ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2025 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D403/14 C07D405/14 C07D495/04 A61K31/444 A61K31/4709 A61P29/00 A61P37/06 

Область техники

В настоящем изобретении представлены определенные производные аминокислот, которые ингибируют активацию ядерного фактора-каппа B (NF-kB), вызванную воспалительными стимулами. Следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением применяют для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астма и воспалительное заболевание кишечника. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы их получения.

Уровень техники

Воспаление является важным ответом хозяина на инфекцию или травму. Однако нарушение регуляции этого ответа, приводящее к стойкому или неадекватному воспалению, приводит к широкому спектру патологических процессов. Воспалительные расстройства включают аутоиммунные заболевания, аллергию, астму, хроническую обструктивную болезнь легких и сепсис, которые являются основной причиной болезней и смерти. Также становится очевидным, что хроническое воспаление слабой степени лежит в основе многих заболеваний, включая диабет, рак, сердечнососудистые заболевания и нейродегенеративные расстройства. Поэтому идентификация новых лекарств для подавления воспаления представляет собой область повышенного интереса.

NF-kB является повсеместно экспрессируемым фактором транскрипции, который регулирует экспрессию генов, вовлеченных в воспаление и боль. Активация NF-kB играет центральную роль в воспалении через его способность вызывать транскрипцию провоспалительных генов (см. Tak et al. NF-kB: a key role in inflammatory diseases. J Clin Inv 2001; 107:7-11; и Liu et al. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2. pii: 17023). Синтез провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, и IL-8, опосредовано NF-kB, так же как и экспрессия циклооксигеназы 2 (COX-2), индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), адгезивных молекул (ICAM-1, E-селектина и VCAM-1), хемокинов (MCP-1, KC, MIP-1) и металлопротеиназ. Аналогично, цитокины, такие как TNF-α и IL-1β или простагландины, продуцированные COX-2, запускают активацию NF-kB, создавая воспалительный каскад.

NF-kB активирован в местах воспаления при разных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, астму, воспалительное заболевание кишечника, диабет, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, остеопороз, системную красную волчанку, хроническую обструктивную болезнь легких, инсульт, острое повреждение почек, гломерулонефрит, псориаз, атопический дерматит и т. д. (Pai et al. Immune deficiency or hyperactivity-Nf-kappab illuminates autoimmunity. J Autoimmun 2008; 31:245-251; Zhang et al. NFkB in inflammation and renal diseases. Cell Biosci 2015; 5:63; Roman-Blas et al. NF-kB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. OsteoArthritis and Cartilage 2006; 14:839-848).

Кортикостероиды были разработаны для лечения воспалительных состояний и имеют множество побочных эффектов, которые могут быть умеренными или серьезными, особенно когда кортикостероиды используются в течение длительного периода времени. Например, кортикостероиды могут вызывать увеличение веса, отеки, высокое кровяное давление, глаукому, гипокалиемию, катаракту, психические расстройства, остеопороз и ослабление иммунной системы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые действуют через ингибирование изоферментов циклооксигеназы (COX), широко назначаются, но постоянное использование НПВП связано с общими побочными эффектами, включая сердечнососудистые события (гипертонию, инфаркт миокарда, инсульт и сердечную недостаточность), побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диффузный гастрит и отдельные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки), которые могут быть фатальными, побочные эффекты со стороны почек (интерстициальный нефрит), а также побочные реакции со стороны печени (трансаминит, гепатит). Были разработаны биопрепараты для таргетирования воспалительных цитокинов. Хотя было показано, что биопрепараты облегчают патологию и прогрессирование воспалительных заболеваний, их использование было ограничено из-за серьезных побочных реакций и того факта, что они отменяют защиту хозяина от инфекции (Rider et al. Biologics for Targeting Inflammatory Cytokines, Clinical Uses, and Limitations. Int J Cell Biol. 2016; 2016:9259646).

Следовательно, существует необходимость в разработке других противовоспалительных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов для постоянного использования. Настоящее изобретение удовлетворяет эту и связанные с ней потребности.

Сущность изобретения

В одном аспекте, представлено соединение формулы (I):

где:

n равно 0, 1, 2 или 3;

пунктирная линия является необязательной связью;

Het является гетероарилом, необязательно замещенным R^a, R^b и/или R^c независимо выбирают из алкила, алкокси, галогена, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси и алкоксикарбонила;

R¹ является водородом или алкилом;

R² является водородом или алкилом;

R³ является водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, тиоалкилом, алкилтиоалкилом, аминоалкилом, ациламиноалкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, аминокарбонилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, где арил или гетероарил, сам по себе или как часть аралкила или гетероаралкила необязательно замещен R^d, R^e и/или R^f, независимо выбранным из алкила, алкокси, гидрокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, и диалкиламино;

R⁴ является водородом или алкилом; и

R⁵ является -C(O)R⁶, где R⁶ является алкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом, где арил или гетероарил сам по себе или как часть аралкила или гетероаралкила необязательно замещен R^g, R^h и/или Rⁱ, независимо выбранным из алкила, алкокси, аминоалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенным арилокси, необязательно замещенным аралкилокси, необязательно замещенным гетероарилокси, необязательно замещенным гетероаралкилокси, необязательно замещенным гетероциклоалкилокси, необязательно замещенным гетероциклоалкилалкилокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, циано, нитро, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонилом, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и сульфониламино; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членному гетероциклоамино кольцу; или

его фармацевтически приемлемая соль.

Во втором аспекте, настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) (или любой из его вариантов осуществления, описанных в данном документе) или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В третьем аспекте, настоящее описание относится к способу лечения заболевания, излечиваемого через ингибирование активации NF-kB, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) (или любой из его вариантов осуществления, описанных в настоящем документе) и фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном варианте осуществления, заболеваниями являются воспалительные заболевания, включая аутоиммунные заболевания, боль, аллергию, астму, хроническую обструктивную болезнь легких и сепсис. В другом варианте осуществления, заболеваниями являются ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, астма, воспалительное заболевание кишечника, диабет, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, остеопороз, системная красная волчанка, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, инсульт, острое повреждение почек, гломерулонефрит, псориаз, атопический дерматит, болезнь Бехчета, туберкулез, болезнь Крона, колит, болезнь Педжета, панкреатит, пародонит, воспалительное заболевание легких и волчаночный нефрит.

В четвертом аспекте, описание относится к соединению формулы (I) (или любому из его вариантов осуществления, описанных в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства. В одном варианте, соединение формулы (I) (или любой его вариантов осуществления, описанных в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения воспалительных заболеваний, включая аутоиммунные заболевания, боль, аллергию, астму, хроническую обструктивную болезнь легких и сепсис. В другом варианте осуществления, заболеваниями являются ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, астма, воспалительное заболевание кишечника, диабет, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, остеопороз, системная красная волчанка, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, инсульт, острое повреждение почек, гломерулонефрит, псориаз, атопический дерматит, болезнь Бехчета, туберкулез, болезнь Крона, колит, болезнь Педжета, панкреатит, пародонит, воспалительное заболевание легких и волчаночный нефрит.

В пятом аспекте представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (и любой их варианты осуществления, описанные в настоящем документе) для применения в лечении заболевания у пациента, у которого активация NF-kB играет роль в патологии и/или симптомах заболевания. В одном варианте заболеваниями являются воспалительные заболевания, включая аутоиммунные заболевания, боль, аллергию, астму, хроническую обструктивную болезнь легких и сепсис. В другом варианте осуществления, заболеваниями являются ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз, рассеянный склероз, астма, воспалительное заболевание кишечника, диабет, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, остеопороз, системная красная волчанка, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, инсульт, острое повреждение почек, гломерулонефрит, псориаз, атопический дерматит, болезнь Бехчета, туберкулез, болезнь Крона, колит, болезнь Педжета, панкреатит, пародонит, воспалительное заболевание легких и волчаночный нефрит.

В шестом аспекте, представлено промежуточное соединение формулы (II):

где пунктирная линия, n, Het, R¹, R² и R³ такие, как определены для формулы (I) выше (включая варианты осуществления, описанные в настоящем документе). В одном аспекте, промежуточное соединение имеет структуру (IIB):

где n, Het, R¹, R² и R³ такие, как определены для формулы (I) (включая варианты осуществления, описанные в настоящем документе). В другом аспекте, промежуточное соединение имеет структуру (IIB’):

где R¹, R² и R³ такие, как определены для формулы (I) (включая варианты осуществления, описанные в настоящем документе) и пиридил необязательно замещен R^a, R^b и/или R^c.

В седьмом аспекте, представлен способ получения соединения формулы (IB):

где n, Het, R¹, R² и R³ такие, как определены выше, R⁴ является водородом или алкилом и R⁵ является -COR⁶, где R⁶ такой, как определен выше, включающий:

взаимодействие соединения формулы (IIB):

где пунктирная линия, n, Het, R¹, R² и R³такие, как определены выше;

(i) с соединением формулы R⁶COLG, где R⁶ такой, как определен в формуле (I) выше и LG является уходящей группой, в условиях реакции ацилирования; или

(ii) с соединением формулы R⁶COOH в условиях аминокислотного сочетания;

(iii) с необязательным превращением соединения формулы (IB), полученного на стадии (i) или (ii) в кислотно-аддитивную соль; или

(iv) с необязательным превращением соединения формулы (IB), полученного на стадии (i) или (ii) в свободное основание.

Подробное описание

Определения:

Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, определены для целей данной заявки и имеют следующее значение:

«Алкил» означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил и подобные.

«Алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, если не указано иное, например, метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и подобные.

«Алкилтио» означает -SR радикал, где R является алкилом, как определен выше, например, метилтио, этилтио и подобные.

«Алкилсульфонил» означает -SO₂R радикал, где R является алкилом, как определен выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил и подобные.

«Амино» означает -NH₂.

«Алкиламино» означает -NHR радикал, где R является алкилом, как определен выше, например, метиламино, этиламино, пропиламино или 2-пропиламино и подобные.

«Аминоалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал с одним-шестью атомами углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал с тремя-шестью атомами углерода, замещенный -NR’R”, где R’ и R” независимо являются водородом или алкилом, как определено выше, например, аминометил, аминоэтил, метиламинометил и подобные.

«Алкокси» означает -OR радикал, где R является алкилом, как определен выше, например, метокси, этокси, пропокси или 2-пропокси, н-, изо- или трет-бутокси и подобные.

«Алкоксиалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный по крайней мере одной алкоксигруппой, такой как одна или две алкоксигруппы, как определено выше, например, 2-метоксиэтил, 1-, 2- или 3-метоксипропил, 2-этиоксиэтил и подобные.

«Алкоксиалкилокси» означает -(O)R радикал, где R является алкоксиалкилом, как определен выше, например, метоксиэтокси, этоксиэтокси и подобные.

«Аминоалкилокси» означает -O-алкилен-R радикал, где R означает -NR’R”, где R’ и R” независимо являются водородом или алкилом, как определено выше, например, аминоэтилокси, метиламиноэтилокси, диметиламиноэтилокси, диэтиламиноэтилокси и подобные.

«Тиоалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, замещенный группой -SH, например, тиоэтил, 1-, 2- или 3-тиопропил и подобные.

«Алкилтиоалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, замещенный алкилтиогруппой, как определено выше, например, 2-метилтиоэтил, 1-, 2- или 3-этилтиопропил и подобные.

«Алкоксикарбонил» означает -C(O)OR радикал, где R является алкилом, как определен выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и подобные.

«Алкоксикарбонилалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, замещенный алкоксикарбонильной группой, как определено выше, например, 2-метилкарбоксиэтил, метилкарбоксиметил, 1-, 2- или 3-этилкарбоксипропил и подобные.

«Ацил» означает -C(O)R радикал, где R является алкилом, как определен выше, например, метилкарбонил, этилкарбонил и подобные.

«Ациламино» означает -NHC(O)R радикал, где R является алкилом, как определен выше, например, метилкарбониламино, этилкарбониламино и подобные, или R может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из заместителей, как описано здесь, например алкилом, гидроксилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, карбокси, алкоксикарбонилом, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфонилом, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси и циано.

«Ациламиноалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, замещенный ациламиногруппой, как определено выше, например, 2-ацетиламиноэтил, 1-, 2- или 3-этаноиламинопропил и подобные.

«Аминокарбонилалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, замещенный -CONRR’ группой, где R является водородом или алкилом и R’ является водородом, алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, или R и R’ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, например, аминокарбонилэтил, метиламинокарбонилэтил, метиламинокарбонилметил, 1-, 2- или 3-этиламинокарбонилпропил, пирролидинилметил, пиперидинилэтил и подобные.

«Арил» означает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал от 6 до 10 атомов в кольце, например, фенил или нафтил.

«Аралкил» означает -(алкилен)-R радикал, где R является арилом, как определен выше, например, бензил, фенэтил и подобные.

«Циклоалкил» означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, от трех до десяти атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и подобные.

