (500 г, 2,11 моль) в NH₃⋅H₂O (1500 мл, 25% масс./масс.) нагревали до 150°С в 5 л автоклаве и перемешивали в течение 35 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли конц. HCl до рН=3 на ледяной бане. Твердые вещества собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили при 50°С на воздухе с получением неочищенного продукта. Неочищенное твердое вещество растворяли в EtOH (5 объемов) при 75°С, а затем каплями добавляли воду (5 объемов). Смесь охлаждали до комнатной температуры, а осажденные вещества фильтровали и сушили при 50°С на воздухе в течение ночи. Полученные в результате твердые вещества растирали с ДХМ (5 объемов) в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и сушили при 50°С на воздухе в течение ночи с получением 2-амино-4-бром-3-фторбензойной кислоты (307 г, 61%) в виде грязно-белого твердого вещества. ВЭЖХ: 99%, RT=4,502 мин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,09 (шир. с, 1H), 7,50 (дд, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,80 (шир. с, 1H), 6,78 (дд, J=8,8 Гц, 6,4 Гц, 1H).

[0413] Пример 2

[0414] трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат Соединение 2:

[0415] Шаг 1:

[0416] В 500 л реактор добавляли соединение 4а (128,2 моль) в атмосфере N₂. В 500 л реактор добавляли EtOH в атмосфере N₂ и нагревали смесь до 55-60°С. В 500 л реактор пятью частями добавляли NCS (154,3 моль) при 55-60°С в течение 3 ч в атмосфере N₂ и перемешивали смесь при 50-55°С в течение 0,5 ч.

[0417] В отдельный 1500 л реактор добавляли 900 кг воды и нагревали воду до 45-50°С. Реакционную смесь добавляли в горячую воду и суспендировали при 55~60°С в течение 1-2 ч. Реакционную смесь фильтровали и получали около 50 кг влажного 4b. Влажный осадок суспендировали с горячей водой при 45-50°С в течение 0,5-1,0 ч, фильтровали и промывали горячей водой. Осадок суспендировали с ДХМ при 15-30°С в течение 1-2 ч, фильтровали и промывали ДХМ. Осадок сушили в условиях высокого вакуума при 30-40°С в течение 16 ч. 25,8 кг соединения 4b (97,5 А%) было выделено в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 80-81%.

[0418] Шаг 2:

[0419] В 3000 л реактор добавляли 164 кг воды, 28,6 кг соединения 4b (106,5 моль) и 4,85 кг NaOH (растворенного в 3 2,5 кг воды). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. KOCN (188,9 моль) растворяли в 392 кг воды и добавляли в 3000 л реактор перед перемешиванием при КТ в течение 5 мин. Смесь нагревали до 39~42°С и доводили рН до 6,3-6,7 концентрированной хлористоводородной кислотой. Смесь перемешивали при 39~42°С в течение 3 ч. KOCN (94,4 моль) растворяли в 398 кг воды, добавляли в 3000 л реактор и перемешивали при КТ в течение 5 мин. Смесь нагревали до 39~42°С в течение 3 ч и доводили рН до 6,3-6,7 концентрированной хлористоводородной кислотой. KOCN (94,4 моль) растворяли в 398 кг воды, добавляли в 3000 л реактор и перемешивали при КТ в течение 5 мин перед нагреванием до 39~42°С в течение 2,5 ч, а затем доводили рН до 6,3-6,7 концентрированной хлористоводородной кислотой. Затем смесь перемешивали при 39~42°С в течение 1,0 ч и доводили рН до 5,3-5,7 концентрированной хлористоводородной кислотой. NaOH (442 моль) растворяли в 35,4 кг воды, добавляли в 3000 л реактор и перемешивали при 45-50°С в течение 1 ч.

[0420] Смесь охлаждали до 10-15°С и перемешивали при 10-15°С в течение 0,5 ч. Осадок фильтровали и промывали водой (5 об.) перед центрифугированием. Ацетон и воду добавляли в 2000 л реактор и нагревали до 25-30°С, добавляли влажный осадок и перемешивали при 25-30°С в течение 1,5 ч. рН доводили до 1,0 концентрированной хлористоводородной кислотой и охлаждали смесь до 5-10°С. Смесь перемешивали при 5-10°С в течение 0,5 ч. Осадок фильтровали и промывали водой (5 об. х 2), центрифугировали, и сушили при 55-60°С в вакуумной сушилке в течение 48 ч. 24 кг соединения 5 (98,4 А%) было выделено в виде грязно-белого твердого вещества с выходом 72% (скорректированный).

[0421] Шаг 3:

[0422] POCl₃ (264,8 моль) добавляли в 100 л реактор в атмосфере N₂, добавляли соединение 5 (27,3 моль) и перемешивали при КТ в течение 5 мин. Каплями добавляли ДИПЭА (54,2 моль) в течение 5-10 мин из напорного бака, нагревали смесь до 80~105°С и перемешивали смесь в течение 40 мин.

[0423] Смесь охлаждали до 40-50°С и концентрировали до около 10-15 л в вакууме. Смесь разводили АЦН (14 кг), а разведенную часть добавляли к 105 кг воды при 15-30°С в течение 1-2 ч. Смесь перемешивали при 25-30°С в течение 0,5 ч, фильтровали, а осадок промывали водой (2,5 об. × 3). Влажный осадок сушили при 45-50°С в вакуумной сушилке в течение 12 ч. 8,5 кг соединения 5а (98,1 А%) было выделено в виде желтого твердого вещества с выходом 100% (скорректированный).

[0424] Шаг 4:

[0425] ТГФ добавляли в 500 л реактор в атмосфере N₂. Добавляли ДИПЭА (141,6 моль), потом соединение 5а (5,7 моль) и перемешивали смесь при КТ в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 5-10°С.

[0426] ТГФ добавляли в 100 л реактор в атмосфере N₂. В реактор добавляли трет-бутил ((S)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (83,4 моль) и перемешивали при КТ в течение 5 мин перед переносом раствора ТГФ в 100 л реакторе в напорный бак 100 л реактора. ТГФ-раствор соединения 5а каплями добавляли в 500 л реактор в течение 60 мин с помощью напорного бака. Затем смесь перемешивали при 5~10°С в течение 30 мин.

[0427] Около 500 кг воды добавляли в 1000 л реактор и охлаждали до 0-10°С. Реакционную смесь, содержащую 5а, добавляли в воду и перемешивали при 0-10°С в течение 1 ч. Осадок фильтровали и промывали водой (4 об. × 2), затем растворяли в ДХМ (10 об.) и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой (5 об.), а водную экстрагировали ДХМ. Объединенную органическую фазу добавляли в 500 л реактор и концентрировали до около 20-25 л при 45-50°С в вакууме. Около 53 кг н-гептана добавляли в реактор, содержимое концентрировали до около 50-60 л при 45-50°С в вакууме и повторяли процесс. Еще 53 кг н-гептана медленно каплями добавляли в 500 л реактор при 20-30°С в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 20-30°С в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до 5-10°С и перемешивали при 5-10°С в течение 0,5 ч. Осадок фильтровали и промывали н-гептаном (5 об.) перед сушкой при 45-50°С в вакуумной сушилке в течение 10 ч. 35,8 кг соединения 2d (98,0 А%) было выделено в виде грязно-белого твердого вещества с выходом 94% (скорр ектир ов анный).

[0428] Шаг 5:

[0429] В 500 л реактор добавляли 274 кг ДМФ в атмосфере N₂ и дважды продували N₂. Добавляли соединение 2d (70,8 моль), потом CsF (184,3 моль) и еще три раза продували реактор N₂ перед перемешиванием при КТ в течение 5 мин. Смесь нагревали до 51,5-52,5°С и перемешивали в течение 10 ч. Добавляли дополнительное количество CsF (23,7 моль) и перемешивали смесь при 51,5-52,5°С в атмосфере N₂ в течение 16 ч.

[0430] Около 870 кг воды добавляли в 1500 л реактор и охлаждали до 5-10°С. Реакционную смесь добавляли в реактор при температуре ниже 15°С и перемешивали при 5-10°С в течение 0,5 ч. Продукт фильтровали перед добавлением в 1000 л реактор, содержащий по 320 л каждого из MeCN и воды. Смесь перемешивали при 20-25°С в течение 5 ч. Влажный осадок растворяли в ДХМ и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали ДХМ (100 л, 3 об.), а органические слои объединяли и концентрировали до около 80 л при 45-50°С в вакууме. Около 59 кг н-гептана добавляли в 500 л реактор, добавляли объединенную, концентрированную органическую фазу. Смесь концентрировали до около 80 л при 45-50°С в вакууме и перемешивали при 20-30°С в течение 0,5 ч. Затем смесь охлаждали до 10-15°С и перемешивали в течение 0,5 ч. Осадок фильтровали и промывали н-гептаном (5 об.) перед сушкой при 45-50°С в вакуумной сушилке в течение 10 ч. 28,2 кг соединения 2 (97,2 А%) было выделено в виде грязно-белого твердого вещества с выходом 82% (скорр ектир ов анный).

[0431] Пример 3

[0432] Соединение 3 (6-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил) пиридин-2-амин)

[0433] Шаг 1: 6-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амин (Соединение 7а)

[0434] В реактор добавляли PMBNH₂ (175,0 л, 183,75 кг, 5 об.). В реактор добавляли 2,6-дихлор-4-метилпиридин (Соединение 7, 35,0 кг, 1,0 экв.) и перемешивали при температуре ниже 30°С. Нагревали до 120±10°С и перемешивали в течение 32 часов при 120±10°С. Реакцию охлаждали для отбора образцов для ЖХМС перед добавлением каплями смеси вода/изопропанол = 2/1 (350,0 л, 10 об.) при 85-130°С. Реакцию охлаждали до 85-95°С и перемешивали в течение 30-60 мин. Охлаждали до 5±5°С (охлаждение 10±5°С каждый час) и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа при 5±5°. Центрифугировали и два раза промывали осадок смесью вода/изопропанол = 2/1 (3 об.). Осадок собирали и сушили в течение по меньшей мере 16 часов при 45±5°С. Выход: 52,0 кг, 91,6%

[0435] Шаг 2: 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метхшпиридин-2-амин (Соединение 7b)

[0436] В реактор добавляли ТГФ (208,0 л, 4,0 об.) в N₂. В реактор добавляли соединение 7а (52,0 кг, 1,0 экв.), PMBCl (37,4 кг, 1,2 экв.) в N₂ и перемешивали до суспензии при 0±5°С. Каплями добавляли раствор t-ВиОК в ТГФ (166,4 кг, 1,5 экв., 20 масс. % в ТГФ) при 0±5°С и перемешивали в течение по меньшей мере 6,0 часов при 0±5°С.Каплями добавляли воду (780,0 л, 15,0 об.) при температуре ниже 10°С и перемешивали в течение по меньшей мере 2 часов при 5±5°. Центрифугировали и промывали осадок водой. Осадок собирали и суспендировали со смесью вода/изопропанол - 2/1 (208,0 л, 5,0 об.) в течение по меньшей мере 6 часов при 25±5°. Снова центрифугировали и два раза промывали осадок смесью вода/изопропанол=2/1 (2 об.). Осадок собирали и сушили твердые вещества по меньшей мере 16 часов при 45±5°. Выход: 70,74 кг, 93,4%.

[0437] Шаг 3: 6-хлор-5-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амин

[0438] В реактор добавляли ДМФ (353,5 л, 5,0 об.), соединение 7b (70,70 кг, 1,0 экв.) и перемешивали до просветления при 25±5°. В реактор добавляли твердое вещество NIS (49,9 кг, 1,2 экв.) в 10 партиях, добавляя по одной партии по меньшей мере каждые три часа. Перемешивали в течение по меньшей мере 8 часов при 25±5°. Охлаждали до 0±5° перед добавлением каплями 5 масс. % водн. Na₂SO₃ (353,5 л, 5,0 об.) при -5-25°. Перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин при 5±5°. Центрифугировали и два раза промывали осадок мягкой водой, при этом каждый раз объем элюирования составлял 2 об. Указанный осадок собирали и суспендировали со смесью мягкая вода/изопропанол = 2/1 (373,5 л, 5,0 об.) в течение по меньшей мере 30 мин при 70±5°С.Охлаждали до 20±5°, перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа при 20±5°С. Снова центрифугировали и два раза промывали осадок смесью вода/изопропанол = 2/1, при этом каждый раз объем элюирования составлял 3 об. Твердые вещества собирали и сушили в течение по меньшей мере 16 часов при 45±5°. Выход: 86,56 кг, 92,1%.

