Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1- фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/4985 A61K47/38 A61K47/22 A61P25/22 

Изобретение относится к медицине и фармации, и касается способа получения таблеток, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида и приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества.

Известно, что N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамид обладает анксиолитической активностью [Ярков С.А. и др. Эксп. и клин. фармакол. 2016; Т. 79(1): 7-11; Яркова М.А., и др. Эксп.и клин. фармакол. 2017; Т. 80(4): 3-7], что делает это соединение перспективным для создания препарата с анксиолитическим действием. Однако, содержание N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг на таблетку, что ставит вопрос о выборе технологии получения лекарственной формы, которая обеспечит однородность дозирования и высокий уровень высвобождения действующего вещества.

В патенте RU №2689396 описана фармацевтическая композиция (ФК) на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, характеризующаяся высокой анксиолитической активностью и обладающая соответствующими свойствами для получения твердой ЛФ, в частности, таблеток или капсул.

В патенте RU №2689396 в качестве примера, приведен способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, который состоит из следующих этапов: 1) отвешивание, просеивание и смешение сырья (фармацевтическая субстанция (ФС), наполнитель, дезинтегрант); 2) приготовление раствора связующего (в качестве растворителя используется вода очищенная или этиловый спирт); 3) увлажнение таблеточной массы раствором связующего; 4) влажное гранулирование; 5) сушка; 6) сухое гранулирование и опудривание; 7) таблетирование.

Недостатками данного способа являются низкий уровень высвобождения ФС N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в среду воды очищенной, не воспроизводимый уровень высвобождения в среду 3% раствора лаурилсульфата натрия, многостадийность, а также возможность использования органических растворителей для приготовления раствора связующего.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения таблетированной формы N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида с улучшенным и воспроизводимым уровнем высвобождения по сравнению с таблетками N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, полученными по технологии, описанной в патенте RU №2689396; исключение из производственного процесса стадии приготовления и использования раствора связующего и исключение из технологии получения ЛФ использование органических растворителей, что тем самым позволит повысить безопасность и снизить токсичность производственного процесса и конечного продукта.

Технический результат: улучшение высвобождения N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида из таблеток, упрощение технологии и повышение безопасности в процессе получения лекарственной формы.

Достижение указанного результата позволит добиться выполнения требований ОФС.1.4.2.0014.15 "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм" для таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в тесте "Растворение", где в качестве среды растворения используется 3% раствор лаурилсульфата натрия или вода очищенная. Согласно ГФ XIV издания, действующее вещество должно высвобождаться из таблеток в тесте "Растворение" не менее чем на 75% за 45 минут, что делает перспективным разработку технологических подходов, увеличивающих высвобождение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида из таблеток.

Вода очищенная является предпочтительной средой растворения для оценки корреляции in vivo и in vitro, так как в случае изучения кинетики растворения гидрофобной фармацевтической субстанции (N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида) введение в систему поверхностно активных веществ, которые имитируют действие желчных кислот, например: лаурил сульфат натрия, полисорбаты, лаурила диметил оксид и др., может приводить к снижению зависимости высвобождения.

Задача изобретения была решена путем модификации технологии получения таблеток методом влажной грануляции, в частности использования в качестве увлажняющего агента воды очищенной.

Известны стандартные подходы при разработке таблетированных ЛФ, согласно которым, в большинстве случаев связующие вещества применяют в виде растворов водных или спиртовых растворов, до 25% для нерастворимых в воде веществ и до 10% для растворимых. В качестве связующих веществ используются: вода очищенная, спирт, желатин, крахмал, альгиновая кислота и ее соли, ультраамилопектин, сахара, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производные целлюлозы и др.

Известно что, в патенте RU 2289403, где ФС является гидрофильным соединением, для получения гранулята обладающего оптимальным фармацевтико-технологическими характеристиками, предлагается использовать раствор связующего.

Известно что, в патенте RU 2376986, где ФС является гидрофобным соединением, для осуществления технологии влажной грануляции предлагается использовать раствор связующего.

Воду очищенную, в качестве увлажнителя, для влажной грануляции, применяют, как правило, если ФС растворима в воде. Данный подход обоснован тем, что при растворимости ФС в увлажнителе, в процессе сушки образуются кристаллические мостики, которые обуславливают прочность гранул, и в следствии, получается гранулят с оптимальными фармацевтико-технологическими характеристиками.

В таб. 1 представлена растворимость N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в различных растворителях.

Как видно из таб. 1, N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида является практически нерастворимым в воде соединением, таким образом применение раствора связующего в патенте RU №2689396 является обоснованным техническим решением, которое, однако, обладает приведенными выше недостатками.

