ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ АФОБАЗОЛА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/415 A61K9/20 A61P21/02 

Описание патента на изобретение RU2289403C2

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества лекарственный препарат афобазол, а также к указанной фармацевтической композиции в форме таблеток.

Лекарственный препарат афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид) проявляет выраженную анксиолитическую активность в широком диапозоне доз, не сопровождающуюся при этом побочными эффектами, свойственными широко применяемыми в клинической практике транквилизаторам бензодиазепинового ряда - седативным, снотворным и миорелаксантным (Патент РФ №2061686, опубликованный в Бюллетене изобретений №16, 1996 г.).

Для достижения наибольшего эффекта препарата афобазол в медицинской практике его необходимо применять в дозированных формах, содержащих небольшое количество активного ингредиента (например, 1-20 мг). Однако некоторые физические свойства этого лекарства обуславливают сложность в создании композиций, пригодных для получения таблеток. Например, афобазол представляет собой рыхлый материал с относительно небольшой насыпной плотностью и насыпным весом. Это затрудняет введение лекарства в небольшую по размеру таблетку, однородную по плотности, твердости и другим желательным для таблетки свойствам. Кроме того, афобазол обладает некоторыми нежелательными характеристиками текучести, например является липким и может налипать на поверхности, например на поверхности форм для таблетирования и поверхности штампов, вызывая проблемы при формовании таблеток, особенно на высокоскоростном прессе.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости разработки фармацевтической композиции на основе афобазола, обладающей хорошими свойствами для формования таблеток, отвечающих всем требованиям Государственной фармакопеи XI издания.

Сущность изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции на основе афобазола, содержащей терапевтически эффективное количество афобазола и целевые добавки, в качестве которых используют лактозу, крахмал, целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ), поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соли при следующем соотношении компонентов на одну таблетку, г:

Афобазол0,001-0,020Крахмал0,0096-0,192МКЦ0,008-0,16Лактоза0,0097-0,194Поливинилпирролидон0,0014-0,028Стеариновая кислота или ее соль0,0003-0,006

В качестве наполнителя в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных обеспечить получение таблетки нужной массы. Желательно применять наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала веса наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты, такие как двухосновный фосфат кальция, сахара, такие как лактоза водная или лактоза безводная; и целлюлоза или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве связующего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или несколько соединений, способных облегчать гранулирование афобазола в более плотные и большего размера и/или более свободнотекучие частицы. Предпочтительными связующими веществами являются целлюлоза или производные целлюлозы, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), этилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-3%) гидроксиэтилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%), гидроксипропилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), гидроксипропилметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%) или метилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%); желатин (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-10%); поливинилпирролидон (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-20%); или крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 5-20%).

В качестве дезинтегрирующего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или несколько соединений, способных облегчать диспергирование таблетки, полученной из композиции, при контакте таблетки с водной средой. Предпочтительными дезинтегрирующими веществами являются целлюлоза или производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-6%), микрокристаллическая целлюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 5-15%), порошкообразная целлюлоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 5-15%) или натрийкроскармелоза (наиболее предпочтительно примененная в количестве 2-5%), кросповидон (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-5%), предварительно желатинированный крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 5-10%), натрий крахмал гликолят (наиболее предпочтительно примененный в количестве 2-8%) или крахмал (наиболее предпочтительно примененный в количестве 3-15%).

В качестве скользящего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных устранить проблемы, связанные с формованием таблеток, такие как высвобождение из формовочного аппарата изготовленных из композиции таблеток, устранение налипания на поверхность верхнего или нижнего пресса для формования таблеток. Предпочтительными скользящими являются жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как стеарат кальция (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,5-2%), глицеринмоностеарат (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,5-2%), глицерилпальмитостеарат (наиболее предпочтительно примененный в количестве 0,2-2%), стеарат магния (наиболее предпочтительно примененный в количестве 1-2%).

В качестве наполнителя в данном составе используется лактоза безводная. Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный. Микрокристаллическая целлюлоза используется как дезинтегратор. Для связывания частиц при грануляции используется преимущественно 10% раствор поливинилпирролидона и 5% раствор крахмального клейстера. В качестве скользящего вещества используются соли стеариновой кислоты, преимущественно стеарат магния.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,001-0,020 г афобазола.