«Циклоалкилокси» означает -O-R, где R является циклоалкилом, как определен выше, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и подобные.

«Циклоалкилалкил» означает -(алкилен)-R радикал, где R является циклоалкилом, как определен выше, например, циклопропилметил, циклогексилметил и подобные.

«Циклоалкилалкилокси» означает -O-циклоалкилалкильный радикал, как определен выше, например, циклопропилметилокси, 2-циклопропилэтилокси, 1-, 2-, 3-циклобутилпрoпокси и подобные.

«Карбокси» означает -COOH.

«Карбоксиалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, замещенный карбоксигруппой, как определено выше, например, 2-карбоксиэтил, 1-, 2- или 3-карбоксипропил и подобные.

«Диалкиламино» означает -NRR’ радикал, где R и R’ являются алкилом, как определен выше, например, диметиламино, метилэтиламино и подобные.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, фтор или хлор.

«Галогеналкил» означает алкильный радикал, как определен выше, который замещен одним или несколькими атомами галогена, например, от одного до пяти атомами галогена, такими как фтор или хлор, включая такие, которые замещены разными галогенами, например, -CH₂Cl, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF(CH₃)₂ и подобными. Если алкил замещен только фтором, он может быть назван в этой заявке как фторалкил.

«Галогеналкокси» означает -OR радикал, где R является галогеналкилом, как определен выше, например, -OCF₃, -OCHF₂ и подобные. Если R является галогеналкилом, где алкил замещен только фтором, он может быть назван в этой заявке как фторалкокси.

«Гидроксиалкил» означает линейный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, при условии, что если присутствуют две гидроксигруппы, они обе не могут быть на одном и том же атоме углерода. Типовые примеры включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.

«Гидроксиалкилокси» означает -O-R радикал, где R является гидроксиалкилом, как определен выше, например, гидроксиметилокси, 2-гидроксиэтилокси, 1-, 2-, 3-гидроксипропокси и подобные.

«Гетероциклоалкил» или «гетероциклил» означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу, имеющую 4-8 атомов в кольце, в которой один, два или три атома являются гетератомами, выбранными из N, O или S(O)_n, где n является целым числом от 0 до 2, оставшиеся атомы кольца являются C. Дополнительно, один или два кольцевых атома углерода в гетероциклильном кольце могут быть необязательно замещены -CO- группой, и гетероциклоалкил необязательно конденсирован с фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, как определено выше. Более конкретно, термин гетероциклил включает, но не ограничен ими, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидропиранил, тиоморфолино и подобные. Если гетероциклильное кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две двойных связей, при условии, что кольцо не является ароматическим. Если гетероциклильная группа содержит, по меньшей мере, один атом азота, она также названа в настоящем документе гетероциклоамино и является подмножеством гетероциклильной группы. Если не указано иное, гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино и диалкиламино.

^«Гетероциклоалкилалкил» означает -(алкилен)-R радикал, где R является гетероциклоалкильным кольцом, как определено выше, например, тетрагидрофуранилметил, пиперазинилметил, морфолинилэтил и подобные.

«Гетероциклоамино» означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу от 4 до 8 атомов углерода, в которой один или два атома кольца являются гетероатомами, выбранными из N, O или S(O)_n, где n является целым числом от 0 до 2, оставшиеся атомы кольца являются C, при условии, что, по меньшей мере, один из атомов кольца является N, если не указано иное. Дополнительно, один или два атома углерода в гетероциклоамино кольце необязательно могут быть замещены -CO- группой. Гетероциклоамино необязательно конденсирована с фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, как определено выше. Более конкретно, термин гетероциклил включает, но не ограничен ими, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тиоморфолино и подобные. Если не указано иное, гетероциклоамино кольцо необязательно может быть замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила или аминоалкила, каждый как определен в настоящем документе.

«Гетероарил» означает одновалентный моноциклический или бициклический радикал от 5 до 10 атомов кольца, если не указано иное, где один или несколько (в одном варианте осуществления, один, два или три) атомов кольца являются гетероатомами, выбранными из N, O или S, где оставшиеся атомы являются углеродом. Типовые примеры включают, но не ограничены ими, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, триазолил, тетразолил и подобные. Как определено здесь, термины «гетероарил» и «арил» являются взаимоисключающими. Если гетероарильное кольцо содержит 5 или 6 атомов в кольце, оно также называется в настоящем документе 5- или 6-членным гетероарилом.

«Гетероаралкил» означает -(алкилен)-R радикал, где R является гетероарилом, как определено выше, например, пиридинилметил и подобным. Если гетероарильное кольцо в гетероаралкиле содержит 5 или 6 атомов в кольце, оно также называется в настоящем документе 5- или 6-членным гетероаралкилом.

«Пациент» означает млекопитающее, предпочтительно, человека.

Настоящее описание также включает защищенные производные соединений настоящего описания (I). Например, когда соединения по настоящему изобретению содержат группы, такие как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(ы) азота, эти группы могут быть защищены подходящими защитными группами. Полный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), описание которой включено сюда в качестве ссылки полностью. Защищенные производные соединений настоящего изобретения могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.

Настоящее описание также включает полиморфные формы и дейтерированные формы соединения по настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли.

«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидрокибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4’-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, слизевая кислота и подобные; или

соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли нетоксичны. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки полностью.

Соединения настоящего описания могут иметь асимметричные центры. Соединения настоящего описания, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. В данной области техники хорошо известно, как получать оптически активные формы, например, путем разделения материалов. Все хиральные, диастереомерные, все смеси хиральных или диастереомерных форм и рацемических форм включены в объем этого описания, если конкретно не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Специалисту в данной области техники также будет понятно, что когда соединение обозначается как (R) или (S) стереоизомер, оно может содержать соответствующий (S) или (R) стереоизомер в качестве примеси, предпочтительно нежелательный энантиомер присутствует в количестве менее примерно 10%, предпочтительно 5% масс./масс. Примерно означает+или - 10% от начального значения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров и/или геометрических изомеров. Все возможные таутомеры и цис- и транс-изомеры в виде индивидуальных форм и их смесей включены в объем настоящего описания. Дополнительно, используемый здесь термин алкил включает все возможные изомерные формы указанной алкильной группы, хотя приводится лишь несколько примеров. Точно так же, когда циклические группы, такие как арил, гетероарил, гетероциклил, замещены, они включают все позиционные изомеры, хотя приводится лишь несколько примеров. Кроме того, все гидраты соединения настоящего описания входят в объем этого описания.

«Оксо» или «карбонил» означает =(O) группу.

«Необязательно замещенный алкил» означает алкил, как определен выше, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из, например алкила, гидроксила, циклоалкила, гетероциклоалкила, карбокси, алкоксикарбонила, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфонила, амино, алкиламино, диалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано.

«Необязательно замещенный арил» означает арил, как определен выше, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксила, циклоалкила, карбокси, алкоксикарбонила, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфонила, амино, алкиламино, диалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано.

«Необязательно замещенный арилокси» означает -O-алкилен-R радикал, где R является необязательно замещенным арилом, как определен выше, например, бензилокси, метоксибензилокси, галогенбензилокси, 2-фенэтилокси и подобные.

«Необязательно замещенный аралкил» означает -алкилен-R, где R является необязательно замещенным арилом, каждый как определен выше. «Необязательно замещенный аралкилокси» означает -O-алкилен-R радикал, где R является необязательно замещенным арилом, как определен выше, например, бензилокси, метоксибензилокси, галогенбензилокси, 2-фенэтилокси и подобные.

«Необязательно замещенный гетероарил» означает гетероарил, как определен выше, который необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкилтио, алкилсульфонила, гидроксила, циклоалкила, карбокси, алкоксикарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано.

«Необязательно замещенный гетероарилокси» означает -O-R радикал, где R является необязательно замещенным гетероарилом, как определен выше, например, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси и подобные.

«Необязательно замещенный гетероаралкилокси» означает -O-алкилен-R радикал, где R является необязательно замещенным гетероарилом, как определен выше.

«Необязательно замещенный гетероциклоалкил» означает гетероциклоалкил, как определен выше, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкилтио, алкилсульфонила, гидроксила, циклоалкила, карбокси, алкоксикарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, аминоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано.

«Необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил» означает -алкилен-R радикал, где R является необязательно замещенным гетероциклоалкилом, как определен выше, например, пиперидинилметил, пирролидинилэтил, пиперазин-1-илэтил и подобные.

«Необязательно замещенный гетероциклоалкилокси» означает -O-R радикал, где R является необязательно замещенным гетероциклоалкилом, как определен выше, например, пиперидинилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси и подобные.

«Необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси» означает -O-алкилен-R радикал, где R является необязательно замещенным гетероциклоалкилом, как определен выше, например, пиперидинилметилокси, пирролидинилэтилокси, пиперазин-1-илэтилокси и подобные.

«Необязательное» или «необязательно» означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит. Например, «гетероциклильная группа, необязательно замещенная алкильной группой» означает, что алкил может, но не обязательно, присутствовать, и описание включает ситуации, когда гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклильная группа не замещена алкилом.

«Фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент» означает носитель или эксципиент, который применяется при приготовлении фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и не является нежелательной с биологической или иной точки зрения, и включает носитель или эксципиент, который приемлем для ветеринарного применения, а также применения в фармацевтике. «Фармацевтически приемлемый носитель/эксципиент», используемый в описании и формуле изобретения, включает как один, так и более одного такого эксципиента.

«Сульфониламино» означает -NRSO₂R’ радикал, где R является водородом или алкилом, и R’ является алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным гетероаралкилом, каждый такой, как определен выше.

«Лечение» или «лечить» заболевание включает:

(1) профилактику заболевания, т. е. профилактику развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое может быть подвержено или предрасположено к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания;

(2) ингибирование заболевания, т.е. остановку или снижение развития заболевания или его клинических симптомов; или

(3) облегчение заболевания, т.е. регрессию заболевания или его клинических симптомов.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.

Варианты осуществления:

Вариант осуществления 1:

В варианте осуществления 1, соединения формулы (I) такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» выше.

Вариант осуществления 2:

В варианте осуществления 2, соединения формулы (I) имеют структуру (IA):

где Het, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n такие, как определены в разделе «Сущность изобретения».

Вариант осуществления 3:

В варианте осуществления 3, соединения формулы (I) имеют структуру (IB):

где Het, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n такие, как определены в разделе «Сущность изобретения».

Вариант осуществления 4:

В варианте осуществления 4, соединения по любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3 такие, в которых n равно 1, 2 или 3.

Вариант осуществления 5:

В варианте осуществления 5, соединения по любому из вариантов осуществления 1, 2, 3 и 4 такие, в которых n равно 1.

Вариант осуществления 6:

В варианте осуществления 6, соединения по любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3 такие, где n равно 0 или 2. в одном субварианте осуществления варианта осуществления 6, соединения по любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3 такие, в которых n равно 0. Во втором субварианте осуществления варианта осуществления 6, соединения по любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3 такие, в которых n равно 2.

Вариант осуществления 7:

В варианте осуществления 7, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 и субвариантах осуществления, содержащихся в настоящем документе, такие, в которых R⁴ является водородом или алкилом и R⁵ является -C(O)R⁶, где R⁶ является алкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом, где арил или гетероарил сам по себе или как часть аралкила или гетероаралкила необязательно замещен R^g, R^h и/или Rⁱ, независимо выбранным из алкила, алкокси, аминоалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенным арилокси, необязательно замещенным аралкилокси, необязательно замещенным гетероарилокси, необязательно замещенным гетероаралкилокси, необязательно замещенным гетероциклоалкилокси, необязательно замещенным гетероциклоалкилалкилокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и сульфониламино. В одном субварианте осуществления варианта осуществления 7, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 являются такими, где R⁶ является арилом или гетероарилом (например, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пиразолилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, изохинолинилом, индолилом или индазолилом), необязательно замещенным R^g, R^h и/или Rⁱ, как определено выше (выше, в настоящем документе, означает в варианте осуществления 7). Во втором субварианте осуществления варианта осуществления 7, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 являются такими, где R⁶ является аралкилом или гетероаралкилом, необязательно замещенным R^g, R^h и/или Rⁱ, как определено выше. В третьем субварианте осуществления варианта осуществления 7, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 являются такими, где R⁶ является фенилом, необязательно замещенным R^g, R^h и/или Rⁱ, как определено выше. В четвертом субварианте осуществления варианта осуществления 7, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 являются такими, где R⁶ является гетероарилом (например, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пиразолилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, изохинолинилом, индолилом или индазолилом), необязательно замещенным R^g, R^h и/или Rⁱ, как определено выше. В пятом субварианте осуществления варианта осуществления 7, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 и соединения по субварианту осуществления от одного до четырех в варианте осуществления 7, являются такими, где R^g является алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, гидрокси или циано, и R^h и Rⁱ независимо выбирают из алкила, алкокси, аминоалкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, необязательно замещенного аралкилокси, необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкилокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, гидрокси, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и сульфониламино. В шестом субварианте осуществления варианта осуществления 7, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 и соединения по субварианту осуществления от первого до пятого в варианте осуществления 7, являются такими, где R^g, R^h и/или Rⁱ независимо выбирают из алкила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, гидрокси, амино, ациламино, предпочтительно, метила, этила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, гидрокси, ацетиламино, бутаноиламино и пентаноиламино.