Для преодоления указанных недостатков, возможна разработка таблетированных ЛФ на основе гидрофобных ФС при помощи технологии влажного гранулирования, где в качестве увлажнителя используется вода очищенная, но данный подход может приводить к образованию гранулята низкого качества. Для решения данной задачи было предложено смешивание связующего с ФС в сухом виде с последующим увлажнением водой очищенной.

Способ получения таблетированной формы N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида:

Получают таблетки с применением технологии влажного гранулирования.

Один из таких способов включает следующие стадии:

I. получение гранул, содержащих активную фармацевтическую субстанцию:

I.1 смешение наполнителей (дезинтегрирующих веществ для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.2 смешение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида и поливинилпирролидона для получение порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.3 Смешивание для получения порошкообразной смеси полученные смеси в стадии I.1 и I.2.

I.4 гранулирование смеси водой очищенной с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);

I.5 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушильном шкафу с принудительной конвекцией);

I.6 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);

II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.6), с «внегранульной» композицией (композицией, в которую вносят к гранулам, полученным на стадии (I.6)):

II. 1 смешение скользящего с гранулами;

III прессование, полученной на стадии (II.1), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток);

IV нанесение пленочного покрытия на таблетки (необязательно).

Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито. Предпочтительно размер сита составляет 2 мм.

В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции могут быть использованы соединения, обеспечивающие необходимую массу таблетке. Предпочтительными наполнителями являются сахара, такие как лактоза, и производные целлюлозы, такие как, микрокристаллическая целлюлоза, наиболее предпочтительно - микрокристаллическая целлюлоза с размером частиц 101 (МКЦ 101).

В качестве связующего в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 (Kollidon 25, BASF, Германия).

В качестве дезинтегрирующего вещества, облегчающего диспергирование таблетки в среде организма, используют поперечносшитый поливинилпирролидон, натрия крахмала гликолят или кроскармелозу натрия. Предпочтительно использовать поперечносшитый поливинилпирролидон (Кросповидон (Polyplasdone XL, BASF, Германия).

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например, налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.

Оптимальная дозировка N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами, но не ограничивается ими.

Основным различием в технологиях получения таблетированной ЛФ N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида является вспомогательное вещество или смесь вспомогательных веществ, которые смешиваются в различной последовательности с действующим веществом, что влияет на уровень его высвобождения в среду растворения.

Пример 1.

Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида.

В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида (1,00 мг), поперечносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг) и поливинилпирролидона (6,00 мг), перемешивают 1-15 мин, затем к смеси добавляют микрокристаллическую целлюлозу (88,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=2 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 40°С в течение 15 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 6 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание», распадаемость, растворение.

Пример 2.

Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида.

В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида (1,00 мг) и поперечносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, к полученной смеси добавляют микрокристаллическую целлюлозу (88,00 мг) и поливинилпирролидона (6,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=2 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 80°С в течение 2 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 6 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание», распадаемость, растворение.

Пример 3.

Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида.

В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные на вибросите сухие порошки из расчета на одну таблетку (100,00 мг), N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α] пиразин-3-карбоксамида (1,00 мг) поливинилпирролидона (6,00 мг), перемешивают 10-15 мин, к полученной смеси добавляют микрокристаллическую целлюлозу (88,00 мг) и поперчносшитого поливинилпирролидона (4,00 мг), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании водой очищенной до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с размером сита (d=2 мм), после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу с принудительной конвекцией при температуре 60°С в течение 7 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 2,0±1,0%. Высушенную смесь пробивают повторно через сито (d=2 мм) и к полученному грануляту добавляют просеянный магния стеарат (1,00 мг) и перемешивают вручную в течение 2-5 мин. Полученную массу таблетируют на двояковыпуклых пуансонах диаметром 6 мм. Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание», распадаемость, растворение.

Пример 4.

Изучение уровня высвобождения N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида.

Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках использовался метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны для количественного определения и однородности дозирования таблеток использовали 256±2 нм. Данный метод требует использования рабочего стандартного образцы (РСО). В качестве среды растворения использовался 3% водный раствор лаурилсульфата натрия. Показатели растворения для твердых дозированных лекарственных форм определяют согласно ОФС.1.4.2.0014.15.

Цель испытания состоит в доказательстве улучшенного высвобождения в 3% водный раствор лаурилсульфата натрия таблеток (пример 1-3) в сравнении с таблетками, полученными технологией, описанной в патенте RU №2689396.

Для обоснования получения таблеток на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида технологиями, описанными в примерах 1-3, также воспроизведена технология, описанная в примере 1 патента RU №2689396 (показатели полученных таблеток приведены в таблицах 2 и 3, состав 4).

Технологические различия составов представлены в таблице 2.

Из полученных составов случайным образом отбирали по 30 таблеток. Далее проводился тест "Растворение". Для обеспечения растворения N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида тест проводился в среде 3% водного раствора лаурилсульфата натрия. С целью исключения влияния массы таблеток на результат все испытуемые таблетки предварительно взвешивались, разница в массе составляла не более 5%.