Способы изготовления:

Таблетки могут быть получены из композиций данного изобретения любым подходящим способом получения таблеток. Предпочтительно таблетки получают из композиций данного изобретения с помощью влажного гранулирования. Один из таких способов включает следующие стадии:

I. получение гранул, содержащих активное лекарственное средство:

I.1 смешение афобазола, части наполнителя (предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 80% общего количества наполнителя), части дезинтегрирующего вещества (предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 80% общего количества дезинтегрирующего вещества), связующего вещества и для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.2 повторное перемешивание;

I.3 гранулирование смеси с гранулирующей жидкостью с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);

I.4 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем); и

I.5 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);

II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.5), с "внегранульной" композицией (композицией, в которую вносят гранулы, полученные на стадии (I.5):

II.1 смешение остальной части наполнителя, остальной части дезинтегрирующего вещества, (причем один или более из этих компонентов могут быть предварительно смешаны и размер их частиц доведен до нужного значения (например, помолом для измельчения крупных частиц), и повторно смешаны) с гранулами определенного размера, полученными на стадии (I.5) с получением гранульной смеси; и

II.2 смешение скользящего с гранульной смесью; и

III прессование смеси, полученной на стадии (II.2), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток).

Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито. Весовое отношение воды (предпочтительно очищенной воды или воды для инъекции) к твердым материалам, примененным на стадии (I.3), предпочтительно находится в области от приблизительно 25% до приблизительно 60%.

Возможные варианты получения таблеток афобазола методом влажной грануляции.

1. Гранулирование лекарственного вещества с наполнителем с использованием раствора связующего.

2. Гранулирование смеси лекарственного вещества, наполнителя и связующего с использованием чистого растворителя.

3. Гранулирование смеси лекарственного вещества с наполнителем и частью связующего с использованием раствора оставшейся части связующего.

4. Гранулирование смеси лекарственного вещества с наполнителем с использованием части раствора связующего с последующим добавлением сухого связующего в готовый гранулированный материал.

Таблетки, полученные из композиций данного изобретения, предпочтительно содержат (на таблетку) от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг афобазола. Масса полученной таблетки предпочтительно составляет от приблизительно 30 до приблизительно 600 мг. Композиции данного изобретения могут использоваться также для получения гранулированных препаратов, гранул для дисперсии или капсул, последние, например, наполняют порошком или указанным выше гранулированным препаратом или гранулами. Способы, которые применяются для получения таких композиций, хорошо известны квалифицированным специалистам и могут применяться для приготовления этих лекарственных форм.

Таблица 1
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СУБСТАНЦИИ АФОБАЗОЛА
ПоказательЗначение показателяСыпучесть, г/с0Насыпная масса, г/см30,254±0,019Прессуемость, Н78,73±15,74Плотность, г/см31,09±0,05ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГРАНУЛИРОВАННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ АФОБАЗОЛАПоказательЗначение показателяСыпучесть, г/с10±0,3Насыпная масса, г/см30,45±0,03Прессуемость, Н83,5±12,55ХАРАКТЕРИСТИКИ ГОТОВЫХ ТАБЛЕТОК АФОБАЗОЛАПоказательЗначение показателяРаспадаемость, минНе более 15Прочность на сжатие, Н50,81Прочность на истирание, %99,5Растворение действующего вещества за 45 мин, %86,5

Пример 1. Способ получения фармацевтической композиции. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета афобазола (0,005 г), лактозы (0,04 г), микрокристаллической целлюлозы (0,02 г), крахмала (0,04 г), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором поливинилпирролидона (0,005 г) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при температуре 60±5°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,0±0,5%. К полученному сухому грануляту добавляют просеянный сухой стеарат магния (0,001 г.) и перемешивают в течение 10-15 мин.

Пример 2. Способ получения таблеток. В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки из расчета на 1 таблетку афобазола (0,005 г), лактозы (0,0485 г), микрокристаллической целлюлозы (0,040 г), крахмала (0,048 г), перемешивают 10-15 мин, смесь увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором поливинилпирролидона (0,007 г) до получения однородной увлажненной массы. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при температуре 60±5°С в течение 10-12 часов, периодически помешивая, до остаточной влажности 3,0±0,5%. К полученному сухому грануляту добавляют просеянный сухой стеарат магния (0,0015 г) и перемешивают в течение 10-15 мин. Полученную массу таблетируют на ротационном прессе на пуансонах диаметром 7 мм. Таблетки должны иметь плоскоцилиндрическую форму, ровные края, гладкую однородную поверхность. Распадаемость 4-5 мин, растворение - 90% за 45 мин в воде, однородность дозирования соответствует требованиям ГФ XI, посторонние примеси - менее 0,5%, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI и изменениям №3 (категория 3а).

Пример 3. Способ получения капсул. Получение гранулята осуществляется аналогично способу, описанному в примере 1. Полученный гранулят капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Капсулы удовлетворяют требованиям, установленным ГФ XI. Распадаемость 5-7 мин, растворение - 90% за 45 мин в воде, однородность дозирования соответствует требованиям ГФ XI, посторонние примеси - менее 0,5%, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI, изменениям №3, (категория 3а).

