ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ СПРЕЯ И СОДЕРЖАЩИЙ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/4045 A61K31/197 A61K9/12 A61K47/10 A61P25/20 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в форме спрея, содержащей мелатонин, и фармацевтического продукта, включающего устройство для интраназального введения и фармацевтическую композицию, содержащую мелатонин.

Изобретение может быть использовано для корректировки расстройства сна, синдрома смены часовых поясов и для лечения бессонницы, а также для улучшения качества сна, его продолжительности и глубины.

В настоящее время приоритетным направлением фармацевтической промышленности является создание новых форм лекарственных препаратов отечественного производства для решения поставленной перед производителями задачи по импортозамещению лекарственных средств с целью обеспечения населения Российской Федерации доступными и эффективными отечественными лекарственными препаратами.

В связи с этим становится актуальным производство новых лекарственных форм, в частности, для корректировки расстройства сна и лечения бессонницы, и их поставка на фармацевтический рынок Российской Федерации.

Расстройства сна являются широко распространенными, особенно в развитых индустриальных странах, где более трети взрослого населения испытывают затруднения со сном, у многих, страдающих расстройствами сна, заболевание длится годами. Бессонница, характеризуемая как ощущение недостаточности сна, включает пресомнические расстройства (задержка наступления сна), интрасомнические расстройства (нарушение продолжительности и глубины сна) и постсомнические расстройства (нарушения быстроты и времени пробуждения) или их сочетание.

В списке Международной классификации болезней бессонница описывается как нарушение засыпания, поддержания сна, раннее пробуждение или как сон, который не приносит восстановления и отдыха.

В Российской Федерации среди лекарственных препаратов для лечения бессонницы популярностью пользуются препараты на основе мелатонина - аналога природного гормона, вырабатываемого шишковидным телом (эпифизом) в организме человека. Гормон является природным нейромедиатор-подобным соединением, вовлеченным во многие процессы биологической и физиологической регуляции функций организма и имеющим важное значение для нормального функционирования организма.

Мелатонин, часто называемый "гормоном сна", способен оказывать антиоксидантное, адаптогенное, седативное и снотворное действие. Мелатонин положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу, адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий, что позволяет активно использовать его для изготовления лекарственных препаратов.

Широкий спектр фармакологического действия мелатонина обусловлен его способностью увеличивать концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменять активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, допамина и серотонина, оказывать влияние на углеводородный обмен, секрецию инсулина, лептина, адинонектина.

В настоящее время актуальным является применение мелатонина для лечения нарушений сна и бессонницы, поскольку мелатонин нормализует циркадные ритмы, регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна, улучшает качество сна и ускоряет процесс засыпания.

На фармацевтическом рынке предлагаются лекарственные препараты, содержащие мелатонин или мелатонин в комбинации с другими фармацевтически активными компонентами, в основном в форме препаратов для перорального и сублингвального введения.

В настоящее время востребованы лекарственные препараты, предназначенные для введения в ротовую или в носовую полости в форме аэрозолей и спреев, ввиду удобства, простоты их применения и пригодности для эффективного введения не только лекарственных средств местного назначения, но и лекарственных средств других классов.

При введении лекарственных препаратов в форме спрея в ротовую и носовую полости быстрее достигается терапевтический эффект, обусловленный хорошей всасываемостью лекарственных препаратов, и расширяются возможности применения лекарственных средств

При интраназальном введении лекарственных препаратов не только быстро достигается терапевтический эффект, но лекарственное средство быстрее поступает в системный кровоток ввиду отсутствия гематоэнцефалического барьера у обонятельных и тройничного нервов.

Кроме этого интраназальный путь введения лекарственных средств позволяет избежать метаболизма в желудочно-кишечном тракте и печени, благодаря отсутствию эффекта первого прохождения через печень, что расширяет возможности применения интраназальных лекарственных средств, например, в случае пациентов с печеночной недостаточностью, и

позволяет вводить интраназально лекарственное средство без корректировки дозы, а при необходимости даже снижать дозу вводимого лекарственного средства.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Российской Федерации лекарственные препараты в форме спреев пользуются все большей популярностью, поскольку при их введении быстро достигаемый терапевтический эффект сопоставим по времени с внутривенным введением, причем эффект может достигаться при меньшей дозе препарата.