[0439] Шаг 4: 6-(1,3-бис(4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-хлор-4-метил-3-(трифторметил)пиридин (Соединение 7d)

[0440] В реактор добавляли ДМФ (432,5 л, 5,0 об.) и ГМФА (152,3 кг, 5,0 экв.). В атмосфере азота в реактор добавляли соединение 7 с (86,5 кг, 1,0 экв.). В реактор добавляли CuI (80,9 кг, 2,5 экв.). Барботировали N₂ в течение по меньшей мере 40 мин при 25±5°. Нагревали до 90±5° и каплями добавляли в реактор метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (98,0 кг, 3,0 экв.). Перемешивали в течение по меньшей мере 2 часов при 90±5°. Охлаждали и фильтровали через диатомит. Промывали EtOAc (865,0 л, 10,0 об.). Выпаривали до 4-8 об. в вакууме. Охлаждали до 5±5°С перед добавлением каплями мягкой воды (865,0 л, 10,0 об.) в реактор при 0-25°С.Перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин при 20±5°С. Центрифугировали и два раза промывали осадок водой, при этом каждый раз объем элюирования составлял 4 об. Осадок собирали и добавляли EtOAc (865,0 л, 10,0 об.). Перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин при 25±5°С и фильтровали через диатомит перед промывкой EtOAc (865,0 л, 10,0 об.). Выдерживали, разделяли, собирали органические фазы и концентрировали до 2-4 об. В реактор добавляли изопропанол (432,5 л, 5,0 об.) и концентрировали до 2-4 об. Повторяли добавление изопропанола (432,5 л, 5,0 об.) и концентрировали до 2-4 об. До определения % площади EtOAc ≤ 5,0% посредством ГХ. Нагревали до 60±5° и каплями добавляли в сосуд воду (4-6 об.), перемешивали в течение по меньшей мере 0,5 часа при 60±5°. Охлаждали до 20±5° и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа при 25±5°. Центрифугировали и два раза промывали осадок смесью вода/изопропанол=2/1 (3 об.). Твердые вещества собирали и сушили в течение по меньшей мере 16 часов при 50±5°. Выход: 70,45 кг, 91,9%.

[0441] Шаг 5: 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин

[0442] В реактор добавляли MeCN (176,0 л, 2,5 об.), соединение 7d (70,4 кг, 1,0 экв.) и перемешивали до суспензии при 15±5°. В реактор каплями добавляли HBr (176,0 л, 2,5 об., 48% в воде) при 10~40°С. Доводили до 80±5°, перемешивали в течение по меньшей мере 2 часов. Охлаждали перед добавлением IP АС (211,2 л, 3,0 об.). Охлаждали до 0±5° и нейтрализовали 15 масс. % водн. NaOH до рН = 7~8 при Т ≤ 25°. Водный слой три раза экстрагировали IPAC (211,2 л, 3,0 об.), собирали и концентрировали органические слои до 2~4 об. при Т ≤ 45°. В реактор добавляли MeCN (352,0 л, 5,0 об.) и концентрировали до 2~4 об. при Т ≤ 45° с получением раствора 6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в MeCN.

[0443] Шаг 6: N-(6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид

[0444] В реактор добавляли AcBr (287,9 кг, 15,0 экв.) при -10-40°С и доводили до 70±5° перед перемешиванием в течение по меньшей мере 10 часов. Охлаждали до 0±5° и гасили с помощью EtOH (176,0 л, 2,5 об.) при Т ≤ 25°. Охлаждали до 0±5 0 и нейтрализовали 15 масс. % водн. NaOH до рН=7~8 при Т ≤ 25°. Три раза экстрагировали EtOAc (281,6 л, 3,0 об.), собирали и концентрировали органические слои до 2~4 об. при Т ≤ 45°. В реактор добавляли MeCN (352,0 л, 5,0 об.) и концентрировали до 2~4 об. при Т ≤ 45°. В реактор добавляли AcBr (287,9 кг, 15,0 экв.) при -10~40°С и доводили до 70±5° перед перемешиванием в течение по меньшей мере 10 часов. Охлаждали до 0±5° и гасили с помощью EtOH (176,0 л, 2,5 об.) при Т ≤ 25°. Охлаждали до 0±5° и нейтрализовали 15 масс. % водн. NaOH до рН=7~8 при Т ≤ 25°. Три раза экстрагировали EtOAc (281,6 л, 3 об.), собирали и концентрировали органические слои до 1~4 об. при Т ≤ 45°. Охлаждали до 5~10°С и перемешивали в течение 1-2 часов при 5~10°С. Центрифугировали, дважды промывали осадок EtOAc (1 об.) и собирали осадок для следующего шага без дополнительной очистки. Выход: 34,50 кг неочищенного продукта

[0445] Шаг 7: 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (Соединение 7е)

[0446] В реактор добавляли исходное соединение, HBr (70,4 л, 1,0 об., 48 масс. % в воде), EtOH (35,2 л, 0,5 об.) и MeCN (70,4 л, 1,0 об.). Доводили до 70±5° и перемешивали в течение по меньшей мере 8 часов. Доводили до 70±5° и перемешивали в течение по меньшей мере 4 часов. Охлаждали до 0±5° и нейтрализовали 15 масс. % водн. NaOH до рН = 7~8 при Т ≤ 25°. Центрифугировали и промывали осадок мягкой водой. Фильтрат четыре раза экстрагировали МТБЭ, при этом объем экстракта каждый раз составлял 3,0 об., и собирали органический слой. Вышеуказанный осадок и вышеуказанный органический слой добавляли в реактор. Доводили до 45~50°С и перемешивали в течение 1~2 часов. Охлаждали до 25~30°С перед фильтрацией через диатомит и промывкой МТБЭ (353,0 л, 5,0 об.). Фильтрационную жидкость собирали и концентрировали до 2~4 об. Добавляли изопропанол (353,0 л, 5,0 об.) и концентрировали в вакууме до 2~4 об. Второй раз добавляли изопропанол (353,0 л, 5,0 об.) и концентрировали в вакууме до 2~4 об. Доводили до 50±5 0 и каплями добавляли в реактор воду (3-5 об.) перед перемешиванием в течение по меньшей мере в течение 30 мин при 50±5°. Охлаждали до 5±5° и перемешивали в течение по меньшей мере в течение 2 часов при 5±5°. Центрифугировали и дважды промывали осадок смесью вода/изопропанол = 2/1 (2 об.). Твердые вещества собирали и сушили в течение по меньшей мере 16 часов при 45±5°. Выход: 25,50 кг, 64,0%.

[0447] Шаг 8: 6-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (соединение 3)

[0448] В реактор добавляли NMP (255,0 л, 10,0 об.), РМВС1 (47,0 кг, 3,0 экв.) и соединение 7е (25,5 кг, 1,0 экв.) в N₂. Охлаждали до 0±5°. Добавляли твердый CH₃ONa (16,2 кг, 3,0 экв.) при 0±5° в 5 партиях. Добавляли по одной партии по меньшей мере каждые 0,5 часа. Перемешивали в течение по меньшей мере 4 часов при 0±5°. Каплями добавляли воды (20,0 об.) при -10~10°С и перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин при 5±5°. Фильтровали и дважды промывали фильтрационный осадок водой (3 об.). Собирали фильтрационный осадок и суспендировали со смесью вода/изопропанол = 1/1 (127,5 л, 5,0 об.) в течение по меньшей мере 2 часов при 60±5°. Охлаждали до 20±5° (охлаждение 10±5° каждый час) и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа при 20±5°. Центрифугировали и дважды промывали осадок смесью вода/изопропанол=1/1 (3 об.). Собирали осадок и добавляли его и ДХМ (255,0 л, 10,0 об.) в реактор. Доводили до 25±10°С и перемешивали в течение по меньшей мере 0,5 часа. Фильтровали через сито с активированным углем и промывали ДХМ (51,0 л, 2,0 об.). Фильтрационную жидкость собирали и концентрировали до 2~4 об. при Т ≤ 45°. В реактор добавляли н-гептан (255,0 л, 10,0 об.) и концентрировали до 2~4 об. при Т ≤ 45°. В реактор добавляли н-гептан (255,0 л, 10,0 об.) и доводили до 70±5°. Перемешивали в течение по меньшей мере 10 мин при 70±5°. Охлаждали до 20±5° (охлаждение 10±5° каждый час) и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа при 20±5°. Центрифугировали и два раза промывали осадок н-гептаном (3 об.). Центрифугировали и промывали осадок смесью н-гептан/EtOAc = 10/1 (51,0 л, 2 об.). Твердые вещества собирали и сушили в течение по меньшей мере 16 часов при 45±5°. Выход: 31,20 кг, 63,0%.

[0449] Шаг 8: 6-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (соединение 3)

[0450] Соединение 7е (29 кг, 113 моль, 1 экв.) и PMBCl (40,5 кг, 258 моль, 2,4 экв.) растворяли в 213 кг ТГФ (213 кг, 240 л, 8,2 об.). В раствор добавляли раствор ^tBuOK (31,5 кг, 280 моль. 2,5 экв. в 132 кг ТГФ, 148 л, 5,1 об.) за 9 ч при 15-25°С и перемешивали смесь при 10-25°С в течение 18 ч.

[0451] Смесь фильтровали и обрабатывали картриджем CUNO в течение 8 ч. После концентрирования до 120 л при температуре ниже 40°С к остатку добавляли EtOH (109 кг, 140 л, 4,8 об.) и воду (250 кг, 250 л, 8,6 об.) при 15-25°С. Смесь охлаждали до 5-15°С и перемешивали в течение 2-4 ч. Твердое вещество фильтровали и дважды промывали водой (120 кг, 120 л, 4,1 об.). Влажный осадок пересуспендировали с 135 кг EtOH (135 кг, 173 л, 6,0 об.) при 15-25°С в течение 6 ч. Твердое вещество фильтровали и дважды промывали EtOH (15 кг, 19 л, 0,7 об.). Влажный осадок снова пересуспендировали с н-гептаном (269 кг, 396 л, 13,7 об.) и ТГФ (11 кг, 12 л, 0,4 об.) при 15-25°С в течение 4 ч. Твердое вещество фильтровали и дважды промывали н-гептаном (30 кг, 44 л, 1,5 об.). Влажный осадок сушили в вакууме при 45-55°С в течение 44 ч с получением соединения 3 (39,4 кг, 96,9 А% чистота, 101 масс. % по данным анализа, 70% выход.

[0452] Пример 4

[0453] Соединение 3 (б-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил) пиридин-2-амин)

[0454] Шаг 1: 6-хлор-N-(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амин (Соединение 7а)

[0455] Соединение 7 (103 кг, 0,51 X, 0,51 экв.) и 4-метоксибензиламин (964 кг, 4,68 X, 5,64 экв.) добавляли в 5000 L-SS эмалированный реактор R1. R1 доводили до 20-30°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Затем R1 нагревали до 80-90°С за 3 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем R1 нагревали до 110-130°С за 5 ч и перемешивали в течение 24 ч. R1 охлаждали до 35-45°С. Вторую часть соединения 7 (99 кг, 0,49 X, 0,49 экв.) м 4-метоксибензиламин (43,0 кг, 0,21 X, 0,25 экв.) добавляли в R1. R1 нагревали до 110-130°С за 6 ч и перемешивали в течение 24 ч. R¹ охлаждали до 85-95°С. R1 нагревали до 110-130°С и перемешивали еще 10 ч. R1 охлаждали до 85-95°С. 28 масс. % раствор ИПС/вода (-2224 кг) добавляли в R1 при 85-95°С, смесь перемешивали при 85-95°С в течение 3 ч. R1 затем охлаждали до 0-10°С за 7 ч и перемешивали в течение 3 ч. Влажный осадок фильтровали и дважды промывали 28 масс. % раствором ИПС/вода (~485 кг) для каждой загрузки (всего 6 загрузок) с получением 337,55 кг влажного осадка (чистота влажного осадка: 99,6%, спек.: ≥95,0%). Влажный осадок делили на две части для сушки. После сушки при 40-50°С в течение 24 ч было получено 158,55 кг соединения 7а с 97,0 масс. % по данным анализа, 99,3 А% чистоты и 149,40 кг соединения 7а с 97,6 масс. % по данным анализа, 99,3 А% чистоты, соответственно.

[0456] Шаг 2: 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амин (Соединение 7b)

[0457] Соединение 7а (13,8 кг по данным анализа, скорректировано, 0,99 X, 1,00 экв.) и t-BuOK (9,0 кг, 0,65 X, 1,53 экв.) и ТГФ (~139 кг) добавляли в R1 и каплями добавляли 4-метоксибензилхлорид (10,1 кг 0,73 X, 1,23 экв.) в R1 при 15-25°С. Раствор перемешивали при 15-25°С в течение 18 ч. Раствор концентрировали в вакууме до 4-5 X при температуре ниже 40°С.Концентрированный раствор охлаждали до -5-5°С и медленно добавляли воду (-112 кг). Смесь перемешивали при -5-5°С в течение 4 ч. IPC остаточного В в супернатанте составлял 0,0%. Влажный осадок фильтровали и промывали водой (~54 кг) с получением 21,80 кг влажного осадка. Влажный осадок добавляли в 28 масс. % i-PrOH водн. раствор (~82 кг), а затем смесь перемешивали при 20-30°С в течение 8 ч. Влажный осадок фильтровали и промывали 28 масс. % i-PrOH водн. раствором (~50 кг) с получением 20,60 кг влажного осадка. После сушки при 40-50°С в течение 21 ч было получено 17,90 кг соединения 7b с 98,4 масс. % по данным анализа, 98,9 А% чистоты с 88% скорректированным выходом.