Похожие патенты RU2289403C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ НООПЕПТА 2004
  • Середенин Сергей Борисович
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Зимина Ирина Александровна
RU2289422C2
ТВЕРДАЯ ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ПИРИДИН-3-ОЛА ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2010
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Алексеев Константин Викторович
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Алексеев Виктор Константинович
RU2448686C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2000
RU2160105C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Небольсин Владимир Евгеньевич
RU2546002C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИРБЕСАРТАН 1996
  • Ку Кэти К.
  • Спрокел Омар Л.
  • Рубитски Бет А.
  • Десай Дивиакант С.
RU2181590C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИРБЕСАРТАН 1996
  • Ку Кэти К.
  • Спрокел Омар Л.
  • Рубитски Бет А.
  • Десай Дивиакант С.
RU2210368C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
RU2169005C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Демченко Б.И.
  • Зуев А.П.
  • Панфилов В.А.
  • Тюляев И.И.
  • Юрченко Н.И.
  • Быков В.А.
  • Емшанова С.В.
RU2155035C1
КОМПОЗИЦИЯ БИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ МОКРОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ 1995
  • Кэтдэйр Эшок В.
  • Крэймер Кеннет А.
RU2149003C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1999
  • Быков В.А.
  • Демченко Б.И.
  • Зуев А.П.
  • Новикова Н.С.
  • Тюляев И.И.
  • Юрченко Н.И.
RU2145218C1

Реферат патента 2006 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ АФОБАЗОЛА

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к фармакологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества лекарственный препарат афобазол. Изобретение заключается в том, что указанная фармацевтическая композиция в форме таблеток содержит лекарственный препарат афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид), проявляет выраженную анксиолитическую активность в широком диапазоне доз. Композиция содержит малое количество целевых добавок, таких как лактоза, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновая кислота или ее соль. Изобретение обеспечивает легкое высвобождение активного вещества, что обеспечивает его высокую биодоступность. Таблетки отвечают всем требованиям Государственной фармакопии XI издания. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 289 403 C2

1. Фармацевтическая композиция для получения твердой лекарственной формы афобазола, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество афобазола, а в качестве вспомогательных веществ - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соль при следующем соотношении компонентов, г:

Афобазол0,001-0,020Лактоза0,02-0,04Микрокристаллическая целлюлоза0,01-0,02Крахмал0,02-0,04Поливинилпирролидон0,005-0,007Стеариновая кислота или ее соль0,001-0,002

2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая выполнена преимущественно в виде таблетки.3.Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит в каждой таблетке 0,001-0,02 г афобазола.4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая в качестве лактозы содержит преимущественно лактозу безводную и/или лактозы моногидрат.5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используется преимущественно магниевая соль.6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой в качестве крахмала используется преимущественно крахмал картофельный и/или кукурузный.7. Фармацевтическая композиция по п.1, которая выполнена преимущественно в виде твердой лекарственной формы.8. Таблетка лекарственного средства афобазол, включающая 0,005 г афобазола, 0,0485 г лактозы, 0,04 г микрокристаллической целлюлозы, 0,007 г поливинилпирролидона, 0,048 г крахмала, 0,0015 г магния стеарата.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2289403C2

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕРКАПТОБЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ СЕЛЕКТИВНОЙ АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1994
  • Середенин С.Б.
  • Бледнов Ю.А.
  • Савельев В.Л.
  • Можаева Т.Я.
  • Рагимов Х.С.
  • Яркова М.А.
RU2061686C1
ИМИДАЗОХИНОКСАЛИНЫ 1992
  • Кеннет Шоу[Us]
RU2092487C1
НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ, СПОСОБ ИНДУКЦИИ СНА И СПОСОБ ИНДУКЦИИ АНЕСТЕЗИИ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ, СПОСОБ МОДУЛИРОВАНИЯ КОМПЛЕКСА РЕЦЕПТОР ГАМКa-ХЛОРИДНЫЙ ИОНОФОР 1996
  • Лэн Ненси К.
  • Фик Дэвид Б.
  • Хогенкэмр Дерк Дж.
  • Юпэзэнай Рэйвиндра Б.
RU2194712C2
WO 9427608 A, 08.12.1994.

RU 2 289 403 C2

Авторы

Середенин Сергей Борисович

Пятин Борис Михайлович

Авдюнина Нина Ивановна

Алексеев Константин Викторович

Устинова Мария Исааковна

Даты

2006-12-20Публикация

2004-07-30Подача