ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ BTK ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/5025 A61P25/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области медицины и относится к применению ингибитора BTK (тирозинкиназа Брутона) для лечения заболеваний.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нейромиелит зрительного нерва (NMO, также известный как синдром Девика) является редким, хроническим, аутоиммунным, воспалительным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), которое поражает зрительный нерв и спинной мозг. Он характеризуется рецидивирующими эпизодами неврита зрительного нерва и продольно распространенным поперечным миелитом (LETM), которые могут возникать одновременно или независимо.

Клинические признаки NMO включают неврит зрительного нерва с потерей зрения, приводящей к слепоте, а также боль в глазах, атрофию зрительного нерва и центральную скотому. Поражение спинного мозга включает парапарез или квадрипарез, корешковую боль, пароксизмальные тонические спазмы, тошноту, некупируемую икоту, рвоту, головокружение, дисфункцию мочевого пузыря и симптом Лермитта. Клинические признаки, связанные с поражениями, отличными от поражений зрительного нерва и спинного мозга, могут включать чрезмерную сонливость, связанную с недостаточностью гипоталамо-гипофизарной оси, гипонатриемию и гиперпролактинемию, а также синдром задней обратимой энцефалопатии. До 90 % пациентов с NMO имеют рецидивирующий неврит зрительного нерва (ON) и миелит, а не их монофазное течение. У 60 % пациентов наблюдается рецидив в течение 1 года после начала заболевания, и у 90 % пациентов наблюдается рецидив в течение 3 лет после начала заболевания.

Раньше NMO считался подтипом рассеянного склероза (MS), который имеет симптомы, перекрывающиеся с NMO. Однако в настоящее время доказано, что NMO является уникальным демиелинизирующим заболеванием, отличным от MS. В отличие от MS, восстановление между эпизодами NMO является неполным, причем каждый последующий эпизод приводит к увеличению степени недееспособности. Антигенная мишень, аквапорин 4 (AQP4), не была идентифицирована до 2004 года. Эти два заболевания можно достоверно отличить друг от друга по обнаружению антител к AQP4. Позже, обновление диагностических рекомендаций классифицировало антитело-отрицательные и антитело-положительные NMO среди нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD). Хотя исследования серии случаев и наблюдательные исследования показали, что на пациентов оказывает благоприятное действие иммунотерапия, на сегодняшний день только 2 метода лечения (экулизумаб и сатрализумаб) были одобрены для лечения NMOSD.

AQP4 является наиболее широко экспрессируемым аквапорином в головном мозге, спинном мозге и зрительном нерве. Экспериментальные данные показали, что антитела к AQP4 индуцируют продукцию интерлейкина 6 (IL-6) в AQP4-экспрессирующих астроцитах, а передача сигналов IL-6 эндотелиальным клеткам снижает функцию гематоэнцефалического барьера. Как только антитело к AQP4 связывается с эктодоменом рецептора AQP4, оно не только вызывает интернализацию транспортера глутамата EAAT-2, но также вызывает комплемент и клеточно-опосредованное повреждение астроцитов. Астроциты в конечном итоге больше не поддерживают окружающие клетки, такие как олигодендроциты и нейроны. Затем происходит гранулоцитарная инфильтрация, с повреждением олигодендроцитов и демиелинизацией.

Иммунные клетки обычно можно разделить на Т-клетки и В-клетки. Основной функцией В-клеток является секреция различных антител, чтобы помочь организму противостоять различным чужеродным вторжениям. Тирозинкиназа Брутона (BTK) является одним из членов подсемейства тирозинкиназ и принадлежит к семейству киназ Tec. Она в основном экспрессируется в В-клетках и распространяется в лимфатической системе, гематопоэтической и кровеносной системах. B-клеточный рецептор (BCR) играет решающую роль в регулировании пролиферации и выживаемости различных лимфом, включая хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и подтипы неходжкинской лимфомы (NHL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL) и диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL). Кроме того, клинически подтверждена роль В-клеток в патогенезе ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза и других иммунных заболеваний. Тирозинкиназа Брутона (BTK) является ключевой протеинкиназой в сигнальном пути BCR. Она может регулировать созревание и дифференцировку нормальных В-клеток, а также тесно связана с различными нарушениями В-клеточной лимфоидной ткани. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на BTK, могут обеспечить преимущества при лечении В-клеточного злокачественного новообразования и аутоиммунного заболевания.