В предшествующем уровне техники описаны фармацевтические композиции и лекарственные препараты в форме спрея, включая препараты в формы назального спрея, содержащие мелатонин или мелатонин в комбинации с другими фармацевтически активными компонентами.

В частности, в уровне техники TW 201330849 (D1) описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента мелатонин, а также циклодекстрин, водорастворимый полимер и растворитель. Однако в D1 раскрыто изготовление фармацевтической композиции в форме спрея только при использовании мелатонина в сочетании с циклодекстрином и водорастворимым полимером.

Из уровня техники CN 1969814 В (D2) известна фармацевтическая композиция, содержащая один активный компонент, которым является мелатонин, а также по меньшей мере, один полиэтиленгликоль, выбранный из ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400 или ПЭГ 600, и до 5% традиционных китайских добавок. Фармацевтическая композиция D2 также может содержать вспомогательные компоненты, выбранные из консервантов, стабилизаторов, рН-регуляторов, агентов пенетрации. Композиция, описанная в D2, может быть выполнена в форме порошка, назальных капель, геля, эмульсии или спрея.

Анализ предшествующего уровня техники и номенклатуры имеющихся на российском фармацевтическом рынке зарегистрированных лекарственных препаратов позволяет сделать вывод, что на фармацевтическом рынке Российской Федерации существует потребность в фармацевтической композиции в форме спрея, в частности, в форме интраназального спрея, содержащей мелатонин и предназначенной для корректировки нарушений сна и лечения бессонницы. Необходимо учитывать, что у российского потребителя отсутствует возможность приобретения удобного в применении и эффективного лекарственного средства для корректировки нарушений сна, которое позволяет при введении в ротовую или носовую полость, в частности, при интраназальном введении достигать быстродействующий эффект.

Поэтому задача разработки лекарственного препарата на основе мелатонина в форме спрея является актуальной как сточки зрения расширения ассортимента отечественных лекарственных препаратов, так и обеспечения потребителя эффективным препаратом, обладающим снотворным и анксиолитическим действием.

Задачей настоящего изобретения является создание новой фармацевтической композиции в форме спрея, в частности, в форме интраназального спрея, содержащей мелатонин, которая предназначена для корректировки расстройства сна, синдрома смены часовых поясов и для лечения первичной бессонницы, в частности, для улучшения качества сна, продолжительности и глубины сна и при этом отвечает всем требованиям Госфармакопеи Российской Федерации.

Задачей изобретения также является создание фармацевтического продукта, предназначенного для корректировки расстройства сна, синдрома смены часовых поясов и для лечения первичной бессоницы, в частности, для улучшения качества сна, продолжительности и глубины сна и включающего устройство для интраназального введения и фармацевтическую композицию, содержащую мелатонин согласно изобретению.

Задачей изобретения является и расширение ассортимента лекарственных средств на основе мелатонина, предназначенных для применения при расстройствах сна и бессоннице.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией в форме спрея, содержащей мелатонин в количестве от 2,8 мг/мл до 8,5 мг/мл композиции, смесь сорастворителей, включающую полиэтиленгликоль, выбранный из ПЭГ 200 или ПЭГ 400, и этиловый спирт при их массовом соотношении от 1:1 до 4: 1 соответственно, в количестве от 250 до 400 мг/мл композиции, очищенную воду и, при необходимости, дополнительные вспомогательные фармацевтические добавки.

Техническим результатом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции на основе мелатонина в форме спрея, которая улучшает качество сна, его глубину, увеличивает продолжительность сна, облегчает процесс засыпания и может применяться как для корректировки расстройства сна, синдрома смены часовых поясов, так и для лечения первичной бессоницы.

Кроме этого поставленная задача решается фармацевтическим продуктом, включающим устройство для интраназального введения, содержащее флакон, устройство для дозирования (спреер) и колпачок, и фармацевтическую композицию согласно изобретению, содержащую мелатонин.