Результаты исследования по высвобождению N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в тесте "Растворение" в таблице 3.

Согласно представленным данным, составы и технологии, описанные в примерах 1-3, позволяют добиться улучшения высвобождения в 3% раствор лаурилсульфата натрия. Так, высвобождение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида из таблеток в 3% раствор лаурилсульфата натрия для составов 1 и 2 составило более 75%, для состава 3 - 90,88%, а при использовании технологии описанной в патенте RU №2689396 (состав 4) высвобождение наблюдалось ниже минимального допустимого уровня, по требованиям ГФ XIV.

Пример 5

Изучение уровня высвобождения N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в воду очищенную таблеток (пример 1-3) в сравнении с таблетками, полученными технологией описанной в патенте RU №2689396.

Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках использовался метод, описанный в примере 4, в качестве среды растворения использовалась вода очищенная. Для обоснования получения таблеток на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида технологиями, описанными в примерах 1-3, также воспроизведена технология, описанная в примере 1 патента RU №2689396 (показатели полученных таблеток приведены в таблицах 2 и 4, состав 4). Показатели растворения для твердых дозированных лекарственных форм определяют согласно ОФС.1.4.2.0014.15.

Технологические различия составов представлены в таблице 2.

Методика проведения теста «Растворение» аналогична методике описанной в примере 4. Отличие данного примера в используемой среде растворения - воде очищенной.

Результаты исследования по высвобождению N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в тесте "Растворение" в таблице 4.

Согласно представленным данным, составы и технологии, описанные в примерах 1-3, позволяет добиться улучшения высвобождения в воду очищенную. Так, высвобождение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида из таблеток в воду очищенную для составов 1-3 составило более 80%, а при использовании технологии описанной в патенте RU №2689396 (состав 4) высвобождение наблюдалось ниже минимального допустимого уровня, по требованиям ГФ XIV.

Пример 6

Сравнительное изучение основных фармацевтико-технологических свойств для гранулята и таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, которые получены по технологиям, описанным в примерах 1-3, а также по технологии, описанной в патенте RU №2689396.

Технологические различия составов представлены в таблице 2.

Все испытания проводили согласно методикам, описанным в ОФС.1.4.2.0016.15 "Степень сыпучести порошков", ОФС.1.4.2.0011.15 "Прочность таблеток на раздавливание" и ОФС.1.4.2.0013.15 "Распадаемость таблеток и капсул". Результаты исследования представлены в таблице 5.

Согласно представленным данным, составы и технологии, описанные в примерах 1-3, соответствуют оптимальным показателям качества по критериям ГФ XIV для гранулята и таблеток, а также, в отличие от состава 4, технология получения которого описана в патенте RU №2689396, обладают улучшенным уровнем высвобождения N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида из таблеток в 3% раствор лаурилсульфата натрия и воду очищенную (более 80%) (примеры 4 и 5).

Изобретение относится к медицине и фармации и касается способа получения таблеток, содержащих в качестве действующего вещества N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, а также приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества. Способ получения таблетированной формы N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида характеризуется тем, что обладает улучшенным высвобождением в воде очищенной (более 80%) и 3% растворе лаурила сульфата натрия (более 90%). Также в примерах доказано, что таблетки N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, полученные способами, описанными в данном патенте, отличаются воспроизводимым результатом для теста «Растворение» по сравнению со способом, предложенным ранее. Предлагаемые в данном патенте способы получения таблеток на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида исключают из производственного процесса стадию приготовления раствора связующего и тем самым упрощают технологию получения готовой лекарственной формы. Также новые способы получения являются безопасными с точки зрения токсикологии и пожароопасности, так как исключают возможность использования органических растворителей в процессе получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида. 5 табл., 6 пр.

Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида методом влажной грануляции, где приготовление смеси для грануляции осуществляется предварительным смешиванием 1 мг N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида с 4 мг поперечносшитого поливинилпирролидона и смесью из 88 мг микрокристаллической целлюлозы и 6 мг поливинилпирролидона, или с 6 мг поливинилпирролидона и смесью из 88 мг микрокристаллической целлюлозы и 4 мг поперечносшитого поливинилпирродона, или со смесью из 6 мг поливинилпирролидона и 4 мг поперечносшитого поливинилпирролидона, к которой затем добавляется 88 мг микрокристаллической целлюлозы; полученную смесь увлажняют водой очищенной до получения однородной увлажненной массы и с помощью гранулятора пробивают через сито диаметром 2 мм, после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу при температуре 40-80°С в течение 2-15 часов до остаточной влажности 2,0±1,0%, затем повторно пробивают через сито и полученные гранулы опудривают 1 мг магния стеаратом с последующим прессованием в таблетки массой 100 мг.