СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, РОДИВШИХСЯ ОТ МАТЕРЕЙ, БЕРЕМЕННОСТЬ КОТОРЫХ ОСЛОЖНИЛАСЬ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА ПЛОДА Российский патент 2025 года по МПК G01N33/68 G01N33/573 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, неонатологии, и может быть использовано для прогнозирования церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода.

Задержка роста плода во время беременности приводит к рождению малых и маловесных к гестационному возрасту детей, а также является одним из значимых антенатальных факторов риска развития церебральной ишемии у новорожденных детей [Гипоксическая ишемическая энцефалопатия новорожденного вследствие перенесенной асфиксии при родах: клинические рекомендации / Е.Н. Балашова, А.А. Буров, В. В. Горев и др. - Москва, 2022. - 65 с.].

В структуре перинатальной заболеваемости и смертности ведущее место занимают перинатальные поражения центральной нервной системы (ПП ЦНС), частота которых достигает 85% всех заболеваний нервной системы в детском возрасте [Шарипов Р.Х., Расулова Н.А. Перинатальные поражения нервной системы, причинные факторы возникновения и течения // Евразийский журнал социальных наук, философии и культуры. - 2022. - № 2(5). - С. 287-293]. Среди ПП ЦНС церебральная ишемия (код P91.0 по Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра) встречается до 50 % случаев [Неврологические проявления церебральной ишемии у детей первого года жизни / И.Е. Смирнов, А.А. Степанов, Л.Д. Шакина и др. // Российский педиатрический журнал. - 2016. - Т. 19, № 5. - С. 274-282].

По данным литературы у 25% новорожденных, перенесших церебральную ишемию в перинатальном периоде, формируются устойчивые расстройства в виде задержки умственного и двигательного развития, детского церебрального паралича, эпилепсии и других состояний с последующей инвалидностью с детства [Клиточенко Г.В., Малюжинская Н.В. Этиология, патогенез и диагностика перинатального поражения нервной системы у детей // Лекарственный вестник. - 2019. - Т. 13, № 1(73). - С. 38-41].

Маркеры церебральной ишемии, начиная от рождения и в последующие месяцы жизни, чаще выявляются у младенцев, родившихся маловесными, чем в группе детей, рожденных с антропометрическими данными, соответствующими сроку гестации [Долгова, Н.С. Предикция рождения маловесного плода и ранняя диагностика церебральной ишемии у новорожденных: автореф. дис.... канд. медиц. наук: 3.1.4 / Надежда Сергеевна Долгова. - Барнаул, 2023. - 23 с. ]. Недооценка состояния маловесных плодов на антенатальном этапе порой приводит к неадекватной акушерской и неонатологической тактике, способствует постнатальному прогрессированию перинатальных поражений ЦНС и ухудшению психосоматического здоровья маловесных новорожденных в последующие годы жизни [Fetal growth restriction and neonatal-pediatric lung diseases: Vascular mechanistic linksand therapeutic directions / A. Sehgal, T. Dassios, M.F. Nold et al. // Paediatr Respir Rev. - 2022. - Vol. 44. - P. 19-30. doi: 10.1016/j.prrv.2022.09.002].

Таким образом, разработка способа прогнозирования церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода, позволит своевременно выделить беременных в группу риска, скорректировать тактику ведения беременности, выбрать оптимальный способ родоразрешения для снижения риска возникновения церебральной ишемии у новорожденных и предотвращения формирования в дальнейшем инвалидизирующей неврологической патологии.

Известен способ прогнозирования перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных путем иммунологического исследования периферической венозной крови беременной, отличающийся тем, что в 22 - 27 недель беременности, осложненной угрожающими преждевременными родами, определяют содержание sRAGE и при его значении, равном 659,5 пг/л или менее, прогнозируют развитие перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы с точностью 75,8% [Патент № 2542463 Российская Федерация. Cпособ прогнозирования перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных / Борзова Н.Ю., Сотникова Н.Ю., Колобова А.В. // Изобретения. Полезные модели. - 2015. - № 5].