Техническим результатом изобретения является обеспечение фармацевтического продукта, предназначенного для корректировки расстройства сна, синдрома смены часовых поясов, для лечения первичной бессоницы, в частности, для улучшения качества, продолжительности и глубины сна у широкого круга потребителей.

В частности, фармацевтическая композиция в форме интраназального спрея согласно изобретению может быть рекомендована пациентам с проблемами желудочно-кишечного тракта и печени, например, пациентам с печеночной недостаточностью как без корректировки дозы, так и с возможным снижением дозы вводимой фармацевтической композиции в форме спрея.

Предлагаемая фармацевтическая композиция в форме интраназального спрея ввиду удобства и простоты ее применения может без проблем использоваться пожилыми пациентами, и пациентами, имеющими затруднения с процессом глотания.

При разработке фармацевтической композиции в форме спрея пришлось решать задачу повышения растворимости мелатонина в водной композиции, которая могла бы использоваться в устройстве со спреером для подачи фармацевтической композиции с постоянно высокой скоростью распыления в течение всего срока эксплуатации устройства с исключением возможности осаждения частиц на поверхностях спреера и флакона.

Заявителю удалось обеспечить технический результат, выраженный в реализации стабильной фармацевтической композиции в форме спрея, которая при распылении из спреера не осаждается на поверхности спреера в течение всего срока эксплуатации и сохраняет стабильность в течение всего срока хранения препарата в форме спрея.

В рамках настоящей заявки неожиданно было установлено, что растворимость мелатонина, достаточная для приготовления фармацевтической композиции, подходящей для введения в форме спрея, обеспечивается за счет использования смеси полиэтиленгликоля, выбранного из ПЭГ 200 или ПЭГ 400, и этилового спирта в качестве вспомогательных фармацевтических добавок -сорастворителей при их массовом соотношении от 1:1 до 4:1 соответственно.

Установлено, что включение в фармацевтическую композицию полиэтиленгликоля и этилового спирта в количестве от 250 мг/мл до 400 мг/мл композиции при их массовом соотношении от 1:1 до 4:1 способствует повышению растворимости мелатонина в воде и за счет этого обеспечивает реализацию фармацевтической композиции для введения в форме спрея с высоким содержанием мелатонина, вплоть до 8,5 мг/мл.

Таким образом согласно изобретению предлагается фармацевтическая композиция в форме спрея, содержащая мелатонин в количестве от 2,8 мг/мл до 8,5 мг/мл композиции, предпочтительно, от 3,0 мг/мл до 4,5 мг/мл композиции, полиэтиленгликоль, выбранный из ПЭГ 200 или ПЭГ 400, и этиловый спирт в качестве сорастворителей в количестве от 250 до 400 мг/мл композиции при массовом соотношении полиэтиленгликоль: этиловый спирт в диапазоне от 1:1 до 4:1 соответственно, очищенную воду и, при необходимости, дополнительные вспомогательные фармацевтические добавки.

Предпочтительно фармацевтическая композиция в форме спрея содержит, по меньшей мере, одну вспомогательную фармацевтическую добавку, выбранную из группы, включающей стабилизаторы, консерванты, регуляторы уровня кислотности, ароматизирующие добавки и подсластители.

Предлагаемая фармацевтическая композиция для введения в форме спрея может содержать дополнительный активный компонент, представляющий собой глицин.

Глицин является нейтральной аминокислотой и широко применяется в медицине, что обусловлено его способностью нормализовать и активировать процессы защитного торможения в центральной нервной системе, уменьшать психоэмоциональное напряжение, повышать умственную работоспособность, регулировать обмен веществ, а также нормализовать и улучшать сон и облегчать процесс засыпания. В основном глицин вводится сублингвальным путем, из уровня техники не выявлены сведения о введении глицина в комбинации с мелатонином в форме спрея.

В рамках настоящей заявки удалось изготовить стабильную при распылении и хранении фармацевтическую композицию для введения в форме спрея, содержащую мелатонин в комбинации с глицином.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может содержать глицин при его массовом отношении к мелатонину от 10:1 до 15:1, предпочтительно массовое соотношение глицин: мелатонин составляет 10:1.

