Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты) Российский патент 2025 года по МПК A61K9/22 A61K31/4985 A61K47/02 A61K47/10 A61K47/32 A61K47/38 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способов получения гастроретентивных флотирующих таблеток, содержащих в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию (3R)-3-Амино-1-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она фосфат (1:1) моногидрат (ситаглиптина фосфат моногидрат).

Из уровня техники известен способ получения компактной биоадгезивной гастроретенционной матрицы, который включает приготовление гомогенной смеси порошков, содержащей алкилцеллюлозу или гидроксиалкилцеллюлозу, водонерастворимый, набухающий в воде сшитый поликарбоксильный полимер и регулятор pH; приготовление прессованных блоков, начиная с указанной смеси порошков путем прямого прессования и, наконец, нагревание полученных таким образом прессованных блоков при температуре от 80 до 250°С в течение времени 1-60 минут. Смесь порошков может также содержать по меньшей мере одно действующее вещество, и полученные таким образом прессованные единицы характеризуются пролонгированным высвобождением и имеют кинетику высвобождения действующего вещества практически нулевого порядка в водном растворе при pH 1-8 [WO 2022200971 A1, 29.09.2022, весь документ].

Также из уровня техники известны плавающие гастроретенционные лекарственные формы с длительным временем пребывания в желудке. Быстро расширяющиеся плавающие гастроретентивные лекарственные формы содержат проницаемую эластичную мембрану, обеспечивающую желаемые характеристики высвобождения лекарственного средства и механическую прочность для поддержания целостности таблетки [US 11318091 B2, 09.05.2022, весь документ].

Также известен способ получения состава гастроретентивных газообразующих флотирующих таблеток методом влажной грануляции с использованием изопропилового спирта в качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости [GHUMMAN S.A. et al. Formulation and in vitro evaluation of floating tablets of psyllium husk & tragacanth using sitagliptin phosphate as a model drug. Acta Pol. Pharm. 2018, Volume 75, No. 3, p. 767-775, ISSN 0001-6837].

Задачей настоящего изобретения является разработка наиболее оптимального способа получения лекарственной формы ситаглиптина фосфата моногидрата, представляющей собой гастроретентивные флотирующие таблетки с контролируемым высвобождением.

Техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала средств и методов получения лекарственной формы ситаглиптина фосфата моногидрата, представляющей собой гастроретентивные флотирующие таблетки с контролируемым высвобождением.

Технический результат достигается благодаря тому, что в способе получения лекарственной формы ситаглиптина фосфата моногидрата с контролируемым высвобождением используется технология влажной грануляции с инкорпорированием воздуха за счет сохранения пористости при прессовании, при этом в качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости применяется вода очищенная, флотирующим агентом является - поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон), гелеобразующих веществ гидроксипропилметилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы, обеспечивающих замедленное высвобождение ситаглиптина фосфата моногидрата из полученной матрицы за счет диффузии и эрозии, и матрицеобразующих полимеров.

Также технический результат достигается благодаря тому, что используется технология влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования газообразователей с раздельной грануляцией кислотного и основного компонентов. Флотация в данном способе получения обеспечивается за счет удержания в полимерной матрице, образованной такими гелеобразующими веществами как гидрокипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, пузырьков газа, выделившихся в процессе реакции между компонентами газообразующей смеси, образованной кислым компонентом, который может быть представлен различными порошкообразными органическими кислотами, например, лимонной кислотой, и основным компонентом, являющимся карбонатом или гидрокарбонатом щелочного или щелочноземельного металла, например гидрокарбонатом натрия. Удерживающая газ полимерная матрица также обеспечивает улучшенный профиль растворения ситаглиптина фосфата моногидрата, за счет замедленного высвобождения активной фармацевтической субстанции путем диффузии и эрозии.

Задача изобретения была решена путем использования технологии влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования воздуха за счет сохранения пористости при прессовании. В данном способе получения качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости применяется вода очищенная. Флотация лекарственной формы обеспечивается применением вспомогательного вещества - поперечносшитого поливинилпирролидона (кросповидона), представляющего собой нерастворимый в воде полимер, обладающий низкой насыпной плотностью до и после уплотнения, а также способного сохранять низкую плотность после прессования, придавая лекарственной форме высокую пористость. Улучшенный профиль растворения ситаглиптина фосфата моногидрата достигался путем применения гелеобразующих веществ гидроксипропилметилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы, способных замедленно высвобождать активную фармацевтическую субстанцию из полученной матрицы за счет диффузии и эрозии. Кроме того, плавучесть лекарственной формы обеспечивалась благодаря набуханию матрицеобразующих полимеров в среде растворения.