Недостатки способа:

1. Способ позволяет прогнозировать перинатальные гипоксические поражения ЦНС только у детей, родившихся от матерей с угрожающими преждевременными родами в сроки гестации 22 - 27 недель, что ограничивает возможность его применения у женщин с другими осложнениями беременности, в том числе с задержкой роста плода.

2. Более низкая точность способа по сравнению с заявленным.

Известен способ прогнозирования риска развития церебральной ишемии у новорожденных [Патент № 2486869 Российская Федерация. Способ прогнозирования риска развития церебральной ишемии у новорожденных / Терещенко С.Ю., Новицкий И.А., Даваа Я.Х. // Изобретения. Полезные модели. - 2013. - № 19], сущность которого заключается в выявлении и анализе факторов риска у женщин в третьем триместре беременности. При оценке факторов риска им присваиваются баллы: угроза выкидыша у матери - 1 балл; анемия у беременной - 2 балла; мочеполовая инфекция у матери - 1 балл; хроническая внутриутробная гипоксия плода - 2 балла. В результате анализа полученные баллы суммируются, определяя тем самым индекс риска церебральной ишемии новорожденных и при его величине, равной или более 4 баллов, прогнозируют высокий риск развития церебральной ишемии у новорожденных, а при величине менее 4 баллов - низкий риск соответственно.

Недостатки способа:

1. Более низкая чувствительность и специфичность способа, по сравнению с заявленным.

2. В данном способе в качестве факторов риска развития церебральной ишемии у новорожденных выбраны только осложнения гестации (угроза выкидыша у матери, анемия у беременной, мочеполовая инфекция у матери, хроническая внутриутробная гипоксия плода). Помимо выше указанных, на развитие церебральной ишемии у новорожденных могут влиять целый ряд других факторов: социально-экономические, демографические, материнские, плацентарные, родовые, которые не учитываются в данном способе.

3. В способе отсутствуют сведения о возможности прогнозирования развития церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ прогнозирования церебральной ишемии у новорожденных, родившихся от матерей с преэклампсией [Патент № 2777225 Российская Федерация. Способ прогнозирования церебральной ишемии у новорожденных, родившихся от матерей с преэклампсией / Панова И.А., Назаров С.Б., Баев Т.О., Малышкина А.И., Харламова Н.В. // Изобретения. Полезные модели. - 2022. - № 22], суть которого заключается в том, что у беременных женщин с преэклампсией в сроке гестации 30 - 40 недель при поступлении в стационар до начала терапии артериальное давление (АД) измеряют двукратно на одной руке с интервалом не менее 1 минуты. Определяют среднее артериальное давление (СрАД) и показатель микроциркуляции (ПМ). Определяют среднее систолическое артериальное давление (СрСАД) в мм рт. ст. и среднее диастолическое артериальное давление (СрДАД) в мм рт. ст. по формулам:

СрСАД = (САД1 + САД2)/2, СрДАД = (ДАД1 + ДАД2)/2, где:

САД1, ДАД1 - первичное измерение САД и ДАД;

САД2, ДАД2 - повторное измерение САД и ДАД.

Далее рассчитывают среднее артериальное давление (СрАД) в мм рт. ст. по формуле:

СрАД = (САД+2×ДАД)/3.

Затем вычисляют прогностический индекс D по формуле:

D = 21,9266 - 0,2279 × А1 + 0,3977 × А2, где:

А1 - уровень СрАД, мм рт. ст.;

А2 - ПМ, перфузионные единицы;

21,9266 - CONSTANT.

При D менее 0 прогнозируют развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся от матерей с преэклампсией. При D более 0 прогнозируют отсутствие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся от матерей с преэклампсией.

Недостатки способа:

1. Способ позволяет прогнозировать церебральную ишемию только у детей, родившихся у матерей с преэклампсией, что ограничивает его применение у женщин без гипертензивных расстройств при беременности.

2. Способ позволяет прогнозировать церебральную ишемию при обследовании беременной в сроке 30 - 40 недель, что ограничивает его применение в более ранние сроки гестации.

Техническим результатом заявленного способа является расширение арсенала прогностических средств и более раннее прогнозирование церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода.

