Способ лечения обострения хронического рецидивирующего цистита на фоне нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей у пациентов с функционирующей цистостомой после спинальной травмы Российский патент 2025 года по МПК A61K35/74 A61P31/04 A61P13/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано при лечении пациентов с функционирующей цистостомой вследствие нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей (НДНМП) после спинальной травмы.

Лечение пациентов со спинальной травмой является сложной проблемой. Сложность заключается в том, что возникающая у таких пациентов нейрогенная дисфункция мочевыводящих путей требует применения современных методик лечения, основанных на дренировании нижних мочевыводящих путей (НМВП) при помощи периодической катетеризации, либо с использованием постоянного дренирования цистостомой. Применение дренажей и катетеров в большинстве случаев сопровождается присоединением катетер-ассоциированной инфекции, возбудителем которой все чаще становится полирезистентная флора. Мультирезистентность возбудителей является результатом повторных курсов антибактериальной терапии обострений воспалительного процесса и может достигать, по разным данным, до 50% (Togan Т, Azap OK, Durukan Е et al. The prevalence, etiologic agents and risk factors for urinary tract infection among spinal cord injury patients. Jund. J. Microbiol. 2014; 7: e8905).

При этом возрастает риск рецидивирующих воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, а также такого грозного осложнения как сепсис (Nicolle LE. Urinary tract infections in patients with spinal injuries. Curr. Infect. Dis. Rep.2014;16(1):390. doi:10.1007/sl 1908-013-0390-9).

В отличие от неосложненных воспалительных заболеваний, воспалительный процесс при НДНМП имеет свои особенности, связанные с использованием медицинских приспособлений для дренирования полости мочевого пузыря, нарушением процесса опорожнения вследствие детрузорно-сфинктерной диссинергии, либо гипотонии детрузора, наличием пузырно-мочеточниковых рефлюксов, наличием остаточной мочи, изменением микробиома урогенитального тракта, снижением местного и общего иммунитета. Все эти факторы привносят свою лепту в прогрессирование, а также рецидивы воспалительного процесса в НМВП.

Периодическая катетеризация в стерильных условиях является предпочтительным, хоть и не лишенным недостатков, методом дренирования при НДНМП. Однако, значительное число пациентов, которым такой метод дренирования не показан, требует длительного использования постоянного цистостомического дренажа. Прежде всего, это пациенты с тетраплегией, а также с осложнениями на НМВП и половых органах после периодических катетеризаций или предшествующих травм промежности.

Применение дренирующих катетеров неотвратимо приводит к проникновению бактерий в мочевой пузырь с образованием биопленок, обеспечивающих защиту бактериальных сообществ от антибактериальных препаратов (Васильев А.О., Говоров А.В., Ширяев А.А., Быков П.И., Ким Ю.А., Калинина Н.А., Шнейдерман М.Г., Пушкарь Д.Ю. Оценка бактериологического анализа мочи у пациентов с длительным дренированием мочевого пузыря. Урология. 2018;6:26-31. Doi: 10.18565/urology.2018.6.26-31). Лечение таких пациентов в настоящее время является проблемой во всем мире в связи с проявлением антибиотикорезистентности бактерий. В этой связи важным является поиск альтернативных методов лечения пациентов с подобными сложными инфекциями НМВП.

Известная методика заключается в следующем

Согласно Российским Клиническим рекомендациям по НДНМП от 2023 г, при наличии симптоматической катетерассоциированной мочевой инфекции, показана антибактериальная терапия, основанная на результатах бактериологического исследования (Нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей. Клинические рекомендации. Российское общество урологов, 2023 (не реже 1 раза в 3 года) https://ooorou.ru/library/russian-guidlines).

Известный способ имеет недостатки, так как эффективность рекомендованной антибактериальной терапии, согласно клинической практике, невысока, что стимулирует поиск и внедрение в клиническую практику методов, позволяющих успешно бороться с инфекционными осложнениями. К такому методу относится терапия бактериофагами, которые положительно зарекомендовали себя в практическом применении при воспалительных процессах за счет высокой эффективности в отношении антибиотикорезистентных штаммов бактерий, отсутствия противопоказаний и осложнений при использовании, а также возможности их применения в сочетании с антибиотиками (Kim, D.S.; Lee, J.W. Urinary Tract Infection and Microbiome. Diagnostics, 2023,13,921, doi:10.3390/diagnosticsl3111921).

