ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/197 A61K47/26 A61K47/00 A61K9/22 A61P25/32 

Изобретение относится к галеновому препарату для перорального введения, содержащему молекулу класса III согласно Биофармацевтической системе классификации (англ. Biopharmaceutics Classification System, сокращенно BCS), такую как баклофен, в виде удерживаемой в желудке (гастроретентивной) таблетки с контролируемым высвобождением. Такие композиции могут быть введены один или«два раза в сутки.

Пероральное введение представляет собой способ введения, который рассматривается при создании нового фармацевтического средства прежде других, поскольку он больше других способствует соблюдению режима лечения. Однако такой способ не подходит для введения множества молекул, которые пытаются использовать в качестве лекарственных средств, из-за их низкой биодоступности при пероральном введении. Низкая биодоступность может объясняться различными факторами, связанными со свойствами самой молекулы или физиологией желудочно-кишечного тракта (Fasinu, с соавт., 2011). В прошедшие десять лет рассматривались различные подходы, включающие применение физических или химических средств, которые могли бы улучшить биодоступность этих молекул при пероральном введении.

Биофармацевтическая система классификации (англ. BCS) представляет собой удобный инструмент, используемый при разработке пероральных форм в фармацевтической промышленности, который, в частности, был принят и используется такими организациями, как Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (англ. Food and Drug Administration, сокращенно FDA), Европейское агентство по оценке лекарственных средств (англ. European Medicines Evaluation Agency, сокращенно EMEA) и ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения) (Dahan, с соавт., 2009). Согласно этой системе, молекулы разделены на четыре категории с учетом фундаментальных элементов, которые регулируют абсорбцию веществ при пероральном введении, т.е. с учетом проницаемости кишечной мембраны и растворимости молекулы в желудочно-кишечной среде. Молекула считается растворимой, если максимальная доза, содержащаяся в форме с немедленным высвобождением, растворима в 250 мл или менее водной среды, рН которой составляет от 1,2 до 6,8, и имеет способность к проникновению, если ее абсорбция через кишечную мембрану превышает или равна 90%. Молекула класса III согласно BCS имеет высокую растворимость и низкую способность к проникновению. Последняя характеристика представляет собой фактор, ограничивающий биодоступность при пероральном введении, и может приводить к отказу от создания композиции молекул для перорального введения, несмотря на их высокий лечебный потенциал.

Баклофен (ниже) представляет собой молекулу класса III согласно BCS. Его физико-химические характеристики представлены в Таблице 1.

Известно, что в обычных терапевтических дозировках баклофен обладает высокой биодоступностью при пероральном введении. Однако низкое значение его Ig Р указывает на некоторую гидрофильность и, следовательно, низкую способность к проникновению. Это наблюдение объясняется наличием в тонком кишечнике специфичных переносчиков (транспортеров), которые обеспечивают проникновение молекул. В еще большей степени это относится к тонкой кишке. Кроме того, плохое проникновение через толстую кишку предполагает наличие другого механизма переноса через кишечный барьер (Merino, с соавт., 1989). Этот участок пищеварительной системы не содержит переносчиков, но, благодаря гидрофильности молекулы и ее небольшому размеру, возможен ее слабый пассивный транспорт через плотные контакты. Таким образом, при необходимости создания более высоких концентраций баклофена в плазме крови, введение более высокой дозы оказывается неэффективным из-за насыщения переносчиков. Таким образом, клиническое решение состоит в приеме более мелких доз через более короткие интервалы, что может быстро стать утомительным для пациента.

Повышение липофильности баклофена и, как следствие, его проникновение в клетку, наблюдали при получении пролекарств на основе сложных эфиров баклофена (Leisen, с соавт., 2003). Благодаря этим свойствам, в целевой ткани - мозге - была обнаружена более высокая концентрация пролекарства, обусловленная облегченным прохождением барьера кровь - мозг. Однако здесь следует отметить большее сродство к эффлюксному насосу Р-gp, а также частичный гидролиз пролекарства с образованием баклофена, что, в конечном итоге, приводит к образованию пониженного уровня баклофена на участке действия после введения пролекарства по сравнению с введением самого баклофена.