Вариант осуществления 8:

В варианте осуществления 8, соединения по любому из вариантов осуществления 1-6 и субвариантам осуществления, содержащимся в настоящем документе, являются такими, где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклоамино кольцо. В одном субварианте осуществления варианта осуществления 8, гетероциклоамино кольцом является пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тиоморфолино, изоиндолинил или 1,3-диоксоизоиндлин-2-ил, необязательного замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила и аминоалкила.

Вариант осуществления 9:

В варианте осуществления 9, соединения по любому из вариантов осуществления 1-8 и субвариантам осуществления, содержащимся в настоящем документе, являются такими, где R¹ и R² независимо являются водородом или метилом, предпочтительно водородом.

Вариант осуществления 10:

В варианте осуществления 10, соединения по любому из вариантов осуществления 1-9 и субвариантам осуществления, содержащимся в настоящем документе, являются такими, где, если оба R¹ и R² являются алкилом, они не связаны с одним и тем же углеродом кольца.

Вариант осуществления 11:

В варианте осуществления 11, соединения по любому из вариантов осуществления 1-10 и субвариантам осуществления, содержащимся в настоящем документе, являются такими, где Het является пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, фуранилом, тиенилом, хинолинилом, изохинолинилом, пиразолилом или индолилом, где каждое кольцо необязательно замещено R^a, R^b и/или R^c независимо выбирают из алкила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси и алкоксикарбонила; предпочтительно R^a, R^b и/или R^c независимо выбирают из метила, этила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, трифторметокси, циано, амино, метиламино и диметиламино. В одном субварианте осуществления, Het является пиридин-2-илом.

Вариант осуществления 12:

В варианте осуществления 12, соединения по любому из вариантов осуществления 1-11 и субвариантам осуществления, содержащимся в настоящем документе, являются такими, где R³ является водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, тиоалкилом, алкилтиоалкилом, аминоалкилом, ациламиноалкилом, карбоксиалкилом, алкоксикарбонилалкилом, аминокарбонилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, где арил или гетероарил, сам по себе или в аралкиле и гетероаралкиле, необязательно замещен R^d, R^e и/или R^f, независимо выбранным из алкила, алкокси, гидрокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино или диалкиламино. В одном субварианте осуществления варианта осуществления 12, соединения по любому из вариантов осуществления 1-11 являются такими, где R³ является водородом или алкилом, предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, втор-пропилом, н-, втор-, изо- или трет-бутилом.

Во втором субварианте осуществления варианта осуществления 12, соединения по любому из вариантов осуществления 1-11 являются такими, где R³ является аралкилом, необязательно замещенным R^d, R^e и/или R^f, как определено выше, предпочтительно R³ является бензилом или фенэтилом, более предпочтительно, бензилом, необязательно замещенным R^d, R^e и R^f, как определено выше, даже более предпочтительно, бензилом.

В третьем субварианте осуществления варианта осуществления 12, соединения по любому из вариантов осуществления 1-11 являются такими, где R³ является циклоалкилалкилом, необязательно замещенным R^d, R^e и/или R^f, как определено выше, предпочтительно циклопропилметилом, циклобутилметилом, циклопентилметилом или циклогексилметилом, необязательно замещенным R^d, R^e и R^f, как определен выше.

В четвертом субварианте осуществления варианта осуществления 12, соединения по любому из вариантов осуществления 1-11 являются такими, где R³ является гетероаралкилом (например, тиенилметилом, фуранилметилом, пиридинилметилом, хинолинилметилом, изохинолинилметилом, индолилметилом или индазолилметилом), необязательно замещенным R^d, R^e и/или R^f, как определено выше.

В пятом субварианте осуществления варианта осуществления 12, соединения по любому из вариантов осуществления 1-11, являются такими, где R³ является гидроксиалкилом, алкоксиалкилом или аминоалкилом, предпочтительно гидроксиметилом, гидроксиэтилом, метоксиметилом, метоксиэтилом, аминометилом или аминобутилом.

В одном варианте осуществления, стереохимия на атоме углерода, к которому присоединен R³, является (S).

В другом варианте осуществления, стереохимия на атоме углерода, к которому присоединен R³, является (R).

Типовые соединения формулы (I), где R¹ и R² являются H, n равно 1 и другие группы такие, как показаны в таблице 1 ниже, включают:

Таблица 1
Соед. № R R³ R⁴ R⁵ = -COR⁶ где R⁶ является: NR⁴R⁵ 1 пиридин-3-ил S-метил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 2 S-пиридин-3-ил S-метил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 3 S-пиридин-3-ил S-изопропил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 4 R-пиридин-3-ил S-изопропил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 5 смесь S-пиридин-3-ила и R-пиридин-3-ила S-этил и R-этил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 6 смесь S-пиридин-3-ила и R-пиридин-3-ила R-этил и S-этил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 7 пиридин-3-ил бензил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 8 пиридин-3-ил водород 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 9 пиридин-3-ил S-метил H 3-нитрофенил 10 пиридин-3-ил S-метил H 3-метоксифенил 11 пиридин-3-ил S-метил H 3,4-диэтоксифенил 12 пиридин-3-ил S-метил H 3,4-диметоксифенил 13 пиридин-3-ил S-метил H 4-нитрофенил 14 пиридин-3-ил S-метил H 4-хлорфенил 15 пиридин-3-ил бензил H 3-нитрофенил 16 пиридин-3-ил бензил H 3-метоксифенил 17 пиридин-3-ил R-метил 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил 18 пиридин-3-ил бензил H 3-хлорфенил 19 пиридин-3-ил бензил H 3-фторфенил 20 пиридин-3-ил бензил H 3-этоксифенил 21 пиридин-3-ил бензил H 3,4-диметоксифенил 23 пиридин-3-ил бензил H 3-трифторметилфенил 24 пиридин-3-ил бензил H 3-фтор-5-метоксифенил 25 пиридин-3-ил R-бензил H 3-метоксифенил 26 пиридин-3-ил R-бензил H 3-этокси-4-метоксифенил 27 пиридин-3-ил R-бензил H 2-хлор-5-метоксифенил 28 пиридин-3-ил R-бензил H 3,5-диметоксифенил 29 пиридин-3-ил R-бензил H 5-метокси-2-метилфенил 30 пиридин-3-ил R-бензил H 4-хлор-2-метоксифенил 31 пиридин-3-ил R-бензил H 4-фтор-3-метоксифенил 32 пиридин-3-ил R-бензил H 2-метоксифенил 33 пиридин-3-ил S-бензил H 3-этоксифенил 34 пиридин-3-ил S-бензил H 4-фтор-3-метоксифенил 35 пиридин-3-ил S-бензил H 3-метоксифенил 36 пиридин-3-ил бензил H 3-пентаноиламино-фенил 37 пиридин-3-ил бензил H 3-бутаноиламинофенил 38 пиридин-3-ил бензил H 3-аминофенил 39 пиридин-3-ил бензил H 3-ацетиламинофенил 40 хинолин-3-ил бензил H 3-бутирамидофенил 41 пиридин-3-ил бензил H 3-биотиниламинофенил 42 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(метилбутаноил амино)фенил 43 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(2,2-диметилпропаноил амино)фенил 44 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(циклопропанил метаноиламино)фенил 45 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(циклобутанил метаноиламино)фенил 46 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(циклопентанил метаноиламино)фенил 47 пиридин-3-ил S-бензил H 2-(бутаноиламино)-фенил 48 пиридин-3-ил S-бензил H 4-(бутаноиламино)-фенил 49 пиридин-3-ил S-бензил H хинолин-2-ил 50 пиридин-3-ил S-бензил H пиразин-2-ил 51 пиридин-3-ил S-бензил H пиридин-3-ил 52 пиридин-3-ил S-бензил H фуран-2-ил 53 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(2-амино ацетамидо)фенил 54 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(3-аминопропаноил амино)фенил 55 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(4-аминобутаноил амино)фенил 56 пиридин-3-ил S-бензил H пиррол-2-ил 57 пиридин-3-ил S-бензил H (S)-3-(2-метил бутаноиламино)фенил 58 пиридин-3-ил S-бензил H (R)-3-(2-метил бутаноиламино)фенил 59 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(N-метил бутаноиламино)фенил 60 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(бутиламино)фенил 61 пиридин-3-ил S-бензил H N-бутил-1H-пиррол-2-ил 63 пиридин-3-ил S-бензил H 3-(бутаноиламино) фенил 64 пиридин-3-ил S-нафт-1-ил H 3-(бутаноиламино) фенил 65 пиридин-3-ил S-нафт-2-ил H 3-(бутаноиламино) фенил 66 пиридин-3-ил S-циклогексил H 3-(бутаноиламино) фенил 67 2-хлорхинолин-3-ил бензил H 3-(бутаноиламино) фенил 68 хинолин-3-ил метил H 3-(бутаноиламино)-фенил

Дополнительные рассматриваемые соединения формулы (I) представлены в таблице 2 ниже:

Таблица 2
Соед. № R R³ R⁶ (R⁵ =COR⁶) n 101 пиридин-3-ил бензил 3-бутаноиламинофенил 0 102 пиридин-3-ил бензил 3-бутаноиламинофенил 2 103 пиридин-3-ил 4-метоксибензил 3-бутаноиламинофенил 1 104 пиридин-3-ил 3,4-диметоксибензил 3-бутаноиламинофенил 1 105 пиридин-3-ил бензил тетрагидрохинолин-7-ил 1 106 пиридин-3-ил бензил индол-6-ил 1 107 пиридин-3-ил бензил 3-пропилсульфониламинофенил 1 108 пиридин-3-ил бензил 3-изопропоксифенил 1 109 пиридин-3-ил бензил 3-циклопентилоксифенил 1 110 пиридин-3-ил бензил 3-(2-ацетиламино-этилокси)фенил 1 111 пиридин-3-ил бензил 3-(2-диметиламино-этилокси)фенил 1 112 пиридин-3-ил бензил 3-(2-пирролидин-1-илэтилокси)фенил 1 113 пиридин-3-ил бензил 3-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил 1 114 пиридин-3-ил бензил 3-[2-(1-метилпиперазин-4-ил)этилокси]фенил 1 115 пиридин-3-ил бензил 3-(2-морфолин-4-илэтилокси)фенил 1 116 пиридин-3-ил бензил пиридин-3-ил 1 117 пиридин-3-ил бензил 2-аминотиадиазол-5-ил 1 118 пиридин-3-ил бензил тиен-2-ил 1 119 пиридин-3-ил бензил 5-хлортиен-5-ил 1 120 пиридин-3-ил бензил 3-(2-метиламиноэтилокси)фенил 1

Общая схема синтеза

Соединения настоящего описания могут быть получены способами, изображенными на схемах реакции, показанных ниже.

Исходные материалы и реагенты, применяемые в получении этих соединений, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.) или получены способами, известными специалистам в данной области техники согласно методикам, представленным в ссылках, таких как Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Эти схемы являются просто иллюстрацией некоторых способов, с помощью которых соединения этого описания могут быть синтезированы, и различные модификации этих схем могут быть сделаны и будут предложены специалисту в данной области техники, читающему это описание. Исходные материалы, промежуточные продукты и конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием обычных методик, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и подобные. Такие материалы можно охарактеризовать с использованием обычных средств, включая физические константы и спектральные данные. Если не указано иное, реакции, описанные в данном документе, проходят при атмосферном давлении в диапазоне температур от примерно -78°C до примерно 150°C, например, от примерно 0°C до примерно 125°C, а также, например, примерно при комнатной (или окружающей) температуре, например, примерно 20°C.

Соединения формул (IA) и (IB), где R¹, R², R³, Het такие, как определены в разделе «Сущность изобретения», R⁴ является водородом или алкилом и R⁵ является -COR⁶, где R⁶ такой, как определен в разделе «сущность изобретения», могут быть получены как описано на схеме 1 ниже.

Схема 1

Обработка соединения (I′), где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют фталимидо кольцо, полученное, как описано на схеме 2 ниже, водным раствором гидразина дает аминосоединение формулы 1. Реакция может проводиться в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол или изопропиловый спирт и подобные.

Сочетание соединения формулы 1 с кислотой формулы 2, где R⁶ такой, как определен в разделе «Сущность изобретения» в присутствии агента сочетания, такого как HOBt, EDC и подобные, и не нуклеофильного основания, такого как триэтиламин, диизопропиламин, i-Pr₂NEt и подобные, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ и подобные, при комнатной температуре, дает соединение (I”).

