Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 840 074

(13)

(51)

МПК

C07D401/14(2006-01-01)

C07D403/14(2006-01-01)

C07D405/14(2006-01-01)

C07D409/14(2006-01-01)

A61K31/444(2006-01-01)

A61K31/443(2006-01-01)

A61K31/4439(2006-01-01)

A61K31/4436(2006-01-01)

A61P11/00(2006-01-01)

A61P13/12(2006-01-01)

A61P19/02(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2022115858, 2020-11-13

(24)

Дата начала отсчета патента

2020-11-13

(22)

дата подачи заявки

2020-11-13

(45)

опубликовано

2025-05-16

(72)

авторы

Ян ВэнцзиньЧжан Кайвэй

(73)

патентообладатели

Форси Фармасьютикалс Ю-Эс-Эй, Инк

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 20040067996 A1, 08.04.2004US 7179831 B2, 20.02.2007US 8153673 B2, 10.04.2012.

ИНГИБИТОРЫ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ (ММР) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК C07D401/14 C07D403/14 C07D405/14 C07D409/14 A61K31/444 A61K31/443 A61K31/4439 A61K31/4436 A61P11/00 A61P13/12 A61P19/02

Описание патента на изобретение RU2840074C1

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент US 62/935358, поданной 14 ноября 2019 г., раскрытие которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Матриксные металлопротеиназы (ММР) относятся к надсемейству ферментов-протеиназ, которые являются важными для разрушения большинства белков внеклеточного матрикса во время органогенеза, роста и нормального ремоделирования тканей. Также полагают, что ММР являются важными при неконтролируемом разрушении соединительной ткани, которое связано с развитием некоторых заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, образование язвы желудка, астма, эмфизема и метастазирование опухолей. Поэтому ингибирование одной или большего количества ММР может обеспечить полезное воздействие при этих заболеваниях.

Эластаза макрофагов человека (ММР-12) является особой ММР. ММР-12 обладает всеми характеристиками других ММР, однако она селективно продуцируется макрофагами, инфильтрующимися в ткани, где происходит повреждение или ремоделирования, и разрушает внеклеточный матрикс. Так, например, повышенные концентрации ММР-12 наблюдали во время проявления эмфиземы. Кроме того, в модели на мышах, лишенных ММР-12, показано отсутствие развития эмфиземы после длительного периода воздействия сигаретного дыма (Hautamkai et al. Science, 1997, 277: 2002-2004). Эти результаты показывают, что ММР-12 играет роль в развитии заболевания эмфиземы. В модели астмы с дефицитом ММР-12 также показано участие ММР-12 в развитии хронической астмы (Warner et al. Am J Pathol. 2004; 165(6): 1921-1930). В модели вызванного Fas острого поражения легких, мыши с дефицитом ММР12 защищены от развития фиброза легких (Matute-Bello et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 37(2): 210-221). В модели фиброза легких и печени, вызванных инфекцией Schistosoma mansoni, ММР-12 обладает профибротической активностью в легких и печени (Madala et al. J Immunol 2010; 184:3955-3963). ММР-12 также может участвовать в патогенезе идиопатического фиброза легких (IPF) путем расщепление белков внеклеточного матрикса (ЕСМ), поскольку уровни BALF фрагментов коллагена типа IV, производимых ММР-12, увеличены у пациентов, страдающих IPF (Sand et al. PLoS One 2013; 8:e84934), и ММР-12 человека может расщеплять целый ряд ЕСМ человека in vitro (Owen et al. J Leukoc Biol 1999;65:137-150). В совокупности эти результаты показывают, что ингибиторы ММР-12 могут являться полезными для лечения заболеваний легких, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизема, астма, острое поражение легких, идиопатический фиброз легких (IPF), фиброз печени и неалкогольный стеатогепатит (NASH).

Показано, что ММР-12 секретируется из альвеолярных макрофагов курильщиков (Shapiro et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268: 23824), в пенистых клетках, находящихся в атеросклеротических поражениях (Matsumoto et al., Am. J. Pathol., 1998, 153: 109) и в модели нефрита на крысах (Kaneko et al., J. Immunol., 2003, 170:3377). ММР-12 также играет роль в заболевании коронарной артерии (Jormsjo et al., Circulation Research, 2000, 86: 998). Также было показано, что ММР-12 подвергается повышающей регуляции у пациентов, страдающих воспалительной болезнью кишечника (IBD), а также в модели опосредуемого Т-клетками колита, и она участвует в разрушении эпителия, и показано, что мыши ММР-12-/- защищены от вызванного 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) колита (Pender et al., Ann N Y Acad Sci. 2006, 1072:386-8). Эпителиальная и стромальная ММР-12, а также ММР-3 и ММР-7 также подвергаются повышающей регуляции в слизистых сумках при проявлении язвенного колита (UC) у детей, что позволяет предположить что характеристики экспрессирования ММР в сумках при UC у детей в долгосрочном плане является сходными с характеристиками при IBD (Makitalo et al., World J Gastroenterol. 2012, 18(30):4028-36). В совокупности эти наблюдения показывают, что ММР-12 может являться мишенью при лечении этих заболеваний.

Вследствие участия ММР-12 в ряде заболеваний были предприняты попытки получения ингибиторов ММР-12. Ряд ингибиторов ММР-12 являются известными (см. например, публикацию заявки на международный патент WO 00/40577; публикацию заявки на европейский патент ЕР 1288199А1; патент US 63529761 и публикацию заявки на патент US 2004/0072871; и публикацию заявки на европейский патент ЕР 1394159).

Особым классом ингибиторов ММР, который был описан, является класс производных гидантоина. Так, например, в публикации заявки на международный патент WO 02/096426 описаны производные гидантоина общей формулы:

, которые раскрыты, как активные ингибиторы ММР, в особенности, конвертирующего фермента фактора некроза опухоли альфа (ТАСЕ) и аггреканазы. Особенностью раскрытых структур этих производных является спиросочленение, расположенное между гидантоиновым кольцом и его боковой цепью. В публикации заявки на патент US 2004/0067996 ив публикации заявки на международный патент WO 2004/108086 описаны сходные производные гидантоина общей формулы:

, которые также описаны, как ингибиторы ММР, в особенности, ТАСЕ и аггреканазы.

В публикации заявки на международный патент WO 02/074752 описан синтез ингибиторов ММР и в публикации заявки на международный патент WO 2004/020415 раскрыты ингибиторы ММР-12, которые представляют собой производные гидантоина общей формулы:

и соответственно. Некоторые из раскрытых соединений обладают ингибирующей активностью по отношению к ММР, включая ингибирующую активность по отношению к ММР-12.

Недавно в патенте US 7179831 были описаны ингибиторы ММР-12, которые представляют собой производные гидантоина общей формулы:

Производные гидантоина являются классом эффективных ингибиторов ММР. Однако в данной области техники необходимо выявить производные гидантоина, обладающие улучшенными специфичностью, активностью и фармакологическими характеристиками.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении эта задача решена путем разработки производных гидантоина, обладающих высокой активностью и специфичностью по отношению к ММР, в особенности по отношению к эластазе макрофагов (ММР-12).

Основным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I):

или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват,

в которой:

кольцо А представляет собой необязательно замещенный гетероарил;

Q обозначает CR₂ или N;

R₁ обозначает водород или алкил;

каждый R₂ независимо обозначает водород, алкил, галоген, гидроксигруппу, галогеналкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, аминогруппу, амидогруппу, алкиламиногруппу, аминоалкил, цианогруппу, гидроксиалкил, -(CH₂)_pC(O)OR₆ или -(CH₂)_pOC(O)R₆;

R₃ обозначает водород, галоген или алкил;

каждый R₄ и R₅ независимо обозначает водород или алкил;

каждый R₆ независимо обозначает водород или алкил, где алкил является незамещенным или замещенным одной или более группами, независимо выбранными из аминогруппы, гидроксигруппы, галогена и алкоксигруппы;

X обозначает S или О;

Y обозначает:

или

n равно 1, 2, 3 или 4; и

р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₁ обозначает водород или С_1-4.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₂ обозначает -СН₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₃ обозначает водород.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой каждый R₄ и R₅ обозначает водород.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой X обозначает S.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой X обозначает О.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Q обозначает N.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Y обозначает:

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой:

представляет собой Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой:

кольцо А представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил или N-метилпиразолил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает или

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или гидрату.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем изобретении, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Другими объектами являются способы ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12) у нуждающегося в этом субъекта и способы лечения заболевания, опосредуемого эластазой макрофагов (ММР-12), у нуждающегося в этом субъекта.

Один вариант осуществления относится к способу ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12) у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение этому субъекту соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.

Один вариант осуществления относится к способу лечения заболевания, опосредуемого эластазой макрофагов (ММР-12), у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение этому субъекту соединения или фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, острого поражения легких и идиопатического фиброза легких (IPF), саркоидоза, системного склероза, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), артрита, рака, заболевания сердца, воспалительной болезни кишечника (IBD), острого повреждения почек (AKI), хронического заболевания почек (CKD), синдрома Альпорта и нефрита.

Настоящее изобретение также относится к соединению, описанному в настоящем изобретении, или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к содержащей его композиции, для применения в способе ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12) или лечения заболевания, опосредуемого эластазой макрофагов (ММР-12). В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, острого поражения легких и идиопатического фиброза легких (IPF), саркоидоза, системного склероза, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), артрита, рака, заболевания сердца, воспалительной болезни кишечника (IBD), острого повреждения почек (AKI), хронического заболевания почек (CKD), синдрома Альпорта и нефрита.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, описанного в настоящем изобретении, или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или содержащей его композиции, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12) или лечения заболевания, опосредуемого эластазой макрофагов (ММР-12). В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, острого поражения легких и идиопатического фиброза легких (IPF), саркоидоза, системного склероза, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), артрита, рака, заболевания сердца, воспалительной болезни кишечника (IBD), острого повреждения почек (AKI), хронического заболевания почек (CKD), синдрома Альпорта и нефрита.