Известны немногочисленные публикации по внутрипузырному введению растворов антибиотиков при НДНМП (Huen КН, Nik-Ahd F, Chen L, Lerman S, Singer J, Neomycin-polymyxin or gentamicin bladder instillations decrease symptomatic urinary tract infections in neurogenic bladder patients on clean intermittent catheterization, Journal of Pediatric Urology, doi: 10.1016/j.jpurol.2018.12.001). Авторы описывают инсталляции раствора Гентамицина, Полимиксина, в том числе, в педиатрической практике. Однако, растущий в последние годы, уровень антибиотикорезистентности требует применения альтернативных лекарственных препаратов.

Лечение бактериофагами известно давно, они применяются в различных областях медицины для лечения различных бактериальных инфекций. А внутрипузырное введение препаратов бактериофага может применяться при неосложненных воспалительных процессах НМВП. Также имеются данные о внутрипузырном введении бактериофагов после операции трансуретральной резекции аденомы простаты (L. Leitner, A. Ujmajuridze, N. Chanishvili, et al. Intravesical bacteriophages for treating urinary tract infections in patients undergoing transurethral resection of the prostate: a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial. The Lancet, 2021, Vol. 21, ISS.3, P427-436, doi: 10.1016/S 1473-3099(20)30330-3).

Для улучшения результатов лечения пациентов с рецидивирующей инфекцией НМВП у пациентов после спинальной травмы на фоне функционирующей цистостомы перед нами поставлена задача разработать новый способ консервативной терапии, заключающийся в рациональном сочетании методики лечения, включенной в клинические рекомендации, с методом, имеющим хорошие результаты в клинической практике, но не применявшимся у данной категории пациентов ранее.

Цель изобретения - улучшение результатов лечения больных с хроническим рецидивирующим циститом на фоне функционирующей цистостомы, вследствие нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей у пациентов после спинальной травмы в виде сокращения продолжительности лечения воспалительного процесса и длительности пребывания в стационаре, уменьшения частоты рецидивов инфекции и снижения летальности. Целью является также включение в алгоритм лечения рецидивирующей инфекции НМВП у таких пациентов бактериофагов как научно обоснованного и экономически выгодного способа борьбы с полирезистентной микрофлорой.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение эффективности лечения за счет снижения летальности, уменьшения частоты рецидивов инфекции НМВП, сокращения продолжительности воспалительного процесса и длительности пребывания в стационаре.

Описание способа комплексного лечения хронического рецидивирующего цистита на фоне функционирующей цистостомы, вследствие нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей у пациентов после спинальной травмы.

Нами предложен способ лечения путем введения в мочевой пузырь коктейля Пиобактериофага поливалентного очищенного в состав которого входит смесь стерильных очищенных фильтратов фаголизатов бактерий Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli. Назначение бактериофагов в лечении обострения воспалительного процесса у пациентов с НДМНП проводится в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата.

Коктейль вводят при помощи стерильного шприца в полость мочевого пузыря через цистостому в объеме 40 мл 2 раза в день. После введения катетер перекрывается на 1 час. Препарат вводится на фоне проводимой, согласно клиническим рекомендациям, парентеральной антибактериальной терапии с учетом результатов предварительно проводимых неоднократных посевов мочи с определением чувствительности к антибиотикам и фагочувствительности. Кроме того, бактериофаг назначался и перорально 3 раза в день натощак за 0,5-1 час до приема пищи по 20 мл.

Результат проводимого лечения оценивался в процессе терапии и по ее завершению. Проводилась оценка динамики жалоб пациента, показателей термометрии, изменений показателей анализов крови (уровень лейкоцитов, азотистых оснований) и мочи (макроскопические характеристики и показатели микроскопии (лейкоцитурия), динамика бактериологических показателей).