Согласно изобретению в качестве сорастворителей используют полиэтиленгликоли ПЭГ 200 и ПЭГ 400 со средними значениями молекулярной массы 180-220 г/моль и 380-440 г/моль соответственно, представляющие собой бесцветные гигроскопичные вязкие жидкости, хорошо смешивающиеся с водой, устойчивые к изменению рН, обладающие крайне малой токсичностью и стабильно низкой вязкостью в широком диапазоне температур, стабильные при хранении.

В фармацевтической и пищевой промышленности полиэтиленгликоли ПЭГ 200 и ПЭГ 400 находят применение благодаря признанию их безопасными фармацевтическими добавками, используемыми в качестве средств для регулирования вязкости, эмульгаторов или растворителей.

Ежедневная доза потребления полиэтиленгликолей определена Всемирной организацией здравоохранения в 10 мг/кг массы тела.

Этиловый спирт представляет собой бесцветную жидкость, хорошо смешивающуюся с водой, и широко применяется в фармацевтической промышленности как антисептик и сорастворитель при изготовлении растворов лекарственных средств.

Таким образом, включение ПЭГ 200, ПЭГ 400 и этилового спирта в состав предлагаемой фармацевтической композиции не только обеспечивает растворимость мелатонина, достаточную для изготовления фармацевтической композиции в форме спрея, но и является безопасным для пользователей.

Согласно настоящему изобретению полиэтиленгликоль ПЭГ 200 или ПЭГ 400 и этиловый спирт содержатся в фармацевтической композиции в суммарном количестве от 250 мг/мл до 400 мг/мл композиции, предпочтительно, в количестве от 250 мг/мл до 300 мг/мл композиции при массовом соотношении полиэтиленгликоль: этиловый спирт в диапазоне от 1:1 до 4:1, предпочтительно от 1,5:1 до 3,0:1, наиболее предпочтительно, от 2,0:1 до 2,5:1.

Кроме этого предлагаемая фармацевтическая композиция в форме спрея может содержать, по меньшей мере, одну стабилизирующую фармацевтическую добавку, выбранную из ксантановой камеди, камеди рожкового дерева или альгинатов, таких как альгинат натрия, альгинат калия или альгинат магния.

Для долгосрочной стабилизации фармацевтической композиции и увеличения сроков ее хранения стабилизатор используют в количестве от 1,0 мг/мл до 2,5 мг/мл композиции, предпочтительно, от 1,5 мг/мл до 2,0 мг/мл композиции.

Предпочтительно в составе предлагаемой фармацевтической композиции в качестве стабилизатора используют ксантановую камедь или камедь рожкового дерева в количестве от 1,5 мг/мл до 2,0 мг/мл композиции.

Предлагаемая фармацевтическая композиция в форме спрея может содержать в качестве вспомогательной фармацевтической добавки, по меньшей мере, одну ароматизирующую добавку, выбранную из эфирных масел лаванды, лимона, мяты, нероли или смесей указанных эфирных масел, предпочтительно, из эфирных масел лаванды, мяты или лимонно-мятной смеси. Наиболее предпочтительно ароматизирующая добавка представляет собой эфирное масло лаванды.

Ароматизирующая добавка используется в составе предлагаемой фармацевтической композиции в количестве от 0,05% масс, до 0,25% масс, предпочтительно, от 0,06% масс, до 0,1% масс, в расчете на общую массу композиции.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может содержать, по меньшей мере, одну фармацевтическую добавку, представляющую регулятор уровня кислотности, для обеспечения значения рН композиции в диапазоне 4,5-6,5. В качестве регулятора уровня кислотности в предлагаемой композиции может присутствовать, по меньшей мере, одна добавка, выбранная из калия дигидрофосфата, натрия дигидрофосфата моногидрата, натрия гидрокарбоната, динатрия эдетата дигидрата или лимонной кислоты. Регулятор уровня кислотности присутствует в фармацевтической композиции в количестве, которое не раздражает слизистую оболочку полости рта, гортани и носа, например, в количестве от 0,05% масс, до 0,3% масс, предпочтительно, от 0,1% масс до 0,2% масс, в расчете на общую массу композиции.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать в качестве вспомогательной фармацевтической добавки консервант, который замедляет рост микроорганизмов и предотвращает микробную контаминацию, обеспечивая стабильность фармацевтической композиции и увеличение срока ее хранения. Согласно изобретению консервант выбирают из группы, включающей бензиловый спирт, натрия бензоат, калия сорбат, бензалкония хлорид, сорбиновую кислоту, предпочтительно, из натрия бензоата или калия сорбата.