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы 1 с ацетилом формулы R⁶CO(LG), где LG является галогеном, предпочтительно, хлором, в условиях реакции ацилирования.

Соединения формулы 2 коммерчески доступны или они могут быть получены хорошо известными способами в данной области техники из легко доступных исходных материалов. Например, бензойная кислота, о-, м- и п-нитробензойная кислота, фенилуксусная кислота, трифторбензойная кислота, пиколиновая кислота, никотиновая кислота, метоксибензойные кислоты, фторбензойные кислоты, хлорбензойные кислоты, гидроксибензойные кислоты, 3-фтор-5-метоксибензойная кислота, 3 -аминобензойная кислота, уксусная кислота, пропионовые кислоты, циклопропанкарбоновая кислота, циклопентанкарбоновая кислота коммерчески доступны. Соединения формулы 2 также могут быть получены из коммерчески доступных соединений. Например, соединения формулы 2, где R⁶ является арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, замещенным гидрокси, может быть подвергнуто взаимодействию с необязательно замещенным аралкилгалогенидом, необязательно замещенным гетероциклоалкилгалогенидом и необязательно замещенным гетероциклоалкилалкилгалогенидом в условиях реакции алкилирования с полученинм соответствующего соединения формулы 2, где R⁶ замещен необязательно замещенным аралкилокси, необязательно замещенным гетероциклоалкилокси, необязательно замещенным гетероциклоалкилалкилокси, соответственно. Аналогично, соединения формулы 2, где R⁶ замещен аминогруппой, могут быть подвергнуты взаимодействию с галогенидами кислоты или сульфонилгалогенидами в условиях реакций ацилирования и сульфонилирования с получением соответствующих соединений формулы 2, где R⁶ замещен ациламино или сульфониламиногруппами, соответственно.

Альтернативно, вышеуказанные превращения могут быть проведены на соединениях формулы (I′′) или (I′′′), где R⁶ является арилом, аралкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, замещенным гидрокси или аминогруппой.

Соединения формул (IA) и (IB), где пунктирная линия R¹, R², R³, Het такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» и R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют фталимидо кольцо могут быть получены как описано на схеме 2 ниже.

Схема 2

Соединения формулы 4, где R³ такой, как определен в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены взаимодействием соединения формулы 3 с фталевым ангидридом в основных условиях (см. J. C. Sheehan, D. W. Chapman и R. W. Roth, J. Am. Chem. Soc., 74, 3822 (1952)) или кислых условиях (см. R. Mahboub, int. J. Chem. Sci, 7(1), 2009, 28-36) при повышенных температурах. Если применяют основные условия реакции, реакцию проводят в присутствии органических оснований, таких как Et₃N, iPr₂Net и подобные, в ароматическом органическом растворителе, таком как бензол, толуол и подобные. Соединения формулы 3 коммерчески доступны или легко получаемы способами, известными в данной области техники.

Соединение (I) может быть получено добавлением раствора соединения формулы 6 с хлорангидридом формулы 5 в условиях реакции ацилирования. Подходящие растворители включают ароматические или галогенированные органические растворители, такие как бензол, толуол или ДХМ в их безводных формах.

Соединения формулы 5 могут быть получены взаимодействием соединения формулы 4 хлорирующим агентом, таким как SOCl₂, (COCl)₂ или PCl₅ в условиях, хорошо известных в данной области техники. Соединения формулы 6, такие как (R)-2-(пиперидин-2-ил)пиридин и S-2-(пиперидин-2-ил)пиридин, коммерчески доступны или они могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.

Соединения формул (IA) и (IB), где пунктирная линия, R¹, R², R³, Het такие, как определены в разделе «Сущность изобретения» и R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или гомопиперидинил, могут быть получены как описано на схеме 3 ниже.

Схема 3

Защита аминогруппы в соединении формулы 1 подходящей амино защитной группой, такой как Boc, бензил или Ns, с последующей обработкой полученного соединения формулы 7 соединением формулы 8, где каждый X является уходящей группой, такой как галоген (такой как хлор или бром), тозилат или мезилат, и m равно 0-2, дает соединение формулы 9. Реакцию проводят в присутствии NaH в ТГФ. Удаление амино защитной группы с последующей циклизацией полученного амина в присутствии основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или подобное, в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дает соединение формулы (I).

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что обработкой как описано выше, но заменяя соединение 8 другими исходными материалами, такими как бис(2-хлорэтил)амин, оксибис(этан-2,1-диил) бис(4-метилбензолсульфонат), (Z)-1,4-дихлорбут-2-ен, 2-(бромметил)бензойная кислота, 2-(2-бромэтил)бензойная кислота, 2-(бромметил)-5-метоксибензойная кислота и 2-(бромметил)-4-фторбензойная кислота, могут быть синтезированы соединения формулы (I), где NR⁴R⁵ образуют другие гетероциклоамино кольца.

Введение и фармацевтическая композиция

В общем, соединения настоящего описания водят в терапевтически эффективном количестве любым из приемлемых способов введения для агентов, которые служат аналогичным целям. Терапевтически эффективные количества соединений по описанию могут варьироваться от примерно 0,01 до примерно 500 мг на кг массы тела пациента в сутки, которые могут вводиться одной или несколькими дозами. Подходящий уровень дозирования может быть от примерно 0,1 до примерно 250 мг/кг в сутки; или от примерно 0,5 до примерно 100 мг/кг в сутки. Подходящий уровень дозирования может быть от примерно 0,01 до примерно 250 мг/кг в сутки, от примерно 0,05 до примерно 100 мг/кг в сутки или от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг в сутки. В пределах этого диапазона, дозировка может быть от примерно 0,05 до примерно 0,5, от примерно 0,5 до примерно 5 или от примерно 5 до примерно 50 мг/кг в сутки. Для перорального введения, композиции могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от примерно 1,0 до примерно 1000 миллиграммов активного ингредиента, в частности, примерно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграммов активного ингредиента. Действительное количество соединения по настоящему описанию, т.е. активного ингредиента будет зависеть от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и относительное стояние здоровья пациента, эффективность применяемого соединения, способ и форма введения и другие факторы.

В общем, соединения по настоящему описанию будут вводиться в виде фармацевтических композиций любым из следующих способов: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или суппозиторием) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным) введением. Предпочтительным способом введения является пероральное введение с использованием удобной суточной схемы дозирования, которую можно регулировать в зависимости от степени поражения. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых веществ, порошков, составов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций.

Выбор состава зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения предпочтительны составы в форме таблеток, пилюль или капсул, включая таблетки, пилюли или капсулы с энтеросолюбильным покрытием или с замедленным высвобождением) и биодоступность. лекарственного вещества. В последнее время были разработаны фармацевтические составы специально для лекарственных средств, которые демонстрируют низкую биодоступность, на основе принципа, согласно которому биодоступность может быть увеличена за счет увеличения площади поверхности, то есть уменьшения размера частиц. Например, Патент США № 4,107,288 описывает фармацевтический состав, имеющий частицы размером от 10 до 1000 нм, в котором активный материал держится на поперечно-сшитой матрице макромолекул. Патент США № 5,145,684 описывает производство фармацевтического состава, в котором лекарственное вещество распыляют на наночастицы (средний размер частиц 400 нм) в присутствии поверхностного модификатора и затем диспергируют в жидкой среде с получением фармацевтического состава, который демонстрирует значительно более высокую биодоступность.

Композиции, как правило, состоят из соединения по настоящему описанию в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципиенты нетоксичны, способствуют введению и не оказывают отрицательного влияния на терапевтический эффект соединения по настоящему описанию. Такие эксципиенты могут быть любыми твердыми, жидкими, полутвердыми или, в случае аэрозольной композиции, газообразными эксципиентами, которые обычно доступны специалисту в данной области техники. Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые наполнители могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д. носители, особенно для растворов для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.

Сжатые газы могут использоваться для диспергирования соединения по настоящему описанию в форме аэрозоля. Инертными газами, подходящими для этой цели, являются азот, диоксид углерода и т.д.

Другие подходящие фармацевтические наполнители и их составы описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000).

Уровень соединения в составе может варьироваться в пределах полного диапазона, применяемого специалистом в данной области техники. Обычно, состав содержит, в массовых процентах, от примерно 0,01-99,99% масс. соединения по настоящему описанию, по отношению к общей массе состава, где остальное составляет один или несколько подходящих фармацевтических эксципиентов. Например, соединение присутствует на уровне примерно 1-80% масс.

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении заболеваний или состояний, для которых могут применяться соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства. Такие другие лекарственные средства могут быть введены способом и в количестве, обычно используемом для него, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему описанию используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция в стандартной дозированной форме, содержащая такие другие лекарственные средства и соединение настоящего раскрытия, является предпочтительной. Однако комбинированная терапия может также включать терапию, при которой соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят по разным перекрывающимся схемам. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем при использовании каждого по отдельности.

Примеры

Следующие ниже препараты соединений формулы (I) приведены для того, чтобы дать возможность специалистам в данной области техники более четко понять и применить на практике настоящее раскрытие. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем описания, а просто как иллюстративные и репрезентативные.

Примеры синтеза

Пример 1

Синтез 2-((2S)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (Соединение 1)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (1 л) оборудованную конденсатором и аппаратом Дина-Старка загружают L-аланин (17,9 г, 0,2 моль), фталевый ангидрид (29,6 г, 0,2 моль), толуол (300 мл) и Et₃N (2,6 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч до тех пор, пока не превращается образование H₂O. H₂O (300 мл) добавляют в охлажденный раствор и слои разделяют. Органический слой дополнительно промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Неочищенный продукт кристаллизуют из EtOAc /гексана (80 мл/200 мл) с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (34,5 г, 79%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (2,3 г, 10 ммоль) в смеси гексан/бензол (20 мл/20 мл) добавляют оксалилхлорид (1,7 мл, 20 ммоль) по каплям, затем ДМФ (0,01 мл). Через 4 ч, все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением. Полученный (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилхлорид в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилхлорида (~10 ммоль) в безводном ДХМ (60 мл) добавляют (+/-)-анатабин (1,4 г, 9 ммоль) и Et₃N (1,7 мл, 12 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят H₂O (60 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют ДХМ (60 мл x 3). Объединенный органический слой промывают 2N HCl, насыщ. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Флэш хроматография на колонке с нормальной фазой (гексан/EtOAc=50/50) дает указанное в заголовке соединение (1,0 г, 31%) в виде белой пены. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 362,1 (M+1).

Пример 2

Синтез 2-((S)-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соединение 2)

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилхлорида (4,5 г, 20 ммоль) в безводном бензоле (120 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (3,0 г, 19 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и слой бензола промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Неочищенный 2-((2S)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (4,7 г, 68%) получают в виде слегка желтой пены в смеси двух диастереомеров: (A) 2-((S)-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион; (B) 2-((S)-1-оксо-1-((R)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион, которую разделяют CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. Назначение основано на экспериментах гидролиза: A диастереомер дает S-анатабин и B диастереомер дает R-анатабин.

Пример 3

Синтез 2-((S)-3-метил-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (Соединение 3) и 2-((S)-3-метил-1-оксо-1-((R)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (Соединение 4)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (1 л) оборудованную конденсатором и аппаратом Дина-Старка загружают L-валин (23,4 г, 0,2 моль), фталевый ангидрид (29,6 г, 0,2 моль), толуол (300 мл) и Et₃N (2,6 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч до тех пор, пока не превратится образование H₂O. H₂O (300 мл) добавляют в охлажденный раствор и слои разделяют. Органический слой затем промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Неочищенный продукт кристаллизуют из EtOAc/гексана (80 мл/200 мл) с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутановой кислоты (39,0 г, 80%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутановой кислоты (5,0 г, 20 ммоль) в смеси гексан/бензол (40 мл/40 мл) добавляют оксалилхлорид (3,5 мл, 40 ммоль) по каплям, затем ДМФ (0,02 мл). Через 4 ч, все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением. Полученный (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноилхлорид в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору ((S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутаноилхлорида (20 ммоль) в безводном бензоле (120 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (3,0 г, 19 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Неочищенный продукт очищают CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. (A): Первый пик, 2-((S)-3-метил-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (1,2 г, 15%) в виде белой пены. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 390,1 (M+1); (B): Второй пик, 2-((S)-3-метил-1-оксо-1-((R)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (1,0 г, 12%) в виде белой пены. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 390,1 (M+1).

Пример 4

Синтез смеси 2-((S)-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона и 2-((R)-1-оксо-1-((R)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соединение 5) и смеси 2-((S)-1-оксо-1-((R)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона и 2-((R)-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соединение 6)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (200 мл), оборудованную конденсатором, загружают DL-2-аминобутановую кислоту (3,5 г, 34 ммоль), фталевый ангидрид (5,0 г, 33,8 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (75 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме с получением 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислоты (7,3 г, 92%) в виде прозрачного масла.