Еще одним объектом является способ получения фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении, включающий объединение соединения, описанного в настоящем изобретении, или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В разделе, посвященном уровню техники, и в настоящем описании цитированы или описаны различные публикации, статьи и патенты, все эти публикации во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Обсуждение документов, действий, устройств, материалов, изделий и т.п., которое включено в настоящее описание, предназначено для описания контекста настоящего изобретения. Такое обсуждение не является признанием того, что какие-либо или все эти объекты являются частью предшествующего уровня техники для любых изобретений, раскрытых или заявленных.

Если не приведены другие определения, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В ином случае, некоторые термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают значениями, приведенными в настоящем описании. Все патенты, опубликованные заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение качестве ссылки, как если бы они были включены полностью.

Следует отметить, что при использовании в настоящем изобретении и в прилагаемой формуле изобретения формы в единственном числе включают формы во множественном числе, если из контекста явно не следует иное.

Если не указано иное, термин ''по меньшей мере'', приведенный перед последовательностью элементов, означает каждый элемент последовательности. Так, например, выражение ''по меньшей мере А, В и С'' означает, что содержатся все А, В и С. Термин ''по меньшей мере один из'', приведенный перед последовательностями элементов, означает один элемент, последовательности или любую комбинацию двух или большего количества элементов последовательности. Так, например, выражение ''по меньшей мере один из А, В и С'' означает, что содержится только А, содержится только В, содержится только С, содержатся и А, и В, содержатся и А, и С, содержатся и В, и С, или содержатся все А, В и С. В зависимости от контекста, термин, ''по меньшей мере один из'', приведенный перед последовательностями элементов, также может включать случаи, когда любой один или большее количество элементов содержатся более, чем один раз, например, ''по меньшей мере один из А, В и С'' также может включать случаи, когда содержатся два элемента А отдельно или дополнительно в комбинации с любым одним или большим количеством элементов В и С.

В приведенных ниже описании и формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термин ''содержит'' и его варианты, такие как ''содержащий'', следует понимать, как включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не как исключение любого другого, целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий. При использовании в настоящем изобретении термин ''содержащий'' может быть заменен термином ''включающий'' или иногда при использовании в настоящем изобретении термином ''обладающий''.

При использовании в настоящем изобретении термин ''состоящий из'' исключает любой элемент, стадию или ингредиент, не указанный в заявленном элементе. При использовании в настоящем изобретении, ''в основном состоящий из'' не исключает материалы или стадии, которые не оказывают существенного влияния на основные и новые характеристики заявленного элемента. Любой из указанных выше терминов ''содержащий'', ''включающий'' и ''обладающий'' в каждом случае, когда его используют в настоящем изобретении в контексте объекта или варианта осуществления настоящего изобретения, может быть заменен термином ''состоящий из'' или ''в основном состоящий из'' для изменения объема настоящего изобретения.

При использовании в настоящем изобретении соединительный термин ''и/или'', указанный между несколькими перечисленными элементами, включает возможности и отдельного, и объединенного использования. Так, например, если два элемента соединены с помощью ''и/или'', первая возможность означает применимость первого элемента без второго. Вторая возможность означает применимость второго элемента без первого. Третья возможность означает применимость первого и второго элемента вместе. Любая из этих возможностей соответствует значению и поэтому удовлетворяет требованию, предъявляемому к термину ''и/или'', использующемуся в настоящем изобретении. Одновременная применимость более, чем одной возможности, также соответствует значению и поэтому удовлетворяет требованию, предъявляемому к термину ''и/или''.

Если не указано иное, любое числовое значение, такое как концентрация или диапазон концентраций, описанное в настоящем изобретении, во всех случаях следует понимать, как измененное термином ''примерно''. Таким образом, числовое значение обычно включает числовое значение выше и ниже указанного значения с отклонением на ±10%. Так, например, значение ''10-кратное'' включает 9-кратное и 11-кратное. При использовании в настоящем изобретении числовой диапазон явно включает все возможные поддиапазоны, все отдельные числовые значения, находящиеся в этом диапазоне, включая целые числа, находящиеся в этих диапазонах, и дробные числа, если из контекста явно не следует иное.

При использовании в настоящем изобретении ''субъект'' означает любое животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, которого будут лечить или лечили способом, соответствующим одному варианту осуществления настоящего изобретения. Термин ''млекопитающее'' при использовании в настоящем изобретении включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, коров, лошадей, овец, свиней, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, не являющихся людьми приматов (NHP), таких как мартышки или человекообразные обезьяны, людей и т.п., более предпочтительным является человек.

Выражение ''фармацевтически приемлемая соль (соли)'' означает такие соли рассматриваемого соединения, которые являются безопасными и эффективными при местном введения млекопитающим, и которые обладают необходимой биологический активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные с кислотными или основными группами, содержащимися в определенных соединениях. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами включают, но не ограничиваются только ими, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, карбонаты, бикарбонаты, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, тартраты, пропионаты, бутираты, пируваты, оксалаты, малонаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкаронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоаты)). Некоторые соединения, применяющиеся в настоящем изобретении, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие соли, образованные с основаниями включают, но не ограничиваются только ими, соли, образованные с алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием, цинком, висмутом диэтаноламином. Перечень фармацевтически приемлемых солей приведен в публикации Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977), включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки.

При использовании в настоящем изобретении термин ''алкил'' означает насыщенную, одновалентную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Алкильная группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество подходящих заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил, изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать определенное количество атомов углерода. Если после символа ''С'' в виде нижнего индекса указано числовое значение, то указанное в виде нижнего индекса числовое значение более точно определяет количество атомов углерода, которые содержит конкретный алкил. Так, например, ''C₁-С₁₀-алкил'' включает C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, C₆-, С₇-, С₈-, С₉- и С₁₀-алкильные группы. Кроме того, например, ''С₁-С₄-алкил'' означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Термин ''алкоксигруппа'' при использовании в настоящем изобретении означает -О-алкильную группу, в которой алкил является таким, как определено выше. Алкоксигруппа присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкоксигруппа может содержать определенное количество атомов углерода. Так, например, ''C₁-С₁₀-алкоксигруппа'' включает C₁-, C₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇-, С₈-, С₉- и С₁₀-алкоксигруппы. Кроме того, например, ''C₁-С₆-алкоксигруппа'' означает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкоксигруппы включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу, изопропокси), бутоксигруппу (например, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутокси), пентилоксигруппу (например, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, неопентилоксигруппу) и т.п. Алкоксигруппа может являться незамещенной или содержать один или большее количество подходящих заместителей. Аналогичным образом, ''алкилтиогруппа'' или ''тиоалкоксигруппа'' означает алкильную группу, определенную выше, присоединенную через мостиковый атом серы, например, -S-метил, -S-этил и т.п. Типичные примеры алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются только ими, -SCH₃, -SCH₂CH₃ и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин ''галоген'' означает фтор, хлор, бром или йод. Соответственно, термин ''содержащий атом галогена'' означает содержащий атом фтора (-F), хлора (-Cl), брома (-Br) и йода (-I).

Термин ''галогеналкил'' включает обладающие и разветвленной, и линейной цепью насыщенные алифатические углеводородные группы, замещенные одним или большим количеством атомов галогенов. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются только ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил.

Термины ''гидроксигруппа'' и ''гидроксил'' можно использовать взаимозаменяемым образом и они означают -ОН.

Термин ''карбоксигруппа'' означает -СООН.

Термин ''цианогруппа'' означает -CN.

Термин ''аминогруппа'' означает -NH₂. Термин ''алкиламиногруппа'' означает аминогруппу, в которой один или оба атома водорода, присоединенные к атому азота, замещены алкильной группой. Так, например, алкиламиногруппа включает метиламиногруппу (-NHCH₃), диметиламиногруппу (-N(СН₃)₂), -NHCH₂CH₃ и т.п.

Термин ''аминоалкил'' при использовании в настоящем изобретении включает обладающие и разветвленной, и линейной цепью насыщенные алифатические углеводородные группы, замещенные одной или большим количеством аминогрупп. Так, например, ''С₁-С₄-аминоалкил'' включает C₁-, С₂-, С₃- и С₄-алкильные группы, замещенные одной или большим количеством аминогрупп. Типичные примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂ и -CH₂CH(NH₂)CH₃.

При использовании в настоящем изобретении термин ''амидная группа'' означает -C(O)N(R)₂, где каждый R независимо обозначает алкильную группу или водород. Примеры амидных групп включают, но не ограничиваются только ими, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ и -C(O)N(CH₃)₂.

Термины ''гидроксилалкил'' и ''гидроксиалкил'' используют взаимозаменяемым образом и они означают алкильную группу, замещенную одной или большим количеством гидроксигрупп. Алкил может представлять собой обладающий разветвленное или линейной цепью алифатический углеводород. Примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиметил (-СН₂ОН), гидроксиэтил (-СН₂СН₂ОН) и т.п.

Термин ''арил'' при использовании в настоящем изобретении означает группу, которая содержит любую основанную на атомах углерода ароматическую группу, включая, но не ограничиваясь только ими, фенил, нафтил, антраценил, фенантранил и т.п. Арильные фрагменты являются хорошо известными и описаны, например, в публикации Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). Арильная группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество подходящих заместителей. Арильная группа может представлять собой одну кольцевую структуру (т.е. являться моноциклической) или она может содержать множество кольцевых структур (т.е. являться полициклической, например, бициклической или трициклической), которые представляют собой конденсированные кольцевые структуры. Так, например, арильной группой может являться моноциклическая арильная группа, например, фенил.

При использовании в настоящем изобретении термин ''гетероарил'' включает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые содержат по меньшей мере один являющийся элементом кольца гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарил может являться моноциклическим или полициклическим, например, бициклическим или трициклическим. Каждое кольцо, включенное в гетероарильную группу, содержащее гетероатом, может содержать 1 или 2 атома кислорода или серы, и/или от 1 до 4 атомов азота, при условии, что суммарное количество гетероатомов, содержащихся в каждом кольце, равно 4 или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. В случае бициклических гетероарильных групп конденсированные кольца, образующие бициклическую группу, могут содержать только атомы углерода и могут являться насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Гетероарильные группы, которые являются полициклическими,, например, бициклическими или трициклическими, должны включать по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, однако другое сконденсированное с ним кольцо или кольца могут являться ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода, содержащему в любом кольце гетероарильной группы. Предпочтительно, если термин ''гетероарил'' означает 5- или 6-членные моноциклические группы и 9- или 10-членные бициклические группы, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (О, S или N) по меньшей мере в одном из колец, где содержащее гетероатом предпочтительно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, более предпочтительно 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S и/или N. Гетероарильная группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество подходящих заместителей. Атом (атомы) азота, содержащийся в гетероариле, может являться замещенным или незамещенным. Атом (атомы) азота и серы, содержащиеся в гетероариле, необязательно могут быть окислены (т.е. с образованием N→O и S(O)_r, где r равно 0, 1 или 2).