WO 2016007185 относится к соединению формулы (I), а именно (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-ону. Соединение представляет собой новый ингибитор киназы BTK, который обладает улучшенной селективностью к киназе, клинической эффективностью или показаниями и безопасностью. Ниже представлена его структура:

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора BTK для лечения или предотвращения заболеваний и демонстрирует хороший терапевтический эффект.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора BTK для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора BTK для получения лекарственного средства для предотвращения рецидива нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора BTK для получения лекарственного средства для лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством в стабильной фазе.

Стабильная фаза нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством относится к фазе, когда состояние нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством облегчается после проведения неотложной терапии в фазе острого приступа. Например, при лечении ингибитором BTK доза поддерживающего лекарственного средства, такого как иммунодепрессант (например, такролимус, азатиоприн, микофенолат) и/или пероральный кортикостероид, должна быть стабильной или находиться в процессе снижения, а неотложная терапия (например, внутривенный (IV) глюкокортикоид, замещение плазмы и/или внутривенный иммуноглобулин) должна быть завершена в течение более 1 месяца.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK выбран из группы, состоящей из ибрутиниба, акалабрутиниба, GS-4059, спебрутиниба, BGB-3111, FIM71224, занубрутиниба, ARQ531, BI-BTK1, векабрутиниба и соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,

В некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль,

Соединение по настоящему изобретению также может существовать в различных таутомерных формах, все таутомерные формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различными энергиями, которые могут взаимопревращаться через низкий энергетический барьер. Например, протоновый таутомер (также известный как прототропный таутомер) включает взаимное превращение посредством миграции протона, такое как кето-енольная и имин-энаминная изомеризация. Пример лактам-лактимового равновесия представляет собой равновесие между A и B, как показано ниже.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть изображено как соединение типа A или типа B. Название соединений не исключает каких-либо таутомеров. Клинические проявления нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, описанные в настоящем описании, включают неврит зрительного нерва, миелит, синдром области постремы, синдром ствола головного мозга, синдром диэнцефалии, церебральный синдром и тому подобное.

В некоторых вариантах осуществления нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством представляет собой нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством, положительный по AQP4-IgG (IgG-антитело к аквапорину 4).

В некоторых вариантах осуществления доза ингибитора BTK составляет от 1 до 1000 мг, например, может составлять 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 490 мг, 500 мг. Частота введения может составлять один раз в день, два раза в день, три раза в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в неделю и тому подобное.

В некоторых вариантах осуществления частота введения ингибитора BTK составляет один раз в день, и каждый раз доза составляет 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 310 мг, 320 мг, 330 мг, 340 мг, 350 мг, 360 мг, 370 мг, 380 мг, 390 мг, 400 мг, 410 мг, 420 мг, 430 мг, 440 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 490 мг, 500 мг.

В некоторых вариантах осуществления частота введения ингибитора BTK составляет два раза в день, и каждый раз доза составляет 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг.

Фармацевтически приемлемая соль лекарственного средства по настоящему изобретению может представлять собой гидрохлорид, фосфат, гидрофосфат, сульфат, бисульфат, сульфит, ацетат, оксалат, малонат, валерат, глутамат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, п-толуолсульфонат, мезилат, изетионат, малеат, малат, тартрат, бензоат, памоат, салицилат, ванилат, мандалат, сукцинат, глюконат, лактобионат, лаурилсульфонат и тому подобное.

Ингибитор BTK по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами. Режим комбинированного введения выбран из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения после раздельного составления и последовательного введения после раздельного составления.

Путь введения лекарственного средства по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из перорального введения, парентерального введения и трансдермального введения. Парентеральное введение включает, но не ограничивается, внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию и внутримышечную инъекцию.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, включающему введение ингибитора BTK пациенту.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, включающему введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу предотвращения рецидива нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, включающему введение ингибитора BTK пациенту.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предотвращения рецидива нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, включающему введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно относится к ингибитору BTK для применения в предотвращении рецидива нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в предотвращении рецидива нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством в стабильной фазе, включающему введение ингибитора BTK пациенту.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством в стабильной фазе, включающему введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно относится к ингибитору BTK для применения при лечении нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством в стабильной фазе.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством в стабильной фазе.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и разбавителей. Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде любой фармацевтически приемлемой лекарственной формы. Например, фармацевтическая композиция может быть составлена в виде таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, раствора, суспензии, сиропа, инъекции (включая раствор для инъекций, стерильный порошок для инъекций и концентрированный раствор для инъекций), суппозитория, лекарственной формы для ингаляции или спрея.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической упаковочной коробке, в которой упакована фармацевтическая композиция соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению.

