СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТОВ КАЛИЕВЫХ СОЛЕЙ 1-(ГЕТ)АРИЛ-4,4,4-ТРИФТОРБУТАН-1,3-ДИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЯМИ Российский патент 2025 года по МПК C07C49/80 C07C49/82 A61K31/12 A61P29/00 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, к способу получения новых биологически активных соединений класса 1-замещенных 4,4,4-тригалогенбутан-1,3-дионов, а именно к моногидратам калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (1-8), общей формулы:

обладающим противомикробной и анальгетической активностями, что позволяет предположить их использование в медицине и сельском хозяйстве в качестве противомикробных и обезболивающих препаратов.

В литературе имеются отрывочные данные о соединениях 1,5 [Kochelakov, D.V., Vikulova, Е.S., Kuratieva, N. V. 61, 439-448 (2020); Martins J.P., Arranja C.C., Sobral A.J., Ramos Silva M. Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online, 69(7), 422-423 (2013); doi:10.1107/S1600536813017388)]. В данных публикациях не описаны физико-химических характеристики веществ и не исследована биологическая активность этих соединений. В публикации [Kochelakov, D.V., Vikulova, Е.S., & Kuratieva, N. V. 61, 439-448 (2020)] описан способ получения соединения 1 путем смешивания карбоната калия с 1-фенил-4,4,4-бутан-1,3-дионом в среде ацетона.

В данном патенте предлагается простой способ получения моногидратов калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов 1-8, а также исследована их противомикробная и анальгетическая активности.

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол, производителя ООО «Озон», Самарская область, г. Жигулевск, которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию. В качестве препарата сравнения анальгетического действия использовали коммерчески доступную субстанцию метамизола натрия (ООО «Фармхимкомплект»).

Целью изобретения является синтез моногидратов калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов и поиск в их ряду веществ с выраженной противомикробной и анальгетический активностью.

Поставленная цель достигается получением моногидратов калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов и поиск среди них веществ, обладающих противомикробной и анальгетической активностями.

Заявляемые вещества (1-8) синтезируют взаимодействием 1-замещенных 4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов с гидроксидом калия в среде вода:этиловый спирт 1:5 с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Технический результат заключается в синтезе моногидратов калиевых солей 1-замещенных 4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов, обладающих противомикробной и анальгетической активностями.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение соединения (1).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.28 г (5.0 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 0.5 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (4.6 ммоль) 1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 5 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 70% (0.95 г). Т_разл⁼225-228°C. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3395 (ОН), 3156 (ОН), 1636 (С¹=O). Спектр ЯМР ¹Н, (Brüker A VANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.29 с (2Н, H₂O), 5.80 с (1H, СН), 7.34-7.41 м (3Н, Н_аром), 7.73-7.75 м (2Н, Н_аром); ЯМР ¹³С, (Brüker A VANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 86.9, 119.9 (кв, CF₃, J 293.0), 127.0, 128.3, 130.0, 143.1, 168.4 (кв, C-CF₃, J 27.0), 185.1; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): - 71.2.

Полученное соединение (1)-бесцветный порошкообразный осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне, ацетонитриле и воде, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 2. Получение соединения (2).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.23 г (4.1 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 0.5 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (4.3 ммоль) 1-(4-метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 5 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 68% (0.78 г). Т_разл=200-202°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3403 (ОН), 3152 (ОН), 1636 (С¹=О). Спектр ЯМР ^lH, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 2.32 с (3Н, СН₃), 3.31 с (2Н, H₂O), 5.82 с (1H, СН), 7.18 д (2Н, Н_аром, J 8.0), 7.66 д (2Н, Н_аром, J 8.0); ЯМР ¹³С, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 21.3, 86.8, 120.0 (кв, CF₃, J 292.0), 127.0, 128.9, 139.7, 140.2, 168.4 (кв, C-CF₃, J 27.0), 185.0; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): -74.2.

Полученное соединение (2)-бесцветный порошкообразный осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне, ацетонитриле и воде, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 3. Получение соединения (3).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.23 г (4.1 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 0.5 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (4.1 ммоль) 1-(4-метоксифенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 5 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 62% (0.77 г). Т_разл=225-227°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3438 (ОН), 3237 (ОН), 1628 (С¹=О). Спектр ЯМР ^lH, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.30 с (2Н, H₂O), 3.79 с (3Н, ОСН₃), 5.79 с (1H, СН), 6.91 д (2Н, Н_аром, J 8.0), 7.74 д (2Н, Н_аром, J 8.0); ЯМР ¹³С, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 55.6, 86.4, 113.6, 120.1 (кв, CF₃, J 292.0), 128.7, 135.6, 161.1, 168.0 (кв, C-CF₃, J 27.0), 184.4; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): - 74.1.