Типичные моноциклические гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил. Типичные бициклические гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил.

В соответствии с правилами, использующимися в данной области техники, обозначение:

используют в структурных формулах, приведенных в настоящем изобретении, для изображения связи, которая является положением присоединения фрагмента или заместителя к ядру, к основной цепи или к исходной структуре молекулы.

Если связь с заместителем изображена, как пересекающая связь, соединяющую два содержащихся в кольце атома, то такой заместитель может быть присоединен к любому содержащемуся в кольце атому.

Термин ''замещенный'' при использовании в настоящем изобретении в отношении любого органического радикала (например, алкила, гетероарила и т.п.) означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен на не содержащую водород группу, при условии, что сохраняются все обычные валентности, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Если конкретная группа является ''замещенной'', то группа может содержать один или большее количество заместителей, предпочтительно от 1 до 5 заместителей, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, наиболее предпочтительно от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из числа указанных в перечне заместителей. Термин ''независимо'' при использовании в отношении заместителей означает, что, если может содержаться более, чем один из таких заместителей, то такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются только ими, алкил, галоген, алкоксигруппу, амидогруппу, алкилтиогруппу, аминогруппу, алкиламин, аминоалкил, гидроксиалкил, гидроксигруппу, карбоксигруппу и т.п., например, C₁-C₄-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу, -ОН, -СООН, -F, -Cl, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂.

Если в любом компоненте или формуле соединения любая переменная содержится более одного раза, то в каждом случае ее определение не зависит от ее определения в любом другом случае. Так, например, если указано, что группа замещена с помощью 0-3 групп R, то указанная группа может быть необязательно замещена с помощью вплоть до 3 групп R, и в каждом случае R независимо выбран в соответствии с определением для R.

Термины ''необязательный'' или ''необязательно'' означают, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться, и что такое описание включает случай, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случай, когда оно не осуществляется. Так, например, ''необязательно замещенный гетероарил'' означает, что замещающая группа может, но не должна содержаться, и такое описание включает случай, когда гетероарильная группа содержит подходящий заместитель, и случай, когда гетероарильная группа не содержит никакой заместитель.

Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что в некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать в структуре один или большее количество асимметрических атомов углерода. При использовании в настоящем изобретении любые химические формулы, в которых связи изображены только сплошными линиями, а не сплошными клинообразными или пунктирными клинообразными линиями, или иным образом не указана определенная конфигурация (например, R или S) вокруг одного или большего количества атомов, включают каждый возможный стереоизомер или смесь двух или большего количества стереоизомеров. Другими словами, если не указана стереохимическая конфигурация структуры, то структура включает все отдельные стереоизомеры и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры. Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются не налагающимися друг на друга зеркальными изображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров состава 1:1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они взаимосвязаны, как зеркальные изображения, и встречаются, когда два или большее количество стереоизомеров соединения обладают разными конфигурациями одного или большего количества эквивалентных стереоцентров и они не являются зеркальными изображениями друг друга. Замещающие группы (например, алкил, гетероциклил и т.п.) могут содержать стереоцентры, находящиеся в R- или S-конфигурации.

Таким образом, в объем настоящего изобретения входят стехиометрически чистые изомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении (т.е. один энантиомер или один диастереоизомер), а также их смеси, включая их рацематы. Если не определен конкретный стереоизомер, то это означает, что стереоизомер в основном не содержит, т.е. содержит менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 5%, особенно предпочтительно менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других стереоизомеров. Так, например, если соединение определено, например, как (R), то это означает, что соединение в основном не содержит (S)-изомер. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно использовать в виде рацемических смесей, в виде энантиомерно или диастереоизомерно обогащенных смесей, или в виде энантиомерно или диастереоизомерно чистых отдельных стереоизомеров.

Стехиометрически чистые изомерные формы можно получить по методикам, известным в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Так, например, диастереоизомеры можно разделить по методикам физического разделения, таким как фракционная кристаллизация и хроматографические методики, и энантиомеры можно отделить друг от друга путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей с использованием оптически активных кислот или оснований, или с помощью хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры также можно получить синтетически из соответствующих стереохимически чистых исходных веществ или с использованием стереоселективных реакций.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, также могут образовывать таутомеры. Термин ''таутомер'' означает соединения, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения и которые различаются вследствие перемещения атомов водорода и электронов.

Таутомеры представляют собой структурные изомеры химических соединений, которые легко превращаются друг в друга, это обычно приводит к перемещению протона (водорода). Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии вследствие перемещения пи-электронов и атома (обычно атома водорода). Все таутомерные формы и смеси таутомеров соединений, описанных в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут существовать в сольватированной и несольватированной формах. Термин ''сольват'' означает физическое объединение, например, посредством водородной связи, соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с одной или большим количеством молекул растворителя. Молекулы растворителя, содержащиеся в сольвате, могут быть расположены упорядоченно и/или неупорядоченно. Сольват может содержать стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Термин ''сольват'' включает и находящиеся в растворе и нерастворимые сольваты. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями. Типичные сольваты включают, но не ограничиваются только ими, гидраты, этаноляты, метаноляты и изопропаноляты. Методики сольватирования общеизвестны в данной области техники.

В объем настоящего изобретения также входят все изотопы атомов, содержащихся в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении. Изотопы включают такие атомы, которые обладают одним и тем же атомным номером, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без наложения ограничений можно отметить, что, изотопы водорода включают дейтерий (²Н) и тритий (³Н). Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С. Изотопно-меченые соединения обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.

При использовании в настоящем изобретении название соединения включает все возможные существующие изомерные формы (например, энантиомеры, диастереоизомеры, рацемат или рацемическую смесь, или любую их смесь) и таутомеры соединения.

СОЕДИНЕНИЯ

Основным объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I):

или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват,

в которой:

кольцо А представляет собой необязательно замещенный гетероарил;

Q обозначает CR₂ или N;

R₁ обозначает водород или алкил;

R₃ обозначает водород, галоген или алкил;

каждый R₄ и R₅ независимо обозначает водород или алкил;

X обозначает S или О;

Y обозначает:

или

n равно 1, 2, 3 или 4; и

р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Q обозначает CR₂.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₂, содержащийся во фрагменте если он содержится, может быть присоединен в любом положении кольца. Предпочтительно, если n равно 1, при этом содержится один заместитель R₂. В других предпочтительных вариантах осуществления группа R₂ присоединена в мета-положении кольца по отношению к положению связи с переменной Y.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой n равно 1 и R₂ обозначает C₁-С₃-алкоксигруппу (например, -ОСН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂), С₁-С₄-алкил (например, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН(СН₃)₂), -СН₂ОН, -ОН, -СООН, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ или -CH₂OC(O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -C(O)NH₂, или -C(O)NHCH₃. Предпочтительно, если R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН.

представляет собой

представляет собой где R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН, и предпочтительно обозначает -СН₃.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой представляет собой:

В вариантах осуществления настоящего изобретения хиральный атом углерода, содержащийся в гидантоиновом фрагменте, может являться незамещенным (т.е. R₁ обозначает водород) или замещенным. Если он является замещенным, то предпочтительно, если заместителей R₁ является алкил. Алкильные группы, являющиеся предпочтительными для замещения хирального атома углерода, содержащегося в гидантоиновом фрагменте, включают С₁-С₄-алкильные группы, предпочтительно С₁-С₂-алкильные группы, такие как метил и этил.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₁ обозначает С₁-С₄-алкил.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₁ обозначает -СН₃ или -СН₂СН₃.

Также возможно замещение атома (атомов) азота, содержащегося в гидантоиновом фрагменте. В вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₄ и R₅ независимо обозначает водород или алкил. Предпочтительные алкильные группы включают метил.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₄ обозначает водород.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R₅ обозначает водород.

В вариантах осуществления настоящего изобретения X обозначает S или О.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой n равно 1.

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой кольцо А представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где 5-6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен алкилом, предпочтительно необязательно замещен метилом. Предпочтительно, если кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О. В предпочтительных вариантах осуществления кольцо А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, такое как фуранил, имидазолил, тиенил, оксазолил или пиразолил. В других предпочтительных вариантах осуществления кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, такой как пиридинил или пиридинил-N-оксид. Можно использовать любой позиционный изомер или региоизомер гетероарильного кольца, это означает, что гидантоиновый фрагмент и мостик X могут быть присоединены к гетероарилу в положении любого способного к замещению атома углерода, содержащегося гетероарильном кольце. Так, например, если кольцо А представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 гетероатом, то гидантоиновый фрагмент и мостик X могут быть присоединены к 5-членному гетероарильному кольцу в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, в положениях 3 и 4 и т.п., относительно гетероатома. В другом иллюстративном примере, если кольцо А представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 гетероатом, то гидантоиновый фрагмент и мостик X могут быть присоединены к 6-членному гетероарильному кольцу в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, положениях 2 и 6, положениях 3 и 4 и т.п., относительно гетероатома.

Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой кольцо А является замещенным. Кольцо А может быть замещено по любому способному к замещению атому углерода, содержащемуся в арильном или гетероарильном кольце, или по любому способному к замещению гетероатому, например, атому азота, содержащемуся в гетероарильном кольце. Так, например, кольцо А может быть замещено алкильной группой, например, метилом, включая замещение метальной группой, например по атому азота, содержащемуся в гетероарильном кольце, например, имидазолил или пиразолил.

Некоторые варианты осуществления, в которых кольцо А представляет собой фуранил, относятся к соединению формулы (II):

или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой все переменные являются такими, как определено выше для соединения формулы (I).