Было показано, что областью всасывания баклофена является тонкий кишечник из-за присутствия в нем переносчиков (Merino, с соавт., 1989). Таким образом, для повышения биодоступности эта область всасывания может быть использована для применения галеновых методик, которые позволяют удерживать пероральную форму в этой области или вышерасположенных областях (Davis, 2005). Действительно, большее время пребывания в участке всасывания (абсорбции) должно, теоретически, приводить к прохождению большего количества молекул через кишечный барьер, если они не подвергаются досистемному разложению еще до всасывания. Таким образом, в последнее время в фармацевтической практике появились биоадгезивные формы, которые "прилипают" к слизистой оболочке кишечника с помощью катионных полимеров, таких как хитозан, или действительно удерживаемые в желудке формы, которые набухают и плавают на поверхности среды, находящейся в желудке.

Таким образом, традиционные лекарственные формы с замедленным высвобождением, едва ли являются подходящими.

Принцип удержания лекарственных форм в желудке состоит в захвате композиции в желудке в течение продолжительного периода времени и медленном высвобождении активного ингредиента в желудок, т.е. непосредственно выше области всасывания, что позволяет замедлять абсорбцию активного вещества.

Для того, чтобы удерживаемые в желудке (гастроретентивные) формы не выходили из желудка вместе с его содержимым и набухали в достаточной степени, чтобы не проходить через привратник желудка, они должны плавать на поверхности комка пищи, содержащегося в желудке.

В общем, время опорожнения желудка в состоянии отсутствия приема пищи составляет от 0 до 2 часов и после еды - от 4 до 6 часов.

Гастроретентивные композиции известны согласно предшествующему уровню техники.

В патентном документе US 6797283 рассмотрено применение многослойных таблеток, состоящих из сильно набухающего слоя и слоя, содержащего активный ингредиент. Таким образом, таблетка задерживается в желудке в течение продолжительного времени.

В патентном документе US 6635280 рассмотрены таблетки малого размера, подходящего для глотания, которые набухают после проглатывания.

В патентном документе ЕР 2262484 рассмотрены фармацевтические композиции в форме гастроретентивных таблеток с замедленным высвобождением двух активных ингредиентов, опиоида в комбинации с ацетаминофеном. Эти таблетки с медленным высвобождением имеют однородную структуру и распадаются при эрозии, или они представляют собой комбинацию части с быстрым высвобождением и другой части с медленным высвобождением, сформованных в виде двухслойной таблетки. Удержание обеспечивает полимерная матрица, состоящая из по меньшей мере гидрофильного полимера, который набухает при насыщении жидкостью до размера, достаточного для удержания в желудке. Однако эти таблетки могут выводиться из желудка при его опорожнении до достижения ими набухания, достаточного для того, чтобы их не пропускал привратник желудка. По этой причине прием этих таблеток нужно сочетать с приемом пищи.

В патентном документе ЕР 1745775 рассмотрены фармацевтические композиции, представляющие собой гастроретентивные таблетки, включающие гранулированное активное вещество в смеси со слабым гелеобразующим агентом, сильным гелеобразующим агентом и газообразующим агентом. Однако, было показано, что эти таблетки также могут выводиться при опорожнении желудка, поскольку для всплывания таблеток требуется слишком много времени.

Задача изобретения состоит в создании таблеток матричного типа с контролируемым высвобождением, содержащих баклофен, которые удерживаются в желудке в течение по меньшей мере 2 часов, предпочтительно 4 часов, поскольку они всплывают на поверхность содержимого желудка в течение менее чем нескольких минут.

Неожиданно авторами изобретения было обнаружено, что в состав такой матричной таблетки обязательно должен входить генератор газа. Однако, оказалось, что чем более количество генератора газа снижается, достигая 5% масс, от общей массы таблетки, тем более улучшается плавучесть (время до всплытия).

Кроме того, авторами изобретения было обнаружено, что в состав такой матричной таблетки обязательно должен входить суперразрыхлитель (чрезвычайно сильный агент, вызывающий дезинтеграцию).