[0458] Шаг 3: 6-хлор-5-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амин

[0459] В раствор соединения 7b (150 кг по данным анализа, скорректировано, 1,00 X, 1,00 экв.) в ДМФ (802 кг 5,3 X) добавляли NIS (108 кг 0,72 X, 1,23 экв.). Раствор перемешивали при 15-25°С в течение 24 ч. В реакционную смесь добавляли NIS (3 кг, 0,02 X, 0,03 экв.). Раствор перемешивали при 15-25°С в течение 20 ч. Раствор перемешивали при 15-25° еще в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0-10°С и добавляли 5 масс. % водн. раствора Na₂SO₃ (~845 кг). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-10°С. Влажный осадок фильтровали и промывали водой (~466 кг) с получением 224,85 кг влажного осадка. Влажный осадок добавляли в EtOH (~768 кг) и перемешивали при 45-55°С в течение 2 ч. После того, как смесь охлаждали до 15-25° в течение 3 ч и перемешивали в течение 3 ч, влажный осадок фильтровали и промывали EtOH (~460 кг) с получением 208,25 кг влажного осадка. После сушки при 45-55°С в течение 18,5 ч было получено 198,15 кг соединения 7с с 98,3 масс. % по данным анализа, 99,4 А% чистоты с 98% скорректированным выходом.

[0460] Шаг 4: 6-(1,3-бис(4-метоксифенил)пропан-2-ил)-2-хлор-4-метил-3-(трифторметил)пиридин (Соединение 7d)

[0461] В раствор соединения 7с (103 кг по данным анализа, скорректировано, 1,00 экв. 1,00 X) в ДМФ (~364 кг, 3,5 X) добавляли CuI (98 кг, 2,5 экв., 0,95 X), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (113 кг, 2,9 экв., 1,1 X), ГМФА (180 кг, 5,0 экв., 1,75 X) и промывали 30 кг ДМФ после добавления каждого материала. После того, как в реакционную смесь добавляли ДМФ (~352 кг, 3,48 X), смесь нагревали до 75-85°С в течение 3 ч и перемешивали в течение 8 ч. R¹ охлаждали до 20-30°С. Смесь нагревали до 75-85°С в течение 3 ч и перемешивали в течение 4,5 h. R1 охлаждали до 20-30°С.Реакционную смесь фильтровали. 25 масс. % водн. раствора NH₃ (~411 кг, 4,0 X) каплями добавляли в фильтрат в течение 2 ч при 30-40°С. Смесь перемешивали при 30-40°С в течение 5 ч. Затем добавляли воду (-702 кг, 6,8 X) в течение 1 ч при 30-40°С. Смесь перемешивали при 30-40°С в течение 6 ч. Смесь нагревали до ВТ=30-40°С и доводили рН смеси до 11-12 путем добавления водн. раствора NH₃ (~142 кг). Смесь перемешивали при 30-40°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до 10-25°С.Остаток Mel в маточной жидкости составлял 168 м. д. Твердое вещество фильтровали и дважды промывали водой (всего: ~1004 кг) с получением 112,05 кг влажного осадка (92,4 А% чистоты). После сушки в течение около 45 ч при 45-55°С было получено 100,00 кг соединения 7d с 83,7 масс. % по данным анализа, 91,1 А% чистоты с 92% скорректированным выходом.

[0462] Шаг 5А: 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин

I

[0463] HOAc (-190 кг), соединение 7d (97 кг, 1,00 X) добавляли в R1. После доведения R1 до 20-30°С добавляли 40 масс. % водн. раствор HBr (~180 кг 1,86 X) и воду (~12 кг). Реакционный раствор доводили до 45-55°С за 2 ч, а затем нагревали до 80-90°С за 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 80-90°С в течение 6,5 ч. R1 охлаждали до 60-70°С. EtOAc (~370 кг) добавляли в смесь, а затем охлаждали до 30-40°С. Добавляли 30 масс. % раствор NaOH (~489 кг) при температуре ниже 45°С для доведения рН до 7-8. В смесь вливали воду (13 кг). R1 охлаждали до 20-30°С, а водный слой отделяли и дважды экстрагировали EtOAc (~388 кг, 384 кг). Объединенные органические слои объединяли и промывали 2,2 масс. % водн. раствором Na₂SO₄ (вода: ~369 кг + 6 кг для промывки; Na₂SO₄: ~8,7 кг). Вследствие эмульгации смесь нагревали до 30-40°С и отстаивали в течение 8 ч. Органический слой отделяли и дважды проводили азеотропную дистилляцию EtOAc twice (~470 кг, ~484 кг) до 3-4 X для удаления воды (KF=0,4%). В смесь добавляли EtOAc (~366 кг) и TsOH⋅Н₂О (~68 кг, 0,70 X). R1 доводили до 20-25°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение около 3 ч. Влажный осадок фильтровали с получением 70,90 кг влажного осадка. Влажный осадок суспендировали с EtOAc (~472 кг) в течение 3 ч при 20-25°С. Влажный осадок фильтровали и промывали EtOAc (всего: ~120 кг) с получением 69,45 кг влажного осадка. Влажный осадок непосредственно использовали на следующем шаге.

[0464] Шаг 5Б и 5В: N-(6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид

[0465] EtOAc (~341 кг), влажный осадок соединения 7e-TsOH и воду (~337 кг) добавляли в R1. R1 доводили до 15-25°С. Затем рН водного слоя доводили до 7-8 добавлением 30 масс. % водн. раствора NaOH (~30 кг) при температуре ниже 45°С. Воду (~10 кг) вливали в R1. R1 доводили до 15-25°С и перемешивали в течение 3 ч. Органический слой отделяли и промывали водой (~298 кг). Органический слой концентрировали до 1-3 X при температуре ниже 45° в вакууме. После добавления EtOAc (~578 кг) органический слой концентрировали до 1-3 X при температуре ниже 45° в вакууме. R1 доводили до 20-30°С и добавляли AcBr (~411 кг) и EtOAc (~14 кг) в R1 при температуре ниже 40°С.R1 нагревали до ВТ=45-55°С за 2 ч, а затем нагревали до 65-75°С за 2 ч и перемешивали в течение 16 ч при 65-75°С.R¹ охлаждали до 30-40°С.После нагревания R1 до 65-75°С, смесь дистиллировали до 1,0 3,0 X при температуре ниже 75°С. R1 охлаждали до 20-30°С. AcBr (~224 кг) и EtOAc (~24 кг) добавляли в R¹ при температуре ниже 40°С. EtOAc (~42 кг) вливали в R1. R1 нагревали до 45-55°С за 2 ч, а затем нагревали до 65-75°С за 2 ч. R¹ перемешивали в течение 9,5 ч при 65-75°С, а затем охлаждали до 30-40°С.R1 нагревали до 65-75°С, а смесь дистиллировали до 1-3 X при температуре ниже 75°С.R1 доводили до 60-75°С. AcBr (~108,4 кг) и EtOAc (~10 кг) добавляли в R1 при температуре ниже 75°С.EtOAc (~16 кг) вливали в R1. R1 нагревали до 70-75°С за 2 ч. Смесь дистиллировали до 1-3 X при температуре ниже 75°С и перемешивали в течение 3 ч при 65-75°С.Смесь охлаждали до 0-10°С.EtOH (~248 кг) и воду (~98 кг) частями добавляли при температуре ниже 45°. R1 доводили до 40-45°С в течение 3 ч и перемешивали в течение 8 ч. Затем R1 охлаждали до 30-40°С.R¹ доводили до ВТ=40-55°С и перемешивали в течение 8 ч. R¹ охлаждали до 30-40°С.R¹ доводили до 40-55°С и перемешивали в течение 10 ч. 40 масс. % HBr водн. раствор (~46 кг) добавляли в R1 при температуре ниже 40°С.EtOAc (~100 кг) добавляли в R1. R1 доводили до 40-55°С и перемешивали в течение 5 ч. R1 охлаждали до 30-40°С, добавляли EtOH (~196 кг) и перемешивали смесь в течение около 2,5 ч. R1 доводили до 40 55°С.Материал циклами проводили в течение около 8 ч через диатомитовый фильтр. Фильтрат дистиллировали до 1,0 2,0 X при температуре ниже 45°С. Добавляли воду (~572 кг). После того, как R1 охлаждали до 0-10°С, добавляли 30 масс. % водн. раствора NaOH (~238 кг) добавляли при температуре ниже 45°С для доведения рН до 7-8. Воду (6 кг) вливали в R1. R1 охлаждали до 0-10°С и перемешивали смесь в течение 3 ч. Влажный осадок фильтровали и промывали водой (всего: ~200 кг) с получением 40,80 кг влажного осадка (93,7 А%). Влажный осадок добавляли в EtOAc (~320 кг). Смесь доводили до 20-30°С и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали до 2,5-5 X при температуре ниже 45°, а затем добавляли EtOAc (~32 кг). После того, как R1 охлаждали до 0-10°С, добавляли AcBr (~200 кг) в R1 в условиях вакуума. EtOAc (~28 кг) добавляли в R1. R1 доводили до 45-55°С в течение 2 ч, а затем нагревали до 65-75°С за 1,5 ч и перемешивали в течение 11 ч. R1 охлаждали до 30-40°С, затем R1 нагревали до 65-75°С, смесь дистиллировали до 2,5-5,0 X при температуре ниже 75°С.R1 охлаждали до 0-10°С.EtOH (~276 кг) и воду (~104 кг) частями добавляли при температуре ниже 45°. R1 доводили до 40-45°С за 3 ч и перемешивали в течение 12 ч. R1 охлаждали до 30-40°С.R1 охлаждали до 0-10°С и добавляли 30% раствор NaOH (~213 кг) при температуре ниже 45°С для доведения рН до 7-8. R1 дистиллировали в вакууме при температуре ниже 45°С до получения дистиллята. Добавляли воду (~449 кг), охлаждали смесь до 0-10°С и перемешивали в течение около 2 ч. Влажный осадок фильтровали и промывали водой (всего: ~80 кг) с получением 41,50 кг влажного осадка. Влажный осадок сушили при 20-30°С в течение 4 ч, а затем сушили при 45-55°С в течение 44 ч. Было получено 35,85 кг соединения 7е1 с 95,1 масс. % по данным анализа, 97,4 А% чистоты с 53% скорректированным выходом.

[0466] Шаг 6: 6-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (соединение 3)

[0467] ТГФ (~292 кг), соединение 7е (33,8 кг по данным анализа, скорректировано, 0,97 X) и 4-метоксибензилхлорид (51,0 кг, 1,5 X) добавляли в R1 и перемешивали смесь в течение 1 ч при 15-25°С.Тремя частями добавляли t-BuOK (36,0 кг, 1,03 X). Затем реакционный раствор перемешивали при 15-25°С в течение около 21 ч. Добавляли воду (~200 кг) и Na₂SO₄ (~6,8 кг). Раствор доводили до 20-25°С и перемешивали в течение 2 ч. После фильтрации через диатомитовый фильтр фильтрат отстаивали и разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали ТГФ (всего: -193 кг). Объединенные органические слои фильтровали через диатомитовый фильтр и картриджный фильтр. Фильтрат циклично обрабатывали в течение 20 ч с помощью CUNO (3M-R55SP) и картриджного фильтра. 29 кг ТГФ вливали в R1. Раствор доводили до 30-40°С и дистиллировали до 2-5 об. в вакууме при температуре ниже 40°С. R1 охлаждали до 15-25°С и каплями добавляли EtOH (~175 кг) в R1 в течение 4,5 ч. Смесь перемешивали при 15-25°С в течение 3 ч. Добавляли воду (~152 кг). R1 охлаждали до 5-15°С и перемешивали смесь в течение 3 ч. После фильтрации влажный осадок суспендировали с EtOH (~102 кг) при 15-25°С в течение 8 ч. После фильтрации чистота влажного осадка составляла 95,6 А%. Влажный осадок, н-гептан (~82 кг) и ТГФ (~2 кг) добавляли в R1. Смесь доводили до 40-50°С и перемешивали в течение 8 ч. R1 охлаждали до 0-10°С за 3 ч и перемешивали смесь в течение около 1,5 ч. Влажный осадок фильтровали и промывали н-гептаном (~65 кг). После сушки при 55-65°С в течение 26,5 ч влажный осадок просеивали (20 ме1Н). Было получено 51,65 кг соединения 3 с 97,2 масс. % по данным анализа, 97,0 А% чистоты с 76% скорректированным выходом.

[0468] Пример 5

[0469] 2,6-дибром-4-метил-3-(трифторметил)пиридин (Соединение 8b)

[0470] Шаг 1: В автоклавный реактор Хастеллой добавляли 2,б-дихлор-4-метилникотиновую кислоту (соединение 8, 100 г, 2,06 моль, 100 моль %) и HBr в уксусной кислоту (33 масс. %, 1,00 л, 10 об.) при 20°С. Реакционную смесь постепенно нагревали и перемешивали в течение 32 ч. Смесь гасили водой (1,00 л, 10 об.), а органический слой три раза экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (300 мл, 3 об.). Органические слои затем объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем суспендировали с гептаном (500 мл, 5 об.), а после этого фильтровали и сушили с получением 2,6-дибром-4-метилникотиновой кислоты (соединение 8d, 133 г, 92,9% выход) в виде серого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 14,16 (с, 1Н), 7,74 (д, 1H), 2,31-2,51 (м, 3Н). ¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d₆) δ 166,7, 149,5, 139,5, 135,6, 133,8, 128,7, 18,6. МС ([М+Н]⁺), рассчитанная для C₇H₅BR²NO₂ 293,8757, полученная 293,876.