Стадия 2

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислоты (7,0 г, 29,3 ммоль) в смеси гексан/бензол (100 мл/100 мл) добавляют оксалилхлорид (5,1 мл, 58,6 ммоль) по каплям, затем ДМФ (0,02 мл). Через 4 ч, все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением. Полученный 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноилхлорид в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноилхлорида (29 ммоль) в безводном бензоле (120 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (4,2 г, 27 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-(1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион в виде неочищенного продукта (5,5 г, 54%). Рацемические диастереомеры разделяют CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. (A): Первый пик, 2-((S)-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион и 2-((R)-1-оксо-1-((R)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион в виде белой пены. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 376,1 (M+1); (B): Второй пик, 2-((S)-1-оксо-1-((R)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион и 2-((R)-1-оксо-1-((S)-6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион в виде белой пены. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 376,1 (M+1).

Пример 5

Синтез 2-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (Соединение 7)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (200 мл) оборудованную конденсатором загружают DL-фенилаланин (5,6 г, 34 ммоль), фталевый ангидрид (5,0 г, 33,8 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (100 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме и остаток осаждают из смеси этилацетата и гексана с получением 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (7,0 г, 70%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (5,0 г, 16,9 ммоль) в смеси гексан/бензол (100 мл/100 мл) добавляют оксалилхлорид (3,5 мл, 40,2 ммоль) по каплям, затем ДМФ (0,02 мл). Через 4 ч, все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением. Полученный 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорид в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида (16,9 ммоль) в безводном бензоле (100 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (2,4 г, 15,7 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (4,5 г, 65%) в виде белой пены в виде смеси 2 диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 438,1 (M+1).

Пример 6

Синтез 2-(2-оксо-2-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (Соединение 8)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (200 мл) оборудованную конденсатором загружают глицин (5,1 г, 68 ммоль), фталевый ангидрид (10,0 г, 67,5 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (120 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме и остаток осаждают из смеси этилацетата и гексана с получением 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (10,8 г, 80%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (4,1 г, 20 ммоль) в смеси гексан/бензол (40 мл/40 мл) добавляют оксалилхлорид (3,5 мл, 40 ммоль) по каплям, затем ДМФ (0,02 мл). Через 4 ч, все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением. Полученный 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетилхлорид в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетилхлорида (20 ммоль) в безводном бензоле (120 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (2,9 г, 19,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-(2-оксо-2-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (3,8 г, 58%) в виде белой пены после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 348,1 (M+1).

Пример 7

Синтез 2-((2R)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (Соединение 17)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (200 мл) оборудованную конденсатором загружают D-аланин (5,0 г, 56,2 ммоль), фталевый ангидрид (18,2 г, 56,2 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (100 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме и остаток осаждают из смеси этилацетата и гексана с получением (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (8,0 г, 64%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (7,5 г, 33,3 ммоль) в безводном ДХМ (120 мл) добавляют PCl₅ (7,6 г, 36,5 ммоль) порциями. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением. Остаток (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилхлорид в виде прозрачного масла применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилхлорида (33 ммоль) в безводном бензоле (120 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (5,3 г, 34,7 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-((2R)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (9,7 г, 81%) в виде пены в смеси двух диастереомеров. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 362,1 (M+1).

Пример 8

Синтез 3-нитро-N-((2S)-(1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (Соединение 9)

Стадия 1

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (11,2 г, 50,0 ммоль) в безводном ДХМ (150 мл) добавляют PCl₅ (11,4 г, 55 ммоль) порциями. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением. Остаток (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилхлорид в виде прозрачного масла применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 2

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилхлорида (~50 ммоль) в безводном бензоле (120 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (7,6 г, 50 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением (S)-2-(1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (13,5 г, 74%) в виде неочищенного продукта в смеси двух диастереомеров. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 362,4 (M+1).

Стадия 3

К раствору (S)-2-(1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (13,5 г, 37 ммоль) в EtOH (200 мл) добавляют моногидрат гидразина (3,6 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, и полученную суспензию фильтруют при кт. Фильтрат концентрируют с получением (S)-2-амино-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (9,0 г, 77% со стадии 2) в виде неочищенного продукта в смеси двух диастереомеров.

Стадия 4

К раствору 3-нитробензойной кислоты (0,50 г, 3,0 ммоль) и (S)-2-амино-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,7 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,72 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,70 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-нитро-N-(1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (0,2 г, 17%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 381,3 (M+1).

Соединения в Примерах 9-13 получают по методике, описанной в Примере 8, начиная с соответствующих бензойных кислот.

Пример 9: 3-метокси-N-((2S)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,5 г, 46%). (Соединение 10)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 366,1 (M+1).

Пример 10: 3,4-диэтокси-N-((2S)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,6 г, 47%). (Соединение 11)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 424,2 (M+1).

Пример 11: 3,4-диметокси-N-((2S)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,7 г, 59%). (Соединение 12)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 396,1 (M+1).

Пример 12: 4-нитро-N-((2S)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,1 г, 8%), который кристаллизуют из MeCN. (Соединение 13)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 381,1 (M+1).

Пример 13. 4-хлор-N-((2S)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (150 мг, 13%), который кристаллизуют из MeCN. (Соединение 14)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 370,1 (M+1).

Пример 14

Синтез 3-нитро-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 15)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (200 мл) оборудованную конденсатором загружают DL-фенилаланин (11,2 г, 68 ммоль), фталевый ангидрид (10,0 г, 67,6 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (200 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме и остаток осаждают из смеси этилацетата и гексана с получением 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (18,1 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (19,8 г, 67,1 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) добавляют PCl₅ (15,3 г, 73,8 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением с получением 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида (67 ммоль) в безводном бензоле (300 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (12,0 г, 75,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение ночи и гасят насыщ. NaHCO₃ (300 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (25,0 г, 86%) в виде пены в виде смеси 2 диастереомеров без дальнейшей очистки.

Стадия 4

К раствору 2-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (25,0 г) в EtOH (300 мл) добавляют моногидрат гидразина (5,0 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и полученную суспензию фильтруют при кт. Фильтрат растворяют в смеси EtOAc и гексана и выдерживают в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (16,7 г, 54%) в виде неочищенного продукта в смеси двух диастереомеров.

Стадия 5

К раствору 3-нитробензойной кислоты (0,5 г, 3,0 ммоль) и 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,9 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,7 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,7 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-нитро-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (0,6 г, 43%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 457,1 (M+1).

Альтернативная стадия 5

К раствору 3-нитробензойной кислоты (0,8 г, 5 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют PCl₅ (1,2 г). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 2 ч, концентрируют и разводят безводным ДХМ, который переносят в раствор 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (1,5 г, 5 ммоль) и Et₃N (7,5 ммоль). Обработки и очистка дает указанный в заголовке продукт, как описано в указанной выше Стадии 5.

Пример 15

Синтез 3-метокси-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 16)

К раствору 3-метоксибензойной кислоты (0,46 г, 3,0 ммоль) и 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,92 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,72 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,70 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-метокси-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (0,60 г, 45%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением колонки с силикагелем с нормальной фазой с EtOAc и гексаном в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 442,2 (M+1).

Пример 16

Синтез 3-хлор-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 18)

Стадия 1

К пурпурному раствору KMnO₄ (4,0 г, 25,0 ммоль) и Na₂HPO₄ (6,7 г, 25 ммоль) в H₂O (100 мл) добавляют раствор 3-хлорбензальдегида (3,5 г, 25 ммоль) в MeOH (100 мл) по каплям при кт. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин до образования коричневой суспензии. Полученную суспензию фильтруют через слой Celite®, и фильтрат концентрируют роторным испарением и разбавляют H₂O (100 мл). Разбавленный фильтрат подкисляют 1N HCl до достижения pH 3-4. Полученный осадок фильтруют и сушат в вакууме при 76°C в течение ночи с получением 3-хлорбензойной кислоты (3,5 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору 3-хлорбензойной кислоты (0,47 г, 3,0 ммоль) и 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,92 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрат (0,75 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,72 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-хлор-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (0,30 г, 20%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 446,1 (M+1).

Пример 17

Синтез 3-фтор-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 19)

Стадия 1

К пурпурному раствору KMnO₄ (4,0 г, 25,0 ммоль) и Na₂HPO₄ (6,7 г, 25 ммоль) в H₂O (100 мл) добавляют раствор 3-фторбензальдегида (3,1 г, 25 ммоль) в MeOH (100 мл) по каплям при кт. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин до образования коричневой суспензии. Полученный суспензию фильтруют через слой Celite® и фильтрат концентрируют роторным испарением и разбавляют H₂O (100 мл). Разбавленный фильтрат подкисляют 1N HCl до достижения pH 3-4. Полученный осадок фильтруют и сушат в вакууме при 76°C в течение ночи с получением 3-фторбензойной кислоты (2,0 г, 57%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору 3-фторбензойной кислоты (0,46 г, 3,0 ммоль) и 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,92 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,72 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,70 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-фтор-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (0,50 г, 39%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 430,1 (M+1).

Пример 18

Синтез 3-этокси-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 20)

Стадия 1

К раствору 3-гидроксибензальдегида (6,1 г, 50 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляют этилйодид (9,4 г, 60 ммоль) и K₂CO₃ (10,3 г, 75 ммоль) в этом порядке. Полученную суспензию нагревают до 120°C в течение 4 ч и охлаждают до кт. Реакцию гасят H₂O (200 мл) и экстрагируют простым эфиром (200 мл). Эфирные слои промывают H₂O (200 мл x3), сушат и концентрируют с получением 3-этоксибензальдегида (6,2 г, 83%) в виде прозрачного масла.

Стадия 2

К пурпурному раствору KMnO₄ (6,2 г, 39,0 ммоль) и Na₂HPO₄ (10,5 г, 39 ммоль) в H₂O (150 мл) добавляют раствор 3-этоксибензальдегид (5,8 г) в MeOH (150 мл) по каплям при кт. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин до образования коричневой суспензии. Полученную суспензию фильтруют через слой Celite®, и фильтрат концентрируют роторным испарением и разбавляют H₂O (100 мл). Разбавленный фильтрат подкисляют 1N HCl до достижения pH 3-4. Полученный осадок фильтруют и сушат в вакууме при 76°C в течение ночи с получением 3-этоксибензойной кислоты (2,9 г, 50%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3

К раствору 3-этоксибензойной кислоты (0,55 г, 3,0 ммоль) и 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,92 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,72 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,70 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-этокси-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (0,66 г, 48%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 456,2 (M+1).

Обработкой по методике, аналогичной Примеру 18 выше, соединения из примеров 19-22 синтезируют с применением соответствующих полученных или коммерческих бензойных кислот.

Пример 19: 3,4-диметокси-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,35 г, 25%). (Соединение 21)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 472,2 (M+1).

Пример 21: N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид (0,55 г, 38%). (Соединение 23)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 480,1 (M+1).

Пример 22: 3-фтор-5-метокси-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,57 г, 41%). (Соединение 24)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 460,2 (M+1).

Пример 23

Синтез 3-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 25)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (500 мл), оборудованную конденсатором, загружают D-фенилаланин (25,0 г, 151,3 ммоль), фталевый ангидрид (22,2 г, 151,3 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (300 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме и остаток осаждают из смеси этилацетата и гексана с получением (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (38,4 г, 86%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (37,9 г, 128,0 ммоль) в безводном ДХМ (500 мл) добавляют PCl₅ (29,4 г, 141,0 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением с получением (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорид в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору (R)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорид (128 ммоль) в безводном бензоле (500 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (20,6 г, 128,7 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение ночи и гасят насыщ. NaHCO₃ (500 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (43,3 г, 79%) в виде пены в виде смеси 2 диастереомеров без дальнейшей очистки.

Стадия 4

К раствору 2-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (43,3 г) в EtOH (500 мл) добавляют моногидрат гидразина (8,7 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и полученную суспензию фильтруют при кт. Фильтрат растворяют в смеси EtOAc и гексана и выдерживают в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением (2R)-2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (32,3 г, 82%) в виде неочищенного продукта в смеси двух диастереомеров.

Стадия 5

К раствору 3-метоксибензойной кислоты (0,46 г, 3,0 ммоль) и (2R)-2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,92 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,72 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,70 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (0,73 г, 55%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 442,2 (M+1).

Пример 24

Синтез 3-этокси-4-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 26)

Стадия 1

К раствору 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (8,6 г, 50 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляют NaH (3,0 г, 75 ммоль, 60% масс.) порциями при 0°C, затем MeI (3,35 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят водой. Экстрагируют простым эфиром (100 мл x 3). Эфирный слой промывают, сушат и концентрируют с получением 3-этокси-4-метоксибензальдегида (5,9 г, 66%) в виде неочищенного продукта.