Кроме того, авторами изобретения было обнаружено, что присутствие 10% масс, от общей массы таблетки альгината натрия пагубно влияет на плавучесть.

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме содержащей баклофен гастроретентивной (удерживаемой в желудке) таблетки с повышенной способностью к всплытию, которая подходит для введения один или два раза в сутки в зависимости от типа используемой матрицы. Такие композиции не имеют недостатков, отмеченных выше.

Изобретение характеризуется тем, что, попадая в контакт с желудочным соком, композиция быстро всплывает. Это позволяет увеличивать время пребывания таблетки в желудке и обеспечивает высвобождение максимальной части содержащегося в фармацевтической композиции активного ингредиента, который всасывается в верхней части желудочно-кишечного тракта.

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая таблетка матричного типа, которая может быть введена перорально один или два раза в сутки и которая обеспечивает контролируемое высвобождение баклофена за счет удержания в желудке, включающая гранулы баклофена и один или более разбавителей в матрице, включающей по меньшей мере гелеобразующий агент, газообразующий агент и суперразрыхлитель.

Газообразующий агент образует пузырьки газа, захватываемые суперразрыхлителем, который затем набухает, вступая в контакт с желудочным соком, так что его объем увеличивается вдвое относительно исходного. Гелеобразующие агенты образуют сетчатую структуру, обеспечивающую замедленное высвобождение активного ингредиента.

Композиция согласно изобретению обладает особенными преимуществами, поскольку для всплытия ей требуется чрезвычайно короткое время. Действительно, если композиции требуется достаточно длительное время для всплытия, то она эвакуируется из желудка. Композиция согласно изобретению отличается улучшенным всплытием.

Время до всплытия означает период времени (определяемый с помощью визуального наблюдения), по истечении которого таблетки поднимаются на поверхность среды при проведении испытания II на растворение с перемешиванием лопастной мешалкой (со скоростью вращения, составляющей 100 об./мин.), как описано в публикации European Pharmacopoeia, 7-ое издание (монография 2.9.3). После этого таблетки остаются на поверхности в течение всего времени проведения испытания на растворение.

Улучшенное всплытие означает, что время, необходимое для подъема на поверхность среды желудка после приема пищи, составляет менее 30 минут (рН от 3 до 5), и время для подъема на поверхность среды желудка при отсутствии пищи, составляет менее 10 минут (рН от 1 до 2).

Употребляемый в настоящем описании термин "замедленное высвобождение" означает наличие профиля высвобождения активного ингредиента, модифицированного по сравнению с профилем высвобождения одного активного ингредиента в системе с немедленным высвобождением.

Предпочтительно замедленное высвобождение согласно изобретению происходит в течение времени, составляющего от 4 часов до 24 часов, в зависимости от состава полимерной матрицы.

Термин "таблетка матричного типа" означает фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую активное вещество, равномерно диспергированное в одном или более вспомогательных веществах, которые после прессования могут быть превращены в матрицу, обеспечивающую медленное высвобождение активного ингредиента.

Разбавителями, подходящими для гранулирования баклофена, являются производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, такая как Avicel РН102, полиолы, такие как маннит, карбонат кальция. Предпочтительно, баклофен подвергают гранулированию совместно с маннитом.

В качестве "гелеобразующего агента" или "агента, регулирующего высвобождение" применяют растительные камеди глюцидного типа, линейные (неразветвленные) полисахариды (экстракты водорослей), замещенные линейные полисахариды (галактоманнаны, ксантановую камедь), полиэтиленгликоль (полиэтиленоксиды), гидрофильные сложные эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Согласно настоящему изобретению, функция этого гелеобразующего агента состоит в образовании сетчатой структуры, способной сдерживать образование газа, генерируемого при контакте таблетки с желудочной средой, и в обеспечении контролируемого высвобождения. Таблетка согласно изобретению также может включать смесь гелеобразующих агентов.

