Фармацевтическая композиция в форме стоматологического геля для лечения травматических поражений слизистой оболочки ротовой полости Российский патент 2025 года по МПК A61K31/15 A61K36/28 A61K47/10 A61K47/38 A61P1/02 

Изобретение относится к области медицины и фармации, и касается состава терапевтической композиции, применяемой для лечения травматических поражений слизистой оболочки ротовой полости.

Травматические поражения слизистой оболочки полости рта распространённая патология в связи с воздействием на слизистую оболочку полости различных повреждающих факторов, особенно при стоматологическом вмешательстве возможны повреждения эпителия слизистой оболочки острыми краями зубов, пломб, протезов, острыми инструментами.

В целом слизистая оболочка рта обладает высокой степенью защиты, но при длительном и сильном повреждающем воздействии, присоединении инфекции возможно образование повреждений, требующих медикаментозного лечения.

Наиболее близким по действию является изобретение терапевтической композиция для лечения тканей пародонта (патент РФ 2808887 дата публикации 05.12.2023 Бюл. № 34). Согласно этому изобретению терапевтическая композиция для лечения тканей пародонта обладает бактерицидным и противомикробным действием, включающая эфирное масло шишкоягод можжевельника.

Недостатком композиции представленного изобретения является вариабельность состава эфирного масла шишкоягод можжевельника. Содержание основного компонента, отвечающего за фармакологический эффект – α-пинена, может варьировать от 30 до 60%, что делает терапевтическую композицию нестандартной от партии к партии, в результате чего усложняется стандартизация лекарственной формы, и возникает терапевтическая неэквивалентность разных серий препарата. Кроме того, входящий в состав спирт этиловый способен оказывать раздражающее, прижигающее действие на слизистую оболочку ротовой полости. Процесс получения геля на основе карбомера 934 требует достаточно длительной стадии набухания полимера и последующей нейтрализации водной дисперсии последнего растворами щелочей, что делает технологический процесс более трудоемким.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение ассортимента стоматологических средств для лечения травматических поражений слизистой оболочки ротовой полости в форме стоматологического геля, содержащего в своем составе хамазулен с чистотой (97%) полученный из травы тысячелистника, что обеспечивает воспроизводимость состава и стабильность фармакологического эффекта, а отсутствие спирта этилового предотвращает раздражающее действие на слизистую ротовой полости.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является стабильное ранозаживляющее действие фармацевтической композиции, обеспечивающей лучшую технологическую воспроизводимость состава, стандартизацию, отсутствие раздражающего действия, за счет, содержания хамазулена с чистотой (97 %), полученного из травы тысячелистника, и основе, полученной на гидроксиэтилцеллюлозе.

Технический результат достигается посредством предложенной фармацевтической композиции для лечения травматических поражений слизистой оболочки ротовой полости, в качестве действующего компонента включающей один компонент, а именно хамазулен травы тысячелистника, в качестве гелевой основы гидроксиэтилцеллюлозу, глицерин, твин-80, сорбат калия, вода очищенная, при следующем соотношении, мас.%:

Хамазулен 0,5 Гидроксиэтилцеллюлоза 2,0 Глицерин 5,0 Твин-80 0,5 Сорбат калия 0,2 Вода очищенная до 100,0

Хамазулен – это сесквитерпеноид, представляющий собой жидкость с ярко выраженным синим цветом и специфическим запахом, обладает ранозаживляющей, антимикробной, противовоспалительной активностью, содержится в различных растениях, в том числе в ромашке аптечной (Matricaria chamomilla), в различных видах полыни (Artemisia), пижме обыкновенной (Tanacetum vulgare) и тысячелистнике обыкновенном (Achillea millefolium), причем использование травы тысячелистника обыкновенного для получения хамазулена является наиболее оптимальным, так как в траве тысячелистника накапливается наибольшее количество эфирного масла по сравнению с другими представителями, а также выше содержание самого хамазулена в эфирном масле и в среднем колеблется от 10 до 49% в зависимости от сорта и региона произрастания. Выделение хамазулена из эфирного масла и использование его как единственного действующего компонента позволяет избежать колебаний его содержания, по сравнению с цельным эфирным маслом, осуществлять более точную стандартизацию формы, и гарантировать воспроизводимость терапевтического эффекта независимо от серии препарата.

Применение выбранных вспомогательных компонентов определяет положительные технологические характеристики и проявление фармакологического эффекта.

Гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) относится к неионогенным полимерам, и широко применяется в качестве загустителя и гелеобразователя в пищевой, косметической и фармацевтической промышленности. Водные растворы ГЭЦ стабильны в широком диапазоне pH (2-12), выдерживают термическую стерилизацию, имеет стабильные показатели вязкости в широком диапазоне pH (6-10).

Глицерин представляет собой бесцветную, прозрачную, вязкую жидкость сладкого вкуса, без запаха, применяется в качестве пластификатора мягких лекарственных форм.

Твин-80 по химической природе является моноэфиром спена и олеионовой кислоты, относится к неионногенным поверхностно-активным веществам, применяется в качестве стабилизатора эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

Сорбат калия используется в качестве консерванта, хорошо растворим в воде, без запаха с нейтральным вкусом.

Осуществление заявляемого технического решения поясняется примером конкретного выполнения. Приведенный ниже пример служит для иллюстрации, но не ограничивает данное изобретение.

Ранозаживляющее действие геля оценивалось на различных ранах мягких тканей челюсти крыс. Исследование проводили на крысах – самцах линии Wistar массой 300±20,0. У крыс формировали 3 вида травм слизистой оболочки: рваную травму, резаную травму и осуществляли травмированные с помощью коагулятора. Животные с повреждениями слизистой оболочки были разделены на 3 группы по 14 животных. Затем проводили лечение крыс путем ежедневного однократного нанесения геля на пораженные участки слизистой в течение 4-х и 7-ми дней. Первой группе животных на раневую поверхность слизистой оболочки рта наносили разработанный гель с хамазуленом, второй группе животных наносили гель для местного применения с экстрактом цветков ромашки с торговым названием «Камистад». Вторая группа животных являлась группой сравнения. Животным третьей группы на раневые поверхности слизистой оболочки рта наносили состав плацебо (разработанный состав геля без добавления хамазулена) – контрольная группа.

На четвертые и седьмые сутки нанесения исследуемых препаратов по 7 животных каждой группы выводили из эксперимента и проводили гистоморфологическую оценку ранозаживляющего действия исследуемых препаратов. В отношении ангиогенеза была применена следующая шкала градации: 0 баллов – отсутствие формирования новых кровеносных сосудов; 1 балл – наличие малочисленных новых кровеносных сосудов; 2 балла – наличие умеренного количества новых кровеносных сосудов; 3 балла – множественные новые кровеносные сосуды. Результаты представлены в таблице 1. Скорость эпителизации оценивалась согласно следующей шкале: 0 баллов – отсутствие эпителизации; 1 балл – эпителизация 1-25%; 2 балла – эпителизация 26-50%; 3 балла – эпителизация больше 50%. Результаты представлены в таблице 2. Также на седьмые сутки проводилась количественная оценка регенеративного процесса мягких тканей по следующим морфологическим критериям: число клеток воспалительного инфильтрата на единицу площади, при этом отдельно оценивались: гистиоциты, нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты.

Статистический анализ полученных результатов исследуемых показателей проводили методами описательной статистики с определением медианы, 25% и 75% квартилей, с помощью U-критерия Манна-Уитни (p<0,05), и T-критерия Вилкоксона (p<0,05).

Представление в таблицах 1 и 2 результаты количественной оценки свидетельствуют о статистически значимом (p<0,05) положительном влиянии стоматологического геля с хамазуленом на ангиогенез на седьмые сутки, и на эпителиогенез уже на четвертые сутки нанесения состава, относительно контрольной группы. При этом следует отметить, что статистически значимое (p<0,05) положительное влияние как на ангиогенез, так и на эпителиогенез на фоне нанесения препарата сравнения наблюдается только на седьмые сутки. Установленная ранозаживляющая активность геля с хамазуленом наблюдается на всех видах раневого повреждения слизистой оболочки, и сопоставима с препаратом сравнения.