«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству терапевтического агента, которое производит желаемый эффект, для которого его вводят. В некоторых вариантах осуществления термин относится к количеству, достаточному для лечения заболевания, расстройства и/или патологического состояния при введении в соответствии со схемой лечения популяции, страдающей или предрасположенной к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое уменьшает частоту и/или тяжесть и/или отсрочиваает начало одного или более симптомов заболевания, расстройства и/или патологического состояния. Специалистам в данной области техники будет понятно, что термин «терапевтически эффективное количество» на самом деле не требуется для достижения успешного лечения у конкретного индивидуума. И наоборот, терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, обеспечивает конкретный желаемый фармакологический ответ у значительного числа субъектов. В некоторых вариантах осуществления ссылка на терапевтически эффективное количество может относиться к количеству, измеренному в одной или более конкретных тканях (таких как ткани, пораженные заболеванием, расстройством или патологическим состоянием) или жидкости (такой как кровь, слюна, сыворотка, пот, слезы, моча и тому подобное). Специалистам в данной области будет понятно, что в некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество конкретного агента или терапии может быть составлено и/или введено в виде однократной дозы. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективный агент может быть составлен и/или введен в виде множества доз, например, как часть схемы.

Среднегодовая частота рецидивов (ARR) = общее количество эпизодов у субъектов/(количество субъектов×время наблюдения).

Достижимый эффект соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению при лечении нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством заключается в том, что ARR у субъекта составляет менее 2,1 после приема исходного лечения.

Достижимый эффект соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению при лечении нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством заключается в том, что ARR у субъекта после исходного лечения может быть выбрана из группы, состоящей из 0, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 и 2,0.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1: Клиническое исследование соединения формулы (I) в лечении нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством (NMOSD)

1. Экспериментальное лекарственное средство

Таблетки соединения формулы (I), спецификация: 100 мг/таблетка.

2. Критерии отбора пациентов для клинического исследования

1) Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет (включая 18 и 75 лет);

2) Пациенты с диагностированным NMOSD, положительным по AQP4-IgG, в соответствии с диагностическими критериями IPND 2015 года;

3) Требования к истории рецидива: 2 или более рецидивов NMOSD, требующих неотложной терапии в течение 1 года до исходного лечения, неотложная терапия может включать внутривенный глюкокортикоид, замещение плазмы и/или внутривенный иммуноглобулин (IVIG);

4) Субъекты должны получать стабильное лечение (если таковое имеется) в течение более 1 месяца до начала лечения тестируемым лекарственным средством, определяемое следующим образом:

количество иммунодепрессанта (например, такролимуса, азатиоприна, микофенолата) и/или перорального кортикостероида должно быть стабильным или находиться в процессе снижения, а неотложная терапия в острой фазе (например, внутривенный глюкокортикоид, замещение плазмы и/или внутривенный иммуноглобулин) должна быть завершена в течение более 1 месяца.

2. Схема введения

Тестируемое лекарственное средство вводили испытуемым утром натощак, один раз в день, по одной таблетке за раз и в количестве 100 мг на таблетку.

3. Результаты эксперимента

В настоящее время исследование завершило включение всех 10 пациентов, и среднегодовая частота рецидивов (ARR = общее количество эпизодов у субъектов/(количество субъектов×время наблюдения)) у всех субъектов до включения в исследование составляла 2,1. К настоящему времени наблюдалась среднегодовая частота рецидивов 0,7 для существующих субъектов после исходного лечения. Пациент-женщина в возрасте 42 лет с 7-летним анамнезом NMOSD имела тяжелые симптомы (неспособность стоять) до участия в исследовании. После введения соединения формулы (I) в течение 4 недель у пациента значительно улучшилась подвижность, и он мог встать и пройти несколько шагов с помощью. На 7-й неделе лечения пациент мог пройти более 20 метров с помощью и мог в существенной степени позаботиться о себе.

Изобретение относится к области медицины. Предложено применение ингибитора BTK (тирозинкиназа Брутона) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, где ингибитор ВТК представляет собой соединение формулы (I). Также раскрыто применение ингибитора ВТК для предотвращения рецидива данного заболевания и для его лечения в стабильной фазе. Изобретение обеспечивает лечение нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством посредством применения ингибитора ВТК. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Применение ингибитора BTK (тирозинкиназа Брутона) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, где ингибитор ВТК представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

2. Применение ингибитора BTK для получения лекарственного средства для предотвращения рецидива нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, где ингибитор ВТК представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

3. Применение ингибитора BTK для получения лекарственного средства для лечения нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством в стабильной фазе, где ингибитор ВТК представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

4. Применение по любому из пп. 1-3, где нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством представляет собой нейромиелит зрительного нерва со спектральным расстройством, положительный по AQP4-IgG (IgG-антитело к аквапорину 4).