Заявляемый технический результат достигается тем, что у беременных женщин с задержкой роста плода, в сроке гестации 22 - 37 недель в периферической венозной крови определяют концентрацию апелина, и при ее значении равной или менее 20,9 нг/мл прогнозируют развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода, с точностью 84,3%.

Способ осуществляется следующим образом:

1. У беременной женщины с задержкой роста плода в сроке гестации 22 - 37 недель утром натощак забирают венозную кровь в пробирку «Вакутейнер» объемом 4 мл.

2. Кровь центрифугируют в течение 15 минут при скорости 3000 об/мин для получения сыворотки крови.

3. Концентрацию апелина определяют иммуноферментным методом на анализаторе «EL-808» (США), с использованием набора реактивов ELISA согласно прилагаемой к тест-системе инструкции. Концентрация апелина выражается в нг/мл. Время проведения анализа составляет 4 часа 20 минут.

4. При концентрации апелина в периферической венозной крови равной или менее 20,9 нг/мл прогнозируют развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозировать церебральную ишемию в раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода, по определению концентрации апелина в периферической венозной крови матери в сроке гестации 22 - 37 недель.

Апелин и его рецептор APJ высоко экспрессируются в гипоталамо-нейрогипофизарной системе, которая регулирует водный обмен и контролирует реакцию на стресс, а также практически во всех тканях организма, включая эндотелий сосудов, ЦНС, сердце, легкие, жировую ткань, щитовидную железу и плаценту [Роль системы апелин/APJ в регуляции водного обмена / Х.Р. Фаргиева, Р.М. Гусейнова, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова // Ожирение и метаболизм. - 2022. - Т. 19, № 3. - С. 340-347. https://doi.org/10.14341/omet12752]. Апелин участвует в развитии плаценто-ассоциированных больших акушерских синдромов, таких как преэклампсия (ПЭ) и задержка роста плода [The Apelinergic System in Pregnancy / O. Pécheux, A. Correia-Branco, M. Cohen, B. Martinez de Tejada // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 9. - P. 8014. doi: 10.3390/ijms24098014; Apelin in Normal Pregnancy and Pregnancies Complicated by Placental Insufficiency / T. Van Mieghem, A. Doherty, D. Baczyk et al. // Reprod. Sci. - 2016. - Vol. 23. - P. 1037-1043. https://doi.org/10.1177/1933719116630422]. Экспрессия апелина обнаружена в эндотелии, включая плацентарные артерии [The Apelinergic System in Pregnancy / O. Pécheux, A. Correia-Branco, M. Cohen, B. Martinez de Tejada // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 9. - P. 8014. doi: 10.3390/ijms24098014.]. Стимулируя пролиферацию клеток трофобласта, апелин участвует в регуляции раннего развития плаценты [Apelin and apelin receptor in human placenta: Expression, signalling pathway and regulation of trophoblast JEG 3 and BeWo cells proliferation and cell cycle / E. Mlyczyńska, P. Kurowska, E. Drwal et al. // Int. J. Mol. Med. - 2020. - Vol. 45, № 3. - P. 691-702. doi: 10.3892/ijmm.2020.4452.].

Апелин регулирует процессы васкулогенеза, обмен кислородом и питательными веществами в системе мать-плацента-плод, действуя опосредованно через увеличение секреции оксида азота - мощного эндотелий-зависимого вазодилататора [Роль апелинергической системы в репродукции человека (обзор литературы) / К.Ю. Боярский, Е.И. Кахиани, О.С. Арнт, А.А. Жданова // Проблемы репродукции. - 2021. - Т. 27, № 4. - С. 50-55. https://doi.org/10.17116/repro20212704150]. Лечение апелином повышает содержание сывороточного NO, который регулирует вазомоторную функцию сосудов. Апелин также уменьшает окислительный стресс в клетках различных тканей [Apelin as a novel drug for treating preeclampsia / C. Wang, X. Liu, D. Kong et al. // Exp Ther Med. - 2017. - Vol. 14, № 6. - P. 5917-5923. doi: 10.3892/etm.2017.5304].