Также задача была решена путем использования технологии влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования газообразователей с раздельной грануляцией кислотного и основного компонентов. Флотация в данном способе получения обеспечивается за счет удержания в полимерной матрице, образованной такими гелеобразующими веществами как гидрокипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, пузырьков газа, выделившихся в процессе реакции между компонентами газообразующей смеси, образованной кислым компонентом, который может быть представлен различными порошкообразными органическими кислотами, например, лимонной кислотой, и основным компонентом, являющимся карбонатом или гидрокарбонатом щелочного или щелочноземельного металла, например гидрокарбонатом натрия. Удерживающая газ полимерная матрица также обеспечивает улучшенный профиль растворения ситаглиптина фосфата моногидрата, за счет замедленного высвобождения активной фармацевтической субстанции путем диффузии и эрозии.

Способ получения таблетированной формы ситаглиптина фосфата моногидрата путем использования технологии влажной грануляции на основе подхода инкорпорирования воздуха за счет сохранения пористости при прессовании. Один из таких способов включает следующие стадии:

I. получение гранул, содержащих активную фармацевтическую субстанцию:

I.1 смешение матрицеобразующих веществ, агента, обеспечивающего флотацию, и смазывающего вещества (при условии использования гидрофильного вещества) для получения порошкообразной смеси (и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц));

I.2 смешение порошкообразной смеси, полученной на стадии (I.1), с активной фармацевтической субстанцией;

I.3 приготовление увлажняющей (гранулирующей) жидкости (подготовка воды очищенной);

I.4 увлажнение порошкообразной смеси, полученной на стадии (I.2), водой очищенной;

I.5 гранулирование увлажненной смеси с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);

I.6 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушильном шкафу с принудительной конвекцией);

I.7 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);

II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.7), с «внегранульной» композицией (композицией, в которую вносят к гранулам, полученным на стадии (I.7):

II.1 смешение смазывающего вещества (в случае использования гидрофобного вещества) с гранулами;

II.2 смешение скользящего вещества с гранулами;

III. прессование, полученной на стадии (II.2), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток).

Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито.

Предпочтительно размер сита составляет 1 мм.

В качестве гелеобразующего матрицеобразователя могут быть использованы различные марки натрий карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; предпочтительно - натрий карбоксиметилцеллюлоза с вязкостью 2% раствора 1500-2500 мПа⋅с (Cekol 2000) и гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью с вязкостью 2% раствора 80-120 мПа⋅с (Methocel K100LV).

В качестве агента, обеспечивающего флотацию, может быть использован поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон); предпочтительно - микронизированный кросповидон (Kollidon CL M).

В качестве увлажняющей (гранулирующей) жидкости предпочтительно использовать воду очищенную.

В качестве гидрофильного смазывающего вещества может быть использован полиэтиленгликоль с показателем молекулярной массы от 4 000 до 8 000; предпочтительно - марки с молекулярной массой 6 000.

В качестве гидрофобного смазывающего вещества могут быть использованы глицерила дибегенат или гидрогенизированное растительное масло.

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.

Оптимальная дозировка ситаглиптина фосфата моногидрата составляет 128,5 мг (эквивалентно 100 мг ситаглиптина).

Изобретение может быть исполнено в трех вариантах в соответствие с требуемым временем высвобождения активной фармацевтической субстанции и длительностью флотации на поверхности жидкости. Первый вариант обеспечивает контролируемое высвобождение ситаглиптина в течение 8 часов, второй вариант - в течение 4 часов, третий вариант - в течение 6 часов. Данное свойство обеспечивается за счет применения определенных гелеобразующих матрицеобразователей - гидроксипропилметилцеллюлозы в первом варианте, натрий карбоксиметилцеллюлозы во втором варианте и смеси гидроксипропилметилцеллюлозы с натрий карбоксиметилцеллюлозой в третьем варианте. Предустановленная длительность контролируемого высвобождения активной фармацевтической субстанции не ограничивается представленными вариантами.