Консервант может использоваться в количестве от 0,01% масс, до 0,2% масс, предпочтительно, от 0,05% масс до 0,1% масс, в расчете на общую массу композиции

Кроме этого фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать в качестве вспомогательной добавки корригент вкуса, в частности, подсластитель, выбранный из аспартама, сахарозы, сорбита, ксилита, сахарина или сукралозы, в количестве от 0,01% масс, до 0,05% масс, предпочтительно в количестве 0,03% масс.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть приготовлена путем смешивания мелатонина с сорастворителями и очищенной водой как при комнатной температуре от 20°С до 25°С, так и при нагревании вплоть до 60°С.

Кроме этого в рамках данной заявки предлагается фармацевтический продукт, включающий устройство для интраназального введения фармацевтической дозы и фармацевтическую композицию согласно изобретению. Устройство содержит флакон, заполненный фармацевтической композицией, устройство для дозирования (спреер) и колпачок. Спреер обеспечивает распыление фармацевтической композиции в форме спрея.

Дозирование фармацевтической композиции в форме спрея осуществляется за счет механического воздействия на композицию и ее распыления с помощью спреера из герметично закрытого флакона, давление в котором близко к атмосферному. Использование спреера обеспечивает более точное дозирование вводимой дозы фармацевтической композиции, поскольку при каждом нажатии на спреер происходит распыление фиксированного объема композиции.

При применении предлагаемого фармацевтического продукта может быть рекомендовано введение от 3 до 7 таких объемов, предпочтительно, 5-7. Однако для наиболее чувствительных потребителей для достижения терапевтического эффекта может быть достаточно введение 1 или 2 фиксированных объемов.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения более подробно проиллюстрирована нижеследующими примерами, никоим образом не ограничивающими объем притязаний настоящего изобретения.

Для изготовления фармацевтической композиции для введения в форме спрея использовали:

- мелатонин от производителя Алкон Биосайнсиз Прайвит Лимитед (IN);

- полиэтиленгликоль ПЭГ 200 со значением рН 5%-ного раствора, равного 5,8, и вязкостью 50%-ного раствора при 20°С, равной 102 мПа⋅с, от производителя Clariant Producte (DE);

- полиэтиленгликоль ПЭГ 400 со значением рН 5%-ного раствора, равного 6,2, и вязкостью 50%-ного раствора при 20°С, равной 118 мПа⋅с, от производителя Clariant Producte (DE);

- 96%-ный этиловый спирт с плотностью 0,806 г/см³ от производителя АО "РФК" (RU);

- ксантановую камедь с размером частиц 75 мкм не менее 92% и значением рН 1%-ного раствора, равного 6,0-8,0, от производителя CPKelco (US);

- камедь рожкового дерева с размером частиц 75 мкм не менее 97% и значением рН 1%-ного раствора, равного 6,0-9,0, от производителя CPKelco (US);

- сукралозу с содержанием основного вещества 99,78% от производителя ANHUIJINHE INDUSTRIAL CO., LTD (CN);

- глицин фармакопейного качества от производителя Хубэй Провиншиал Бафэн Фармасьютикалс Энд Кемикалс Шеа Ко. Лтд (CN);

- ароматизирующие добавки в виде эфирных масел лаванды и мяты от ООО Штокмайер Фуд (RU);

- сорбит и калия сорбат фармакопейного качества от производителя Гуанси Чжуан Нэшионэлити Аутономос Риджен Лин Юнь Фармасьютикал Фэктори (CN);

- аспартам от поставщика Нео Кемикал (RU);

- натрия бензоат особо чистый от производителя Emerald Kalama Chemical (NL);

- лимонную кислоту торговой марки PanReac&AppliChem и

- воду очищенную, соответствующую требованиям ФС.2.2.0020.18.