Известно, что уровень апелина у ребенка снижается вскоре после рождения. [Circulating apelin concentrations in mother/infant pairs at term / A. Malamitsi-Puchner, D. Gourgiotis, M. Boutsikou et al. // Acta Paediatr. - 2007. - Vol. 96, № 12. - P. 1751-1754. doi: 10.1111/j.1651-2227.2007.00565.x. PMID: 18001333].

Известно, что в патогенезе развития церебральной ишемии у новорожденных участвуют повышение уровней свободных радикалов, дисфункция эндотелиальных клеток, апоптоз [Анурьев А.М., Горбачев В.И. Гипоксически-ишемические поражения головного мозга у недоношенных новорожденных // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Спецвыпуски. - Т. 119, № 8-2. - С. 63-69. https://doi.org/10.17116/jnevro20191190826].

Поскольку уровни апелина в крови у беременных с задержкой роста плода снижены, возможно, при рождении новорожденные имеют сниженный запас этого белка, что способствует развитию окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции в центральной нервной системе с последующим формированием церебральной ишемии.

Отличительные признаки способа:

способ прогнозирования церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода, включающий забор периферической венозной крови у беременных женщин с задержкой роста плода в сроке гестации 22-37 недель, характеризующийся тем, что определяют концентрацию апелина в крови, и при ее значении равной или менее 20,9 нг/мл прогнозируют развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода.

Сущность заявленного способа поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Пациентка Б., 37 лет, беременность 34 недели 6 дней. Поступила в отделение патологии беременных по направлению врача женской консультации. Данная беременность вторая, желанная. В анамнезе своевременные роды без осложнений. Курит в течение 5 лет. На учете по беременности в женской консультации состоит с 11 недель беременности. Хронических заболеваний нет. С 29 недель диагностирована задержка роста плода по данным ультразвукового исследования (УЗИ), от предложенной госпитализации в стационар в сроке 29 недель пациентка отказалась.

При поступлении в стационар на основании данных анамнеза и клинико-инструментального обследования выставлен диагноз: «Беременность 34 недели 6 дней. Головное предлежание плода. Задержка роста плода. Никотиновая зависимость».

Согласно заявленному способу, определена концентрация апелина в венозной крови, которая составила 10,0 нг/мл, что указывает на вероятное развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у новорожденного.

В сроке 37 недель пациентка родоразрешена путем операции кесарево сечение. Родился живой доношенный ребенок женского пола малый для гестационного возраста. При рождении масса тела – 1830 г., длина – 44 см, окружность головы – 30 см, окружность груди – 26 см. Оценка по Апгар 6/7 баллов. Состояние с рождения средней степени тяжести, крик громкий, двигательная активность снижена. Отмечается мышечная гипотония, кожные покровы бледные, мышечный тонус снижен, физиологические рефлексы снижены. Ребёнок переведен в детское реанимационное отделение (ДРО) с поддержанием уровня кислорода с помощью CPAP-терапии.

Для оценки состояния центральной нервной системы на третьи сутки жизни ребенка выполнена нейросонография, по результатам которой выявлена церебральная ишемия II степени.

Прогноз по заявленному способу подтвердился.

Пример 2.

Пациентка О., 36 лет, беременность 22 недели 3 дня. Поступила в отделение патологии беременных по направлению врача женской консультации. Данная беременность вторая, желанная. В анамнезе одни своевременные роды без осложнений. На учете по беременности в женской консультации состоит с 11 недель беременности. Страдает хроническим гастритом. С 22 недель диагностирована задержка роста плода по данным ультразвукового исследования. Направлена на стационарное лечение.

При поступлении в стационар на основании данных анамнеза и клинико-инструментального обследования выставлен диагноз: «Беременность 22 недели 3 дня. Головное предлежание плода. Задержка роста плода. Хронический гастрит, ремиссия».

Согласно заявленному способу, определена концентрация апелина в венозной крови, которая составила 20,9 нг/мл, что указывает на вероятное развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у новорожденного.

Через 2 недели пациентка была выписана под наблюдение женской консультации по месту жительства с улучшением.