Таблетка согласно изобретению включает от 5 до 50% масс, гелеобразующего агента в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 8 до 40%, особенно предпочтительно от 10 до 30% масс, в пересчете на общую массу таблетки.

Согласно изобретению, предпочтительными гелеобразующим и агентами являются ксантановая камедь, полиэтиленоксиды (ПЭО) с молекулярной массой, приблизительно составляющей 4000000 г/моль (Polyox™ WSR301), с молекулярной массой, приблизительно составляющей приблизительно 900000 г/моль (Polyox™ WSR1105), с молекулярной массой, приблизительно составляющей 700000 г/моль (Polyox™ WSR303), или простые эфиры целлюлозы, такие как Methocel™, которые представляют собой растворимые в воде полимеры, состоящие из смеси метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, такие как Methocel™ K4M, Methocel™ К15М, Methocel™ K100M.

Предпочтительно, таблетка согласно изобретению включает менее 5% масс, альгината натрия в пересчете на общую массу таблетки.

Особенно предпочтительно, таблетка согласно изобретению не содержит альгината натрия.

Согласно изобретению, "газообразующий агент" означает соединение, которое при контакте с кислотной средой, такой как желудочный сок, генерирует газ. Газообразующий агент согласно изобретению выбран из группы, включающей карбонаты, такие как карбонат натрия и глицинкарбонат натрия, бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия (NaHCO₃), бикарбонат калия, сульфиты, такие как сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, и их смесей.

Предпочтительно, газообразующий агент представляет собой бикарбонат натрия.

Таблетка согласно изобретению включает от 2 до 25% масс. генератора газа в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 3 до 15%, от 4 до 10%, особенно предпочтительно 5% масс. в пересчете на общую массу таблетки.

Под суперразрыхлителями понимают полимеры, способные быстро захватывать окружающую жидкость; они включают, например, сшитые (сшитые поперечными связями) целлюлозные полимеры, сшитую карбоксиметилцеллюлозу или кроскармеллозу, кросповидон или сшитый поливинилпирролидон, который представляет собой сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидинона. Например, можно отметить кросповидон, коммерчески доступный под наименованием Kollidon®CL или под наименованием Polyplasdone™.

Таблетка согласно изобретению включает от 1 до 30% масс. суперразрыхлителя в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 1 до 20%, от 2 до 15%, особенно предпочтительно от 3 до 10% масс. в пересчете на общую массу таблетки.

Согласно изобретению, предпочтительный суперразрыхлитель представляет собой кроскармеллозу, кросповидон или сшитый поливинилполипирролидон, который представляет собой сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидинона, кросповидон, коммерчески доступный под наименованием Kollidon®CL или под наименованием Polyplasdone™.

Согласно одному из предпочтительных примеров осуществления изобретения, таблетка согласно изобретению включает гелеобразующий агент и генератор газа в массовом отношении количества гелеобразующего агента к количеству генератора газа, составляющем от 1:10 до 10:1.

Особенно предпочтительно, таблетка согласно изобретению включает суперразрыхлитель, который представляет собой кроскармеллозу или кросповидон, в количестве, составляющем от 3% до 8% масс. в пересчете на общую массу таблетки, газообразующий агент, который представляет собой бикарбонат натрия, в количестве, составляющем от 4% до 8% масс. в пересчете на общую массу таблетки, гелеобразующий агент, который представляет собой либо ксантановую камедь, либо Polyox™, либо Methocel™, в количестве, составляющем от 10% до 30% масс. в пересчете на общую массу таблетки.

В общем, матрица таблетки согласно изобретению также включает один или более разбавителей, выбранных из производных целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза, полиолов, таких как маннит, и карбоната кальция.

Таким образом, матрица таблетки согласно изобретению может включать от 5 до 75%, предпочтительно от 10 до 60%, особенно предпочтительно от 15 до 50% масс. одного или более разбавителей в пересчете на общую массу таблетки.

Таким образом, матрица таблетки согласно изобретению может включать любое вспомогательное вещество, которое, как известно, модулирует контролируемое высвобождение активного ингредиента. Следовательно, специалист в данной области техники может подобрать состав таблетки таким образом, чтобы осуществлять введение таблетки один раз в сутки или два раза в сутки.