Способ получения флотирующих гастроретентивных таблеток ситаглиптина с контролируемым высвобождением, включающий следующие стадии:

- получение гранул, содержащих ситаглиптина фосфат моногидрат, где смешивают матрицеобразующие вещества, агент, обеспечивающий флотацию, и смазывающее вещество для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси или размол для измельчения крупных частиц, в котором проводят смешение полученной порошкообразной смеси, с ситаглиптина фосфатом моногидратом; приготовление увлажняющей и/или гранулирующей воды очищенной; увлажнение порошкообразной смеси водой очищенной; гранулирование увлажненной смеси с получением гранул; сушка гранул; рассев высушенных гранул измельчением или просеиванием через сито;

- получение смеси гранул определенного размера, полученных на предыдущей стадии, с «внегранульной» композицией, где: смешивают смазывающего вещества с гранулами; смешивают скользящее вещество с гранулами; прессование полученной смеси для получения таблеток при следующем соотношении компонетов, % от массы таблетки:

- ситаглиптина фосфат моногидрат массой 25,7;

- поперечносшитый поливинилпирролидон 40-55;

- гидроксипропилметилцеллюлоза и/или натрий карбоксиметил целлюлоза 15-30;

- полиэтиленгликоль 3,3;

- вода очищенная 20 до 60.

Или способ получения флотирующих гастроретентивных таблеток ситаглиптина с контролируемым высвобождением, включающий следующие стадии:

- получение гранул, содержащих ситаглиптина фосфатом моногидратом и основный компонент газообразующей смеси, где: смешивание матрицеобразующих веществ, основного компонента газообразующей смеси, смазывающего вещества и ситаглиптина фосфата моногидрата для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси; приготовление увлажняющей и/или гранулирующей воды очищенной; увлажнение порошкообразной смеси, полученной на предыдущей стадии, водой очищенной; гранулирование увлажненной смеси с получением гранул; сушка гранул; рассев высушенных гранул, например, измельчением или просеиванием через сито;

- получение гранул, содержащих кислотный компонент газообразующей смеси, где: смешение наполнителей и кислотного компонента газообразующей смеси для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси, например, размол для измельчения крупных частиц; приготовление увлажняющей и/или гранулирующей воды очищенной; увлажнение порошкообразной смеси водой очищенной; гранулирование увлажненной смеси с получением гранул; сушка гранул; рассев высушенных гранул, например, измельчением или просеиванием через сито;

- получение смеси гранул определенного размера, полученных на предыдущих стадиях, с «внегранульной» композицией, где: смешивают гранулы, полученные на предыдущих стадиях; смешение скользящего вещества с полученными гранулами; прессование полученной смеси для получения таблеток при следующем соотношении компонетов, % от массы таблетки:

- ситаглиптина фосфат моногидрат массой 25,7;

- гидроксипропилметилцеллюлоза и/или натрий карбоксиметил целлюлоза 20-25;

- полиэтиленгликоль 4,3;

- сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 20-25;

- кроссповидон 5-15;

- лимонная кислота 25-50;

- стеарат магния 1;

- вода очищенная 20 до 60.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлозы (125,00 мг, 25%), кросповидона (225,00 мг, 45%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.

Пример 2

Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлозы (107,50 мг, 21,5%), кросповидона (242,50 мг, 48,5%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.

Пример 3

Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (150,00 мг, 30%), кросповидона (200,00 мг, 40%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.

Пример 4

Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (90,00 мг, 18%), кросповидона (260,00 мг, 52%), полиэтиленгликоля (16,50 мг, 3,3%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.

Пример 5

Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), гидроксипропилметилцеллюлозы (32,92 мг, 6,584%), натрий карбоксиметилцеллюлозы (65,83 мг, 13,166%), кросповидона (251,25 мг, 50,25%), перемешивают 10-15 мин, добавляют к смеси ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм) и к полученному грануляту добавляют глицерила бегенат (16,50 мг, 3,3%), перемешивают вручную в течение 2-5 мин, после чего добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.

Пример 6

Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. Гранулы, содержащие активную фармацевтическую субстанцию и основный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (50 мг, 10%), гидроксипропилметилцеллюлозы (50 мг, 10%), натрия гидрокарбоната (50 мг, 10%), полиэтиленгликоля (21,5 мг, 4,3%), ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 8-10 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Гранулы, содержащие кислотный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (125 мг, 25%), кроссповидон (25 мг, 5%) лимонную кислоту (50 мг, 10%), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Далее полученные на предыдущих этапах гранулы смешивают друг с другом в течение 5-10 минут. К полученной смеси гранул, содержащей оба компонента газообразующей смеси, добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.