Полученное соединение (3)-бесцветный порошкообразный осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне, ацетонитриле и воде, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 4. Получение соединения (4).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.24 г (4.3 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 0.5 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (4.3 ммоль) 1-(4-фторфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 5 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 60% (0.75 г). Т_разл=251-253°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3449 (ОН), 3178 (ОН), 1636 (С¹=О). Спектр ЯМР ¹Н, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.28 с (2Н, H₂O), 5.76 с (1Н, СН), 7.13-7.18 м (2Н, Н_аром), 7.78-7.82 м (2Н, Н_аром); ЯМР ¹³С, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 86.7, 115.1, 119.9 (кв, CF₃, J 292.0), 129.4, 139.5, 164.7, 168.5 (кв, C-CF₃, J 27.0), 183.6; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): -74.3, -112.3.

Полученное соединение (4) - бесцветный порошкообразный осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне и воде, труднорастворимый в ацетонитриле, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 5. Получение соединения (5).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.22 г (4.0 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 0.5 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (4.0 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 5 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 65% (0.85 г). Т_разл⁼282-289°С ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3438 (ОН), 3241 (ОН), 1628 (С¹=О). Спектр ЯМР ¹H, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.30 с (2Н, H₂O), 5.76 с (1Н, СН), 7.40-7.42 м (2Н, Н_аром), 7.74-7.77 м (2Н, Н_аром); ЯМР ¹³С, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 86.8, 119.9 (кв, CF₃, J 292.0% 128.3, 128.9, 134.7, 141.7, 168.8 (кв, C-CF₃, J 27.0), 183.6; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): - 74.3.

Полученное соединение (5) - бесцветный кристаллический осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне, ацетонитриле и воде, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 6. Получение соединения (6).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.19 г (3.4 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 1.0 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (3.4 ммоль) 1-(4-бромфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 10 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 70% (0.70 г). Т_разл=275-278°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3441 (ОН), 3237 (ОН), 1628 (С¹=О). Спектр ЯМР ¹Н, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.29 с (2Н, H₂O), 5.75 с (1H, СН), 7.55 д (2Н, Н_аром, J 8.0), 7.68 д (2Н, Н_аром, J 8.0); ЯМР ¹³С, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 86.8, 119.8 (кв, CF₃, J 292.0), 123.5, 129.2, 131.3, 142.1, 168.8 (кв, C-CF₃, J 27.0), 183.6; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): -74.3.

Полученное соединение (6) - бесцветный порошкообразный осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне, ацетонитриле и воде, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 7. Получение соединения (7).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.21 г (3.8 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 0.5 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (3.8 ммоль) 1-(4-нитрофенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 5 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 81% (0.86 г). Т_разл=298-302°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3441 (ОН), 3198 (ОН), 1640 (С¹=О). Спектр ЯМР ¹Н, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.28 с (2Н, H₂O), 5.78 с (1H, СН), 7.94 д (2Н, Н_аром, J 8.0), 8.21 д (2Н, Наром, J 8.0); ЯМР ¹³С, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 87.7, 119.6 (кв, CF₃, J 292.0), 123.7, 128.3, 148.3 149.0, 169.4 (кв, C-CF₃, J 28.0), 182.7; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, 5, м.д.): - 74.5.

Полученное соединение (7) - бесцветный порошкообразный осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне, ацетонитриле и воде, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 8. Получение соединения (8).

В плоскодонную колбу на 50 мл помещают 0.25 г (4.5 ммоль) гидроксида калия и растворяют в 0.5 мл очищенной (дистиллированной) воды и охлаждают в течение 15 минут на ледяной бане. К полученному раствору при перемешивании и температуре 0°С прикапывают 1.0 г (4.5 ммоль) 1-(2-тиенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона, растворенного в 5 мл этилового спирта. Полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при охлаждении, затем еще 15 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Выход 47% (0.59 г). Т_разл=239-240°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3320 (ОН), 3206 (ОН), 1624 (С¹⁼O). Спектр ЯМР ¹H, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.29 с (2Н, H₂O), 5.75 с (1H, СН), 7.05 т (1H, C₄H₃S, J 4.0), 7.52-7.57 м (2Н, C₄H₃S); ЯМР ¹³С, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 86.7, 119.8 (кв, CF₃, J 292.0), 126.6, 128.1, 129.5, 150.6, 168.3 (кв, C-CF₃, J 27.0), 178.1; ЯМР ¹⁹F, (Brüker AVANCE III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): - 74.3.

Полученное соединение (8) - бесцветный порошкообразный осадок, растворимый в ДМСО, этаноле, этилацетате, ацетоне, ацетонитриле и воде, нерастворимый в хлороформе, гексане и четыреххлористом углероде.

Пример 9. Противомикробная активность соединений (1-8)

Противомикробные свойства изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных микроорганизмах, использовали Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans, РКПГУ 1353/1277.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная-1.0 мкг/мл.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных (таблица) показал, что калиевые соли 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (1-8) обладают противомикробным действием в отношении всех исследуемых культур.

Умеренную противомикробную активность проявили соединения (1-3) и (8), ингибирование роста микроорганизмов наступает в концентрациях 15.6 - 125.0 мкг/мл, бактерицидное действие соединений показано в концентрациях 62.5 250.0 мкг/мл в отношении исследованных культур.