Таблетка согласно изобретению также может включать любое вспомогательное вещество, которое подходит и необходимо для изготовления таблетки, такое как смазывающие вещества, например, стеарат магния или стеарилфумарат натрия, и скользящие вещества, такие как тальк или оксид кремния.

Согласно изобретению, если фармацевтические композиции включают скользящее вещество и/или смазывающее вещество, то скользящее вещество или смазывающее вещество присутствуют в количествах, составляющих от 0,2% до 2%, предпочтительно в количествах, составляющих от 0,5 до 1,5% масс. в пересчете на общую массу таблетки.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может включать любое дополнительное традиционное вспомогательное вещество, используемое для получения композиции, а также вкусовые добавки и красители.

На фармацевтическую композицию согласно изобретению также может быть нанесено покрытие из полимерных материалов, задачей которого является простая защита от влаги или обеспечение окрашивания для создания различий между дозировками или модулирование кинетики высвобождения активного ингредиента из полимерной матрицы в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники.

Таблетки согласно изобретению получают в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники.

В частности, гранулы получают мокрым гранулированием, смешивая баклофен с одним или более разбавителями и необязательно в присутствии связующего вещества. После сушки полученные гранулы равномерно смешивают со вспомогательными веществами, составляющими матрицу, и полученную массу прессуют (таблетируют).

Композиция согласно изобретению включает от 10 мг до 300 мг баклофена в единичной дозировке, предпочтительно от 30 мг до 150 мг, которая может быть введена один или два раза в сутки.

Изобретение также относится к таблетке согласно изобретению, используемой в качестве лекарственного средства, предпочтительно вводимого перорально в виде единичной дозировки один раз в сутки или в виде двух дозировок в сутки.

Другая задача изобретения относится к таблетке согласно изобретению, предназначенной для применения при лечении алкогольной зависимости или при поддержании отказа от приема алкоголя.

Другая задача изобретения относится к способу лечения алкоголизма или к способу поддержания отказа от приема алкоголя, который включает пероральное введение алкоголику или воздерживающемуся пациенту от одного до двух раз в сутки одной или более, предпочтительно от одной до двух таблеток согласно изобретению.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пример композиции, рассмотренной в патенте ЕР 1745775 (сравнительный пример)

В этом примере композиция таблеток включает количества ингредиентов, указанные в патенте ЕР 1745775.

Баклофен подвергают мокрому гранулированию с ксантановой камедью Avicel CL611, маннитом SD200 и ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозой) в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, с добавлением смеси воды и этанола, взятых в соотношении 1:1% (масс). После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите с размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со смесью вспомогательных веществ в смесителе с разнонаправленными перемешивающими устройствами (Turbula 2L) в течение 10 минут и затем смазывают стеаратом магния в течение 1 дополнительной минуты. Готовую смесь затем таблетируют на ротационном прессе (SVIAC PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 18 кН, и их твердость составляет 105 Н.

В Таблице 2 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (от англ. "United States Pharmacopeia") (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 1 час 45 минут.

2. Пример композиции, содержащей альгинат натрия (Сравнительный пример)

В этом примере в композицию был добавлен альгинат натрия.

Баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna Р/VАС 10) с добавлением очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите с размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со смесью вспомогательных веществ (за исключением смазывающего вещества) в смесителе с разнонаправленными перемешивающими устройствами (Turbula 2L) в течение 10 минут, затем смешивают со смазочным веществом, стеаратом магния в течение 1 дополнительной минуты. Готовую смесь затем таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Средняя твердость таблеток, полученных при усилии прессования, составляющем 20 кН, составила 103 Н.

В Таблице 4 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя период времени, составляющий от 55 минут до 75 минут. Добавление альгината в количестве 10% масс, увеличивает время, требуемое для всплытия.