Стадия 2

К пурпурному раствору KMnO₄ (5,1 г, 32,0 ммоль) и Na₂HPO₄ (8,4 г, 32 ммоль) в H₂O (120 мл) добавляют раствор 3-этокси-4-метоксибензальдегида (5,6 г) в MeOH (120 мл) по каплям при кт. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин до образования коричневой суспензии. Полученную суспензию фильтруют через слой Celite®, и фильтрат концентрируют роторным испарением и разбавляют H₂O (100 мл). Разбавленный фильтрат подкисляют 1N HCl до достижения pH 3-4. Полученный осадок фильтруют и сушат в вакууме при 76°C в течение ночи с получением 3-этокси-4-метоксибензойной кислоты (4,0 г, 66%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3

К раствору 3-этокси-4-метоксибензойной кислоты (0,59 г, 3,0 ммоль) и (2R)-2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,92 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,72 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,70 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-этокси-4-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 486,2 (M+1).

Обработкой по методике, аналогичной той, которая описана в примере 24 выше, соединения из примеров 25-30 получают замещением простого эфира, синтезированных или коммерчески доступных бензойных кислот.

Пример 25: 2-хлор-5-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,76 г, 53%). (Соединение 27)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 476,1 (M+1).

Пример 26: 3,5-диметокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,86 г, 61%). (Соединение 28)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 472,2 (M+1).

Пример 27: 5-метокси-2-метил-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,76 г, 56%). (Соединение 29)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 456,2 (M+1).

Пример 28: 4-хлор-2-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,56 г, 41%). (Соединение 30)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 476,1 (M+1).

Пример 29: 4-фтор-3-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,65 г, 47%). (Соединение 31)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 460,2 (M+1).

Пример 30: 2-метокси-N-((2R)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид. (Соединение 32)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 442,3 (M+1).

Пример 31

Синтез 3-этокси-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 33)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (500 мл) оборудованную конденсатором загружают L-фенилаланин (25,0 г, 151,3 ммоль), фталевый ангидрид (22,2 г, 151,3 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (300 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме и остаток осаждают из смеси этилацетата и гексана с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (42,8 г, 96%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (42,3 г, 142,0 ммоль) в безводном ДХМ (550 мл) добавляют PCl₅ (32,8 г, 157,0 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида в виде неочищенного продукта применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида (142 ммоль) в безводном бензоле (550 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (23,0 г, 142,9 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение ночи и гасят насыщ. NaHCO₃ (550 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (57,7 г, 100%) в виде пены в виде смеси 2 диастереомеров без дальнейшей очистки.

Стадия 4

К раствору 2-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (57,7 г) в EtOH (500 мл) добавляют моногидрат гидразина (11,6 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, и полученную суспензию фильтруют при кт. Фильтрат растворяют в смеси EtOAc и гексана и выдерживают в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением (2S)-2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (39,0 г, 99%) в виде неочищенного продукта в смеси двух диастереомеров.

Стадия 5

К раствору 3-этоксибензойной кислоты (0,83 г, 5,0 ммоль) и (2S)-2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (1,5 г, 5,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (1,2 г, 6,3 ммоль) и i-Pr₂NEt (1,1 мл, 6,5 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (30 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-этокси-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (1,3 г, 63%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 456,2 (M+1).

Обработкой по методике, аналогичной той, которая описана в примере 31 выше, соединения из примеров 32-33 получают замещением простого эфира либо синтезированными, либо коммерчески доступными бензойными кислотами.

Пример 32: 4-фтор-3-метокси-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,4 г, 29%). (Соединение 34)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 460,2 (M+1).

Пример 33: 3-метокси-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (0,8 г, 36%). (Соединение 35)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 442,2 (M+1).

Обработкой по методике, аналогичной той, которая описана в примере 31 выше, соединения из примеров 40-56 получают замещением простого эфира коммерчески доступными карбоновыми кислотами или карбоновыми кислотами, которые могут быть легко получены из аминобензойных кислот и соответствующих хлорангидридов или кислот с применением реакций сочетания.

Пример 40: 3-(3-метилбутанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0,90 г, 60%). (Соединение 42)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 511,2 (M+1).

Пример 41: N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)-3-пиваламидобензамид в виде серого твердого вещества (0,93 г, 62%). (Соединение 43)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 511,2 (M+1).

Пример 42: 3-(циклопропанкарбоксамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде белого твердого вещества (1,01 г, 69%). (Соединение 44)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 495,2 (M+1).

Пример 43: 3-(циклобутанкарбоксамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде оранжевого твердого вещества (1,05 г, 69%). (Соединение 45)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 509,2 (M+1).

Пример 44: 3-(циклопентанкарбоксамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде белого твердого вещества (0,69 г, 64%). (Соединение 46)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 523,2 (M+1).

Пример 45: 2-бутирамидо-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде белого твердого вещества (0,12 г, 12%). (Соединение 47)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 497,2 (M+1).

Пример 46: 4-бутирамидо-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде белого твердого вещества (0,45 г, 45%). (Соединение 48)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 497,2 (M+1).

Пример 47: N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)хинолин-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,50 г, 53%). (Соединение 49)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 463,2 (M+1).

Пример 48: N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид в виде желтого твердого вещества (0,50 г, 61%). (Соединение 50)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 414,1 (M+1).

Пример 49: N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)никотинамид в виде белого твердого вещества (0,41 г, 50%). (Соединение51)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 413,1 (M+1).

Пример 50: N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)фуран-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,50 г, 63%). (Соединение 52)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 402,1 (M+1).

Пример 51: N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид в виде светло-желтого твердого вещества (0,20 г, 25%). (Соединение 56)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 401,1 (M+1).

Пример 52: 3-((S)-2-метилбутанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде светло-желтого твердого вещества (0,60 г, 56%). (Соединение 57)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 511,2 (M+1).

Пример 53: 3-((R)-2-метилбутанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде светло-желтого твердого вещества (0,67 г, 65%). (Соединение 58)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 511,2 (M+1).

Пример 54: 3-(N-метилбутирамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде светло-желтого твердого вещества (0,80 г, 78%). (Соединение 59)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 511,2 (M+1).

Пример 55: 3-(бутиламино)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде светло-желтого твердого вещества (0,82 г, 85%). (Соединение 60)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 483,2 (M+1).

Пример 56: 1-бутил-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид в виде желтого масла (0,21 г, 23%). (Соединение 61)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 457,2 (M+1).

Пример 34

Синтез N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)-3-пентанамидобензамид (Соединение 36)

Стадия 1

К суспензии 3-аминобензойной кислоты (5,0 г, 36,5 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляют пиридин (6,5 мл) и валероилхлорид (5,5 мл, 45,6 ммоль) в этом порядке при 0°C. Полученный раствор перемешивают при кт в течение ночи и гасят водой. Слои разделяют, и органический слой промывают, сушат и концентрируют с получением 3-пентанамидобензойной кислоты (7,2 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору 3-пентанамидобензойной кислоты (0,66 г, 3,0 ммоль) и 2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,92 г, 3,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,72 г, 3,8 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,70 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)-3-пентанамидобензамида (0,81 г, 59%) в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 511,2 (M+1).

Обработкой по методике, аналогичной той, которая описана в примере 34 выше, соединения из примеров 35-37 получают замещением простого эфира синтезированными или коммерчески доступными бензойными кислотами.

Пример 35: 3-бутирамидо-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид. (Соединение 37)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 497,2 (M+1).

Пример 36: 3-амино-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид. (Соединение 38)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 427,2 (M+1).

Пример 37: 3-ацетамидо-N-(1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (169 мг, 12%). (Соединение 39)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 469,2 (M+1).

Пример 38

Синтез 3-бутирамидо-N-(1-оксо-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид (Соединение 40)

Схема синтеза 3-бутирамидо-N-(1-оксо-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (1,2-комбо соединение):

Стадия 1

Синтез N-фенилацетамида .

К суспензии аланина (5 г, 53,7 ммоль) в 2N NaOH (40,3 мл) добавляют ацетилхлорид (4,63 г, 59,07 ммоль, 1,1 экв.) в 40,3 мл дихлорметана по каплям, в течение 1 ч на ледяной бане. Полученную смесь перемешивают в течение дополнительного часа при комнатной температуре. Органический слой промывают разбавленным льдом, NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде неочищенного продукта ацетанилида. Неочищенный ацетанилид перекристаллизовывают при растворении дистиллированной водой с получением чистого и сухого ацетанилида в виде белого кристаллического твердого вещества (6,3 г,87% выделенный выход).

Стадия 2

Синтез 2-хлорхинолин-3-карбальдегида

К ДМФ (10,82 г, 148 ммоль, 2,5 экв.) добавляют оксихлорид фосфора (63,5 г, 414,13 ммоль, 7 экв.) по каплям, охлаждают на ледяной бане (30 мин). Смесь перемешивают в течение еще 30 мин при 0^oC, затем ацетанилид (8 г, 59,18 ммоль, 1 экв.) добавляют одной порцией. Белая суспензия превращается в зеленоватый раствор, который нагревает в течение ночи. Смесь выливают в лед. Желтый осадок фильтруют и сушат с получением желто-оранжевого твердого вещества (6,8 г,60% выделенный выход)

Стадия 3

Синтез хинолин-3-карбальдегида

К 2-хлорхинолин-3-карбальдегиду (3 г, 15,69 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (18 мл) при 23°C и в атмосфере азота добавляют триэтиламин (19,05 г, 188,28 ммоль, 12 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,9 г, 0,78 ммоль, 5% моль) и муравьиную кислоту (3,9 г, 84,72 ммоль, 5,4 экв.). После перемешивания в течение 3 ч при 110°C, реакционную смесь охлаждают до 23°C и водой (90 мл) и этилацетатом (3×60 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл) сушат безводным Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией с применением 50% EtOAc/гексан с получением желаемого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества (1,5 г, 60,8% выделенный выход).

Стадия 4

Синтез (E)-N-аллил-1-(хинолин-3-ил)метанамина

В 250 мл круглодонной колбе аллиламин (1,3 г, 22,92 ммоль, 1,2 экв.) добавляют в перемешиваемый раствор хинолин-3-карбальдегида (3 г, 19,1 ммоль, 1 экв.) в безводном дихлорметане (96 мл), содержащем активированный 4°A MS (5 г). Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Последовательно, молекулярные сита отфильтровывают, промывают ДХМ и после выпаривания растворителя получают продукт имина в виде коричневого твердого вещества (4,3 г, 95% выделенный выход).

Стадия 5

Синтез (N-аллил-1-(хинолин-3-ил)бут-3-ен-1-амина

В 250 мл 2-горлой колбе, аллилбромид (3,95 г, 32,63 ммоль, 2 экв.) по каплям добавляют в холодный (0°C) безводный этанольный (83 мл) раствор (E)-N-аллил-1-(хинолин-3-ил)метанамина (3,2 г, 16,31 ммоль, 1 экв.) и порошка индия (2,79 г, 24,46 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем температуру выдерживают до достижения комнатной температуры, и систему перемешивают в течение дополнительных 3,5 ч. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в EtOAc (60 мл) и обрабатывают насыщ. водн. NaHCO₃ (40 мл). Два слоя разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат с применением безводного Na₂SO₄, фильтруют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением 50% EtOAc/гексана в качестве элюента и получением чистого продукта в виде желтовато-коричневого масла (3,4 г, 88% выделенный выход).

Стадия 6

Синтез 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)хинолина .

В 100 мл 2-горлой грушевидной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, N-аллил-1-(хинолин-3-ил)бут-3-ен-1-амин (1,56 г, 6,55 ммоль, 1 экв.) растворяют в безводном дихлорметане (64 мл). Добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,74 г, 14,41 ммоль, 2,2 экв.) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют Граббс до тех пор, пока pH раствора не станет 9-10. Органический слой отделяют и сушат с применением безводного Na₂SO₄, фильтруют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают, добавляют катализатор второго поколения (0,555 г, 0,65 ммоль, 10% моль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализуют с применением 50 мл 2N NaOH и перемешивают в течение 20 минут. Органический слой собирают и промывают водой (3×50 мл). Органический слой сушат с применением безводного Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл EtOAc и затем добавляют 30 мл 6N HCl, 70 мл деионизированной воды, 20 мл насыщенного раствора соли, и смесь перемешивают в течение 20 минут. Водный слой собирают, и водный слой затем экстрагируют (3x 50 мл) EtOAc. Водный слой переносят в 500 мл круглодонную колбу и охлаждают при 0°C. 120 мл метил трет-бутилового эфира добавляют в водный слой и безводный карбонат калия, подвергают колоночной хроматографии, упакованной смесью гексана и гидроксида аммония в соотношении 20:1 и с применением 4% метанола/хлороформа в качестве элюента с получением чистого продукта в виде красновато-коричневого масла (0,325 г, 28% выделенный выход).