Количественная морфологическая оценка показала, более выраженные клеточные признаки пролиферативного процесса на седьмые сутки нанесения геля с хамазуленом на рваной и резаной ране слизистой оболочки рта (таблицы 3 и 4 соответственно). Статистический анализ данных указывает на статистические значимые различия исследуемых клеточных показателей экспериментальной и контрольной групп (p<0,05). В рваной ране тканей слизистой оболочки животных группы 1 выявлены более высокие показатели численной плотности гистиоцитов – 14.0 [12.0;18.0] (p<0,05), нейтрофилов – 4.0 [3.0;5.0] (p<0,05) и фибробластов – 8.5 [8.0;9.0] (p<0,05), по сравнению с контрольной группой, численный показатели которой соответственно составили: гистиоциты – 3.5 [3.0;4.0], нейтрофилов – 1.0 [0.0;1.0] и фибробластов – 3.5 [2.0;4.75]. В то время как содержание лимфоцитов (4.5 [4.0;7.0]) в группе получающих терапию гелем с хамазуленом было значимо меньше (p<0,05) чем в контрольной группе (7.0 [4.25;11.75]), что свидетельствует о запуске адаптивного иммунитета, характерного для начальной стадии пролиферации в контрольной группе животных. Оценка плотности численных клеточных показателей в резаной ране слизистой оболочки, также показала статистически значимые отличия в экспериментальной группе (p<0,05) по сравнению с контрольной группой животных. Наблюдаемое количество гистиоцитов в образцах тканей животных группы 1 составило 12.0 [11.25;14.0], нейтрофилов – 3.0 [2.0;4.0], лимфоцитов – 11.0 [9.0;13.5], фибробластов – 21.0 [18.25;24.5], в то время как в образцах тканей контрольной группы животных количество определяемых клеток было меньше и составило: гистиоцитов составило 5.0 [4.25;6.75], нейтрофилов – 1.0 [0.0;1.0], лимфоцитов – 7.0 [4.0;9.0], фибробластов – 7.0 [5.5;8.75].

Сравнительный анализ результатов изучения пролиферативного процесса в группах 1 и 2 свидетельствует о сопоставимой ранозаживляющей активности разработанного геля с хамазуленом с препаратом сравнения, что подтверждается данными количественной оценки. Количество гистиоцитов в образцах тканей животных группы 2 с рваной раной слизистой оболочки составило 13.5 [10.5;18.75], нейтрофилов – 3.5 [2.5;4.75], лимфоцитов – 4.5 [3.25;7.5], фибробластов – 9.0 [8.0;11.5], что сопоставимо (p>0.05) с результатами количественной морфологической оценки тканей животных группы 1, описанных выше. Пролиферативная активность препарата разработанного препарата (группа 1) также сопоставима с активностью препарата сравнения (группа 2) на модели резаной раны слизистой оболочки ротовой полости. Количество гистиоцитов в образцах тканей животных группы 2 составило 11.5 [9.5;12.5], нейтрофилов – 3.5 [1.0;4.0], лимфоцитов – 10,0 [9,5;13,5], фибробластов – 21.0[17.5;24.75], что также согласуются (p>0.05) с результатами морфологической оценки тканей животных группы 1.

Результаты проведенных исследований подтверждают ранозаживляющий эффект разработанной композиции стоматологического геля с хамазуленом, сопоставимый с препаратом сравнения (группа 2).

Таблица 1. Полуколичественная оценка регенераторного ангиогенеза слизистой крыс с различными видами травмы.

Группа Препарат Срок эксперимента Ангиогенез Рваная рана Резаная рана Рана, нанесенная электрокоагулятором 1 Гель с хамазуленом 4 день 0.0 [0.0;1.0] 0.0 [0.0;1.0] 0.0 [0.0;1.0] 7 день 2.0 [2.0;3.0]^*_# 2.0 [2.0;3.0]^*_# 3.0 [2.0;3.0]^*_# 2 Гель с экстрактом цветков ромашки (Камистад) 4 день 0.0 [0.0;1.0] 0.0 [0.0;1.0] 0.0 [0.0;1.0] 7 день 2.0 [1.0;2.0]^*_# 2.0 [1.0;2.0]^*_# 2.0 [1.0;2.0]^*_# 3 Контроль плацебо 4 день 0.0 [0.0;0.0] 0.0 [0.0;0.0] 0.0 [0.0;1.0] 7 день 1.0 [1.0;1.0]_# 1.0 [1.0;1.0]_# 1.0 [1.0;2.0]_# Результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей (Me [Q_25%Q_75%]).
^* - значения имеющие статистически значимые отличия от контрольной группы (p<0,05).
_# - значения имеющие статистически значимые отличия на 7 день нанесения препарата внутри группы (p<0,05).

Таблица 2. Полуколичественная оценка регенераторного эпителиогенеза слизистой крыс с различными видами травмы.