3. Пример композиций, не содержащих бикарбоната натрия (Сравнительный пример)

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Выраженный в сотых долях состав композиции представлен в Таблице 5.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 16 кН, и их средняя твердость составляет 147 Н. В Таблице 6 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

За все время проведения испытания на растворение таблетки не всплывали. Всплытия не наблюдали. Таким образом, с помощью композиции Примера 3 невозможно решить поставленную техническую задачу.

4. Пример, содержащий 5% гелеобразующего агента

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 7.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 21 кН, и их средняя твердость составляла 125 Н. Результаты испытания на растворение в буферной среде с рН 4,5 в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска) представлены в Таблице 8.

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 30 секунд.

5. Пример, содержащий 50% гелеобразующего агента

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 19×7,5 мм и системой принудительной подачи. Выраженный в сотых долях состав композиции представлен в Таблице 9.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 10 кН, и их средняя твердость составляла 133 Н. В Таблице 10 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

При проведении испытания на растворение было обнаружено, что 6 таблеток всплывали, спустя период времени от 4 до 8 минут.

6. Пример, содержащий 30% гелеобразующего агента

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 11.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 16 кН, и их средняя твердость составляла 116 Н. В Таблице 12 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 15 секунд.

7. Пример, содержащий 20% гелеобразующего агента

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 13.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 16 кН, и их средняя твердость составляла 116 Н. В Таблице 14 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 6 минут.

8. Пример, содержащий 10% гелеобразующего агента

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 15.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 15 кН, и их средняя твердость составляла 122 Н. В Таблице 16 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 20 секунд.

9. Пример с натрий-кроскармеллозой

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 17.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 22 кН, и их средняя твердость составляла 141 Н. В Таблице 18 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 30 секунд.

10. Пример с 20% кросповидона

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 19.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 18 кН, и их средняя твердость составляла 121 Н. В Таблице 19 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 9 минут.

11. Пример, содержащий 90 мг активного ингредиента

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 21.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 14 кН, и их средняя твердость составляла 115 Н. В Таблице 22 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

При проведении испытания на растворение при рН 1,2 было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 30 секунд.

12. Пример, включающий окрашенное покрытие

В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи.

Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 12 кН, и их средняя твердость составляла 88 Н. Для окрашивания на таблетки наносили покрытие, содержащее 3% Opadry II, в перфорированной турбине (барабане?) (O'Hara Labcoat М). После нанесения покрытия средняя твердость таблеток составила 140 Н.

В Таблице 24 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 4 минуты. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 18 минут.

13. Пример, включающий 150 мг активного ингредиента и два гелеобразующих агента

В этом примере баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD 200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna P/VAC 10) с добавлением ГПМЦ 603 и очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со вспомогательными веществами тем же образом, что и в Примере 2. Затем смесь таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 19×7,5 мм и системой принудительной подачи.

Средняя твердость таблеток, полученных при усилии прессования, составляющем 8 кН, составила 124 Н. В приведенной ниже Таблице представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 5 секунд. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 20 секунд.

14. Пример, включающий 150 мг активного ингредиента и два гелеобразующих агента

В этом примере баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD 200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna P/VAC 10) с добавлением ГПМЦ 603 и очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со вспомогательными веществами тем же образом, что и в Примере 2. Затем смесь таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 18×9 мм и системой принудительной подачи.

Средняя твердость таблеток, полученных при усилии прессования, составляющем 21 кН, составила 202 Н. В приведенной ниже Таблице представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 15 секунд. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 2 минуты.

15. Пример, включающий окрашенное покрытие

В этом примере баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD 200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna P/VAC 10) с добавлением ГПМЦ 603 и очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со вспомогательными веществами тем же образом, что и в Примере 2. Затем смесь таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 15×7 мм и системой принудительной подачи.

Средняя твердость таблеток, получаемых при усилии прессования, составляющем 10 кН, составила 135 Н. Для окрашивания на таблетки наносили покрытие, содержащее 3% Opadry II, в перфорированном барабане (O'Hara Labcoat М). После нанесения покрытия средняя твердость таблеток составила 166 Н.

В приведенной ниже Таблице представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).