Некоторые варианты осуществления, в которых кольцо А представляет собой пиридинил, относятся к соединению формулы (III):

Некоторые варианты осуществления, в которых кольцо А представляет собой тиенил, относятся к соединению формулы (IV):

Некоторые варианты осуществления, в которых кольцо А представляет собой N-метилпиразолил, относятся к соединению формулы (V):

Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы (I), или его таутомеру, стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой:

кольцо А представляет собой пиридинил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

кольцо А представляет собой фуранил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -CH₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

кольцо А представляет собой тиенил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

кольцо А представляет собой N-метилпиразолил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими, соединения, приведенные в представленной ниже таблице 1, и их любые таутомеры, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Значения IC₅₀ для ингибирования ММР-12 определяли в соответствии с исследованием, описанном ниже в примере 1. Приведенные значения IC₅₀ являются следующими: А = менее 1 нМ, В = от 1 до 10 нМ, С = от 10 до 100 нМ, D = более 100 нМ.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием целого ряда методик, как в общем описано ниже, и, более подробно проиллюстрировано в типичных примерах, приведенных ниже в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные по методикам, описанным ниже, можно синтезировать в виде смесей стереоизомеров (например, энантиомеров, диастереоизомеров), включая рацемические смеси энантиомеров, которые можно отделить друг от друга с использованием методик разделения, известных в данной области техники, включая, например жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Дополнительно или альтернативно, стереохимически чистые изомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, можно получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ, промежуточных продуктов или реагентов. Так, например, если необходимо получить конкретный стереоизомер, то соединение можно синтезировать с помощью стереоспецифического синтеза, в котором обычно используют стереохимически чистые исходные вещества или промежуточные соединения.

В качестве иллюстрации, но без наложения ограничений, варианты осуществления соединения формулы (I), в которой Y обозначает можно получить в соответствии с любой из общих схем 1-3; и варианты осуществления соединений (II), в которой Y обозначает можно получить в соответствии с любой из общих схем 4-6. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что для получения различных соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении, можно подходящим образом выбрать исходные вещества, чтобы конечные необходимые замещающие группы содержались в ходе осуществления схемы реакции (т.е. оставались стабильными в ходе проведения синтеза), в зависимости от ситуации с введением или без введения защитной группы, и получить искомый продукт. Альтернативно, может оказаться необходимым или желательным вместо конечного необходимого заместителя использовать подходящую группу, которая может содержаться в ходе осуществления схемы реакции (т.е. оставалась стабильной в ходе проведения синтеза), и в зависимости от ситуации заменена необходимым заместителем.

Общая схема 1¹

¹Х обозначает галоген и оставшиеся переменные группы являются такими, как определено в настоящем изобретении для соединений формулы (I)

(CF₃SO₂)₂O добавляют к раствору Int-A в органическом растворителе и получают Int-B. Затем к раствору Int-B добавляют 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан и палладиевый катализатор. После завершения реакции смесь экстрагируют и получают Int-G. К раствору Int-G добавляют Int-H и катализатор и получают Int-I. Затем Int-I вводят в реакцию с (NH₄)₂CO₃ и цианидом калия (KCN) в водном растворе спирта и получают варианты осуществления соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении.

Общая схема 2¹

К раствору Int-K в органическом растворителе добавляют Int-J и K₂CO₃ и смесь перемешивают. Реакционную смесь экстрагируют и получают Int-L. Int-H и палладиевый катализатор добавляют к раствору Int-L и реакционную смесь перемешивают, затем экстрагируют и получают Int-I. Затем Int-I вводят в реакцию с (NH₄)₂CO₃ и цианидом калия (KCN) в водном растворе спирта, как это описано выше в случае общей схемы 1, и получают варианты осуществления соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении.

Общая схема 3¹

К раствору Int-O в органическом растворителе добавляют Int-H, трифенилфосфин (PPh₃) и ацетат палладия(II). Смесь перемешивают и затем экстрагируют и получают Int-P. К раствору Int-P в органическом растворителе добавляют Int-J и основание (например, K₂CO₃). Смесь экстрагируют и получают Int-Q. Затем Int-Q обозначает вводят в реакцию с (NH₄)₂СО₃ и цианидом калия (KCN) в водном растворе спирта и получают варианты осуществления соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении.

Общая схема 4¹

¹Переменные группы являются такими, как определено в настоящем изобретении для соединений формулы (I)

(CF₃SO₂)₂O добавляют к раствору Int-A в органическом растворителе и получают Int-B. Затем к раствору Int-B добавляют этинилтриметилсилан и палладиевый катализатор. После завершения реакции смесь экстрагируют и получают Int-D. К раствору Int-D добавляют Int-T и основание (например, K₂CO₃) и получают Int-F. Затем Int-F вводят в реакцию с (NH₄)₂СО₃ и цианидом калия (KCN) в водном растворе спирта и получают варианты осуществления соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении.

Общая схема 5¹

К раствору Int-K в органическом растворителе добавляют Int-J и K₂CO₃ и смесь перемешивают. Реакционную смесь экстрагируют и получают Int-L. Int-N и палладиевый катализатор добавляют к раствору Int-L и реакционную смесь перемешивают, затем экстрагируют и получают Int-M. Затем Int-M вводят в реакцию с (NH₄)₂CO₃ и цианидом калия (KCN) в водном растворе спирта и получают варианты осуществления соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении.

Общая схема 6¹

¹Переменные группы являются такими, как определено в настоящем изобретении для соединений формулы (I)

К раствору Int-O в органическом растворителе добавляют Int-N, трифенилфосфин (PPh₃) и палладиевый катализатор. Смесь перемешивают и затем экстрагируют и получают Int-R. К раствору Int-R в органическом растворителе добавляют Int-J и основание (например, K₂CO₃). Смесь экстрагируют и получают Int-S. Затем Int-S вводят в реакцию с (NH₄)₂CO₃ и цианидом калия (KCN) в водном растворе спирта и получают варианты осуществления соединений формулы (I), описанных в настоящем изобретении.

Атомы азота, содержащиеся в гидантоиновом фрагменте соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно алкилировать по реакции соединений, полученных в соответствии с любой из приведенных выше общих схем, с гидридом натрия и алкилйодидом (например, CH₃I). Соединения, в которых X обозначает S(O) или SO₂, можно получить по реакции соединений, полученных в соответствии с любой из приведенных выше общих схем, с м-ХПБК (м-хлорпероксибензойная кислота).

Фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, содержащего кислотный или основный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя. Примеры подходящих органических растворителей включают, но не ограничиваются только ими, простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол и ацетонитрил.

КОМПОЗИЦИИ

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем изобретении, или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут содержать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель является нетоксичным и не должен ухудшать эффективность активного ингредиента. Фармацевтически приемлемые носители могут включать один или большее количество инертных наполнителей, таких как связующие, разрыхлители, агенты, способствующие набуханию, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, смачивающие агенты, смазывающие вещества, вкусовые вещества, подсластители, консерванты, красители, солюбилизаторы и покрытия. Точная природа носителя или другого материала может зависеть от пути введения, например, внутримышечного, внутрикожного, подкожного, перорального, внутривенного, накожного, внутрислизистого (например, в желудок), внутриназального или внутрибрюшинного путей введения. Для жидких препаратов, предназначенных для введения путем инъекции, например, суспензий и растворов, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, консерванты, окрашивающие агенты и т.п. Для твердых препаратов, предназначенных для перорального введения, например, порошков, капсул, таблеток в форме капсулы, капсул из желатина и таблеток, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхляющие агенты и т.п. Для смесей спреев/препаратов для ингаляции, предназначенных для назального введения, водный раствор/водная суспензия в качестве подходящих носителей и добавок может содержать воду, гликоли, масла, смягчающие средства, стабилизаторы, смачивающие агенты, консерванты, ароматизаторы, вкусовые добавки и т.п.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в любом виде, подходящем для введения субъекту с целью облегчения введения и улучшения эффективности, включая, но не ограничиваясь только ими, пероральное (энтеральное) введение и парентеральное введение путем инъекций. Предназначенные для парентерального введения инъекции включают внутривенную инъекцию или вливание, подкожную инъекцию, внутрикожную инъекцию и внутримышечную инъекцию. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно приготовить для других путей введения, включая введение через слизистую оболочку, введение в глаза, ректальное введение, введение с использованием имплантатов длительного действия, сублингвальное введение, введение под язык, введение через слизистую оболочку полости рта в обход кровообращения в системе воротной вены, введение путем ингаляции или внутриназальное введение.

В предпочтительных вариантах осуществления композиции приготовлены для перорального введения.

Еще одним объектом является способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции можно получить по любой методике, известной в области техники, к которой относится настоящее изобретение, и специалисту с общей подготовкой в данной области техники известны такие методики получения фармацевтических композиций. Так, например, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно получить путем смешивания соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, в соответствии с обычными фармацевтическими методиками смешивания, включая, но не ограничиваясь только ими, методики обычного смешивания, растворения, гранулирования, эмульгирования, капсулирования, включения и лиофилизации.

СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам ингибирования матриксной металлопротеиназы (ММР) и к способам лечения заболеваний, опосредуемых ММР, с применением соединений и фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении.

Матриксные металлопротеиназы (ММР), также известные как матриксины, представляют собой группу ферментов, которые совместно ответственны за разрушение большинства белков внеклеточного матрикса во время органогенеза, роста и нормального ремоделирования тканей. ММР представляют собой зависимые от кальция цинксодержащие эндопептидазы, и относятся к более большому семейству протеаз, известного, как надсемейство метцинкинов. ММР способны разрушать белки внеклеточного матрикса, однако они также могут обрабатывать ряд биологически активных молекул и известно, что они участвуют, например, в расщеплении рецепторов клеточной поверхности, высвобождении апоптических лигандов и инактивации хемокина/цитокина. Также полагают, что ММР играют главную роль в клеточных процессах таких как, пролиферация, миграция (адгезия/рассредоточение), дифференциация, ангиогенез, апоптоз и в иммунной защите. ММР ингибируются специфическими эндогенными-тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP), которые включают семейство, состоящее из 4 ингибиторов протеаз: ТГМР-1, TIMP-2, TIMP-3 и TIMP-4. Примеры ММР включают, но не ограничиваются только ими, ММР-1 (интерстициальная коллагеназа), ММР-2 (желатиназа-А), ММР-3 (стромелизин 1), ММР-7 (матрилизин), ММР-8 (нейтрофил коллагеназа), ММР-9 (желатиназа-В), ММР-10 (стромелизин 2), ММР-11 (стромелизин 3), ММР-12 (эластаза макрофагов), ММР-13 (коллагеназа 3), ММР-14 (МТ1-ММР) и т.п.

