СЕРЕБРЯНЫЕ СОЛИ 1-АРИЛ-4,4,4-ТРИФТОРБУТАН-1,3-ДИОНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/12 A61K31/28 A61P31/06 C07C49/92 C07F1/10 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным соединениям класса замещенных 4,4,4-тригалогенбутан-1,3-дионов, а именно к серебряным солям 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (1,2), формулы:

R=H (1), МеО (2),

обладающим туберкулостатической активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противотуберкулезным действием.

Аналогами по структуре заявляемым соединениям являются серебряные соли 1-замещенных-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов (3а-с) [K. Matsuura, М. Liu, М. Hoshino, Н. Hase, S. Arai, Y. Miyatake. Optical and ESR studies of radiolytically reduced species of Ag(I) complexes in organic solid solutions at 77 K / Chem. Phys. Lett. - 1999. Vol.301. - P. 401-406] формулы:

R=Ph (a), тиен-2-ил (b), фуран-2-ил (c).

Структурные аналоги (3а-с) не были исследованы на противомикробную активность.

Эталоном сравнения противотуберкулезной эффективности выбран противотуберкулезный препарат пиразинамид [Y. Zhang, W.W. Yew. Механизмы развития лекарственной устойчивости у Mycobacterium tuberculosis / Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания». Т 2. №1 2011 г. стр. 7-19]

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов веществ с выраженной туберкулостатической активностью.

Поставленная цель достигается получением серебряных солей 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов, которые обладают высокой туберкулостатической активностью.

Заявляемые вещества (1, 2) синтезируют взаимодействием 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов с нитратом серебра с добавлением 5% гидроксида натрия при перемешивании в среде этанола [K. Matsuura, М. Liu, М. Hoshino, Н. Hase, S. Arai, Y. Miyatake. Optical and ESR studies of radiolytically reduced species of Ag(I) complexes in organic solid solutions at 77 K / Chem. Phys. Lett. -1999. Vol. 301. - P. 401-406] с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Hal=H (1), МеО (2).

Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами: Пример 1. Получение соединения (1).

К смеси 3,4 ммоль 1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона и 4,7 ммоль нитрата серебра в 50 мл этанола при перемешивании прикапывают 10 мл 5%-го водного раствор гидроксида натрия. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 3 ч. По истечении времени осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол:вода в соотношении 1:1. Выход 80%. Т_разл=178-180°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 1570 (С²- О), 1593 (С¹=O). Спектр ЯМР 1Н, (Bruker Avance III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 5.99 с (1H, С=Н), 7.40-7.47 м (3Н, Ar), 7.79-7.81 м (2Н, Ar). Спектр ЯМР ¹³С, (Bruker Avance III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 87.9, 119.3, 127.1, 128.7, 131.0, 141.8, 170.4, 188.1. Спектр ЯМР ¹⁹F, (Вшкег Avance III HD (рабочая частота 376 Мгц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): -74.3. Найдено, %: С, 37.18; Н, 1.87. C₁₀H₆AgF₃O₂. Вычислено, %: С, 37.90; Н, 1.32.

Полученное соединение (1) представляет собой бесцветное с сероватым оттенком кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, трудно растворимое в воде и спирте, нерастворимое в гексане.

Пример 2. Получение соединения (2).

К смеси 4 ммоль 1-(4-метоксифенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона и 4,7 ммоль нитрата серебра в 50 мл этанола при перемешивании прикапывают 10 мл 5%-ого водного раствор гидроксида натрия. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 3 ч. По истечении времени осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол:вода в соотношении 1:1. Выход 79%. Т_раз=185-187°С. ПК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 1601 (С²-O), 1624 (С¹=О). Спектр ЯМР ¹Н, (Bruker Avance III HD (рабочая частота 400 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 3.81 с (3Н, СН₃0), 5.97 с (1Н), 6.96 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.80 д (2Н, J 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, (Bruker Avance III HD (рабочая частота 100 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 55.74, 87.4,114.0,119.5,129.1, 134.1, 161.9, 169.9, 187.4. Спектр ЯМР ¹⁹F, (Bruker Avance III HD (рабочая частота 376 МГц), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): -74.2. Найдено, %: С, 37.42; Н, 2.28. C₁₁H₈AgF₃O₃. Вычислено, %: С, 36.59; Н, 2.42.

Полученное соединение (2) представляет собой бесцветное с сероватым оттенком кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, трудно растворимое в воде и спирте, нерастворимое в гексане.

Пример 3. Туберкулостатическая активность соединений (1, 2).

Оценка туберкулостатической активности заявленных соединений (1, 2) проводилась методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде с использованием индикатора роста резазурина натриевой соли [Resazurin Microliter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis / J.-C. Palomino, A. Martin, M. Camacho [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2002. V. 46, №8. - P. 2720-2722.].

В качестве тест-микроорганизма использовали штамм М. tuberculosis H37Rv АТСС 25618, полученный в ФБУН ГНЦ ПМБ «Государственная коллекция патогенных микроорганизмов и клеточных культур».

В лунках стерильного 96-луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемых соединений (1, 2) в питательной жидкой среде Мидлбрук 7Н, содержащую обогатительную добавку ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемых соединений и 30 мкл обогатительной добавки.

Из 21 дневной культуры М. tuberculosis H37Rv готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности Фарланда №1 с использованием денситометра, после чего инокулят разводили 1:20 в питательной среде Мидлбрук 7Н9 и вносили в каждую лунку планшета по 150 мкл.

В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000 мкг/мл, минимальная - 1 мкг/мл.

Планшеты запечатывали в полиэтиленовые пакеты и инкубировали при 37°С в течение 8 суток. После чего в каждую лунку добавляли 30 мкл 0,01% раствора натрия резазурината, приготовленного в стерильной дистиллированной воде и культивировали еще 24 часа при 37°С, затем оценивали визуально изменение окраски резазурина. Изменение от синего до розового цвета указывает на снижение резазурина и, следовательно, рост микобактерий. МИК - минимальная ингибирующая концентрация химических веществ, при которой не происходило изменение цвета.

Анализ полученных данных показал, что соединения (1, 2) обладают выраженной туберкулостатической активностью, подавляя рост культуры М. tuberculosis в концентрации 7,8 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в несколько раз.

Заявляемые серебряные соли 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противотуберкулезными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, к биологически активным соединениям класса замещенных 4,4,4-тригалогенбутан-1,3-дионов, а именно к применению серебряных солей 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов формулы (1,2), где R=H (1), MeO (2), в качестве лекарственного средства с противотуберкулезным действием. Технический результат изобретения заключается в проявлении соединениями ряда 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов выраженной туберкулостатической активности. 1 табл., 3 пр.

Применение серебряной соли 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов формулы

где R=H (1), MeO (2),

в качестве лекарственного средства с противотуберкулезным действием.