Пример 1

Фармацевтическую композицию готовили в реакционном сосуде объемом 2,0 литра путем смешивания 2,8 грамм мелатонина; 112,0 мл ПЭГ 400; 156,0 мл этилового спирта; 1,0 грамма ксантановой камеди и последующего добавления очищенной воды до 1,0 л. Массовое соотношение ПЭГ 400: этиловый спирт составляло 1:1, а общая масса сорастворителей 250 мг/мл композиции. Смешивание осуществляли при комнатной температуре до получения неопалесцирующего прозрачного раствора.

Изготовленной композицией заполняли флаконы со спреером объемом 30 мл, причем при заполнении флакона композицию подавали с избытком, чтобы извлекаемое количество мелатонина полностью соответствовало заявленной дозировке. Затем флакон с фармацевтической композицией с дозировкой мелатонина 2,8 мг/мл закрывали колпачком и упаковывали.

Изготовленная согласно примеру 1 фармацевтическая композиция с рН=6,0, в форме спрея распыляемая из флакона посредством спреера, содержала 2,8 мг/мл мелатонина; смесь сорастворителей в количестве 250 мг/мл композиции при массовом соотношение ПЭГ 400: этиловый спирт 1:1; 1,0 мг/мл ксантановой камеди и очищенную воду.

Пример 2

Фармацевтическую композицию готовили в реакционном сосуде объемом 2,0 литра при нагревании около 40°С путем смешивания 8, 5 грамм мелатонина, 179,2 мл ПЭГ 400, 62,5 мл этилового спирта, 2,5 грамм ксантановой камеди с последующим добавлением 85 грамм глицина, 0,5 грамм калия дигидрофосфата, 0,5 грамм аспартама, 1,5 грамм калия сорбата, 2,0 грамм эфирного масла лаванды и очищенной воды до 1,0 л. Массовое соотношение ПЭГ 400: этиловый спирт составляло 4:1, а общая масса сорастворителей - 250 мг/мл композиции Смешивание осуществляли до получения неопалесцирующего прозрачного раствора слегка желтоватого оттенка. Полученный раствор фильтровали, расфасовывали во флаконы со спреером, закрывали колпачком и упаковывали. Каждый флакон содержал 30 мл фармацевтической композиции с дозировкой мелатонина 8,5 мг/мл для введения в форме интраназального спрея.

Изготовленная согласно примеру 2 фармацевтическая композиция с рН=5,3, в форме интраназального спрея распыляемая из флакона посредством спреера, содержала мелатонин 8,5 мг/мл композиции, глицин 85 мг/мл при массовом соотношении мелатонин: глицин, равном 1:10, ПЭГ 400 и этиловый спирт в суммарном количестве 250 мг/мл композиции, при массовом соотношении ПЭГ 400: этиловый спирт, равном 4:1, ксантановую камедь 2,5 мг/мл, калия сорбат; эфирное масло лаванды, регулятор уровня кислотности, подсластитель и очищенную воду.

Пример 3

Фармацевтическую композицию готовили в соответствии с примером 2 при нагревании около 30°С, при этом смешивали 3,0 грамм мелатонина; 179,2 мл ПЭГ 400; 250,0 мл этилового спирта; 1,0 грамм камеди рожкового дерева с последующим добавлением 1,0 грамм натрия бензоата, 1,0 грамм эфирного масла лаванды, 1,0 грамм лимонной кислоты, 0,3 грамм сорбита и очищенной воды до 1,0 л. Массовое соотношение ПЭГ 400: этиловый спирт составляло 1:1, масса смеси сорастворителей - 400 мг/мл композиции.