[0471] Шаг 2: В автоклавный реактор Хастеллой добавляли соединение 8d (130 г, 2,27 моль, 100 моль %) при 20°С. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и добавляли безводный фторид водорода (178 г, 8,90 моль, 392 моль %). Реакционную смесь дополнительно охлаждали до -78°С и добавляли тетрафторид серы (761 г, 7,04 моль, 310 моль %). Перемешиваемой реакционной смеси давали нагреться до 20°С в условиях окружающей среды, затем дополнительно нагревали и перемешивали в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С, разводили дихлорметаном и нейтрализовали до рН 10-12 раствором карбоната калия в воде, полученную смесь затем фильтровали через целит, а водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном (390 мл, 3 об.). Органические слои затем объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 8b (135 г, 96,0% выход) в виде черного твердого вещества.

[0472] Пример 6

[0473] Шаг 1: 2,6-дихлор-4-метил-3-(трифторметил)пиридин (соединение 8а)

[0474] 2,6-Дихлор-4-метилникотиновую кислоту (соединение 8, 1,0 экв.) добавляли в автоклав при температуре окружающей среды (20-30°С), потом последовательно добавляли безводный HF (1,37 отн. масс.) при -20°С и SF₄ (2,5 экв.) при -78°С. Реакционную смесь давали нагреться до температуры окружающей среды, а затем нагревали при 70-80°С в течение 17-24 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды (25-30°С) перед продувкой в KOH (щелочная промывочная колонка). Растворитель меняли на МТБЭ, охлаждали реакционную смесь до 0-10°С и добавляли DM воду (1 отн. об.) и K₂CO₃ (4 отн. масса) в DM воде (8 отн. об.).

[0475] Температуру реакции устанавливали на около 20-30°С перед фильтрацией и промывкой 2,5 об. МТБЭ. Слои разделяли и промывали водный слой 2,5 об. МТБЭ. Слои разделяли и объединяли органические слои перед промывкой два раза 2,5 об. воды при температуре окружающей среды (20-30°С). Органический слой дистиллировали для получения суспензии перед промывкой метанолом (1 отн. об.). Смесь дистиллировали и растворяли в метаноле (4 отн. об.) перед добавлением к активированному углю (Norit CG1 10% масс./масс). Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 60 мин перед фильтрацией через слой целита или целлюлозы. Фильтрат добавляли в новый реактор с водой (1,3 отн. об.) и перемешивали 10-15 мин при 20-25°С. Добавляли зародыши соединения 8а (1% масс, /масс.) и перемешивали содержимое в течение 10-15 мин перед добавлением 1,7 об. DM воды. Содержимое охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение по меньшей мере 60 мин перед фильтрацией. Фильтрат промывали 1 об. воды, а влажный осадок сушили под давлением для получения соединения 8а (94,88 кг, 86,3% выход).

[0476] 2,6-дихлор-4-метил-3-(трифторметил)пиридин (соединение 8а)

[0477] Субстрат никотиновой кислоты (соединение 8, 1,0 экв.) добавляли в автоклав при температуре окружающей среды, потом последовательно добавляли безводный HF (1,37 отн. масс.) при -20°С и SF₄ (3,5 экв.) при -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, а затем нагревали ее при 90-100°С в течение 24 ч. Проверку конверсии проводили посредством анализа ВЭЖХ. После завершения в реакционную смесь добавляли ДХМ, затем смесь выгружали на лед, нейтрализовали, используя K₂CO₃, фильтровали через целит и экстрагировали ДХМ (3 × 3 об.). Объединенные органические слои концентрировали с получением черного полутвердого вещества.

[0478] Обработка углем: Смесь неочищенного продукта растворяли в МеОН (5 об.), обрабатывали углем (10% масс./масс.) и перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтровали через слой целита, промывали МеОН (2 об.) и концентрировали при пониженном давлении для получения соединения 8а в виде коричневого твердого вещества (96,97 А% по данным ВЭЖХ после обработки углем; 91,2% выход по шкале 500 г).

[0479] 6-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (Соединение 3)

[0480] Шаг 1: Соединение 8Ъ

[0481] В реактор добавляли соединение 8а (977 г, 1 экв.) и 33 масс. % HBr/АсОН (600 г, 0,5 об.). Смешанный раствор нагревали до 115°С. 33 масс. % HBr/АсОН (9700 г) каплями добавляли в смешанный раствор при 115°С в течение 24 ч. После завершения добавления реакционный раствор охлаждали до 40°С, затем барботировали N₂ в течение 2 ч. Смесь нагревали до 115°С и каплями добавляли 33 масс. % HBr/АсОН (1300 г) в смешанный раствор при 115°С в течение 2,5 ч. 33 масс. % HBr/АсОН (1200 г) каплями добавляли в смешанный раствор при 115°С в течение 2,5 ч. 33 масс. % HBr/АсОН (1246 г) каплями добавляли в смешанный раствор при 115°С в течение 2,5 ч. Полный реакционный раствор охлаждали до 20°С и добавляли воду (8000 мл, 8 об.) при температуре ниже 30°С. Смешанный раствор дважды экстрагировали МТБЭ (8 л/ 3 л, 8 об./3 об.). Органические фазы доводили до рН 7-8 с помощью 15 масс. % водн. NaOH при температуре ниже 30°С. Затем органическую фазу промывали водой (2 л, 2 об.) и сушили безводным Na₂SO₄ (500 г, 0,5 X). После фильтрации фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении (0,06-0,1 МПа) при 40~45°С, получали продукт в виде коричневого масла (чистота по ВЭЖХ: 97,6%, по данным анализа: 94,3%, выход: 93,3%). ¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 2,42-2,61 (м, 3Н), 7,31-7,48 (с, 1H).

[0482] Шаг 2:

[0483] В смесь раствор соединения 8b (877 г, 1 экв.) и триэтиламина (ТЭА) (414 г, 1,5 экв.) в N-бутилпирролидиноне (NBP) (4650 мл, 5 об.) добавляли (PMB)₂NH (1080 г, 1,5 экв.). Смешанный раствор нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Полный реакционный раствор охлаждали до 50°С и каплями добавляли 20 масс. % водн. раствор лимонной кислоты (10 л, 10 об.) при 50°С в течение 1 ч. Затем смешанный раствор охлаждали до 20°С в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и последовательно промывали водой (2 л, 2 об.) и МеОН (2 л, 2 об.). Фильтрационный осадок сушили при пониженном давлении при 25°С в течение 20 ч с получением неочищенного продукта (1115 г, по данным анализа: 88,2%, остаточный МеОН: 0,01%).

[0484] Перекристаллизация: В реактор добавляли неочищенный продукт (1115 г) и ТГФ (4,46 л, 4 л), смешанный раствор перемешивали до прозрачности, а затем обесцвечивали активированным углем (110 г, 10 масс. %). Обесцвеченный раствор концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 40°С до 1,2 об., затем добавляли метанол (2,23 л, 1,2 об.). Смешанный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 0,5 ч с получением прозрачного раствора. В раствор добавляли МеОН (4,65 л, 4,2 об.), затем добавляли зародыш кристалла (1 масс. %). Смешанный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч. В суспензию добавляли МеОН (2,23 л, 1,2 об.) при 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Суспензию затем охлаждали до 0°С в течение 1 ч и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтровали и промывали МеОН (2,23 л, 1,2 об.). Фильтрационный осадок сушили при пониженном давлении при 45°С в течение 20 ч с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (931,6 г, чистота по ВЭЖХ: 99,7 А%, по данным анализа: 102,3 масс. %, выход: 68,4%). ¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 2,24-2,45 (м, 3Н), 3,73-3,90 (с, 6Н), 4,57-4,85 (с, 4Н), 6,11-6,22 (с, 1H), 6,80-6,93 (м, 4Н), 7,10-7,23 (м, 4Н), 7,24-7,34 (с, 1Н)

[0485] Пример 7

[0486] Соединение 1: трет-бутил (S)-4-((R)-7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

[0487] В сухую колбу (1 л) добавляли соединение 2 (50,0 г, 104,7 ммоль, 1,1 экв.) и ТГФ (350 мл, 7 об., 100-200 м. д. H₂O). i-PrMgCl⋅LiCl (1,3 М в ТГФ, 93,0 мл, 1,265 экв.) каплями добавляли в атмосфере аргона при температуре от -78 до -70°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. ZnCl₂ (1,9 М в Ме-ТГФ, 72 мл, 1,43 экв., ~230 м. д. H₂O) каплями добавляли при температуре от -78 до -70°С в течение 20 мин, а затем постепенно нагревали до 10°С в течение 2 ч. Смесь перемешивали при 10°С в течение ~0,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -70 до -30°С в течение по меньшей мере 1 ч после добавления ZnCl₂ В другую сухую колбу (1 л) добавляли соединение 3 (47,1 г, 95,2 ммоль, 1,0 экв.) и 1, 4-диоксан (8 об.). Реагент Zn добавляли в атмосфере аргона. Реакционную смесь барботировали аргоном в течение 2 ч при 0,3 л/мин. Раствор [PdциннамилСl]₂ (0,5 моль %), (R,R)-хирафитный лиганд (1,0 моль %) в 1,4-диоксане (~14 мл, ~0,27 об.) добавляли в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при -48°С в течение 21 ч.

[0488] Реакционную смесь охлаждали до 10-20°С.Реакционную смесь каплями добавляли в насыщенный водн. NH₄Cl (~471 мл, 10 об.) при температуре ниже 20°С, затем полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Фильтровали диатомитом (~1 масс.) и промывали осадок толуолом (236 мл, 5 об.). Две фазы (фильтрат) разделяли и экстрагировали водную толуолом (236 мл, 5 об.). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (236 мл, 5 об.). Затем толуол концентрировали в вакууме при 40-50°С до 4 об. (~200 мл). Добавляли толуол (200 мл, 4 об.), а затем концентрировали до около ~200 мл (4 об.). Добавляли толуол (200 мл, 4 об.), а затем концентрировали до около ~200 мл (279 г, 4 об.). Раствор охлаждали до 15~20°С. Каплями добавляли н-гептан (6 об., 637 мл) при 15~20°С в течение 50 мин. Перемешивали при кТ (15-20°С) в течение ~1 h. Фильтровали и промывали осадок смесью толуол/н-гептан (~2,5 об. х 2, н-гептан/толуол = 2/6). Твердые вещества сушили. Выход: 60,7 г неочищенного продукта = 98,6/1,4, бледно-желтого твердого вещества с ~69% скорректированным выходом.

[0489] Пример 8

[0490] В раствор соединения 2 (42,0 г, 88 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (200 мл) добавляли при -70±5° i-PrMgCl⋅LiCl (1,14 М в ТГФ, 77,78 г, 92 ммоль, 1,15 экв.) и перемешивали соответствующую смесь в течение 30 минут. Затем добавляли раствор ZnCl₂ (50,0 г, 94 ммоль, 1,18 экв.) при -70±5°. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при -10°С, а потом частями добавляли NaTFA (32,6 г, 240 ммоль, 3,0 экв.). Затем смесь нагревали до 50°С с последующим добавлением раствора бромпиридина соединения 3 (39,6 г, 80 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (80 мл). Смесь перемешивали в течение около 15 минут с последующим добавлением раствора палладий(я-циннамил)хлоридного димера (0,201 г, 0,4 ммоль, 0,005 экв.) и (R,R)-хирафита (0,77 г, 0,88 ммоль, 0,011 экв.) в ТГФ (16 мл), а реакционную смесь перемешивали до достижения полной конверсии. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и гасили после добавления в водный раствор цитрата тринатрия (300 г, 20% масс./масс.) и толуола (200 мл). Реактор промывали ТГФ (20 мл) и перемешивали двухфазную смесь в течение 15 минут. После разделения фаз добавляли водный раствор цитрата тринатрия (300 г, 20% масс./масс.) и перемешивали двухфазную смесь в течение 15 минут. После разделения фаз добавляли воду (100 мл) и перемешивали двухфазную смесь в течение 15 минут. После разделения фаз воду ТГФ и 2-Ме-ТГФ заменяли толуолом (200 мл) при постоянном объеме в вакууме. Затем раствор фильтровали при 50±2°С через угольный фильтр, реактор и фильтр промывали толуолом (42 г), объем реакции уменьшали в вакууме до около 130-150 мл. Реактор охлаждали до 20°С, добавляли н-гептан (27,1 г) и 0,04 г зародышей, а полученную суспензию выдерживали в течение 1 ч. Затем добавляли н-гептан (301 г) в течение 2 ч и перемешивали полученную суспензию в течение по меньшей мере 12 ч. Кристаллы отфильтровывали и три раза промывали 100 мл смеси толуол/н-гептан (1:1) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтоватых кристаллов. Неочищенное указанное в заголовке соединение можно перекристаллизовать из смеси толуол/н-гептан, придерживаясь вышеописанной процедуры

перекристаллизации, с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белых кристаллов с 70-75% выходом.