Группа Препарат Срок эксперимента Эпителиогенез Рваная рана Резаная рана Рана, нанесенная электрокоагулятором 1 Гель с хамазуленом 4 день 1.0 [1.0;2.0]^* 1.0 [1.0;1.0]^* 1.0 [1.0;2.0]^* 7 день 3.0 [2.0;3.0]^*_# 3.0 [2.0;3.0]^*_# 2.0 [2.0;3.0]^*_# 2 Гель с экстрактом цветков ромашки (Камистад) 4 день 1.0 [0.0;1.0] 1.0 [0.0;1.0] 1.0 [0.0;1.0] 7 день 2.0 [1.0;2.0]^*_# 2.0 [1.0;3.0]^*_# 2.0 [1.0;2.0]^*_# 3 Контроль плацебо 4 день 0.0 [0.0;1.0] 0.0 [0.0;1.0] 0.0 [0.0;1.0] 7 день 1.0 [1.0;1.0] 1.0 [1.0;2.0]_# 1.0 [1.0;1.0]_# Результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей (Me [Q_25%Q_75%]).
^* - значения имеющие статистически значимые отличия от контрольной группы (p<0,05).
_# - значения имеющие статистически значимые отличия на 7 день нанесения препарата внутри группы (p<0,05).

Таблица 3. Количественная морфологическая оценка ранозаживляющего действия гелей на модели рваной раны слизистой крыс.

Группа Препарат Компоненты инфильтрата Гистиоциты Нейтрофилы Лимфоциты Фибробласты 1 Гель с хамазуленом 14.0 [12.0;18.0]^* 4.0 [3.0;5.0]^* 4.5 [4.0;7.0]^* 8.5 [8.0;9.0]^* 2 Гель с экстрактом цветков ромашки (Камистад) 13.5 [10.5;18.75]^* 3.5 [2.5;4.75]^* 4.5 [3,25;7,5]^* 9,0 [8,0;11,5]^* 3 Контроль плацебо 3.5 [3.0;4.0] 1.0 [0.0;1.0] 7.0 [4.25;11.75] 3.5 [2.0;4.75] Результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей (Me [Q_25%Q_75%]).
^* - значения имеющие статистически значимые отличия от контрольной группы (p<0,05).

Таблица 4. Количественная морфологическая оценка ранозаживляющего действия гелей на модели резаной раны слизистой крыс.

Группа Препарат Компоненты инфильтрата Гистиоциты Нейтрофилы Лимфоциты Фибробласты 1 Гель с хамазуленом 12.0 [11.5;14.0]^* 3.0 [2.0;4.0]^* 11.0 [9.0;13.5]^* 21.0 [18.25;24.5]^* 2 Гель с экстрактом цветков ромашки (Камистад) 11.5 [9.5;12.5]^* 3.5 [1.0;4.0]^* 10,0 [9,5;13,5]^* 21.0[17.5;24.75]^* 3 Контроль плацебо 5.0 [4.25;6.5] 1.0 [0.0;1.0] 7.0 [4.0;9.0] 7.0 [5.5;8.75] Результаты представлены в виде медианы, 25% и 75% квартилей (Me [Q_25%Q_75%]).
^* - значения имеющие статистически значимые отличия от контрольной группы (p<0,05).

Изобретение относится к области медицины и фармации и касается состава терапевтической композиции, применяемой для лечения травматических поражений слизистой оболочки ротовой полости. Предлагаемая композиция в форме стоматологического геля включает хамазулен, полученный из травы тысячелистника с чистотой 97 %, и вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлозу, глицерин, твин-80, сорбат калия, воду очищенную, при следующем соотношении, мас.%: хамазулен – 0,5; гидроксиэтилцеллюлоза – 2,0; глицерин – 5,0; твин-80 – 0,5; сорбат калия – 0,2 %; вода очищенная – остальное. Композиция обладает ранозаживляющим действием на слизистую оболочку ротовой полости при отсутствии раздражающего действия. Использование хамазулена в качестве единственного действующего компонента позволяет избегать колебаний его содержания, по сравнению с цельным эфирным маслом тысячелистника, осуществлять более точную стандартизацию лекарственной формы и гарантировать воспроизводимость терапевтического эффекта независимо от серии препарата. 4 табл., 1 пр.

Терапевтическая композиция для лечения травматических поражений слизистой оболочки ротовой полости в форме стоматологического геля, включающая хамазулен, полученный из травы тысячелистника с чистотой 97 %, и вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза, глицерин, твин-80, сорбат калия, вода очищенная, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хамазулен 0,5 Гидроксиэтилцеллюлоза 2,0 Глицерин 5,0 Твин-80 0,5 Сорбат калия 0,2 Вода очищенная до 100