Для изучения преимуществ предложенной нами методики, проведен анализ результатов сравнительного исследования методов лечения в 2 группах пациентов с обострением воспалительного процесса в НМВП на фоне функционирующей цистостомы вследствие НДНМП травматического генеза, в период с 2021 по 2023 гг.В 1 группу включены 44 пациента, лечение которых проводилось с применением сочетания стандартной антибактериальной терапии с бактериофагом в виде инсталляции и перорального приема. Во 2 группу, контрольную, включены 52 пациента с использованием только антибактериального препарата, согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей (Нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей. Клинические рекомендации. Российское общество урологов, 2023 (не реже 1 раза в 3 года) https://ooorou.ru/library/russian-guidlines/).

Результаты лечения оценивали по основным критериям: жалобам (купирование симптомов), объективным данным (нормализация температуры тела), а также данным клинических и лабораторных методов (снижение уровня лейкоцитов крови и снижение показателей лейкоцитурии, купирование, либо снижение уровня бактериурии).

По результатам исследования выявлено значительное преимущество применения Пиобактериофага, заключавшееся в купировании, либо уменьшении бактериурии у 63.7% пациентов. Клиническое улучшение отмечено в 68,2% случаев у пациентов 1 группы и 15,4% пациентов 2 группы, получавших только антибактериальный препарат.

Анализ показывает, что предлагаемый вариант комплексной терапии с использованием бактериофагов позволяет улучшить результаты лечения в виде уменьшения частоты рецидивов инфекции, сокращения продолжительности воспалительного процесса и длительности пребывания в стационаре и, как следствие, снижения летальности. Данный метод ранее у пациентов указанного профиля не применялся и является новым.

Способ поясняется следующим клиническим примером.

Больной Р., 43 года, поступил в отделение урологии Филиала №3 ФГБУ «НМИЦ ВМТ им. А.А. Вишневского» с жалобами на отсутствие движений и чувствительности в верхних и нижних конечностях, повышение температуры тела до 38,5°, наличие цистостомы, периодически нарушения функционирования цистостомы, выделение зловоной мутной мочи.

Из анамнеза известно, что около года назад получил травму позвоночника, повлекшую за собой тетраплегию. Длительно находился на стационарном лечении. 9 месяцев назад выполнена троакарная цистостомия с целью постоянного дренирования мочевого пузыря в связи с тем, что периодическую катетеризацию родственники выполнять отказались и первый опыт катетеризации привел к возникновению острого левостороннего эпидидимита. Было принято решение о цистостомии. Цистостому меняют регулярно, через 3-4 недели. Последняя замена 2 недели назад. В течение 6 месяцев отметил 4 эпизода гипертермии, совпадавшей каждый раз с нарушением функции цистостомы. Неоднократно проводились амбулаторно посевы мочи, трижды амбулаторно принимал антибактериальные препараты курсами, с положительным эффектом в виде нормализации температуры тела. Последние посевы 1 месяц назад: выделены полирезистентные Pseudomonas aeruginosa 10⁴ и Proteus 10⁵, чувствительность только к Линезолиду у Протея. Около недели назад отметил нарушение функции цистостомы, помутнение мочи, выделение мочи мимо стомического дренажа и по уретре, повышение на температуры до 39°. Амбулаторно урологом назначена антибактериальная терапия - Левофлоксацин 500 мг ежедневно. Цистостома доктором промыта, частично восстановлена ее функция. На фоне проводимого лечения улучшения не произошло, сохранялась гипертермия до 38,5°, функция цистостомы неполноценна. Принято решение о направлении пациента на стационарное лечение.

Объективный статус при поступлении: общее состояние средней тяжести, тетраплегия, кожный покров бледный, влажный, горячий, пролежней нет. Температура тела 37,9°. В надлонной области установлена цистостомическая трубка - катетер Фолея 20 Ch, моча желтого цвета, мутная, с затхлым запахом.