[0492] Пример 9

[0493] Соединение 2 (53 г, 111 ммоль, 1,10 экв.) растворяли в ТГФ (223 г, 250 мл, 5 об.), а затем охлаждали до температуры от -78 до -70°С в условиях защиты N₂. i-PrMgCl.LiCl (98 г, 122 ммоль, 1,21 экв., 97 мл, 1,9 об., 1,26 М в ТГФ) каплями добавляли в раствор при температуре от -78 до -70°С в условиях защиты N₂ за 1 ч и перемешивали в течение 1 ч. ZnCl₂ (70 г, 126 ммоль, 1,25 экв., 63 мл, 1,3 об., 2,0 М в 2-MeTHF) каплями добавляли в раствор за 1 ч при температуре от -78 до -70°С в условиях защиты N₂ и перемешивали в течение 1 ч. Раствор постепенно доводили до температуры от 0 до 10°С в течение 2-3 ч в условиях защиты N₂. NaTFA (41 г, 301 ммоль, 3,0 экв.) добавляли в раствор в условиях защиты N₂. Суспензию перемешивали при 15-25°С в течение 30 мин, а затем нагревали до температуры от 50 до 55°С. После перемешивания при температуре от 50 до 55°С в течение 1 ч суспензию непосредственно использовали для сочетания по Негиши (шаг 2). Соединение 3 (50 г, 101 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (142 г, 160 мл, 3,2 об.), а затем раствор продували N₂ в течение 2 ч при 15-25°С.(PdCinCl)₂ (390 мг, 0,765 ммоль, 0,75 моль %) и (R,R)-хирафит (1,4 г, 1,60 ммоль, 1,5 моль %) добавляли в раствор в условиях защиты N₂. Раствор продували N₂ еще в течение 1 ч. Этот раствор каплями добавляли в раствор соединения 2 при температуре от 50 до 55°С в условиях защиты N₂. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 50 до 55°С в течение 11 ч.

[0494] Реакционную смесь охлаждали до 15-25°С, добавляли 20 масс. % водн. NH₄Cl (300 мл, 6 об.) и перемешивали в течение 1 ч. Органический слой разделяли, а водный слой экстрагировали толуолом (250 мл, 5 об.). 5 масс. % Na₂SO₄ (250 мл, 5 об.) меняли на объединенную органическую фазу, смесь фильтровали диатомитом и промывали ТГФ (250 мл, 5 об.). Неочищенный раствор ТГФ/толуол пропускали через уголь (CUNO) при 15-25°С в течение 5 ч (скорость потока 80 мл/мин), а канал CUNO промывали ТГФ 50 мл (1 об.). Раствор ТГФ/толуол снова последовательно пропускали через слой диатомита и слой угля (CUNO) при 15-25°С в течение 16 ч (скорость потока 80 мл/мин). Раствор концентрировали до 2 об. и добавляли толуол (200 мл, 4 об.). Раствор снова последовательно пропускали через диатомит и уголь (CUNO) при 15-25°С в течение 16 ч (скорость потока 80 мл/мин). Канал CUNO промывали толуолом (50 мл, 1 об.) и концентрировали до (4 об.) в вакууме при 40-50°С. К остатку добавляли толуол (200 мл, 4 об.) и снова концентрировали раствор до 4 об. в вакууме при 40-50°С.

[0495] Остаток охлаждали до 15-25°С, а затем в неочищенный раствор добавляли н-гептан (50 мл, 1 об.). В смесь добавляли 150 мг зародышей. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 15 25°С, а затем в неочищенный раствор каплями добавляли н-гептан (11 об.) в течение 2 ч. Влажный осадок фильтровали и промывали смесью толуол/н-гептан 2 × 125 мл (2 × 2,5 об., толуол/н-гептан = 1:3). Было получено 90,8 г неочищенного влажного продукта 1 с 85,4 масс. % по данным анализа.

[0496] Влажный осадок добавляли в толуол (131 г, 150 мл, 3 об.), а затем в суспензию каплями добавляли гептан (408 г, 600 мл, 12 об.). Суспензию перемешивали в течение 19 ч при 15-25°С. Влажный осадок фильтровали и промывали н-гептаном (34 г, 50 мл, 1 об.). Было получено 81,8 г влажного осадка, который сушили в вакууме при температуре ниже 45°С в течение 16 ч. В итоге было получено 65,2 г толуольного сольвата продукта с 98,5 А% чистоты с выходом 68,9 масс. % по данным анализа. Чистота: 98,5 А%; по данным анализа: 86,8 масс. %; толуол: 11,0 масс. %; хиральная чистота: 99,1 А%.

[0497] Пример 10

[0498] Соединение 1: трет-бутил (S)-4-((R)-7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

[0499] В реактор добавляли ультрасухой ТГФ (53 л, 8,4 об.) и соединение 2 (8,5 кг, 17,79 моль, 1,4 экв.) в атмосфере аргона. Смесь дегазировали с помощью 3 циклов вакуум/аргон и охлаждали до -78°С с помощью бани с жидким N₂. Раствор i-PrMgCl⋅LiCl (1,3 М в ТГФ, 15,74 л, 20,46 моль, 1,61 экв.) каплями добавляли в атмосфере аргона при температуре от -78 до -70°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. ZnCl₂ (1,9 М в Ме-ТГФ, 12,2 л, 23,18 ммоль, 1,82 экв., ~1300 м. д.) каплями добавляли при температуре от -78 до -70°С в течение 15 мин, а затем постепенно нагревали до -10°С в течение 3,0 ч. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -70 до -30°С в течение по меньшей мере 1 ч после добавления ZnCl₂.

[0500] В другой реактор добавляли ультрасухой ТГФ (44,4 л, 7,0 об.) и соединение 3 (6,3 кг, 12,71 моль, 1,0 экв.) в атмосфере аргона. Смесь из первого реактора добавляли во второй реактор под давлением аргона, а полученную смесь барботировали аргоном в течение 2 ч. Раствор PdCinCl (65,9 г, 0,13 моль, 1,0 моль % Pd) и лиганд Walphos (88,3 г, 0,13 моль, 1,0 моль %) в дегазированном ТГФ (1,7 л, 0,27 об.) добавляли под давлением аргона через ПФА-трубку, а смесь барботировали аргоном в течение 2 ч. Нагревали до 40-45°С и перемешивали в течение 3 ч в атмосфере аргона.

[0501] Охлаждали до 20°С, а затем добавляли в насыщенный раствор NH₄Cl (64 л, 10 об.) при <20°С. Фильтровали через 3,2 кг диатомита и разделяли две фазы (фильтрат). Водную дважды экстрагировали EtOAc (32 л, 5 об.). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (32 л, 5 об.), а затем концентрировали при 40°С до ~2 об. (~17 л), затем меняли растворитель на EtOAc (~30 л × 3), чтобы получить раствор в EtOAc (~17 л). Вышеуказанный раствор концентрировали в условиях высокого вакуума при ~40°С для удаления большей части EtOAc, а затем меняли растворитель на ДХМ (~30 л × 3), чтобы получить раствор в ДХМ (~17 л, ДХМ/EtOAc = 5-6/1).

[0502] В вышеуказанный раствор добавляли около 14 кг силикагеля (60 100 М, ~2,2 х), а полученную смесь встряхивали при ~15°С в течение -1 ч. Полученную смесь добавляли в колонку, наполненную ~74 кг силикагеля (колонка с влажной упаковкой, 200-300 М, ~11 х), а затем элюировали -200 л н-гептана, а потом общим количеством ~2000 л смеси н-гептан/EtOAc=4/1. Необходимую фракцию концентрировали в вакууме при ~40 С до ~2-3 об. (17-25 л).

[0503] Добавляли около 60 л EtOAc, а полученную смесь нагревали до ~40°С до раствора (EtOAc/н-гептан=-2/1) после ~1 ч. Затем, раствор естественным образом охлаждали до ~15°С. Добавляли около 680 г С941 (8 масс. % относительно количества соединения), а полученную смесь встряхивали при ~15°С в течение -1 ч. Фильтровали и промывали осадок EtOAc (2,5 L × 2), фильтрат и промывочную жидкость концентрировали до 2-3 об. (17-25 л), а затем дополнительно сушили в роторном испарителе при 40°С досуха с получением конечного соединения 1. ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,97 (с, 1 Н), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 4 Н), 6,87 (шир. д, J=8,2 Гц, 4 Н), 6,84 (с, 1 Н), 4,71-4,88 (м, 3 Н), 4,56 (шир. д, J=15,7 Гц, 2 Н), 4,19-4,25 (м, 1 Н), 3,86-4,02 (м, 1 Н), 3,79-3,86 (м, 1 Н), 3,74 (шир. д, J=5,8 Гц, 1 Н), 3,72 (с, 6 Н), 2,94-3,30 (м, 2 Н), 2,40 (д, J=1,7 Гц, 3 Н), 1,43 (с, 8 Н), 1,33-1,36 (м, 3 Н). ВР-МС (ИЭР): рассч. для C₄₁H₄₂ClF₅N₆ m/z ([М+Н]⁺) 813,2965; получено 813,2963.

[0504] Пример 11

[0505] Раствор трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (50,0 г, 53,7 ммоль, 1,00 экв., 87,3% assay) и [(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метанола (7,44 г, 64,6 ммоль, 1,20 экв.) в 2-Ме-ТГФ (320 г) концентрировали при пониженном давлении (235 мбар) до 250 мл раствора. Раствор охлаждали до -10°С. Затем трет-пентоксид натрия в виде раствора в толуоле (27,5 г, 64,6 ммоль, 1,20 экв., 25% масс./масс.) дозировали в течение 10-20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до достижения полной конверсии (обычно 1 ч). Затем, реакционную смесь разводили 2-Ме-ТГФ (214 г), нагревали до 15-25°С и гасили с помощью добавления водного карбоната калия (200 г, 10% масс/масс, раствор). Двухфазную смесь перемешивали в течение 1 ч и разделяли слои. Органический слой дополнительно промывали водным карбонатом калия (200 г, 10% масс./масс). Двухфазную смесь перемешивали в течение 15 мин и разделяли слои. Органический слой концентрировали при пониженном давлении (235 мбар) до 250 мл раствора, охлаждали до 20-25°С и окончательно фильтровали. Фильтрат дополнительно концентрировали при пониженном давлении (235 мбар) до 175 мл раствора. Добавляли 1-PrOH (100 г) и проводили непрерывную замену 2-Ме-ТГФ на 1-PrOH при пониженном давлении (150-60 мбар). Затем добавляли воду (100 г) при 50°С и засевали раствор при этой температуре. Полученную смесь дополнительно перемешивали при этой температуре в течение 2 ч и добавляли воду (100 г) в течение по меньшей мере 2 ч. Суспензию кристаллов охлаждали до 20°С в течение по меньшей мере 3 ч и дополнительно перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 5 ч. Кристаллы отфильтровывали, промывали раствором 1-PrOH/вода и сушили при пониженном давлении до достижения постоянной массы. Указанное в заголовке соединение было выделено с 96% выходом (47,5 г) в виде грязно-белых кристаллов. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,82 (с, 1 Н), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 4 Н), 6,87 (шир. д, J=8,3 Гц, 4 Н), 6,82 (с, 1 Н), 4,62-4,89 (м, 3 Н), 4,56 (шир. д, J=15,6 Гц, 2 Н), 4,39 (дд, J=10,7, 4,7 Гц, 1 Н), 4,12-4,25 (м, 1 Н), 4,05 (шир. д, J=13,4 Гц, 1 Н), 3,89-4,00 (м, 1 Н), 3,76-3,84 (м, 1 Н), 3,51-3,67 (м, 1 Н), 2,88-3,18 (м, 2 Н), 2,55-2,84 (м, 1 Н), 2,27-2,43 (м, 5 Н), 2,07-2,31 (м, 1 Н), 1,85-2,00 (м, 1 Н), 1,68 (шир. дд, J=13,3, 7,9 Гц, 3 Н), 1,42 (с, 9 Н), 1,28 (шир. д, J=6,6 Гц, 3 Н) м. д. ВР-МС (ИЭР): рассч. для C47H54ClF4N7O5 907,3811; получено: 907,3808.

[0506] Пример 12

[0507] В смесь уксусной кислоты (46,2 г), метансульфоновой кислоты (52,9 г) и толуола (34,7 г) при 40°С добавляли раствор трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил] амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (20,0 г, 22,0 ммоль) в толуоле (86,7 г) в течение по меньшей мере 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали до 52°С до достижения полной конверсии (обычно 2 ч). Затем, реакционную смесь охлаждали до 25°С и разделяли слои. Кислый слой медленно гасили (обычно в течение 1 ч) с помощью смеси водного гидроксида натрия (211,5 г, 28% масс./масс), воды (80,0 г) и толуола (121,4 г) при 40°С.После завершения гашения добавляли уксусную кислоту (10,0 г) для промывки линии. Двухфазную смесь нагревали до 50°С и разделяли слои. Органический слой два раза промывали водным гидроксидом натрия (2х 90,0 г, 0,1 н. раствор). Затем проводили дистилляцию слоя толуола при пониженном давлении при постоянном объеме (90 мбар; обычно проводили замену 69 г толуола). После окончательной фильтрации полученный раствор толуола концентрировали при пониженном давлении (90 мбар) до 94 мл раствора, который затем нагревали до 60°С. Затем добавляли н-гептан (34,6 г) в течение по меньшей мере 30 мин и засевали раствор при этой температуре. Полученную смесь дополнительно перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч, а суспензию кристаллов охлаждали до 0°С в течение по меньшей мере 4 ч и дополнительно перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч. Кристаллы отфильтровывали, промывали раствором толуол/н-гептан (1:1 об./об.) и сушили при пониженном давлении до достижения постоянной массы. Указанное в заголовке соединение было выделено с 89% выходом (11,7 г) в виде грязно-белых кристаллов. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74 (д, J=0,9 Гц, 1 Н), 6,84 (с, 2 Н), 6,49 (с, 1 Н), 4,54-4,65 (м, 1 Н), 4,38 (дд, J=10,8, 4,6 Гц, 1 Н), 4,14 (дд, J=10,7, 6,5 Гц, 1 Н), 3,96 (шир. д, J=13,1 Гц, 1 Н), 3,47-3,57 (м, 1 Н), 2,89-3,00 (м, 3 Н), 2,73-2,82 (м, 2 Н), 2,55-2,60 (м, 1 Н), 2,32-2,40 (м, 7 Н), 2,12-2,20 (м, 1 Н), 1,94 (дд, J=11,9, 7,6 Гц, 1 Н), 1,67 (шир. д, J=8,3 Гц, 3 Н), 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3 Н) м. д. ВР-МС (ПЭР): рассч. для C26H30ClF4N7O 567,2136; получено: 567,2141.