Стадия 7

Синтез 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида

Стадия 7(i)

В высушенную в печи круглодонную колбу (500 мл) оборудованную конденсатором и аппаратом Дина-Старка загружают DL-фенилаланин (20 г, 121 ммоль, 1 экв.), фталевый ангидрид (17,9 г, 121 ммоль, 1 экв.), толуол (180 мл) и Et₃N (1,6 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч до тех пор, пока не прекращается образование воды. H₂O (180 мл) добавляют в охлажденный раствор, и продукт выпадает в осадок. Продукт фильтруют и сушат в высоком вакууме в течение ночи. Высушенный продукт 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты собирают в виде белого твердого вещества (29,5 г, 82,6% выделенный выход). ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,80-7,78 (м, 2H), 7,70 -7,69 (м, 2H), 7,27-7,13 (м, 5H), 5,23 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,61 (д, J=7,5 Гц, 2H); ¹³C ЯМР (CDCl₃): 174,1, 167,3, 136,4, 134,1, 131,4, 128,8, 128,5, 126,9, 123,5, 53,0, 34,4.

Стадия 7(ii)

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (2,5 г, 8,47 ммоль, 1 экв.) в безводном ДХМ (32 мл) порциями добавляют PCl₅ (1,93 г, 9,28 ммоль, 1,09 экв.). Полученный реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют при пониженном давлении. Остаток 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорид (2,12 г) в виде белого твердого вещества применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 8

Синтез 2-(1-оксо-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона

К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида (6,78 ммоль) в безводном бензоле (25 мл) медленно добавляют 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)хинолин (1,5 г, 7,13 ммоль, 1,05 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и гасят насыщ. NaHCO₃ (20 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-ил)хинолина в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением 50% смеси EtOAc/гексан в качестве элюента с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,4 г, 42,3%) в смеси диастереомеров. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 488,2 (M+1).

Стадия 9

Синтез 2-амино-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она

К раствору 2-(1-оксо-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (1,4. г, 2,9 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,45 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение в течение ночи при 85^oC, и полученную суспензию фильтруют при комнатной температуре. Фильтрат концентрируют и затем растворяют с 20 мл 1:1 смеси EtOAc/гексана и хранят при 0^oC в течение ночи. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют с получением 2-амино-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,8 г, 77%) в виде коричневого масла в смеси диастереомеров. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 358,19 (M+1).

Стадия 10

Синтез 2-амино-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она

К раствору 3-бутирамидобензойной кислоты (0,47 г, 2,15 ммоль, 1 экв.) и 2-амино-3-фенил-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,47 г, 2,15 ммоль, 1 экв.) добавляют EDC гидрохлорид (0,56 г, 2,8 ммоль, 1,3 экв.) и i-Pr₂NEt (0,5 мл, 2,80 ммоль, 1,3 экв.) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением неочищенного продукта, и неочищенный продукт кристаллизуют с применением ацетонитрила в качестве растворителя. Кристаллы фильтруют и собирают в виде белого вещества (0,45 г, 38,3%) существующего в виде смеси диастереомеров. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 547,5 (M+1).

Обработкой по методике, аналогичной той, которая описана в примере 38 выше, соединения из примеров 65-66 получают, начиная с соответствующих аминокислот.

Пример 65: 3-бутирамидо-N-(1-(2-(2-хлорхинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид в виде бледно-желтого твердого вещества (0,05 г, 17,2%). (Соединение 67)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 581,3(M+1).

Пример 66: 3-бутирамидо-N-(1-оксо-1-(2-(хинолин-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде кремово-белого твердого вещества (0,13 г, 38,6%). (Соединение 68)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 471,4 (M+1).

Пример 39

Синтез 3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1H-тиенo[3,4-d]имидазол-4-ил]пентанамидо}-N-[(2S)-1-оксо-3-фенил-1-{1,2,3,6-тетрагидро-[2,3'-бипиридин]-1-ил}пропан-2-ил]бензамида (Соединение 41)

Стадия 1

К раствору 3-нитробензойной кислоты (8,4 г, 50 ммоль) в MeOH (150 мл) медленно добавляют SOCl² (7,1 мл, 100 ммоль) при кт. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Удаление всех растворителей дает метил 3-нитробензоат (9,1 г, 100%) в виде неочищенного продукта.

Стадия 2

К раствору метил 3-нитробензоата (9,1 г, 50 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляют SnCl₂·2H₂O (22,5 г, 100 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, и затем растворитель удаляют. Остаток экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают, сушат и концентрируют с получением метил 3-аминобензоата (8,4 г, 100%) в виде коричневого масла.

Стадия 3

К раствору метил 3-аминобензоата (0,87 г, 5,7 ммоль) и биотина (1,4 г, 5,7 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют EDC (1,3 г, 7,0 ммоль) и i-Pr2NEt (1,2 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением метил 3-(5-(2-оксогексагидро-1H-тиенo[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамидо)бензоата (1,13 г, 52%).

Стадия 4

К раствору метил 3-(5-(2-оксогексагидро-1H-тиенo[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамидо)бензоата (1,13 г, 2,9 ммоль) в смеси ТГФ (15 мл) и H₂O (15 мл) добавляют LiOH (0,36 г, 14 ммоль) одной порцией и перемешивают при кт в течение ночи. Реакционную смесь далее разбавляют 1N NaOH, и водный слой промывают EtOAc, нейтрализуют 1N HCl. Полученное твердое вещество собирают с получением 3-(5-(2-оксогексагидро-1H-тиенo[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамидо)бензойной кислоты (0,7 г, 83%) в виде неочищенного продукта.

Стадия 5

К раствору 3-(5-(2-оксогексагидро-1H-тиенo[3,4-d]имидазол-4-ил)пентанамидо)бензойной кислоты (0,7 г, 1,9 ммоль) и (2S)-2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,6 г, 1,9 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,5 г, 2,4 ммоль) и i-Pr2NEt (0,4 мл, 2,5 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (30 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-оксо-гексагидро-1H-тиенo[3,4-d]имидазол-4-ил]пентанамидо}-N-[(2S)-1-оксо-3-фенил-1-{1,2,3,6-тетрагидро-[2,3'-бипиридин]-1-ил}пропан-2-ил]бензамида (80 мг, 7%) в виде порошка после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 653,5 (M+1).

Пример 57

Синтез 3-(3-аминопропанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид гидрохлорида (Соединение 54)

Схема синтеза гидрохлорида 3-(3-аминопропанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида:

К раствору 3-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропанамидо)бензойной кислоты (0,62 г, 2,0 ммоль) и (2S)-2-амино-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-1-она (0,62 г, 2,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,57 г, 2,9 ммоль) и i-Pr₂NEt (0,47 мл, 3,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-(3-аминопропанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида в виде пленки в колбе, существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы. Бензамид растворяют в 5 мл 1,4-диоксана и превращают в гидрохлорида бензамид перемешиванием с 2 экв. 4N HCl в 1,4-диоксане в течение 1 ч, затем концентрацией реакционной смеси, которая дает гидрохлорида 3-(3-аминопропанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида в виде коричневого твердого вещества (0,89 г, 84%) МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 498,2 (M+1).

Обработкой по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 57 выше, соединения из примеров 58-59 получают, начиная с соответствующих бензойных кислот.

Пример 58: гидрохлорид 3-(2-аминоацетамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида в виде бежевого твердого вещества (0,83 г, 83%). (Соединение 53)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 484,2 (M+1).

Пример 59: гидрохлорид 3-(4-аминобутанамидо)-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида в виде бежевого твердого вещества (0,40 г, 36%). (Соединение 55)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 512,2 (M+1).

Пример 61

Синтез 3-бутирамидо-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)бензамида (Соединение 63)

Схема синтеза для 3-бутирамидо-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)бензамида:

Стадия 1

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропановой кислоты (1,3 г, 4,4 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляют PCl₅ (1,0 г, 4,8 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 2

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропаноилхлорида (4,8 ммоль) в безводном бензоле (20 мл) медленно добавляют(+/-)-анабазин (0,8 г, 4,9 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение ночи и гасят насыщенным NaHCO₃ (20 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)-пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона в виде пены (1,5 г), существующей в виде смеси двух диастереомеров, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору 2-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)-пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (1,5 г) в EtOH (30 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,3 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, и полученную суспензию фильтруют при кт. Фильтрат растворяют в смеси EtOAc и гексана и выдерживают в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением (2S)-2-амино-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (0,82 г) в виде смеси двух диастереомеров, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 4

К раствору 3-бутирамидобензойной кислоты (0,56 г, 2,7 ммоль) и (2S)-2-амино-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (0,82 г, 2,7 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,78 г, 4,0 ммоль) и i-Pr2NEt (0,65 мл, 4,1 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (20 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-бутирамидо-N-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)бензамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,64 г, 32%) МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 499,2 (M+1), существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы.

Пример 62

Синтез 3-бутирамидо-N-((2S)-3-(нафтaлин-1-ил)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида (Соединение 64)

Стадия 1

В 1-горлую круглодонную колбу (100 мл), оборудованную конденсатором, загружают 3-(1-нафтил)-L-аланин (1,0 г, 4,6 ммоль), фталевый ангидрид (0,7 г, 4,6 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (10 мл) в этом порядке. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель полностью удаляют в вакууме и остаток осаждают из смеси этилацетата и гексана с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(нафталeн-1-ил)пропановой кислоты (0,52 г) в виде бежевого твердого вещества.

Стадия 2

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(нафталин-1-ил)пропановой кислоты (0,52 г, 1,4 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) добавляют PCl₅ (0,32 г, 1,6 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кт. Все летучие вещества полностью удаляют роторным испарением с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(нафталин-1-ил)пропаноилхлорида, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 3

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(нафталин-1-ил)пропаноилхлорида (0,5 г, 1,3 ммоль) в безводном бензоле (10 мл) медленно добавляют (+/-)-анатабин (0,2 г, 1,3 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кт в течение ночи и гасят насыщенным NaHCO₃ (10 мл). Слои разделяют, и бензольный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 2-((2S)-1-оксо-3-фенил-1-(2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона в виде коричневого твердого вещества (0,33 г) существующей в виде смеси двух диастереомеров, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 4

К раствору 2-((2S)-1-(3,6-дигидро-[2,3’-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-(нафталин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил) изоиндолин-1,3-диона (0,33 г) в EtOH (10 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,1 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и полученную суспензию фильтруют при кт. Фильтрат растворяют в смеси EtOAc и гексана и выдерживают в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением (2S)-2-амино-1-(3,6-дигидро-[2,3’-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-(нафталин-1-ил)пропан-1-на в виде коричневого масла (0,38 г), существующего в виде смеси двух диастереомеров, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 5

К раствору 3-бутирамидобензойной кислоты (0,21 г, 1,0 ммоль) и (2S)-2-амино-1-(3,6-дигидро-[2,3’-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-(нафталин-1-ил)пропан-1-она (0,36 г, 1,0 ммоль) добавляют EDC гидрохлорид (0,28 г, 1,4 ммоль) и i-Pr2NEt (0,23 мл, 1,4 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи и гасят H₂O (10 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением 3-бутирамидо-N-((2S)-3-(нафталин-1-ил)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамида в виде желтого твердого вещества (0,19 г) МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 547,2 (M+1), существующей в виде смеси двух диастереомеров после очистки CombiFlash® с применением HP C18 Aq GOLD колонки с MeCN/буферированной H₂O в качестве элюирующей подвижной фазы.

Обработкой по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 62 выше, соединения из примеров 63-64 получают, начиная с соответствующих бензойных кислот.

Пример 63: 3-бутирамидо-N-((2S)-3-(нафталин-2-ил)-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде желтого твердого вещества (0,35 г). (Соединение 65)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 547,2 (M+1).

Пример 64: 3-бутирамидо-N-((2S)-3-циклогексил-1-оксо-1-(6-(пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропан-2-ил)бензамид в виде желтого твердого вещества (0,06 г). (Соединение 66)

МС (ИЭР, пол. ион) m/z: 503,3 (M+1).

Биологические примеры

Пример 1

Определение ингибирования NF-kB активации, индуцированной TNFα… анализ in vitro

Способность соединения, описанного в настоящем документе, ингибировать активацию NFkB, индуцированную TNFα, определяют с применением анализа TNFα Люциферазы. Клеточную линию HEK293/NF-kB люциферазы получают котрансфекцией pNFkB-luc вектором с pHyg (Panomics, CA, USA), затем гигромициновым селектированием. Клетки HEK293/NFkB Люциферазы выращивают в среде DMEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина/Фунгизона и 100 мкг/мл гигромицина B в качестве селектирующего агента. Клетки HEK293 NFkB Люциферазы выращивают в колбах T75 (Nunc™ Cell Culture Treated EasYFlasks™) в инкубаторе для культивирования клеток при 37°C и 5% CO₂.