В сроке 38 недель 5 дней гестации произошли своевременные роды через естественные пути.

Родился живой доношенный ребенок женского пола, маловесный для гестационного возраста. При рождении масса тела – 2100 г, длина – 49 см, окружность головы – 32 см, окружность груди – 29 см. Оценка по Апгар 5/7 баллов. Состояние с рождения средней степени тяжести, стонет, двигательная активность снижена. Отмечается мышечная гипотония, цианоз, мышечный тонус снижен, физиологические рефлексы снижены. Ребёнок переведен в ДРО с поддержанием уровня кислорода с помощью CPAP-терапии.

Для оценки состояния центральной нервной системы на третьи сутки жизни ребенка выполнена нейросонография, по результатам которой выявлена церебральная ишемия Ӏ степени.

Прогноз по заявленному способу подтвердился.

Пример 3.

Пациентка Т., 33 лет, беременность 36 недель 5 дней. Поступила в отделение патологии беременных по направлению врача женской консультации. Данная беременность первая, желанная. На учете по беременности в женской консультации состоит с 9 недель гестации. Хронических заболеваний и вредных привычек нет. При плановом посещении женской консультации отмечено отсутствие прироста высоты стояния дна матки, направлена на стационарное лечение.

При поступлении в стационар на основании данных анамнеза и клинико-инструментального обследования выставлен диагноз: «Беременность 36 недель 5 дней. Головное предлежание плода. Задержка роста плода».

Согласно заявленному способу определена концентрация апелина в венозной крови, которая составила 36,001 нг/мл, что указывает на вероятное отсутствие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у новорожденного.

В сроке 37 недель 2 дня произошли своевременные роды через естественные пути.

Родился живой доношенный ребенок женского пола маловесный к сроку гестации. При рождении масса тела – 2120 г, длина – 49 см, окружность головы – 33 см, окружность груди – 30 см. Оценка по Апгар 8/9 баллов. Состояние с рождения удовлетворительное, крик громкий, двигательная активность умеренная, кожные покровы розовые, физиологические рефлексы активные. Ребёнок переведен в детское отделение.

Для оценки состояния центральной нервной системы на третьи сутки жизни ребенка выполнена нейросонография, по результатам которой не выявлено признаков церебральной ишемии у новорожденного.

Прогноз по заявленному способу подтвердился.

Указанным способом обследовано 46 беременных женщин с задержкой роста плода.

Результаты обследования представлены в таблице 1.

Таблица1.

Количество обследованных женщин 46 Истинно положительный результат 23 Ложноположительный результат 6 Истинно отрицательный результат 16 Ложноотрицательный результат 1 Итого:
точность заявляемого способа - 84,78%,
чувствительность заявляемого способа -95,83%,
специфичность заявляемого способа - 72,73%.

Преимущества способа:

1. Ранее прогнозирование церебральной ишемии новорожденных, проводимое с 22 недель гестации, позволит своевременно выделить беременных в группу риска, скорректировать тактику ведения беременности, выбрать оптимальный способ родоразрешения и будет способствовать снижению частоты данной патологии и улучшению перинатальных исходов.

2. Способ не инвазивен для новорожденного.

3. Способ прост и быстр в исполнении, имеет высокую точность и может быть использован в качестве скринингового для прогноза церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, неонатологии, и может быть использовано для прогнозирования церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода. Проводят забор периферической венозной крови у беременных женщин с задержкой роста плода в сроке гестации 22-37 недель. Определяют концентрацию апелина в крови. При ее значении, равном или менее 20,9 нг/мл, прогнозируют развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода. Способ обеспечивает возможность более раннего прогнозирования церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода, за счет определения концентрации апелина в крови беременных женщин. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования церебральной ишемии у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода, включающий забор периферической венозной крови у беременных женщин с задержкой роста плода в сроке гестации 22-37 недель, характеризующийся тем, что определяют концентрацию апелина в крови, и при ее значении, равном или менее 20,9 нг/мл, прогнозируют развитие церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых осложнилась задержкой роста плода.