Пример 7

Способ получения таблеток ситаглиптина фосфата моногидрата. Гранулы, содержащие активную фармацевтическую субстанцию и основный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), натрий карбоксиметилцеллюлозы (100 мг, 20%), гидроксипропилметилцеллюлозы (25 мг, 5%), натрия гидрокарбоната (25 мг, 5%), полиэтиленгликоля (21,5 мг, 4,3%), ситаглиптина фосфат моногидрат (128,50 мг, 25,7% , что эквивалентно 100,00 мг ситаглиптина), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 8-10 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Гранулы, содержащие кислотный компонент газообразующей смеси, получают следующим образом: в сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (500,00 мг), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (100 мг, 20%), кроссповидон (75 мг, 15%), лимонную кислоту (25 мг, 5%), перемешивают 10-15 мин, затем смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной, в количестве от 0,1 до 0,3 мл (20-60%), до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d = 1 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 55±5°С в течение 6-8 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d = 1 мм). Далее полученные на предыдущих этапах гранулы смешивают друг с другом в течение 5-10 минут. К полученной смеси гранул, содержащей оба компонента газообразующей смеси, добавляют просеянный магния стеарат (5,00 мг, 1%) и перемешивают в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 11 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность таблеток на раздавливание, истираемость таблеток, растворение, время задержки всплытия, полное время флотации.

Пример 8

Изучение уровня высвобождения ситаглиптина из таблеток.

Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках использовался метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны для количественного определения и однородности дозирования таблеток использовали 265,5 нм. Данный метод требует использования рабочего стандартного образца (РСО). В качестве среды растворения использовался 0,1 М водный раствор хлористоводородной кислоты. Показатели растворения для твердых дозированных лекарственных форм определяют согласно ОФС.1.4.2.0014.15.

Целью испытания состоит в доказательстве обеспечения контролируемого высвобождения в 0,1 М водный раствор хлористоводородной кислоты (пример 1-7) сопровождающегося удержанием лекарственной формы на поверхности среды растворения в течение заданного времени. Способность таблеток к флотации измерялась путем оценки показателей “Время задержки всплытия”, определяемого как время, необходимое лекарственной форме для того, чтобы полностью подняться на поверхность после ее полного погружения в среду растворения, и “Полное время флотации”, представляющее собой время, в течение которого лекарственная форма способна оставаться на поверхности среды (то есть время с момента достижения лекарственной формой поверхности среды до потери ей плавучести). Испытания для оценки данных параметров проводятся с помощью оборудования для теста “Растворение” в соответствие с ОФС.1.4.2.0014.15, применяется аппарат II “Лопастная мешалка”.

В таблице 1 представлены результаты испытаний способности таблеток составов из примеров 1-7 к флотации на поверхности среды растворения.

Из полученных составов случайным образом отбирали по 6 таблеток каждого состава. Далее проводился тест “Растворение” в среде 0,1 М водного раствора хлористоводородной кислоты. С целью исключения влияния массы таблеток на результат все испытуемые таблетки предварительно взвешивались, разница в массе составляла не более 5%. Результаты исследования по высвобождению ситаглиптина из таблеток составов, приведенных в примерах 1-7 в тесте “Растворение” представлены в таблице 2 и на Фиг. 1.

В таблице 3 представлены коэффициенты корреляции (R²), характеризующие степень соответствия высвобождения ситаглиптина моделям, описывающим контролируемое высвобождение активных фармацевтических субстанций из лекарственных форм.

Согласно представленным данным, технология и состав, описанный в примерах 1-7, позволяет добиться контролируемого высвобождения в 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Так, высвобождение ситаглиптина из таблеток в 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты для составов из примеров 1-7 в течение времени заданного для каждого состава составило более 90% и соответствовало математическим моделям, описывающим процесс контролируемого высвобождения активной фармацевтической субстанции из лекарственных форм.

Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты)

Таблица 1. Результаты испытаний параметров, описывающих флотирующую способность таблеток ситаглиптина составов 1-7

Характеристика Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Время задержки всплытия, сек 25,7 174,1 223,1 67,9 97,8 134,2 122,7 Полное время флотации, ч > 8 > 8 > 4 > 4 > 6 > 6 > 6

Таблица 2. Высвобождение ситаглиптина из таблеток в 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты

Суммарное высвобождение ситаглиптина, % Время, мин Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 5 7 4,8 1,0 6,2 5,7 3,8 2,2 15 11,8 9,9 4,2 11,6 10 8,2 7,8 30 19,6 15,3 9,5 21,1 14,5 15,3 13,9 60 27 24,9 22,7 39,6 22,9 26,2 23,8 120 45,2 38,2 55,3 67,6 43 43,7 41,5 180 53,8 51,9 81,7 88,6 59,6 60,1 57,8 240 63,6 63,7 96,2 95,2 72,8 77,9 72,5 300 71,2 75,7 - - 86,7 88,3 86,7 360 78,4 85,9 - - 95,6 94,4 92,2 420 84,2 94,6 - - - - - 480 90,2 99,8 - - - - -

Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты)

Таблица 3. Коэффициенты корреляции высвобождения ситаглиптина

Коэффициент корреляции (R²) Модель Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Модель нулевого порядка 0,9552 0,9827 0,9894 0,9584 0,9896 0,9792 0,9836 Модель первого порядка 0,9883 0,7537 0,9261 0,9847 0,9277 0,9654 0,9673 Модель Higuchi 0,9985 0,9916 0,9677 0,9887 0,9836 0,9901 0,9896 Модель Hixson - Crowell 0,9963 0,9472 0,979 0,9966 0,9827 0,9942 0,993 Модель Korsmeyer-Peppas 0,9977 0,9995 0,997 0,9933 0,9904 0,9987 0,9932

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Способ получения флотирующих гастроретентивных таблеток ситаглиптина с контролируемым высвобождением включает получение гранул, содержащих ситаглиптина фосфат моногидрат, смешивание полученных гранул со скользящим веществом, прессование полученной смеси для получения таблеток при следующем соотношении компонентов, % от массы таблетки: ситаглиптина фосфат моногидрат 25,7; поперечносшитый поливинилпирролидон в качестве агента, обеспечивающего флотацию, 40-55; гидроксипропилметилцеллюлоза и/или натрий карбоксиметилцеллюлоза в качестве матрицеобразующего вещества 15-30; полиэтиленгликоль в качестве смазывающего вещества 3,3; магния стеарат в качестве скользящего вещества 1. При этом для получения гранул смешивают матрицеобразующие вещества, агент, обеспечивающий флотацию, и смазывающее вещество для получения порошкообразной смеси, смешивают полученную порошкообразную смесь с ситаглиптина фосфатом моногидратом, приготавливают увлажняющую и/или гранулирующую воду очищенную, увлажняют полученную порошкообразную смесь водой очищенной, гранулируют увлажнённую смесь с получением гранул, сушат гранулы, рассеивают высушенные гранулы измельчением или просеиванием через сито. Способ обеспечивает расширение арсенала средств и методов получения лекарственной формы ситаглиптина фосфата моногидрата, представляющей собой гастроретентивные флотирующие таблетки с контролируемым высвобождением. 1 ил., 3 табл., 8 пр.

Способ получения флотирующих гастроретентивных таблеток ситаглиптина с контролируемым высвобождением, включающий следующие стадии:

- получение гранул, содержащих ситаглиптина фосфат моногидрат, где смешивают матрицеобразующие вещества, агент, обеспечивающий флотацию, и смазывающее вещество для получения порошкообразной смеси, смешивают полученную порошкообразную смесь с ситаглиптина фосфатом моногидратом, приготавливают увлажняющую и/или гранулирующую воду очищенную, увлажняют полученную порошкообразную смесь водой очищенной, гранулируют увлажнённую смесь с получением гранул, сушат гранулы, рассеивают высушенные гранулы измельчением или просеиванием через сито;

- смешивание гранул, полученных на предыдущей стадии, со скользящим веществом;

- прессование полученной смеси для получения таблеток при следующем соотношении компонентов, % от массы таблетки:

- ситаглиптина фосфат моногидрат 25,7;

- поперечносшитый поливинилпирролидон в качестве агента, обеспечивающего флотацию, 40-55;

- гидроксипропилметилцеллюлоза и/или натрий карбоксиметилцеллюлоза в качестве матрицеобразующего вещества 15-30;

- полиэтиленгликоль в качестве смазывающего вещества 3,3;

- магния стеарат в качестве скользящего вещества 1.