[0508] Пример 13

[0509] В 250 мл круглодонную колбу, оснащенную верхней мешалкой и линией подачи азота добавляли соединение 1е (8,00 г, 14,1 ммоль, 1,0 экв.), 3-(фенилсульфон)пропановую кислоту (3,66 г, 16,9 ммоль, 1,20 экв.) и ацетонитрил (48 мл, 6 об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDCI⋅HCl) (3,11 г, 16,2 ммоль, 1,15 экв.) и промывали ацетонитрилом (16 мл, 2 об.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение минимум трех ч. После завершения реакции с образованием промежуточного сульфонного соединения добавляли воду (32 мл, 4 об.) и таблетки гидроксида натрия (1,60 г, 39,9 ммоль, 2,85 экв.) для доведения до рН 13,0-13,5. Реакционную смесь перемешивали в течение минимум двух часов с получением соединения А, которое выделяли сначала добавлением воды (24 мл, 3 об.) и посевом кристаллов (0,5 масс. %). Затем осаждение завершали путем медленного дозирования большего количества воды (24 мл, 3 об.) в течение 2 ч, выдержки при 20°С в течение 2 ч с последующим медленным дозированием воды (64 мл, 8 об.) в течение 5 ч. Полученную суспензию выдерживали при 20°С в течение 2 ч, фильтровали, промывали 1:1 смесью ацетонитр ил/вод а (64 мл, 8 об.), а потом водой (64 мл, 8 об.). После сушки получали соединение А (7,42 г) в виде грязно-белого твердого вещества с выходом 89,6% (скорректированный в отношении чистоты).

[0510] Пример 14

[0511] В 400 мл реактор добавляли соединение 1е (10,0 г, 17,6 ммоль, 1,00 экв.), потом 2-MeTHF (50,0 мл, 5 мл/г) и перемешивали материал при КТ до наблюдаемого завершения растворения. Далее добавляли 10% водн. Na₂CO₃ (50,0 мл, 5 мл/г) и охлаждали реактор до 0°С (контроль внутренней температуры), а верхнюю мешалку устанавливали на 350 об/мин. После того, как внутренняя температура реактора достигала 0°С, раствор 3-хлорпропионилхлорида (4,47 г, 35,2 ммоль, 2,00 экв.), растворенного в MeTHF (50,0 мл, 5 мл/г), каплями добавляли в двухфазный раствор в течение 30 минут, поддерживая внутреннюю температуру 0°С.Эту смесь затем оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 часа (97,8% конверсии).

[0512] Далее добавляли 10% водн. раствор NaOH (50,0 мл/ 5 мл/г), устанавливали реактор на 40°С (контроль внутренней температуры) и перемешивали в течение 16 часов. Затем, реактор охлаждали до 25°С, а смесь переносили в 500 мл разделительную воронку и удаляли нижний (водн.) слой. Верхний (органический) слой переносили обратно в 400 мл реактор, добавляли 10% водн. раствор NaOH (50,0 мл/ 5 мл/г), устанавливали реактор на 40°С (контроль внутренней температуры) и перемешивали в течение 4 ч (350 об/мин). Затем, реактор охлаждали до 25°С, а смесь переносили в 500 мл разделительную воронку и удаляли нижний (водн.) слой. Затем органический слой переносили в 250 мл круглодонную колбу, концентрировали до -20 мл и повторно наполняли 60 мл MeCN, этот процесс повторяли 6 раз, а композицию растворителя проверяли посредством ГХ (0,03% МеТГФ после замены растворителя). Смесь в круглодонной колбе затем помещали в холодильник при 5°С на два дня, фильтровали и промывали двумя 20 мл частями MeCN (предварительно охлажденного до -10°С).

[0513] Влажный осадок затем сушили в вакууме с продувкой азотом при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Соединение А было выделено с выходом 69% (7,52 г, 12,1 ммоль) в виде грязно-белого твердого вещества.

[0514] Пример 15

[0515] В 250 мл круглодонную колбу, оснащенную верхней мешалкой и линией подачи азота добавляли 3-(фенилсульфон)пропановую кислоту (3,66 г, 16,9 ммоль, 1,20 экв.), ацетонитрил (32 мл, 4 об.), N-метилморфолин (2,33 мл, 21,1 ммоль, 1,50 экв.) и промывали ацетонитрилом (8 мл, 1 об.). Смесь охлаждали до -10°С перед добавлением пивалоилхлорида (1,90 мл, 15,5 ммоль, 1,10 экв.) в течение 5 мин и промывали ацетонитрилом (8 мл, 1 об.). Смесь перемешивали при -10 С в течение минимум 1 ч перед добавлением соединения 1е (8,00 г, 14,1 ммоль, 1,0 экв.) и промывали ацетонитрилом (8 мл, 1 об.). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение минимум 30 мин. После завершения реакции с образованием промежуточного сульфонного соединения смесь нагревали до 20°С. Добавляли воду (32 мл, 4 об.) и таблетки гидроксида натрия (2,11 г, 52,8 ммоль, 3,75 экв.) добавляли для доведения до рН 13,0-13,5. Реакционную смесь перемешивали в течение минимум 2 ч с получением соединения А, которое выделяли сначала добавлением воды (24 мл, 3 об.) и посевом кристаллов (0,5 масс. %). Затем осаждение завершали путем медленного дозирования большего количества воды (24 мл, 3 об.) в течение 2 ч, выдержки при 20°С в течение 2 ч с последующим медленным дозированием воды (48 мл, 6 об.) в течение 4 ч. Полученную суспензию выдерживали при 20°С в течение 2 ч, фильтровали, промывали 1:1 смесью ацетонитрил/вода (64 мл, 8 об.), а потом водой (64 мл, 8 об.). После сушки получали соединение А (7,10 г) в виде грязно-белого твердого вещества с выходом 87,4% (скорректированный в отношении чистоты).

[0516] Пример 16

[0517] Раствор 3-(фенилсульфон)пропановой кислоты (24,1 г, 112 ммоль, 1,40 экв.), N-метилморфолина (13,4 г, 133 ммоль, 1,65 экв.) в ацетонитриле (180,7 г) охлаждали до -10°С. Пивалоилхлорид (11,8 г, 97,9 ммоль, 1,22 экв.) дозировали в течение 30 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Затем добавляли раствор 6-[6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (50,0 г, 80,4 ммоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (176,9 г) в холодную реакционную смесь в течение 1 ч и дополнительно перемешивали при -10°С до достижения полной конверсии промежуточного сульфонного соединения (обычно 1 ч). Реакционную смесь нагревали до 20°С и гасили добавлением воды (62,5 г) и водного гидроксида натрия (51,7 г, 362 ммоль, 4,5 экв., 28% масс./масс, раствор). Перемешивание продолжали до достижения полной конверсии (обычно 8 ч), а смесь засевали с последующим добавлением воды (865 г) в течение по меньшей мере 2 ч. Суспензию кристаллов дополнительно перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 4 ч, а кристаллы отфильтровывали, промывали раствором ацетонитрил/вода (3:7 об./об.), промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении до достижения постоянной массы. Указанное в заголовке соединение было выделено с 91% выходом (45,6 г) в виде грязно-белых кристаллов. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (с, 1 Н), 6,73-6,98 (м, 3 Н), 6,50 (с, 1 Н), 6,10-6,28 (м, 1 Н), 5,68-5,81 (м, 1 Н), 4,66-4,85 (м, 1 Н), 4,32-4,46 (м, 1 Н), 4,25 (шир. д, J=13,5 Гц, 1 Н), 4,06-4,21 (м, 2 Н), 3,98 (шир. д, J=13,4 Гц, 1 Н), 3,38-3,76 (м, 2 Н), 2,91-3,27 (м, 2 Н), 2,53-2,68 (м, 1 Н), 2,37 (шир. д, J=1,4 Гц, 6 Н), 2,11-2,26 (м, 1 Н), 1,87-2,00 (м, 1 Н), 1,56-1,79 (м, 3 Н), 1,27 (шир. дд, J=11,7, 6,7 Гц, 3 Н) м. д. ВР-МС (ИЭР): рассч. для C29H32ClF4N7O2 621,2242; получено: 621,2257.

[0518] Пример 17

[0519] В раствор соединения 1е (3,02 кг, 5,32 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (в 100 л реакторе) добавляли ДИПЭА (2,05 кг, 15,86 моль, 2,98 экв.). Смесь охлаждали до -25°С и медленно добавляли раствор акрилового ангидрида (0,87 кг, 6,90 моль, 1,30 экв.) в ДХМ (28,30 кг, 7 об.) в течение 140 мин, поддерживая температуру ниже -20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение минимум 10 мин, нагревали до 5°С и гасили 10 масс. % водного раствора бикарбоната натрия (12,1 кг, 4 об.).

[0520] Органический слой промывали 20 масс. % водного раствора хлорида аммония (12,2 кг, 4 об.), потом 10 масс. % водного раствора одноосновного фосфата калия и сушили сульфатом магния (1,50 кг, 50 масс. %). Суспензию фильтровали и промывали ДХМ (8,05 кг, 2 об.) перед пропусканием через фильтр CUNO, содержащий E-Pak Graver С-941 (850 г). Фильтрат затем концентрировали до 19 л (6 об.) и разводили ацетонитрилом (9,60 кг, 4 об.). Раствор переносили в 25 л реактор через встроенный окончательный фильтр. Дистилляцию продолжали для удаления ДХМ с заменой ацетонитрила (8,80 кг, 4 об.) до достижения конечного объема 18 л перед охлаждением густой суспензии до 0°С. После выдержки при 0°С в течение минимум 3 ч суспензию фильтровали, промывали предварительно охлажденным (температура = 0°С) ацетонитрилом (4,65 кг, 2 об.) и сушили при 20°С с получением соединение А (2,32 кг) с выходом 69,7%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,84 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,87 (с, 2Н), 6,83 (м, 1H), 6,52 (м, 1H), 6,20 (дд, J=16,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,75 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,41 (дд, J=10,8, 4,7 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,18 (дд, J=10,8, 6,5 Гц, 1H), 4,13 (м, 2Н), 3,67 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,58 (м, 1Н), 2,39 (м, ЗН), 2,37 (с, 3Н), 2,17 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,68 (м, 3Н), 1,29 (t, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d₆): δ 165,4, 164.8, 164,7, 162,2, 161,3, 154,4, 151,8, 148,7, 148,7, 147,6, 143,0, 142,8, 131,1, 130.9, 129,6, 128,4, 128,4, 128,3, 128,2, 128,1, 126,9, 125,2, 125,2, 124,2, 121,5, 120,9, 120,9, 114,6, 114,6, 112,5, 112,2, 111,9, 111,7, 110,5, 69,8, 63,8, 57,4, 52,4, 52,3, 49,3, 45,8, 45,1, 44,8, 44,2, 42,0, 41,6, 40,6, 40,4, 40,2, 40,0, 39,8, 39,6, 39,4, 29,0, 23,1, 20,3, 20,2, 15,8, 15,2; ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆): δ -53,7, -125,9.