Колбы для культивирования с конфлюэнтными T75 клетками (приблизительно 8-10 миллионов клеток на колбу) промывают 10 мл стерильного ФРФБ (без кальция и магния) в боксе микробиологической безопасности. После отсасывания ФРФБ стерильной стеклянной пипеткой, слой клеток (для каждой T75 колбы) покрывают 1 мл TrypLE™, экспрессируют без фенольного красного (Gibco) при комнатной температуре. Через минуту инкубирования, HEK293 механически ресуспендируют в TrypLE постукивая по стороне колбы. Клетки затем ресуспендируют с 10 мл предварительно нагретой полной культуральной среды и переносят в коническую трубку. Клетки центрифугируют в течение 5 минут при 4000 об./мин. (1000g) при комнатной температуре. Клеточный дебрис ресуспендируют с 24 мл предварительно нагретой среды для культивирования клеток и 200 мл клеточной суспензии (приблизительно 80000 клеток на лунку) высевают на лунку в 96-луночные планшеты для культивирования клеток (Costar #3599, Corning, NY, USA) с применением многоканальной пипетки и обратного пипетирования для предотвращения образования воздушных пузырьков. После высевания, клетки выдерживают в течение ночи в инкубаторе для культивирования клеток, затем обрабатывают. Для каждого 96-луночного культурального планшета, 8 лунок применяют в качестве «контрольных лунок» (добавляют только культуральную среду) и в 8 лунок добавляют только TNFα добавляют. Клеточную линию репортеров NF-kB Люциферазы заражают 25 нг/мл TNF-α в течение четырех часов в присутствии и отсутствии (контрольные условия) диапазона доз разных тестируемых соединений. Для каждого соединения, диапазон концентраций тестируют четырежды и применяют для определения IC₅₀.

Активность люциферазы отслеживают с применением Luc-Screen® Extended-Glow Luciferase Reporter Gene Assay System через хемилюминесценцию согласно инструкции производителя (Invitrogen) и планшетного ридера BioTek Synergy HT (BioTek Instruments, VT, USA). IC₅₀, концентрация, при которой активация NF-kB снижается на 50%, для типового количества соединений, представлены в таблице 3 ниже.

Таблица 3 Соед. № (см. соед. из таблицы 1 выше) IC₅₀
(мкМ) Соед. № (см. соед. из таблицы 1 выше) IC₅₀
(мкМ) Соед. № (см. соед. из таблицы 1 выше) IC₅₀
(мкМ) 1 375 24 4,0 46 0,05855 2 425 25 2,5 47 0,1587 3 750 26 2,8 48 0,1139 4 550 27 4,0 49 0,1741 5 925 28 6,5 50 0,1308 6 750 29 8,0 51 0,1138 7 225 30 4,3 52 0,1339 8 550 31 1,7 53 0,2124 9 200 32 8,6 54 0,1862 10 125 33 1,8 55 0,1699 11 250 34 2,5 56 0,9675 12 470 35 1,6 57 0,1208 13 276 36 0,15 58 0,1851 14 170 37 0,125 59 0,2541 15 4,3 38 0,25 60 0,2165 16 2,0 39 0,21 61 0,7082 17 140 40 0,04 63 0,0584 18 7,0 41 0,25 64 0,285 19 5,4 42 0,0869 65 0,7036 20 1,5 43 0,1288 66 0,3457 21 4,5 44 0,0802 67 1,7 23 6,5 45 0,0754 68 0,85

Пример 2

Определение противовоспалительного действия с применением модели LPS острого воспаления у мышей…модель in vivo

Способность соединений, описанных в настоящем документе, снижать воспаление, определяют in vivo с применением указанной выше модели на мышах. Влияние соединений на продуцирование провоспалительных цитокинов, индуцрованное LPS может быть оценено в разных тканях (например, плазме, мозге, кишечнике, селезенке, легких и т.д.). Взрослых мышей C57Bl6/J дикого типа применяют для оценки влияния соединения, описанного в настоящем документе («тестируемого» соединения) на продуцирование цитокинов, индуцированное внутрибрюшинной инъекцией LPS (липополисахарида) [LPS из Escherichia coli O111:B4, Sigma-Aldrich # L4391]. До обработки LPS (1 мг/кг (внутрибрюшинная инъекция) растворенным в стерильном ФРФБ), мышей произвольно распределяют на группу плацебо/контроль, получающую внутрибрюшинную (ВБ) инъекцию носителя, применяемого для растворения тестируемого соединения (50% ПЭГ4000/50% ДМСО) и на группу лечения (получающую 20 мг/кг тестируемого соединения ВБ). Мышам вводят инъекцией тестируемое соединение или носитель за 15 минут до инъекции LPS.

Мышей затем гуманно умерщвляют через четыре часа после внутрибрюшинной инъекции LPS. После эвтаназии кровь собирают внутрисердечной пункцией с применением ЭДТК в качестве антикоагулянта. Кровь сразу же центрифугируют при 1500g в течение 4 минут, и плазму собирают и быстро замораживают в жидком азоте. Все другие ткани быстро иссекают и быстро замораживают в жидком азоте. Образцы хранят при -80°C.

Гомогенаты ткани получают облучением ультразвуком в ледяном M-PER Reagent (Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA), содержащем 1 мМ фенилметансульфонилфторида, 1X ингибитора протеазного коктейля (Roche, Inc., USA) и 1 мМ ортованадата натрия (Sigma-Aldrich, MO, USA). Цитоксины количественно оценивают электрохемилюминесценцией с применением планшетов MULTI-SPOT из аналитического набора V-Plex из набора Pro-Inflammatory Panel 1 (мыши) (Mesoscale discovery, USA). Все образцы, обработанные LPS, разводят 10X разбавителем 41 из набора, и контрольные образцы исследуют без разведения. Количество продуцированных провоспалительных цитокинов интерферон-гамма, IL-1β и TNFα было меньше в группе лечения по сравнению с контрольной группой.

Примеры составления

Далее представлены типовые фармацевтические составы, содержащие соединение настоящего описания.

Таблетированный состав

Следующие ингредиенты тщательно смешивают и прессуют в таблетки с одной насечкой.

Ингредиент Количество на таблетку мг Соединение по настоящему описанию 400 Кукурузный крахмал 50 Кроскармеллоза натрия 25 Лактоза 120 Стеарат магния 5

Капсульный состав

Следующие ингредиенты тщательно смешивают и загружают в твердые желатиновые капсулы.

Ингредиент Количество на капсулу мг Соединение по настоящему описанию 200 Высушенный лактозный спрей 148 Стеарат магния 2

Состав для инъекций

Соединение по описанию (например, соединение 1) в 2% ГПМЦ, 1% Tween 80 в ДИ воде, pH 2,2 с MSA, по необходимости до, по меньшей мере, 20 мг/мл.

Композиция для ингаляций

Для получения фармацевтической композиции для ингаляционной доставки, 20 мг соединения, описанного в настоящем документе, смешивают с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Смесь вводят в устройство для ингаляционной доставки, такое как небулайзер, который подходит для ингаляционного введения.

Гелевая композиция для местного применения

Для приготовления фармацевтической гелевой композиции для местного применения, 100 мг соединения, описанного в настоящем документе, смешивают с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта USP. Полученный гелевый раствор затем помещают в контейнеры, такие как тубы, которые подходят для местного применения.

Композиция офтальмологического раствора

Для приготовления композиции фармацевтического офтальмологического раствора 100 мг соединения, описанного в данном документе, смешивают с 0,9 г NaCl в 100 мл очищенной воды и фильтруют, используя фильтр 0,2 микрона. Полученный изотонический раствор затем вводят в офтальмологические средства доставки, такие как контейнеры для глазных капель, которые подходят для офтальмологического введения.

Раствор для назального спрея

Для приготовления фармацевтического раствора для назального спрея, 10 г соединения, описанного в настоящем документе, смешивают с 30 мл 0,05 М раствора с фосфатным буфером (pH 4,4). Раствор помещают в назальный дозатор, созданный для доставки 100 мкл спрея на каждое применение.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к ядерному фактору-каппа В (NF-kB) и могут оказаться полезными для лечения воспалительных заболеваний. В формуле (I) n равно 0, 1 или 2; пунктирная линия является необязательной связью; Het является пиридин-3-илом; R¹ является водородом; R² является водородом; R³ является водородом, алкилом, циклоалкилалкилом или аралкилом; R⁴ является водородом и R⁵ является -C(O)R⁶, R⁶ является арилом или гетероарилом, где арил или гетероарил необязательно замещен R^g, R^h и/или Rⁱ, независимо выбранным из алкила, C₁-C₆ алкокси, галогена, галоген-C₁-C₆ алкила, нитро, амино, C₁-C₆ алкиламино и ациламино; ациламино представляет собой -NR’C(O)R, где R’ представляет собой водород или алкил и где R представляет собой C₁-C₆ алкил или C₃-C₁₀ циклоалкил, где C₁-C₆ алкил может быть замещен амино или 2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-илом; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил. При этом «алкил» означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал из одного-шести атомов углерода или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода; «алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из одного-шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода; «гетероарил» означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал из 5-10 атомов кольца, где один или два атома кольца являются гетероатомами, выбранными из N и O, а остальные атомы кольца являются углеродом; «арил» означает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал из 6-10 атомов кольца; «циклоалкил» означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал из трех-десяти атомов углерода; «циклоалкилалкил» означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой циклоалкил, как определено выше. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и способу лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования активации NF-kB. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл., 68 пр.

(I)

1. Соединение формулы (I)

, (I)

где n равно 0, 1 или 2;

пунктирная линия является необязательной связью;

Het является пиридин-3-илом;

R¹ является водородом;

R² является водородом;

R³ является водородом, алкилом, циклоалкилалкилом или аралкилом;

R⁴ является водородом и

R⁵ является -C(O)R⁶, где R⁶ является арилом или гетероарилом, где арил или гетероарил необязательно замещен R^g, R^h и/или Rⁱ, независимо выбранным из алкила, C₁-C₆ алкокси, галогена, галоген-C₁-C₆ алкила, нитро, амино, C₁-C₆ алкиламино и ациламино;

где ациламино представляет собой -NR’C(O)R, где R’ представляет собой водород или алкил и где R представляет собой C₁-C₆ алкил или C₃-C₁₀ циклоалкил, где C₁-C₆ алкил может быть замещен амино или 2-оксогексагидро-1H-тиено[3,4-d]имидазол-4-илом; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил; или

его фармацевтически приемлемая соль;

где «алкил» означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал из одного-шести атомов углерода или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода;

где «алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из одного-шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода;

где «гетероарил» означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал из 5-10 атомов кольца, где один или два атома кольца являются гетероатомами, выбранными из N и O, а остальные атомы кольца являются углеродом;

где «арил» означает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал из 6-10 атомов кольца;

где «циклоалкил» означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал из трех-десяти атомов углерода;

где «циклоалкилалкил» означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой циклоалкил, как определено выше.

2. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру (IA)

.

3. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру (IB)

.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 1 или 2.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где n равно 1.

6. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 0 или 2.

7. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 0.

8. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 2.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R⁵ является фенилом, необязательно замещенным R^g, R^h и/или Rⁱ.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R^g является алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, галоген-C₁-C₆ алкилом и R^h и Rⁱ независимо выбирают из алкила, C₁-C₆ алкокси, галогена, галоген-C₁-C₆ алкила, амино, C₁-C₆ алкиламино и ациламино.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, где R^g, R^h и Rⁱ независимо выбирают из алкила, C₁-C₆ алкокси, галогена, галоген-C₁-C₆ алкила, амино и ациламино, предпочтительно метила, этила, метокси, этокси, хлора, фтора, трифторметила, ацетиламино, бутаноиламино и пентаноиламино.

12. Соединение по любому из пп. 1-8, где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил.

13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R³ является водородом или алкилом, предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, втор-пропилом, н-, втор-, изо-, трет-бутилом.

14. Соединение по любому из пп. 1-12, где R³ является аралкилом, предпочтительно R³ является бензилом или фенэтилом, более предпочтительно R³ является бензилом.

15. Соединение по любому из пп. 1-12, где R³ является циклоалкилалкилом, предпочтительно R³ является циклопропилметилом, циклобутилметилом, циклопентилметилом или циклогексилметилом.

16. Соединение по любому из пп. 1-15, где стереохимия на углероде, к которому присоединен R³, является (S).

17. Соединение по любому из пп. 1-15, где стереохимия на углероде, к которому присоединен R³, является (R).

18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к ядерному фактору-каппа В (NF-kB), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

19. Способ лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования активации NF-kB, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п. 18, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание.

20. Способ по п. 19, где заболевание выбирают из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, боли, аллергий, астмы, хронической обструктивной болезни легких и сепсиса.

21. Способ по п. 19, где заболевание выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, рассеянного склероза, астмы, воспалительного заболевания кишечника, диабета, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, остеопороза, системной красной волчанки, хронической обструктивной болезни легких, кистозного фиброза, инсульта, острого повреждения почек, гломерулонефрита, псориаза, атопического дерматита, болезни Бехчета, туберкулеза, болезни Крона, колита, болезни Педжета, панкреатита, пародонтита, воспалительного заболевания легких и волчаночного нефрита.