При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 10 секунд. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 40 секунд.

Цитируемая литература

Dahan A., Miller J.M., Amidon G.L. Prediction of solubility and permeability class membership: provisional BCS classification of the world's top oral drug [Review] (Предсказание класса растворимости и проницаемости: предварительная классификация согласно BCS наиболее часто употребляемых в мире лекарственных средств для перорального введения (Обзор)) // The AAPS Journal, т. 11, No. 4. - 2009. - стр. 740-746.

Davis S.S. Formulation strategies for absorption windows [Review] (Стратегии получения препаратов для областей всасывания [обзор]) // Drug Discovery Today, т. 10, No. 4. - 2005.

Fasinu P. [с соавт.] Diverse approaches for the enhancement of oral drug bioavailability [Review] (Различные подходы для усиления биодоступности лекарственных средств для перорального введения [Обзор]) // Biopharmaceutics and Drug Disposition, т. 32. - 2011. - стр. 185-209.

Merino М. [с соавт.] Evidence of a specialized transport mechanism for the intestinal absorption of baclofen [Review] (Свидетельства специализированного транспортного механизма при кишечной абсорбции баклофена [Обзор]) // Biopharmaceutics and Drug Disposition, т. 10. - 1989. - стр. 279-297.

Leisen С.С. [с соавт.] Lipophilicities of baclofen ester prodrugs correlate with affinities to the ATP-dependent efflux pump P-glycoprotein: relevance for their permeation across the blood-brain barrier? [Review] (Липофильность пролекарств на основе сложных эфиров баклофена коррелирует со сродством к Р-гликопротеину АТФ-зависимого эффлюксного насоса: значимость для их проникновения барьер через кровь-мозг? [обзор]) // Pharmaceutical Research, т. 20, No. 5. - 2003. - стр. 772-778.

Изобретение относится к фармацевтической удерживаемой в желудке (гастроретентивной) матричной таблетке с контролируемым высвобождением баклофена, которая может быть введена перорально один или два раза в сутки. Таблетка баклофена матричного типа включает гранулы, состоящие из баклофена и маннита. Матрица таблетки включает гелеобразующий агент, газообразующий агент и суперразрыхлитель. Массовое соотношение количества гелеобразующего агента к количеству газообразующего агента составляет от 1:10 до 10:1. Таблетка баклофена не содержит альгината натрия. Таблетка баклофена предназначена для применения при лечении алкогольной зависимости или при поддержании отказа от приема алкоголя. Таблетка баклофена согласно изобретению имеет хорошие механические характеристики (твердость) при сохранении приемлемого времени пребывания таблетки в желудке и обеспечении высвобождения максимальной части содержащегося в фармацевтической композиции активного ингредиента баклофена, который всасывается в верхней части желудочно-кишечного тракта. 7 з.п. ф-лы, 31 табл., 15 пр.

1. Фармацевтическая таблетка матричного типа, предназначенная для введения перорально один или два раза в сутки, которая обеспечивает контролируемое высвобождение баклофена за счет удержания в желудке, включающая гранулы, состоящие из баклофена и маннита, в матрице, включающей по меньшей мере гелеобразующий агент, газообразующий агент и суперразрыхлитель.

2. Таблетка по п. 1, включающая от 1 до 30% масс. суперразрыхлителя в пересчете на общую массу таблетки.

3. Таблетка по п. 1, включающая от 5 до 50% масс. гелеобразующего агента в пересчете на общую массу таблетки.

4. Таблетка по п. 1, включающая от 2 до 25% масс. газообразующего агента в пересчете на общую массу таблетки.

5. Таблетка по п. 4, включающая 5% масс. генератора газа в пересчете на общую массу таблетки.

6. Таблетка по п. 1, не содержащая альгината натрия.

7. Таблетка по п. 1, в которой массовое отношение количества гелеобразующего агента к количеству газообразующего агента составляет от 1:10 до 10:1.

8. Таблетка по любому из пп 1-7, предназначенная для применения при лечении алкогольной зависимости или при поддержании отказа от приема алкоголя.