[0521] Пример 18

[0522] В 25 л реактор, оснащенный активной линией подачи азота, верхней мешалкой и температурным зондом, добавляли объединенные соединение А (2,32 кг, 3,53 моль) и окончательно отфильтрованный 2-бутанон (17,42 л, 7,5 л/кг). В отдельную 5 л стеклянную колбу добавляли адипиновую кислоту (0,46 кг, 3,17 моль, 0,9 экв.) и окончательно отфильтрованный 2-бутанон (1,16 л, 0,5 л/кг). Затем реактор нагревали до 50°С ± 10°С и после достижения необходимой внутренней температуры > 45°С в реактор добавляли суспензию адипиновой кислоты в 2-бутаноне с помощью вакуумной тяги. Зародыши соединения В (0,02 кг, 1 масс. %) добавляли в 5 л стеклянную колбу, а потом - окончательно отфильтрованный бутанон (2,32 л, 1,0 л/кг). Снова, в реактор добавляли суспензию с помощью вакуумной тяги. Наконец, 5 л стеклянную колбу промывали окончательно отфильтрованным 2-бутаноном (1,16 л, 0,5 л/кг) затем добавляли в реактор с помощью вакуумной тяги. Содержимое реактора выдерживали в течение минимум 1 ч, охлаждали до 0°С в течение минимум 2 ч, затем выдерживали при 0°С в течение ночи (15 ч). Содержимое переносили в предварительно охлажденную фильтровальную сушилку фильтра при 0°С. Параллельно в реактор добавляли окончательно отфильтрованный 2-бутанон (9,29 л, 4,0 л/кг) при 0°С, затем перемешивали в течение 30 мин. Материал фильтровальной сушилки затем фильтровали, а полученный осадок промывали охлажденным 2-бутаноном. После сушки в течение минимум 8 ч с вакуумной тягой и продувкой азотом содержимое фильтровальной сушилки сливали с получением соединения В (2,137 кг, 77%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,77 (с, 1H), 6,81 (с, 2Н), 6,76 (дд, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,18-6,10 (м, 1Н), 5,70 (дд, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 4,75-4,66 (м, 1H), 4,38-4,30 (м, 2Н), 4,25-3,89 (м, 4Н), 3,61 (дк, J=21,3, 12,4, 10,9 Гц, 2Н), 3,20 (дд, J=13,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,00 (тд, J=12,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,91 (ддд, J=9,0, 6,0, 2,8 Гц, 1Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 2,32 (д, J=6,2 Гц, 6Н), 2,15 (тд, J=8,6, 7,7, 4,7 Гц, 5Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,61 (дддд, J=20,8, 12,3, 8,0, 4,1 Гц, 3Н), 1,45 (h, J=3,4 Гц, 4Н), 1,22 (дд, J=12,4, 6,6 Гц, 3Н); ¹³С{¹Н,¹⁹F} ЯМР (151 МГц, ДМСО-d₆) δ 174,9, 165,5, 164,8, 162,2, 161,4, 153,2, 148,8, 147,7, 143,0, 131,1, 128,5, 128,4, 128,3, 128,2, 125,6, 125,3, 121,0, 114,7, 112,2, 110,5, 69,8, 63,9, 57,4, 52,5, 52,4, 49,4, 45,9, 45,2, 44,9, 44,3, 42,0, 41,7, 40,6, 34,0, 29,1, 24,6, 23,1, 20,3, 15,9, 15,3; ¹⁹F ЯМР (565 МГц, ДМСО-d₆) δ -53,5, -125,9.

[0523] Пример 19

[0524] Соединение А (1 моль-экв.) и адипиновую кислоту (1 моль-экв.) суспендировали в 2-бутаноле и 2-метилтетрагидрофуране и растворяли после нагревания до около 70°С. Окончательно отфильтрованный раствор охлаждали до прибл. 25°С. Для посева использовали материал соединения В после струйного измельчения. Посевной материал соединения В суспендировали в смеси 2-бутанол/н-гептан. Эту суспензию использовали для засевания раствора при прибл. 25°С. Оборудование для посева промывали н-гептаном, который затем добавляли к засеянной суспензии, н-гептан добавляли при прибл. 25°С в течение 15 30 мин. Суспензию перемешивали при прибл. 25°С в течение прибл. 3 часов. Суспензию охлаждали до прибл. 0°С и перемешивали в течение по меньшей мере 5 часов. Твердое вещество выделяли посредством сепарации твердое вещество/жидкость и промывали смесью 2-бутанол/н-гептан, а потом - н-гептаном. Твердое вещество сушили при прибл. 40°С при пониженном давлении с получением белого или грязно-белого порошка с выходом 88-95%.

[0525] В другой процедуре соединение А (1 моль-экв.) и адипиновую кислоту (1 моль-экв. или избыток) суспендировали в 2-бутаноле и 2-метилтетрагидрофуране и растворяли после нагревания до около 70°С. Окончательно отфильтрованный раствор охлаждали до температуры посева (около 25°С). Для посева соединение В использовали либо без предварительной обработки, либо после ударного измельчения, струйного измельчения или мокрого измельчения. Посевной материал соединения В суспендировали в растворителе (н-гептан, или смеси 2-бутанол/н-гептан, или 2-бутанол). Суспензию использовали для посева при температуре посева. Оборудование для посева промывали растворителем (н-гептан, или смеси 2-бутанол/н-гептан, или 2-бутанол, соответственно), который затем добавляли в засеянную суспензию, н-гептан добавляли при температуре посева или более низкой температуре (как правило, при прибл. 25°С) в течение 15 30 мин. Суспензию перемешивали при температуре добавления н-гептана в течение по меньшей мере 3 часов. Суспензию охлаждали до прибл. 0°С и перемешивали в течение по меньшей мере 5 часов. Твердое вещество выделяли посредством сепарации твердое вещество/жидкость и промывали смесью 2-бутанол/н-гептан, а потом - н-гептаном. Твердое вещество сушили при прибл. 40°С при пониженном давлении с получением белого или грязно-белого порошка с выходом 88-95%.

[0526] Пример 20: циклогексановый кристаллосольват соединения 1

[0527] Кристаллы рентгенографического качества выращивали из горячего циклогексанового раствора, которому давали медленно охладиться до комнатной температуры и отстояться в течение 72 часов для отложения дифрагирующего кристалла. Бесцветный стержень размером 0,110 × 0,090 × 0,050 мм был закреплен на Cryoloop с маслом Paratone. Данные получали в потоке газообразного азота при 90(2) К, используя фи- и омега-сканирование. Расстояние от кристалла до детектора составляло 40 мм, а время экспозиции составляло 0,15 секунды на рамку с использованием ширины сканирования 0,5°. Получение данных было завершено на 100,0% до 67,000° в 6. Всего было получено 112434 отражения, охватывающих индексы -11<=h<=11, -16<=k<=17, -40<=l=41. 8888 отражений были определены как симметрически независимые с Rint 0,0352. Индексация и уточнение элементарной ячейки показали наличие примитивной орторомбической решетки. Пространственная группа была определена как Р 21 21 21 (№19). Данные были интегрированы и масштабированы с использованием CrysAlisPro 1.171.41.72а. Решение итеративными методами (SHELXT-2014) дало полную модель с фазированием тяжелых атомов. Все неводородные атомы уточняли анизотропно с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении (SHELXL-2018). Все водородные атомы размещали с использованием модели «наездника». Их позиции ограничивали относительно их родительского атома с использованием соответствующей команды HFIX в SHELXL-2018. Абсолютная стереохимия была однозначно определена как S во всех хиральных центрах.

[0528] Таблица 2: Данные по кристаллу и уточнение структуры циклогексанового сольвата.

[0529] Пример 21: метилциклогексановый кристаллосольват соединения 1

[0530] Кристаллы рентгенографического качества выращивали из горячего метилциклогексанового раствора, которому давали медленно охладиться до комнатной температуры и отстояться в течение 48 часов. Бесцветная призма размером 0,206 × 0,097 × 0,068 мм была закреплена на Cryoloop с маслом Paratone. Данные получали в потоке газообразного азота при 90(2) K, используя фи- и омега-сканирование. Расстояние от кристалла до детектора составляло 40 мм, а время экспозиции составляло 0,1 секунды на рамку с использованием ширины сканирования 0,5°. Получение данных было завершено на 100,0% до 67,000° в 0. Всего было получено 128902 отражения, охватывающих индексы -17<=h<=17, -11<=k<=12, -41<=l<=40. 17535 отражений были определены как симметрически независимые с Rjnt 0,0912. Индексация и уточнение элементарной ячейки показали наличие примитивной моноклинной решетки. Пространственная группа была определена как Р 21 (№4). Данные были интегрированы и масштабированы с использованием CrysAlisPro 1.171.41.72а. Решение итеративными методами (SHELXT-2014) дало полную модель с фазированием тяжелых атомов. Все неводородные атомы уточняли анизотропно с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении (SHELXL-2018). Все водородные атомы размещали с использованием модели «наездника». Их позиции ограничивали относительно их родительского атома с использованием соответствующей команды HFIX в SHELXL-2018. Абсолютная 5 стереохимия была однозначно определена как S во всех хиральных центрах.

[0531] Таблица 3. Данные по кристаллу и уточнение структуры метилциклогексанового сольвата.

[0532] Пример 22: хлорбензольный кристаллосольват соединения 1

[0533] Кристаллы рентгенографического качества выращивали из насыщенного хлорбензольного раствора с последующей медленной диффузией паров гептана для отложения дифрагирующего кристалла. Бесцветная призма размером 0,130 × 0,110 × 0,060 мм была закреплена на Cryoloop с маслом Paratone. Данные получали в потоке газообразного азота при 90(2) K, используя фи- и омега-сканирование. Расстояние от кристалла до детектора составляло 40 мм, а время экспозиции составляло 0,05 секунды на рамку с использованием ширины сканирования 0,5°. Получение данных было завершено на 100,0% до 67,000° в θ. Всего было получено 110828 отражения, охватывающих индексы -12<=h<=12, -16<=fc<=16, -41<=/<=41. 8734 отражений были определены как симметрически независимые с Rjnt 0,0384. Индексация и уточнение элементарной ячейки показали наличие примитивной орторомбической решетки. Пространственная группа была определена как Р 21 21 21 (№19). Данные были интегрированы и масштабированы с использованием CrysAlisPro 1.171.41.71а. Решение итеративными методами (SHELXT-2014) дало полную модель с фазированием тяжелых атомов. Все неводородные атомы уточняли анизотропно с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении (SHELXL-2018). Все водородные атомы размещали с использованием модели «наездника». Их позиции ограничивали относительно их родительского атома с использованием соответствующей команды HFIX в SHELXL-2018. Абсолютная стереохимия была однозначно определена как S во всех хиральных центрах.

[0534] Таблица 4. Данные по кристаллу и уточнение структуры хлорбензольного сольвата.

[0535] Пример 23: этилбензольный кристаллосольват соединения 1

[0536] Кристаллы рентгенографического качества выращивали из насыщенного этилбензольного раствора с последующей медленной диффузией паров гептана для отложения дифрагирующего кристалла. Бесцветная призма размером 0,162 × 0,103 × 0,067 мм была закреплена на Cryoloop с маслом Paratone. Данные получали в потоке газообразного азота при 90(2) K, используя фи- и омега-сканирование. Расстояние от кристалла до детектора составляло 40 мм, а время экспозиции составляло 0,25 секунды на рамку с использованием ширины сканирования 0,5°. Получение данных было завершено на 100,0% до 67,000° в 9. Всего было получено 20385 отражения, охватывающих индексы -16<=h<=16, -12<=k<=12, -42<=l<=42. 20385 отражений были определены как симметрически независимые с Rjnt 0,1540. Индексация и уточнение элементарной ячейки показали наличие примитивной моноклинной решетки. Пространственная группа была определена как Р 21 (№4). Данные были интегрированы и масштабированы с использованием CrysAlisPro 1.171.41.71а. Решение итеративными методами (SHELXT-2014) дало полную модель с фазированием тяжелых атомов. Все неводородные атомы уточняли анизотропно с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении (SHELXL-2018). Все водородные атомы размещали с использованием модели «наездника». Их позиции ограничивали относительно их родительского атома с использованием соответствующей команды HFIX в SHELXL-2018. Абсолютная стереохимия была однозначно определена как S во всех хиральных центрах.

[0537] Таблица 5. Данные по кристаллу и уточнение структуры этилбензольного сольвата.

[0538] Пример 24: м-ксиленовый кристаллосольват соединения 1

[0539] Кристаллы рентгенографического качества выращивали из насыщенного м-ксиленового раствора с последующей медленной диффузией паров гептана для отложения дифрагирующего кристалла. Бесцветная призма размером 0,190 × 0,170 × 0,130 мм была закреплена на Cryoloop с маслом Paratone. Данные получали в потоке газообразного азота при 90(2) К, используя фи- и омега-сканирование. Расстояние от кристалла до детектора составляло 40 мм, а время экспозиции составляло 0,1 секунды на рамку с использованием ширины сканирования 0,5°. Получение данных было завершено на 100,0% до 67,000° в 8. Всего было получено 115184 отражения, охватывающих индексы -11<=h<=12, -16<=k<=16, -40<=l<=40. 8996 отражений были определены как симметрически независимые с Rjnt 0,0373. Индексация и уточнение элементарной ячейки показали наличие примитивной орторомбической решетки. Пространственная группа была определена как Р 21 21 21 (№19). Данные были интегрированы и масштабированы с использованием CrysAlisPro 1.171.41.71а. Решение итеративными методами (SHELXT-2014) дало полную модель с фазированием тяжелых атомов. Все неводородные атомы уточняли анизотропно с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении (SHELXL-2018). Все водородные атомы размещали с использованием модели «наездника». Их позиции ограничивали относительно их родительского атома с использованием соответствующей команды HFIX в SHELXL-2018. Абсолютная стереохимия была определена как S в С12.

[0540] Таблица 6. Данные по кристаллу и уточнение структуры м-ксиленового сольвата.

[0541] Пример 25: толуольный кристаллосольват соединения 1

[0542] Кристаллы рентгенографического качества выращивали из насыщенного толуольного раствора с последующей медленной диффузией паров гептана для отложения дифрагирующего кристалла. Бесцветная призма размером 0,150 х 0,130 х 0,110 мм была закреплена на Cryoloop с маслом Paratone. Данные получали в потоке газообразного азота при 90(2) K, используя фи- и омега-сканирование. Расстояние от кристалла до детектора составляло 40 мм, а время экспозиции составляло 0,1 секунды на рамку с использованием ширины сканирования 0,5°. Получение данных было завершено на 100,0% до 67,000° в 6. Всего было получено 329491 отражения, охватывающих индексы -12<=h<=12, -41<=k<=41, -50<=l<=49. 26769 отражений были определены как симметрически независимые с R_int 0,0335. Индексация и уточнение элементарной ячейки показали наличие примитивной орторомбической решетки. Пространственная группа была определена как Р 21 21 21 (№19). Данные были интегрированы и масштабированы с использованием CrysAlisPro 1.171.41.70а. Решение итеративными методами (SHELXT-2014) дало полную модель с фазированием тяжелых атомов. Все неводородные атомы уточняли анизотропно с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении (SHELXL-2018). Все водородные атомы размещали с использованием модели «наездника». Их позиции ограничивали относительно их родительского атома с использованием соответствующей команды HFIX в SHELXL-2018. Абсолютная стереохимия была однозначно определена как S во всех хиральных центрах.