В предпочтительном варианте осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, способны ингибировать эластазу макрофагов (ММР-12) и/или обеспечивать лечение заболеваний, опосредуемых ММР-12. ММР-12, также известная, как металлопротеиназа макрофагов (ММЕ) или эластаза макрофагов (ME), кодируется у людей геном ММР 12. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, способны селективно ингибировать ММР-12. Термины ''селективный'', ''селективность'' и ''селективно'' при использовании в отношении связывания с определенной ММР или ингибирования ее активности означают, что степень связывания соединения с определенной ММР или ингибирование ее активности является более существенным, чем степень связывания указанного соединения с другими ММР или ингибирование их активности. Так, например, соединение, которое является селективным по отношению к ММР-12, сильнее ингибирует активность ММР-12, чем активность других ММР, например, ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-13, ММР-14 и т.п.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение которое является селективным по отношению к ММР-12, ингибирует активность ММР-12 не менее, чем примерно в 10 раз, 100 раз или 1000 раз сильнее, чем активность одной или большего количества других ММР, и предпочтительно, если оно ингибирует активность ММР-12 не менее, чем примерно в 1000 раз сильнее, чем активность по меньшей мере одной другой ММР, такой как ММР-1 или ММР-7.

Настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, опосредуемого ММР-12. В вариантах осуществления настоящего изобретения способ лечения заболевания, опосредуемого ММР-12, включает введение субъекту соединения, описанного в настоящем изобретении, или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.

При использовании в настоящем изобретении термины ''лечить'' и ''лечение'' все означают улучшение или устранение по меньшей мере одного поддающегося определению физикального с, связанного с заболеванием, опосредуемым ММР-12, которое необязательно проявляется у пациента, но которое может проявиться у пациента. Термины ''лечить'' и ''лечение'' также могут означать ремиссию или предотвращение прогрессирования, или по меньшей мере замедление прогрессирования заболевания, опосредуемого ММР-12. В предпочтительном варианте осуществления термины ''лечить'' и ''лечение'' означают ослабление, предупреждение развития или проявления, или уменьшение продолжительности проявления одного или большего количества симптомов, связанных с заболеванием, опосредуемым ММР-12. В предпочтительном варианте осуществления термины ''лечить'' и ''лечение'' означают предотвращение рецидива заболевания, опосредуемого ММР-12. В предпочтительном варианте осуществления термины ''лечить'' и ''лечение'' означают увеличение продолжительности жизни субъекта, страдающего заболеванием, опосредуемым ММР-12. В предпочтительном варианте осуществления термины ''лечить'' и ''лечение'' означают устранение у субъекта заболевания, опосредуемого ММР-12.

При использовании в настоящем изобретении ''терапевтически эффективное количество'' означает количество композиции или соединения, которое обеспечивает проявление биологической или медицинской реакции системы тканей или субъекта, которых изучает исследователь, ветеринар, врач, или проявление других состояний, которые могут включать облегчение симптомов подвергающегося лечению заболевания или нарушения. Терапевтически эффективное количество может меняться в зависимости от ряда факторов, таких как физическое состояние субъекта, его возраст, масса тела, состояние здоровья и т.п.; и конкретного подвергающегося лечению заболевания. Специалист с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение, может легко определить терапевтически эффективное количество.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество означает количество композиции или соединения, описанного в настоящем изобретении, которое является достаточным для ингибирования ММР-12 или для лечения заболевания, опосредуемого ММР-12. Заболевания, опосредуемые ММР-12, которые можно лечить в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизему, острое поражение легких, идиопатический фиброз легких (IPF), саркоидоз, системный склероз, фиброз печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), артрит, рак, заболевание сердца, воспалительную болезнь кишечника (IBD), острое повреждение почек (AKI), хроническое заболевание почек (CKD), синдром Альпорта и нефрит.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Вариант осуществления 1 представляет собой соединение формулы (I):

или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват,

в которой:

кольцо А представляет собой необязательно замещенный гетероарил;

Q обозначает CR₂ или N;

R₁ обозначает водород или алкил;

R₃ обозначает водород, галоген или алкил;

каждый R₄ и R₅ независимо обозначает водород или алкил;

X обозначает S или О;

Y обозначает:

n равно 1, 2, 3 или 4; и

р равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Вариант осуществления 2 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, в котором кольцо А представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, где 5-6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен алкилом.

Вариант осуществления 3 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или вариантом осуществления 2, в котором кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, где 5-6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен алкилом.

Вариант осуществления 4 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 2 или вариантом осуществления 3, в котором 5-6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен с помощью -СН₃.

Вариант осуществления 5 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-4, в котором кольцо А представляет собой фуранил.

Вариант осуществления 6 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-4, в котором кольцо А представляет собой пиридинил.

Вариант осуществления 7 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-4, в котором кольцо А представляет собой тиенил.

Вариант осуществления 8 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-4, в котором кольцо А представляет собой N-метилпиразолил.

Вариант осуществления 9 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-4, в котором кольцо А представляет собой:

Вариант осуществления 10 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 5, которым является соединение формулы (II):

или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват, в которой все переменные являются такими, как определено выше для соединения формулы (I).

Вариант осуществления 11 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 6, которым является соединение формулы (III):

или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват, в которой все переменные являются такими, как определено для соединения формулы (I).

Вариант осуществления 12 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 7, которым является соединение формулы (IV):

Вариант осуществления 13 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 8, которым является соединение формулы (V):

Вариант осуществления 14 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-13, в котором R₁ обозначает водород.

Вариант осуществления 15 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-13, в котором R₁ обозначает С₁-С₄-алкил.

Вариант осуществления 16 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 15, в котором R₁ обозначает -СН₃ или -СН₂СН₃.

Вариант осуществления 17 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-16, в котором R₃ обозначает водород.

Вариант осуществления 18 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-17, в котором R₄ обозначает водород.

Вариант осуществления 19 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-18, в котором R₅ обозначает водород.

Вариант осуществления 20 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-19, в котором X обозначает S.

Вариант осуществления 21 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-19, в котором X обозначает О.

Вариант осуществления 22 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-21, в котором Q обозначает N.

Вариант осуществления 23 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-22, в котором

представляет собой Вариант осуществления 24 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-21, в котором Q обозначает CR₂.

Вариант осуществления 25 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-24, в котором R₂ обозначает С₁-С₃-алкоксигруппу (например, -ОСН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂), С₁-С₄-алкил (например, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН(СН₃)₂), -СН₂ОН, -ОН, -СООН, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃ или -CH₂OC(O)CH(NH₂)CH(CH₃)₂, -C(O)NH₂ или -C(O)NHCH₃.

Вариант осуществления 26 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 25, в котором R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃, или -ОН.

Вариант осуществления 27 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 26, в котором R₂ обозначает -СН₃.

Вариант осуществления 28 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-27, в котором R₂ обозначает -СН₃.

Вариант осуществления 29 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом 1-21, в котором

представляет собой:

Вариант осуществления 30 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-29, в котором Y обозначает:

Вариант осуществления 31 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-29, в котором Y обозначает:

Вариант осуществления 32 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, в котором:

кольцо А представляет собой пиридинил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

Вариант осуществления 33 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, в котором:

кольцо А представляет собой фуранил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

Вариант осуществления 34 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, в котором:

кольцо А представляет собой тиенил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

Вариант осуществления 35 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, в котором:

кольцо А представляет собой N-метилпиразолил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃, -C(O)NH₂, -СН₂ОН, -ОСН₃ или -ОН;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает

Q обозначает СН или N; и

n равно 1.

Вариант осуществления 36 представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

Вариант осуществления 37 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 36 или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 38 представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-37 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 39 представляет собой способ ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12) у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение этому субъекту фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 38.

Вариант осуществления 40 представляет собой способ лечения заболевания, опосредуемого эластазой макрофагов (ММР-12), у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение этому субъекту фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 38.

Вариант осуществления 41 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 40, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, острого поражения легких, идиопатического фиброза легких (IPF), саркоидоза, системного склероза, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), артрита, рака, заболевания сердца, воспалительной болезни кишечника (IBD), острого повреждения почек (AKI), хронического заболевания почек (CKD), синдрома Альпорта и нефрита.

Вариант осуществления 42 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-37 или фармацевтическую композицию в соответствии с вариантом осуществления 38 для применения для ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12).

Вариант осуществления 43 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-37 или фармацевтическую композицию в соответствии с вариантом осуществления 38 для применения для лечения заболевания, опосредуемого эластазой макрофагов (ММР-12).

Вариант осуществления 44 представляет собой соединение или композицию для применения в соответствии с вариантом осуществления 43, где заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, острого поражения легких, идиопатического фиброза легких (IPF), саркоидоза, системного склероза, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), артрита, рака, заболевания сердца, воспалительной болезни кишечника (IBD), острого повреждения почек (AKI), хронического заболевания почек (CKD), синдрома Альпорта и нефрита.

Вариант осуществления 45 представляет собой применение соединения в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-37 или фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 38 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12).

Вариант осуществления 46 представляет собой применение соединения в соответствии с любым из вариантом осуществления 1-37 или фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 38 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, опосредуемого эластазой макрофагов (ММР-12).

Вариант осуществления 47 представляет собой применение в соответствии с вариантом осуществления 46, где заболевание выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, острого поражения легких, идиопатического фиброза легких (IPF), саркоидоза, системного склероза, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), артрита, рака, заболевания сердца, воспалительной болезни кишечника (IBD), острого повреждения почек (AKI), хронического заболевания почек (CKD), синдрома Альпорта и нефрита.

Вариант осуществления 48 представляет собой способ получения фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 38, включающий объединение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для дополнительной иллюстрации сущности настоящего изобретения. Следует понимать, что приведенные ниже примеры не ограничивают настоящее изобретение и объем настоящего изобретения определен прилагаемой формулой изобретения.

Методики синтеза

Если не указано иное, аббревиатуры для химических реагентов и условий проведения синтеза обладают их приведенными ниже обычными значениями, известными в данной области техники:

''ДАЛ'' означает диизопропиламид лития;

''ЭА'' означает этилацетат;

''ПЭ'' означает петролейный эфир;

''КТ'' означает комнатную температуру;

''ТГФ'' означает тетрагидрофуран;

''ДЭАД'' означает диэтилазодикарбоксилат;

''ТБАБ'' означает тетрабутиламмонийбромид;

''ДХМ'' означает дихлорметан;

''ГОБТ'' означает гидроксибензотриазол;

''АГЛ'' означает алюмогидрид лития;

''Tf₂O'' означает трифторметансульфоновый ангидрид'

''ТСХ'' означает тонкослойную хроматографию;

''препаративная ТСХ'' означает препаративную тонкослойную хроматографию;

''TMS-I'' означает триметилсилилйодид;

''ДМФ'' означает диметилформамид;

''ч'' означает час(ы);

''ХГ-II'' и ''катализатор Ховейда-Граббса 2-го поколения'' означает (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутений;

''EDCI'' означает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

''ДМАП'' означает 4-диметиламинопиридин;

''препаративная ВЭЖХ'' означает препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию;

''ДГП'' означает дигидропиран;

''DPPF'' означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; и

''ДИЭА'' означает диизопропилэтиламин.

Пример 1: Получение соединения АС-1

К раствору AI-1а (13,9 г, 63,11 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (500 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли ТЭА (триэтиламин, 20,63 г, 189,34 ммоля, 3 экв.) и (CF₃SO₂)₂O (19,59 г, 69,42 ммоля, 1,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при -78°С в течение 2 ч. Затем смесь нагревали до 0°С и реакцию останавливали насыщенным раствором Na₂CO₃ (200 мл). Органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-1b (9,7 г, 44%).

К раствору AI-1b (5,48 г, 15,57 ммоля, 1,0 экв.) и этинилтриметилсилана (1,84 г, 18,68 ммоля, 1,1 экв.) в ДМФ (150 мл) в атмосфере азота добавляли ТЭА (4,72 г, 46,71 ммоля, 3 экв.), Pd(dppf)₂Cl₂ (1,4 г, 2 ммоля, 0,2 экв.) и CuI (0,29 г, 1,56 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-1с (1,6 г, 34%).

К смеси AI-1с (1,6 г, 23,3 ммоля, 1,0 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли K₂CO₃ (3,22 г, 23,3 ммоля, 3 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали с помощью H₂O (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-1d (1,37 г, 99%).

К раствору AI-1d (1,17 г, 5,13 ммоля, 1,0 экв.) и 4-бром-2-метилпиридина (0,88 г, 5,13 ммоля, 1,0 экв.) в ДМФ (30 мл) в атмосфере азота добавляли ТЭА (1,55 г, 15,3 ммоля, 3 экв.), Pd(dppf)₂Cl₂ (0,38 г, 0,51 ммоля, 0,1 экв.) и CuI (97 мг, 0,51 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 16 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-1е (0,8 г, 49%).

К раствору AI-1е (800 мг, 2,5 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (20 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (963 мг, 10,03 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (326 мг, 5,02 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН=7~8 и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали АС-1 (300 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 2: Получение соединения АС-2

К раствору AI-1b (2,5 г, 7,12 ммоля, 1,0 экв.) в смеси диоксан/H₂O (5/1, 60 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (1,2 г, 7,83 ммоля, 1,1 экв.), Pd(dppf)₂Cl₂ (0,52 г, 0,71 ммоля, 0,1 экв.) и CsF (2,8 г, 15,45 ммоля, 2 экв.). Смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью H₂O (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-2а (1,3 г, 79%).

К раствору AI-2а (1,3 г, 5,65 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (50 мл) добавляли 2-метил-4-винилпиридин (0,74 г, 6,21 ммоля, 1,1 экв.) и ХГ-II (354 г, 0,57 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 14 ч. Затем смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-2b (0,3 г, 16%).

К раствору AI-2b (330 мг, 1,0 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (393 мг, 4 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (133 мг, 2,0 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН=7~8 и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали АС-2 (116 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 3: Получение соединения АС-3

К раствору 3-бромфуран-2-карбальдегида (5 г, 30,9 ммоля, 1,0 экв.) и изоамилена (9 мл, 77,2 ммоля, 2,5 экв.) в трет-бутаноле (50 мл) медленно добавляли раствор NaClO₂ (8,1 г, 89,6 ммоля, 3,0 экв.) и NaH₂PO₄⋅2H₂O (10,3 г, 67,9 ммоля, 2,2 экв.) в Н₂О (70 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с помощью Н₂О. Затем к смеси добавляли 1 М раствор HCl к смеси до обеспечения значения рН=1 и ее фильтровали и получали соединение FI-2.1 (6,2 г, 100%).

К смеси соединения FI-2.1 (5 г, 26,46 ммоля, 1,0 экв.) и ТЭА (8 г, 79,37 ммоля, 3,0 экв.) добавляли 1 ч N,O-диметилгидроксиламин (5,16 г, 52,91 ммоля, 2,0 экв.), ГОБТ (3,93 г, 29,1 ммоля, 1,1 экв.) и EDCI (6,06 г, 31,75 ммоля, 1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали соединение FI-2.2 (4,3 г, 67%).

К смеси соединения FI-2.2 (1 г, 4,29 ммоля, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли EtMgBr (1,0 моль/л в ТГФ, 8,6 мл, 8,58 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали соединение FI-2а2 (0,6 г, 69%).

К смеси FI-2a2 (600 мг, 2,97 ммоля, 1,0 экв.) и 4-меркаптофенола (450 мг, 2,97 ммоля, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли NaH (143 мг, 3,56 ммоля, 1,2 экв.). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали до обеспечения объема растворителя, равного половине исходного, и затем добавляли 2 н. раствор HCl до обеспечения значения рН=6. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали AI-3а (750 мг, 99%).

К раствору AI-3а (3,7 г, 14,9 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (150 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли ТЭА (4,52 г, 44,75 ммоля, 3 экв.) и (CF₃SO₂)₂O (6,3 г, 22,37 ммоля, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при -78°С в течение 2 ч. Затем смесь нагревали до 0°С и реакцию останавливали насыщенным раствором Na₂CO₃ (200 мл). Органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-3b (4,05 г, 71%).

К раствору AI-3b (4,05 г, 10,65 ммоля, 1,0 экв.) в смеси диоксан/Н₂О (5/1, 100 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (1,8 г, 11,72 ммоля, 1,1 экв.), Pd(dppf)₂Cl₂ (0,78 г, 1,06 ммоля, 0,1 экв.) и CsF (3,24 г, 21,3 ммоля, 2 экв.). Смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью Н₂О (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-3с (2,37 г, 86%).

К раствору AI-3с (2,37 г, 9,18 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) добавляли 2-метил-4-винилпиридин (1,2 г, 10,1 ммоля, 1,0 экв.) и ХГ-II (575 мг, 0,9 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 14 ч. Затем смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-3d (0,55 г, 17%).

К раствору AI-3d (550 мг, 1,57 ммоля, 1,0 экв.) в смеси МеОН/H₂O (12 мл, 5/1) добавляли (NH₄)₂CO₃ (605 мг, 6,3 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (204 мг, 3,15 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН=7~8 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали АС-3 (90 мг, 13%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 4: Получение соединения АС-4

К раствору 4-аминотиофенола (10 г, 79,87 ммоля, 1,0 экв.) в Н₂О (80 мл) при 0°С последовательно добавляли HCl (80 мл), H₂SO₄ (30 мл) и NaNO₂ (6,6 г, 95,84 ммоля, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем добавляли мочевину (0,46 г, 7,99 ммоля, 0,1 экв.). Через 15 мин при 0°С по каплям добавляли раствор KI (26,5 г, 159,74 ммоля, 2,0 экв.) в H₂O (1,5 л). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-4а (7,3 г, 39%).

Смесь AI-4a (1,8 г, 3,83 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-4b (0,9 г, 50%).

К раствору AI-4b (230 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (10 мл) добавляли 4-хлорникотиновый альдегид (140 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.) и K₂CO₃ (276 мг, 2 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-4с (0,3 г, 88%).

К раствору AI-4c (1 г, 2,9 ммоля, 1,0 экв.) и 4-этинил-2-метилпиридина (0,41 г, 3,5 ммоля, 1,2 экв.) в ТЭА (1,19 г, 0,29 ммоля, 0,1 экв.) в атмосфере азота добавляли Pd(Ph₃P)₂Cl₂ (0,21 г, 0,29 ммоля, 0,1 экв.) и CuI (0,06 г, 0,29 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-4d (0,8 г, 83%).

К раствору AI-4d (0,2 г, 0,61 ммоля, 1,0 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли Pd/C (20 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (20 фунт-сила/дюйм²) при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали и получали AI-4е (170 мг, 84%), дополнительную очистку не проводили.

К раствору соединения AI-4е (130 мг, 0,39 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (3 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (151 мг, 1,57 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (50 мг, 0,78 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН=7~8 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ и получали АС-4 (64 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.

Пример 5: Получение соединения АС-5

К раствору соединения AI-4с (1,1 г, 3,22 ммоля, 1,0 экв.) в толуоле (70 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли 2-метил-4-винилпиридин (0,77 г, 6,45 ммоля, 2,0 экв.), PPh₃ (84 мг, 0,32 ммоля, 0,1 экв.), ТЭА (0,98 г, 9,67 ммоля, 3 экв.) и Pd(OAc)₂ (84 мг, 0,32 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-5а (0,24 г, 23%).

К раствору AI-5а (220 мг, 0,66 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (6 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (254 мг, 2,65 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (86 мг, 1,32 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН=7~8 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ и получали АС-5 (60 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.

Пример 6: Получение соединения АС-6

К раствору 4-йодфенола (0,5 г, 2,27 ммоля, 1,0 экв.) в ДМФ (70 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли 2-метил-4-винилпиридин (0,3 г, 2,5 ммоля, 1,1 экв.), PPh₃ (60 мг, 0,23 ммоля, 0,1 экв.), ТЭА (0,74 г, 6,81 ммоля, 3 экв.) и Pd(OAc)₂ (51 мг, 0,23 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали соединение AI-6а (0,31 г, 64%).

К раствору соединения AI-6а (0,94 г, 4,45 ммоля, 1,0 экв.) в ДМФ (50 мл) добавляли 4-хлорникотиновый альдегид (0,63 г, 3,82 ммоля, 1,0 экв.) и K₂CO₃ (1,22 г, 8,9 ммоля, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали соединение AI-6b (0,7 г, 49%).

К раствору соединения AI-6b (1,95 г, 6,16 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (2,37 г, 24,65 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (0,8 г, 12,32 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН=7~8 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-6 (1,49 г, 61%) в виде белого твердого вещества.

Пример 7: Синтез соединения АС-7

К раствору 4-йодфенола (2,2 г, 10 ммолей, 1,0 экв.) и 4-этинил-2-метилпиридина (1,29 г, 11 ммолей, 1,1 экв.) в ДМФ (30 мл) в атмосфере азота добавляли ТЭА (3,2 г, 30 ммолей, 3 экв.), Pd(Ph₃P)₂Cl₂ (1,4 г, 2 ммоля, 0,2 экв.) и CuI (0,38 г, 2 ммоля, 0,2 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-7а (1,05 г, 45%).

К раствору AI-7а (0,8 г, 3,82 ммоля, 1,0 экв.) в ДМФ (40 мл) добавляли 4-хлорникотиновый альдегид (0,54 г, 3,82 ммоля, 1,0 экв.) и K₂CO₃ (1,05 г, 7,64 ммоля, 2 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂S0₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-7b (0,45 г, 37%).

К раствору AI-7b (520 мг, 1,65 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (15 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (635 мг, 6,6 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (215 мг, 3,3 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН=7~8 и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали АС-7 (370 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.

Пример 8: Получение соединения АС-8

К смеси 4-хлорпиридина (100 г, 0,667 моля, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (1 л) в атмосфере азота при -78°С быстро добавляли ДАЛ (2 М раствор в ТГФ, 733,26 мл, 1,467 моля, 2,2 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли пропионовый альдегид (74,1 г, 0,999 моля, 1,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Результаты анализа реакционной смеси с помощью ТСХ указывали на полное превращение в искомый продукт. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl и смесь экстрагировали этилацетатом (ЭА) (3×500 мл). Органический слой промывали рассолом и водой, сушили над Na₂S0₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА, 3:1) и получали AI-8а (45 г, 48%).

К смеси AI-8а (26,3 г, 0,154 моля, 1,0 экв.) в ацетоне (300 мл) добавляли CrO₃ (30,8 г, 0,308 моля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-8b (16,0 г, 62%)

К смеси AI-8b (1 г, 4,67 ммоля, 1,0 экв.) и 4-меркаптофенола (590 мг, 4,67 ммоля, 1,0 экв.) в ДМФ (50 мл) добавляли K₂CO₃ (1,29 г, 9,34 ммоля, 2 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакцию останавливали с помощью Н₂О (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-8с (1,2 г, 99%).

К раствору AI-8с (2,37 г, 6,5 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (50 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли ТЭА (2,05 г, 19,5 ммоля, 3 экв.) и (CF₃SO₂)₂O (2,01 г, 7,15 ммоля, 1,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при -78°С в течение 2 ч. Затем смесь нагревали до 0°С и реакцию останавливали насыщенным раствором Na₂CO₃ (20 мл). Органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-8d (2,1 г, 82%).

К раствору AI-8d (2,1 г, 5,36 ммоля, 1,0 экв.) в смеси диоксан/Н₂О (5/1, 60 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (0,9 г, 5,9 ммоля, 1,1 экв.), Pd(dppf)₂Cl₂ (0,05 г, 0,53 ммоля, 0,1 экв.) и CsF (2,07 г, 10,72 ммоля, 2 экв.). Смесь перемешивали при 85°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью H₂O (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-8е (1,36 г, 94%).

К раствору AI-8е (0,6 г, 2,27 ммоля, 1,0 экв.) в ДМФ (70 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли 4-бром-2-метилпиридин (0,3 г, 2,5 ммоля, 1,1 экв.), PPh₃ (60 мг, 0,23 ммоля, 0,1 экв.), ТЭА (0,74 г, 6,81 ммоля, 3 экв.) и Pd(OAc)₂ (51 мг, 0,23 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали насыщенным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали AI-8f (0,3 г, 64%).

К раствору AI-8f (300 мг, 0,83 ммоля, 1,0 экв.) в смеси МеОН/H₂O (12 мл, 5/1) добавляли (NH₄)₂CO₃ (320 мг, 3,32 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (106 мг, 1,68 ммоля, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 3 М раствор HCl до обеспечения значения рН=1~2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ до обеспечения значения рН-7~8 и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали АС-8 (29,5 мг, 8%).

Пример 9: Получение соединения АС-9

К раствору 3-бромтиофен-2-карбальдегида (10,0 г, 52,3 моля, 1,0 экв.) в ДМФ (100 мл) в атмосфере азота при КТ добавляли 4-меркаптофенол (7,93 г, 62,8 моля, 1,2 экв.) и K₂CO₃ (21,04 г, 157,0 моля, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой со льдом (300 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЭА (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-9а (12,3 г, 99%).

К раствору соединения AI-9а (7,6 г, 32,2 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (150 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли Tf₂O (13,6 г, 48,24 ммоля, 1,5 экв.) и ДИЭА (12,47 г, 96,6 моля, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и реакцию останавливали водой со льдом (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-9b (8,2 г, 69%).

К раствору соединения AI-9b (10,0 г, 27,1 ммоля, 1,0 экв.) в толуоле (150 мл) при КТ добавляли этан-1,2-диол (16,85 г, 271,5 ммоля, 10,0 экв.) и TsOH (0,51 г, 2,7 моля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом (200 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-9с (11,1 г, 99%)

К смеси соединения AI-9с (6,0 г, 14,5 ммоля, 1,0 экв.), 4-этинил-2-метилпиридина (1,87 г, 15,9 ммоля, 1,1 экв.), CuI (0,26 г, 1,4 ммоля, 0,1 экв.) и ТЭА (4,39 г, 43,5 моля, 3 экв.) в ДМФ (70 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(dppf)Cl₂ (1,02 г, 1,4 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом (200 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-9d (2,9 г, 52%)

Раствор соединения AI-9d (3,88 г, 10,2 ммоля, 1,0 экв.) в НСООН (40 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл), экстрагировали с помощью ЭА (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:ЭА=1:1) и получали соединение AI-9е (2,93 г, 85%)

К раствору соединения AI-9е (2,93 г, 8,7 ммоля, 1,0 экв.) в смеси EtOH/Н₂О (30 мл/30 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (3,39 г, 34,9 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (1,0 г, 17,4 ммоля, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью H₂O (100 мл), экстрагировали с помощью ЭА (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:ЭА=1:1) и получали соединение АС-9 (278 мг, 7%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 10: Получение соединения АС-10

К смеси соединения AI-9с (5,1 г, 12,4 ммоля, 1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (3,82 г, 24,8 ммоля, 2,0 экв.), CsF (4,15 г, 24,8 ммоля, 2,0 экв.) в смеси диоксан/H₂O (90 мл/10 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,91 г, 1,2 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом (200 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-10а (2,24 г, 62%)

К смеси соединения AI-10а (1,15 г, 4,0 ммоля, 1,0 экв.), 2-метил-4-винилпиридина (0,48 г, 4,0 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) в атмосфере азота добавляли катализатор Ховейда-Граббса 2-го поколения (0,25 г, 0,4 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-10b (0,34 г, 22%)

Раствор соединения AI-10b (1,34 г, 3,5 ммоля, 1,0 экв.) в НСООН (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали с помощью ЭА (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:ЭА=1:1) и получали соединение AI-10с (1,0 г, 84%)

К раствору соединения А1-10 с (1,2 г, 3,6 ммоля, 1,0 экв.) в смеси EtOH/H₂O (15 мл/15 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (1,38 г, 14,2 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (0,41 г, 7,2 ммоля, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью H₂O (50 мл), экстрагировали с помощью ЭА (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:ЭА=1:1) и получали соединение АС-10 (147 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 11: Получение соединения АС-11

К раствору 1-метил-1Н-пиразола (10,0 г, 0,12 моля, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли n-BuLi (2,5 М раствор в гексане, 58 мл, 0,15 моля, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли ДМФ (18,5 мл, 0,24 моля, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Результаты анализа реакционной смеси с помощью ТСХ указывали на полное превращение в искомый продукт. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl и смесь экстрагировали с помощью ЭА (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-11а (7,7 г, 57%).

К раствору AI-11а (8,0 г, 72,65 ммоля, 1,0 экв.) в ДМФ (80 мл) добавляли NBS (N-бромсукцинимид, 12,86 г, 108,98 ммоля, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали и реакцию останавливали водой со льдом (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-11b (6,4 г, 46%).

К смеси соединения AI-11b (5,7 г, 30,16 ммоля, 1,0 экв.), 4-меркаптофенола (4,19 г, 33,17 ммоля, 1,1 экв.), DPPF (0,25 г, 3,02 ммоля, 0,1 экв.) и ДИЭА (5,84 г, 45,24 моля, 1,5 экв.) в толуоле (60 мл) в атмосфере азота добавляли Pd₂(dba)₃ (1,22 г, 2,11 ммоля, 0,07 экв.). Смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и реакцию останавливали водой со льдом (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-11с (7,1 г, 99%).

К раствору соединения AI-11с (7,1 г, 30,3 ммоля, 1,0 экв.) в ДХМ (150 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли Tf₂O (12,83 г, 45,46 ммоля, 1,5 экв.) и ДИЭА (11,73 г, 90,9 моля, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и реакцию останавливали водой со льдом (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-11d (9,3 г, 83%).