Выраженный противомикробный эффект проявили соединения (4-7). Соединения 5,6 обладают бактериостатическим действием в концентрации 2.0 мкг/мл в отношении бактерий S. aureus, бактерицидное действие наступает от воздействия концентрации в 7.8-15.6 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в несколько раз. Подавление роста культур Е. coli и С.albicans наступает в концентрациях 3.9 - 15.6 мкг/мл, гибель культур -в концентрации 15.6 - 62.5 мкг/мл.

Соединение 4 тормозит рост культур (S. aureus, Е. coli, С.albicans) в концентрации 7.8 мкг/мл, гибель наступает от воздействия концентраций в 15.6 - 31.2 мкг/мл.

Соединение 7 ингибирует рост культур S. aureus в концентрации 7.8 мкг/мл и 62.5 мкг/мл для культур Е. coli и С.albicans, гибель культур наступает в концентрациях 62.5 - 125.0 мкг/мл.

Пример 10. Анальгетическая активность соединений (1-5,7)

Фармакологический скрининг анальгетической активности проводили на белых нелинейных мышах (самках) массой 18-22 г методом термического раздражения «горячая пластина» [Eddy N.B., Leimbach D.J. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1953, 107, 385]. Для оценки болевой чувствительности использовали прибор (анальгезиметр) ЕН-01 Orchid Scientific (Индия). Животные поступили из питомника «Пущино» (Московская область). Содержание животных соответствовало правилам, принятыми в Европейской конвенции по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986 г., регламентирующие документы на содержание животных [Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных, Ред. И.В. Белозерцева, М.: ООО «Ирбис», 2017, 304], а также соответствовало правилам лабораторной практики (GLP) и Приказу Министерства здравоохранения РФ №267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики»). Длительность акклиматизационного периода для животных составляла 14 дней. Кормление животных (комбикорм производства ООО «Лабораторкорм») осуществляли дважды в день. Пищевой рацион содержал все необходимые компоненты для нормальной жизнедеятельности.

Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в концентрации 50 мг/кг в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53.5°С металлическую пластину [Eddy N.B., Leimbach D.J. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1953, 107, 385]. В опытах использовали животных с исходным латентным действием оборонительного рефлекса не более 40 с. Показателем ноцицепции служила длительность пребывания животного на горячей пластине до появления поведенческого ответа на ноцицептивную стимуляцию (облизывания задних лап, прыжков, отдергивания заднихлап), измеряемая в секундах. Каждое соединение испытывали на 6 животных. Результаты оценивали по увеличению времени наступления оборонительного рефлекса по сравнению с исходными данными. Эффект оценивали через 0.5, 1 и 2 ч после введения соединений. Контрольной группе животных вводили 2%-ный крахмальный раствор. Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием критериев достоверности Фишера Стьюдента. Эффект считали достоверным при р<0.05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Л.: Медгиз, 1963, 22].

Результаты скрининга анальгетической активности представлены в таблице 2.

Заявленные соединения (1-5, 7), обладают выраженным анальгетическим действием, превышающим значения препарата сравнения метамизола натрия.

Группа изобретений относится к области органической химии и включает моногидраты калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (1-8) общей формулы: , где R=C₆H₅ (1), 4-Me-C₆H₄ (2), 4-MeO-C₆H₄ (3), 4-F-C₆H₄ (4), 4-Cl-C₆H₄ (5), 4-Br-C₆H₄ (6), 4-NO₂-C₆H₄ (7), 2-тиенил (8), и способ их получения. Способ осуществляют путем прикапывания спиртового раствора 1-замещенного-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона к охлажденному до 0°С водному раствору гидроксида калия при перемешивании. Затем реакционную смесь выдерживают в течение 15 мин при охлаждении, затем еще 15 мин при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом. Технический результат: моногидраты калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (1-8), обладающие противомикробной и анальгетической активностями. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 10 пр.

1. Способ получения моногидратов калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (1-8) общей формулы:

где R=C₆H₅ (1), 4-Me-C₆H₄ (2), 4-MeO-C₆H₄ (3), 4-F-C₆H₄ (4), 4-Cl-C₆H₄ (5), 4-Br-C₆H₄ (6), 4-NO₂-C₆H₄ (7), 2-тиенил (8),

заключающийся в том, что к охлажденному до 0°С водному раствору гидроксида калия при перемешивании прикапывают спиртовой раствор 1-замещенного-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона; реакционную смесь выдерживают в течение 15 мин при охлаждении, затем еще 15 мин при комнатной температуре; выпавший осадок отфильтровывают и отмывают хлороформом.

2. Моногидраты калиевых солей 1-(гет)арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (1-8) общей формулы:

где R=C₆H₅ (1), 4-Me-C₆H₄ (2), 4-MeO-C₆H₄ (3), 4-F-C₆H₄ (4), 4-Cl-C₆H₄ (5), 4-Br-C₆H₄ (6), 4-NO₂-C₆H₄ (7), 2-тиенил (8),

обладающие противомикробной и анальгетической активностями.