Больному проведена комплексная лабораторная, инструментальная диагностика. По данным лабораторных исследований: лейкоцитоз (14×10⁹/л) со сдвигом лейкоцитарной формулы крови влево, СОЭ 34 мм/ч, гипопротеинемия (56 г/л), лейкоцитурия сплошь все поля зрения, бактериурия++++. Уровень прокальцитонина 0,5 нг/мл. При УЗИ очаговых изменений в мочевыводящих путях не выявлено, диффузные изменения паренхимы обеих почек, камень нижней чашки левой почки до 6 мм.

Определен окончательный диагноз:

Основной: Нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей.

Осложнения: Функционирующая цистостома. Хронический рецидивирующий цистит, обострение. Хронический пиелонефрит, активная фаза.

Сопутствующая патология: Травматическое повреждение шейного отдела позвоночника от 02.03.2023 г. Тетраплегия. Нарушение функции тазовых органов. Гипертоническая болезнь 2 стадии, риск высокий. Атеросклероз магистральных артерий головы. Ожирение I степени (индекс массы тела 31,1). Хронический бронхит, ремиссия.

В условиях перевязочной произведена замена цистостомического катетера, собрана моча на микробиологическое исследование. Учитывая данные предыдущего посева мочи, при котором выявлена полирезистентная флора, неоднократный прием антибактериальных препаратов в течение 6 месяцев, проводимую в настоящее время терапию Левофлоксацином в течение 5 дней, начат курс антимикробной и инфузионной терапии, включающий парентеральное введение Линезолида в сочетании с Пиобактериофагом внутрь и внутрипузырно. При этом, прием Левофлоксацина отменен. На фоне проводимой терапии улучшение отмечено на третьи сутки: температура тела снизилась до 37,0-37,3°, улучшились макроскопические характеристики мочи, уровень лейкоцитурии снизился до 30-40 в поле зрения.

Результат микробиологического исследования получен на вторые сутки: Pseudomonas aeruginosa 10⁶, Proteus 10⁵, Klebsiella pneumoniae 10³, чувствительность к антибиотикам не выявлена, выявлена резистентность к пиобактериофагу у Klebsiella, остальные возбудители к поливалентному Пиобактериофагу чувствительны.

С учетом полученной антибиотикограммы решено не проводить коррекцию антибактериальной терапии. Температура тела нормализовалась на 6й день лечения. По данным лабораторных исследований на 8й день лечения: уровень лейкоцитов 8,3×10⁹/л, СОЭ 14 мм/ч, нормопротеинемия (68 г/л), лейкоциты мочи 12-14 в поля зрения, бактериурия+. Уровень прокальцитонина 0,05 нг/мл. Посев мочи на флору на 7й день лечения: Pseudomonas aeruginosa 10².

Проведен курс комплексной терапии антибиотиком и бактериофагом в течение 10 дней, после чего пациент был выписан из стационара. При контрольном обследовании через 3 месяца состояние больного удовлетворительное, производится регулярный мониторинг микробиологических показателей мочи каждые 2-3 недели, после замены цистостомы. Эпизодов повышения температуры тела в течение периода наблюдения после выписки из стационара зафиксировано не было.

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии и касается способа лечения обострения хронического рецидивирующего цистита на фоне нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей у пациентов с функционирующей цистостомой после спинальной травмы. На фоне парентеральной антибактериальной терапии применяют раствор Пиобактериофага поливалентного очищенного локально в виде внутрипузырных инсталляций в объеме 40 мл 2 раза в день и перорально по 20 мл 3 раза в день, курс комплексного лечения 10 дней. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения больных с хроническим рецидивирующим циститом на фоне функционирующей цистостомы вследствие нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей (НДНМП) у пациентов после спинальной травмы, уменьшение частоты рецидивов инфекции, сокращение продолжительности лечения воспалительного процесса и длительности пребывания в стационаре, снижение летальности. 1 пр.

Способ лечения обострения хронического рецидивирующего цистита на фоне нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей у пациентов с функционирующей цистостомой после спинальной травмы, отличающийся тем, что на фоне парентеральной антибактериальной терапии применяют раствор Пиобактериофага поливалентного очищенного локально в виде внутрипузырных инсталляций в объеме 40 мл 2 раза в день и перорально по 20 мл 3 раза в день, курс комплексного лечения 10 дней.