К смеси соединения AI-11d (1,1 г, 3,0 ммоля, 1,0 экв.), 4-этинил-2-метилпиридина (0,35 г, 3,0 ммоля, 1,0 экв.), CuI (57 мг, 0,3 ммоля, 0,1 экв.) и ТЭА (0,91 г, 9,0 моля, 3 экв.) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,22 г, 0,3 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-11e (0,38 г, 37%).

К раствору соединения AI-11е (0,49 г, 1,47 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (0,57 г, 5,88 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (0,19 г, 2,94 ммоля, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью H₂O (50 мл), экстрагировали с помощью ЭА (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:ЭА=1:1) и получали соединение АС-11 (0,31 г, 52%) в виде серого твердого вещества.

Пример 12: Получение соединения АС-12

К смеси соединения AI-11d (5,0 г, 13,65 ммоля, 1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (4,2 г, 27,3 ммоля, 2,0 экв.), CsF (4,15 г, 27,3 ммоля, 2,0 экв.) в смеси диоксан/H₂O (90 мл/10 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(dppf)Cl₂ (1,98 г, 2,7 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-12а (2,4 г, 71%).

К смеси соединения AI-12а (4,8 г, 19,6 ммоля, 1,0 экв.), 2-метил-4-винилпиридина (4,68 г, 39,3 ммоля, 2,0 экв.) в ДХМ (100 мл) в атмосфере азота добавляли катализатор Ховейда-Граббса 2-го поколения (0,99 г, 2,0 ммоля, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом (100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/ЭА: 1/1) и получали соединение AI-12b (0,7 г, 10%).

К раствору соединения AI-12b (0,7 г, 2,09 ммоля, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли (NH₄)₂CO₃ (0,81 г, 8,35 ммоля, 4,0 экв.) и KCN (0,27 г, 4,17 ммоля, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью H₂O (50 мл), экстрагировали с помощью ЭА (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:ЭА=1:1) и получали соединение АС-12 (51 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Пример 1: Исследование ингибирования ММР

Ингибирующее воздействие соединений на скорость расщепления флуорогенного субстрата для ММР (Enzo, BML-P128) с помощью каталитического домена рекомбинантной ММР-12 человека (Enzo, BML-SE138) проводили по методикам, известным в данной области техники. Вкратце, методика заключалась в следующем: в каждую лунку 96-луночного черного непрозрачного планшета путем пипетирования последовательно добавляли все реагенты и конечная реакционная смесь содержала 4 нМ каталитического домена рекомбинантной ММР-12 человека, 4 мкМ флуорогенного субстрата для ММР и исследуемое соединение, разведенное до различных концентраций (от 0,057 до 1,000 нМ) в содержащем HEPES буфере (HEPES=N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота, рН=7,5), содержащем 10 мМ CaCl₂, 0,01% Brij® 35 (простой лауриловый эфир полиоксиэтилена (23)) и 0,1 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин).

Ферменты и соединения предварительно инкубировали на встряхивающем устройстве для перемешивания содержимого лунок. После перемешивания в течение 1 ч в каждую лунку добавляли флуорогенный субстрат. Лунки, содержащие реакционные смеси, не содержащие фермент, использовали в качестве холостых контрольных. Затем планшет помещали в устройство для считывания планшетов и определяли интенсивность флуоресценции при 37°С и при длинах волн возбуждения/испускания, равных 340 нм/440 нм, каждые 10 мин в течение не менее 1 ч. Значение IC₅₀ каждого соединения для ингибирования ММР-12 определяли на основании данных, считанных в момент времени, равный 30 мин. Результаты для каждого исследованного соединения приведены в таблице 1.

Пример 2: Исследование селективности

Исследование селективности по отношению к ММР проводили с использованием рекомбинантных ММР человека, включая ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-12, ММР-13 и ММР-14. Значения IC₅₀ соединений в случае других рекомбинантных ММР человека определяли так, как описано выше в примере 1, и они приведены в таблице 2. Приведенные значения IC₅₀ являются следующими: А = менее 1 нМ, В = от 1 до 10 нМ, С = от 10 до 100 нМ, D = более 100 нМ.

ПУБЛИКАЦИИ

1. US 7179831

2. WO 02/096426

3. US 2004/0067996

4. WO 2004/108086

5. WO 02/074752

6. WO 2004/020415

7. US 20190352287

8. US 20190352288

9. ЕР 1676846

10. WO 2008/065393

11. US 7700604

Реферат патента 2025 года ИНГИБИТОРЫ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ (ММР) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A, R₁-R₅, X, Y, Q определены в формуле изобретения, в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ММР), в частности эластазы макрофагов (ММР-12). Также предложены соответствующие композиции и способы применения этих соединений для ингибирования ММР-12 и лечения заболеваний, опосредуемых ММР-12, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизема, острое поражение легких, идиопатический фиброз легких (IPF), саркоидоз, системный склероз, фиброз печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), артрит, рак, заболевание сердца, воспалительная болезнь кишечника (IBD), острое повреждение почек (AKI), хроническое заболевание почек (CKD), синдром Альпорта и нефрит. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

Формула изобретения RU 2 840 074 C1

1. Соединение формулы (I)

или фармацевтически приемлемая соль,

в которой:

кольцо А представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, где 5-6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещен С₁-С₁₀-алкилом;

Q обозначает N;

R₁ обозначает водород или С₁-С₁₀-алкил;

каждый R₂ независимо обозначает водород или С₁-С₁₀-алкил;

R₃ обозначает водород;

каждый R₄ и R₅ независимо обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает:

или

n равно 1.

2. Соединение по п. 1, в котором кольцо А представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил или N-метилпиразолил.

3. Соединение по п. 1, в котором кольцо А представляет собой:

4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R₁ обозначает водород или С₁-С₄-алкил.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором n равно 1 и R₂ обозначает -СН₃.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором X обозначает S.

7. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором X обозначает О.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором Y обозначает:

9. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором Y обозначает:

10. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором:

представляет собой

11. Соединение по п. 1, в котором:

кольцо А представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил или N-метилпиразолил;

R₁ обозначает водород, -СН₃ или -СН₂СН₃;

R₂ обозначает -СН₃;

каждый R₃, R₄ и R₅ обозначает водород;

X обозначает S или О;

Y обозначает или

Q обозначает N; и

n равно 1.

12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция для ингибирования эластазы макрофагов (MMP-12), содержащая соединение по любому из пп. 1-13 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

15. Способ ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12) у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение этому субъекту фармацевтической композиции по п. 14.

16. Соединение по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения для ингибирования эластазы макрофагов (ММР-12) или лечения заболевания, опосредуемого ММР-12, у нуждающегося в этом субъекта, предпочтительно субъекта, нуждающегося в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), эмфиземы, острого поражения легких, идиопатического фиброза легких (IPF), саркоидоза, системного склероза, фиброза печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), артрита, рака, заболевания сердца, воспалительной болезни кишечника (IBD), острого повреждения почек (AKI), хронического заболевания почек (CKD), синдрома Альпорта и нефрита.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2840074C1

US 20040067996 A1, 08.04.2004
US 7179831 B2, 20.02.2007
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2002	Мунк Аф Розенскельд Магнус	RU2285695C2
ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ	2002	Эрикссон Андерс Леписте Матти Лундквист Микаэль Мунк Аф Розенскельд Магнус Златойдский Павол	RU2293729C2
US 8153673 B2, 10.04.2012.

RU 2 840 074 C1

Авторы

Ян Вэнцзинь

Чжан Кайвэй

Даты

2025-05-16—Публикация

2020-11-13—Подача

название	год	авторы	номер документа
ИНГИБИТОРЫ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ (MMP) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Ян, Вэньцзинь Чан, Кай-Вэй Лю, Суин Тсай, Чэн-Хань	RU2820540C2
ИНГИБИТОРЫ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ (MMP) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Ян, Вэньцзинь Чан, Кай-Вэй Лю, Суин Тсай, Чэн-Хань	RU2797558C2
СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2018	Грайс, Шерил A. Вебер, Оливия Д. Бузард, Дэниэл Дж. Шагхафай, Майкл Б. Джоунс, Тодд К.	RU2781639C2
ИНГИБИТОРЫ БЕЛКА АКТИВАЦИИ ФИБРОБЛАСТОВ	2020	Бернэйлз, Себастьян Пуджала, Брахмам Панпатил, Даянанд Урета Диас, Гонсало Андрес Бельмар, Себастьян	RU2802426C2
ИНГИБИТОРЫ MAGL	2017	Грайс, Шерил А. Бузард, Дэниел Дж. Шагхафи, Майкл Б.	RU2754536C1
ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ИНТЕГРИРОВАННОГО ПУТИ СТРЕССА	2019	Мартин, Кэтлин, Энн Сидрауски, Кармела Дарт, Майкл, Дж. Фрост, Дженнифер, М. Тун, Юньсун Сюй, Сяндун Ши, Лэй Мьюроски, Кэтлин Плюшчев, Марина Браун, Брайан, С. Войт, Эрик Рандолф, Джон, Т.	RU2824500C2
ИНГИБИТОРЫ MAGL НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛА	2018	Грайс, Шерил A. Винер, Джон Дж.М. Вебер, Оливия Д. Дункан Катарина K.	RU2789157C2
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ FGFR4, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2021	Чжань Вэйцян Ван Чжаньго Чэнь Вэйлян Цзинь Яофэн Лв Цзяньхуа Лян Сай Го Сюэцзе Чжу Фанмэн	RU2827699C1
Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака	2015	Иващенко Александр Васильевич Игнатьев Василий Геннадьевич Репик Алексей Евгеньевич Шафеев Михаил Айратович	RU2607371C1
МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ	2020	Кёлер, Майкл Фридрих Томас Смит, Питер Эндрю Уинтер, Дана Соу, Боубакар Стурино, Клаудио Пеллетье, Гийом Будро, Джонатан	RU2834484C2

Описание патента на изобретение RU2840074C1

Похожие патенты RU2840074C1

Реферат патента 2025 года ИНГИБИТОРЫ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ (ММР) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Формула изобретения RU 2 840 074 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2840074C1

RU 2 840 074 C1