Смешивание осуществляли до получения неопалесцирующего прозрачного раствора. Полученный раствор фильтровали, расфасовывали во флаконы со спреером, закрывали колпачком и упаковывали, каждый флакон содержал 30 мл фармацевтической композиции с содержанием 3 мг/мл мелатонина.

Изготовленная согласно примеру 3 фармацевтическая композиция с рН=5,9, предназначенная для интраназального введения в форме спрея посредством распыления из флакона с помощью спреера, содержала мелатонин 3 мг/мл композиции, ПЭГ 400 и этиловый спирт в суммарном количестве 400 мг/мл композиции, при массовом соотношении ПЭГ 400: этиловый спирт, равном 1:1, камедь рожкового дерева 1,0 мг/мл, натрия бензоат, эфирное масло лаванды, регулятор уровня кислотности, подсластитель и очищенную воду.

Пример 4

Фармацевтическую композицию готовили в соответствии с примером 2, смешивали 4,5 грамм мелатонина; 286,7 мл ПЭГ 200; 100,0 мл этилового спирта; 2,0 грамм камеди рожкового дерева с последующим добавлением 67,5 грамм глицина, 1,0 грамм бензалкония хлорида, 0,5 грамм эфирного масла мяты, 1,5 грамм гидрокарбоната натрия, 0,3 грамм ксилита и очищенной воды до 1,0 л. Массовое соотношение ПЭГ 200: этиловый спирт составляло 4:1, масса смеси сорастворителей 400 мг/мл композиции.

Смешивание осуществляли до получения неопалесцирующего прозрачного раствора. Полученный раствор фильтровали, расфасовывали во флаконы со спреером, закрывали колпачком и упаковывали, каждый флакон содержал 30 мл фармацевтической композиции с содержанием 4,5 мг/мл мелатонина.

Изготовленная согласно примеру 4 фармацевтическая композиция с рН - 5,6, предназначенная для интраназального введения в форме спрея, содержала мелатонин 4,5 мг/мл композиции, глицин 67,5 мг/мл композиции при массовом соотношении мелатонин: глицин, равном 1: 15, ПЭГ 200 и этиловый спирт в суммарном количестве 400 мг/мл композиции при массовом соотношении ПЭГ 200: этиловый спирт, равном 4: 1, камедь рожкового дерева 2,0 мг/мл, бензалкония хлорид, эфирное масло мяты, регулятор уровня кислотности, подсластитель и очищенную воду.

Пример 5

Фармацевтическую композицию готовили в соответствии с примером 2, смешивали 5,0 грамм мелатонина; 179,2 мл ПЭГ 200; 125,0 мл этилового спирта; 1,0 грамм ксантановой камеди с последующим добавлением 2,0 грамм калия сорбата, 0,3 грамм эфирного масла лаванды, 1,0 грамм лимонной кислоты, 1,0 грамм сукралозы и очищенной воды до 1,0 л. Массовое соотношение ПЭГ 200: этиловый спирт составляло 2:1, масса смеси сорастворителей 300 мг/мл композиции.

Смешивание осуществляли до получения неопалесцирующего прозрачного раствора. Полученный раствор фильтровали, расфасовывали во флаконы со спреером, закрывали колпачком и упаковывали, каждый флакон содержал фармацевтическую композицию с количеством мелатонина 5,0 мг/мл.

Изготовленная согласно примеру 5 фармацевтическая композиция с рН=5,2, предназначенная для введения в форме спрея, содержала мелатонин в количестве 5,0 мг/мл композиции, ПЭГ 200 и этиловый спирт в суммарном количестве 300 мг/мл композиции, при массовом соотношении ПЭГ 200: этиловый спирт, равном 2: 1, ксантановую камедь 1,0 мг/мл, калия сорбат, эфирное масло лаванды, регулятор уровня кислотности, подсластитель и очищенную воду.

Изготовленные в примерах 1-5 фармацевтические композиции, предназначенные для орального и назального введения в форме спрея, расфасовывались во флаконы со спреером, каждый из которых содержал 30 мл фармацевтической композиции. При нажатии на спреер осуществлялось направленное распыление фиксированного объема фармацевтической композиции, равного 0,13 мл.

В зависимости от особенностей конструкции спреера возможно распыление фармацевтической композиции в форме спрея с фиксированным объемом от 0,1 до 0,3 мл.

Учитывая, что мелатонин, введенный в виде спрея, особенно в виде интраназального спрея всасывается очень быстро, и его максимальная концентрация в плазме достигается за считанные минуты после введения, предлагаемую согласно изобретению фармацевтическую композицию можно применять непосредственно перед тем, как терапевтический эффект необходим потребителю, а не предварительно, как в случае введения мелатонина в форме таблетки или его назального введения в форме назальных капель.

Сравнивая назальное введение мелатонина в виде предлагаемой фармацевтической композиции в форме спрея и композиции в форме назальных капель, необходимо отметить эффективность фармацевтической композиции в форме спрея, так как введение только одного фиксированного объема мелатонина в форме спрея сопоставимо с введением примерно 3 назальных капель.

Поскольку фармацевтической мерой капли для водных растворов принято считать 0,05 мл, рекомендуемое в рамках данной заявки введение фармацевтической дозы, включающей от 3 до 7 фиксированных объемов, сопоставимо практически с 9 - 20 назальными каплями, что превышает обычно используемое для введения количество лекарственных препаратов в форме назальных капель в 3 раза и более.

Следует также обратить внимание, что применение предлагаемой фармацевтической композиции в форме интраназального спрея даже с наименьшим содержанием мелатонина 2,8 мг/мл позволяет ввести фармацевтическую дозу мелатонина, которую практически невозможно обеспечить при введении пациенту в форме назальных капель.

Таким образом при применении предлагаемой согласно изобретению фармацевтической композиции в форме спрея обеспечивается эффективное введение мелатонина с постоянно высокой скоростью в ротовую или в носовую полость, и потребитель начинает ощущать быстрое начало терапевтического эффекта, даже при введении низкой дозы мелатонина, и появляется возможность за счет быстродействующего эффекта ускорить процесс засыпания, улучшить качество, глубину сна и увеличить продолжительность сна.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтическая композиция в форме спрея и фармацевтический продукт являются новыми, промышленно применимыми и могут быть рекомендованы к медицинскому применению.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в форме спрея, содержащей мелатонин в количестве от 2,8 до 8,5 мг/мл и вспомогательные фармацевтические добавки, представляющие полиэтиленгликоль ПЭГ 200 или ПЭГ 400 и этиловый спирт при их массовом соотношении от 1:1 до 4,0:1 и суммарном количестве от 250 до 400 мг/мл, а также камедь в количестве от 1 до 2,5 мг/мл. Изобретение относится к фармацевтическому продукту, включающему устройство для интраназального введения и фармацевтическую композицию, содержащую мелатонин. Изобретение может быть использовано для корректировки расстройства сна, синдрома смены часовых поясов и для лечения бессонницы, а также для улучшения качества сна, его продолжительности и глубины. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция в форме интраназального спрея, содержащая мелатонин, вспомогательные фармацевтические добавки и очищенную воду, отличающаяся тем, что содержит мелатонин в количестве от 2,8 до 8,5 мг/мл композиции, в качестве фармацевтических добавок сорастворители полиэтиленгликоль, выбранный из ПЭГ 200 или ПЭГ 400, и этиловый спирт при их массовом соотношении от 1:1 до 4:1 соответственно, и камедь, выбранную из ксантановой камеди или камеди рожкового дерева, при этом количество сорастворителей составляет от 250 до 400 мг/мл композиции и количество камеди от 1,0 до 2,5 мг/мл композиции.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит дополнительный активный компонент, представляющий глицин, и массовое соотношение мелатонин:глицин составляет от 1:10 до 1:15 соответственно.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит сорастворители в количестве от 250 до 300 мг/мл композиции.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, одну вспомогательную фармацевтическую добавку, выбранную из группы, включающей стабилизаторы, консерванты, регуляторы уровня кислотности, ароматизирующие добавки и подсластители.

5. Фармацевтический продукт, включающий устройство для интраназального введения и фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-4.