[0543] Таблица 7. Данные по кристаллу и уточнение структуры толуольного сольвата.

[0544] Все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют те же значения. Были приняты меры для того, чтобы обеспечить точность в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но следует учитывать возможность некоторых экспериментальных отклонений.

[0545] В тексте описания и формулы изобретения слова «содержать», «содержит» и «содержащий» используют в неисключительном смысле, за исключением случаев, когда из контекста следует иное. Следует понимать, что описанные в данном документе варианты осуществления включают «состоящие из» и/или «состоящие преимущественно из» вариантов осуществления.

[0546] Если указан диапазон значений, подразумевается, что в данный документ включено каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли единицы нижнего предела, если контекст явно не указывает иное, между верхним и нижним пределом диапазона и любым другим установленным или промежуточным значением в указанном диапазоне. Верхний и нижний пределы этих небольших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, также включены в данный документ, за исключением любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие один или оба из этих включенных пределов, также включены в данный документ.

[0547] Аналогично, многие модификации и другие варианты осуществления изобретения, приведенные в данном документе, могут прийти на ум специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение, с учетом принципов, представленных в вышеприведенном описании и на связанных с ним графических материалах. Таким образом, следует понимать, что подразумевается, что изобретение не ограничивается определенными раскрытыми вариантами осуществления и что модификации и другие варианты осуществления включены в объем прилагаемой формулы изобретения. Хотя в данном документе используются конкретные термины, они используются только в общем и описательном смысле, а не с целью ограничения.

В данном документе предложены способ синтеза соединений хиназолина формулы (I)

включающий: (а) приведение в контакт соединения формулы (II)

с магнийорганическим соединением и комплексом цинка при температуре от -80 до около -60°С в полярном апротонном растворителе, (б) приведение в контакт смеси со стадии (а) с (i) соединением формулы (III)

(ii) предшественником катализатора на основе Pd или Ni и (iii) хиральным лигандом формулы (L1)

при температуре от 30 до около 65°С в течение от 10 до около 30 часов, с синтезом таким образом соединения формулы (I). Технический результат: разработаны усовершенствованные способы атропоселективного синтеза соединений аминопиридинил-хиназолинила посредством сочетания Негиши с использованием хирального лиганда. 2 н. и 47 з.п. ф-лы, 7 табл., 25 пр., 6 ил.

1. Способ получения соединения формулы (I)

или его таутомера, стереоизмера или соли,

где Х⁰ представляет собой водород, галоген или фрагмент формулы

X¹ представляет собой водород или галоген;

X³ представляет собой водород или галоген;

R¹ представляет собой водород или PG¹;

каждый R² независимо представляет собой незамещенный C_1-6-алкил;

R³ представляет собой водород, галоген или незамещенный С_1-3-алкил;

R⁴ представляет собой незамещенный С_1-3-галогеналкил;

n равно 0, 1 или 2;

каждый PG независимо представляет собой аминозащитную группу; и

PG¹ представляет собой аминозащитную группу;

включающий:

(а) приведение в контакт соединения формулы (II)

где X² представляет собой галоген,

с магнийорганическим соединением и комплексом цинка при температуре от -80 до около -60°С в полярном апротонном растворителе, включающем дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ), этилацетат (EtOAc), ацетонитрил (АЦН или MeCN), N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон или гексаметилфосфорный триамид (ГМФА) или их комбинации; и

(б) приведение в контакт смеси со стадии (а) с

(i) соединением формулы (III)

где X⁴ представляет собой галоген;

(ii) предшественником катализатора на основе Pd или Ni, выбранного из группы, состоящей из Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(бензонитрил)₂Cl₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PCy₃)₂, Pd(PtBu₃)₂, Pd(TFA)₂, [Pd(аллил)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂, [PdCl(кротил)]₂, PdCl(η5-циклопентадиенил), [(η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладий (II)], [Ni(η5-циклопентадиенил)(аллил)], [бис(1,5-циклооктадиен)никель (0)], NiCl₂, NiBr₂, Ni(OAc)₂ и ацетилацетоната никеля (II); и

(iii) хиральным лигандом формулы (L1)

где Y представляет собой О и

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой незамещенный С_1-6-алкил; при температуре от 30 до около 65°С в течение от 10 до около 30 часов с синтезом таким образом соединения формулы (I).

2. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (IVa)

с галогенирующим агентом, выбранным из NCS или 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина, для получения соединения формулы (IVb)

(в) циклизация соединения формулы (IVb) до соединения формулы (V)

(г) приведение в контакт соединения формулы (V) с хлорирующим агентом, выбранным из POCl₃, PCl₃, PCl₅ или SOCl₂, для получения соединения формулы (Va)

(д) приведение в контакт соединения формулы (Va) с фрагментом пиперазинила, имеющим формулу

(VI),

для получения соединения формулы (IIa)

(е) приведение в контакт соединения формулы (IIa) с фрагментом, содержащим Х⁰, для образования соединения формулы (II).

3. Способ по п. 2, дополнительно включающий стадию

(а0) приведение в контакт соединения формулы (IV)

с основанием, выбранным из н-бутиллития, LDA или LiTMP, в присутствии газа СО₂ и аминирование этого соединения для образования соединения формулы (IVa)

4. Способ по любому из пп. 1-3, где соединение формулы (III) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VII)

с соединением, имеющим формулу NH₂(PG), с получением таким образом соединения формулы (VIIa)

(б) приведение в контакт соединения формулы (VIIa) с соединением, имеющим формулу X^aPG, где Х^а представляет собой галоген, для получения соединения формулы (VIIb)

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIb) с галогенирующим агентом, выбранным из NIS или 1,3-дийод-5,5-диметилгидантоина, для получения соединения формулы (VIIc)

(г) галогеналкилирование соединения формулы (VIIc) галогеналкилирующим агентом для получения соединения формулы (VIId)

(д) бромирование соединения формулы (VIId) для получения соединения формулы (VIIe)

(е) приведение в контакт соединения формулы (VIIe) с X^aPG для получения соединения формулы (III).

5. Способ по п. 1, где соединение формулы (III) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VIII)

где X⁶ представляет собой С1 или I, с галогенирующим агентом SF₄ в HF для образования соединения формулы (VIIIa)

где каждый X⁶ представляет собой F;

(б) бромирование соединения формулы (VIIIa) для образования соединения формулы (VIIIb)

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIIb) с соединением, имеющим формулу NH(PG)₂, с получением таким образом соединения формулы (III).

6. Способ по п. 1, где соединение формулы (III) получают в соответствии со способом:

(а) приведение в контакт соединения формулы (VIIIc)

с бромирующим агентом для образования соединения формулы (VIIId)

(б) приведение в контакт соединения формулы (VIIId) с галогенирующим агентом для образования соединения формулы (VIIIb)

(в) приведение в контакт соединения формулы (VIIIb) с соединением, имеющим формулу NH(PG)₂, с получением таким образом соединения формулы (III).

7. Способ по любому из пп. 1-6, где X¹ представляет собой галоген.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где X¹ представляет собой F или С1.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где X³ представляет собой галоген.

10. Способ по любому из пп. 1-8, где X³ представляет собой С1 или F.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где R¹ представляет собой PG¹.

12. Способ по п. 11, где PG¹ представляет собой Ас (ацетил), трифторацетил, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, РМВ (п-метоксибензил), Boc (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) или Cbz (карбобензилокси).

13. Способ по любому из пп. 1-10, где R¹ представляет собой Boc (трет-бутилоксикарбонил).

14. Способ по любому из пп. 1-13, где R² представляет собой метил или этил.

15. Способ по любому из пп. 1-13, где R² представляет собой метил.

16. Способ по любому из пп. 1-13, где R³ представляет собой метил.

17. Способ по любому из пп. 1-16, где R⁴ представляет собой CF₃, CHF₂ или CH₂F.

18. Способ по любому из пп. 1-17, где каждый PG независимо представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из Ас (ацетила), трифторацетила, фталимида, Bn (бензила), Tr (трифенилметила или тритила), бензилиденила, п-толуолсульфонила, DMB (диметоксибензила), РМВ (п-метоксибензила), Воc (трет-бутилоксикарбонила), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонила) или Cbz (карбобензилокси).

19. Способ по любому из пп. 1-18, где каждый PG представляет собой п-метоксибензил.

20. Способ по любому из пп. 1-19, где X² представляет собой Br.

21. Способ по любому из пп. 1-20, где магнийорганическое соединение выбрано из группы, состоящей из изопропилмагния хлорида, изопропилмагния бромида, изопропилмагния йодида, комплекса изопропилмагния хлорида и хлорида лития, втор-бутилмагния хлорида, три-н-бутилмагнезиата лития, триизопропилмагнезиата лития и (изопропил)(ди-н-бутил)магнезиата) лития.

22. Способ по любому из пп. 1-21, где комплекс цинка выбран из группы, состоящей из ZnCl₂, ZnBr₂, ZnI₂, Zn(OAc)₂ и Zn(OPiv)₂.

23. Способ по любому из пп. 1-22, где предшественник катализатора на основе Pd или Ni представляет собой предшественник катализатора на основе Pd, выбранный из группы, состоящей из [Pd(аллил)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂, [PdCl(кротил)]₂, PdCl(η5циклопентадиенил) или [(η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладий (II)].

24. Способ по п. 1, где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми.

25. Способ по п. 24, где каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой метил или этил.

26. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) имеет формулу

где X³ представляет собой галоген.

27. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) имеет формулу

где X³ представляет собой галоген.

28. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) имеет формулу

29. Способ по п. 1, где соединение формулы (III) имеет формулу

30. Способ по п. 29, где R³ представляет собой незамещенный С_1-3-алкил.

31. Способ по п. 1, где соединение формулы (III) имеет формулу

32. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) имеет формулу

33. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) имеет формулу

34. Способ по п. 32 или 33, где R³ представляет собой незамещенный С_1-3-алкил.

35. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) имеет формулу

36. Способ по пп. 32-35, где R² представляет собой метил.

37. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) имеет формулу

где X³ представляет собой галоген.

38. Способ по п. 1, где соединение формулы (I) имеет формулу

39. Способ по п. 1, где Х⁰ представляет собой фрагмент, имеющий структуру

40. Способ по п. 2, где стадия (е) дополнительно включает стадию

(ж) фторирование соединения формулы (IIa) до соединения формулы (IIa1)

41. Способ по п. 2, где стадия (е) дополнительно включает стадию

(и) алкоксилирование соединения формулы (IIa) до соединения формулы (IId)

42. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы

43. Способ синтеза соединения, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

(а) приведение в контакт соединения формулы (2)

или его соли с i-PrMgCl⋅LiCl и ZnCl₂ при температуре от -80 до около -60°С в полярном апротонном растворителе, включающем дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ), этилацетат (EtOAc), ацетонитрил (АЦН или MeCN), N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон или гексаметилфосфорный триамид (ГМФА) или их комбинации, а потом с NaTFA и соединением формулы (3)

(б) приведение в контакт смеси со стадии (а) или ее соли при температуре от 30 до около 65°С с

(i) предшественником катализатора на основе Pd, выбранным из группы, состоящей из Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(TFA)₂, [Pd(аллил)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂, [PdCl(кротил)]₂, PdCl(η5-циклопентадиенил), [(η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладий (II)], и

(ii) хиральным лигандом формулы (L1)

где Y представляет собой О,

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой незамещенный С_1-6-алкил;

с синтезом таким образом соединения формулы (1)

или его сольвата или соли,

(в) приведение в контакт соединения формулы (1) или его сольвата или соли с соединением формулы

НО-Х^А,

где Х^А имеет формулу

и основанием с синтезом таким образом соединения формулы (1d)

или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли;

(г) приведение в контакт соединения формулы (1d) с MsOH в кислоте с синтезом таким образом соединения формулы (1е)

или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли; и

(д) приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с

в присутствии основания и необязательно активирующего агента с получением таким образом соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли.

44. Способ по п. 43, где кислота со стадии (г) представляет собой АсОН, трифторуксусную кислоту, хлорсульфоновую кислоту, серную кислоту, НС1, HBr, п-толуолсульфоновую кислоту или трифторметансульфоновую кислоту.

45. Способ по п. 43, где стадия (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с

46. Способ по п. 43, где стадия (д) включает приведение в контакт соединения формулы (1е) или его сольвата или фармацевтически приемлемой соли с

47. Способ по п. 43, где стадия (д) включает соединение формулы

в присутствии основания и активирующего агента.

48. Способ по п. 43, где стадия (д) включает соединение формулы

и основание.

49. Способ по любому из пп. 43-48, дополнительно включающий стадию

(е) приведение в контакт соединения формулы (А) с адипиновой кислотой в растворителе в соответствии с одним из способов: