Этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты, обладающий противовирусным действием в отношении коронавируса SARS-CoV-2 Российский патент 2025 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P31/12 A61P31/14 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицинской химии и создания биологически активного соединения, представляющего собой этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, обладающего выраженным ингибирующим действием в отношении коронавируса SARS-CoV-2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020.

Изобретение может найти применение в медицине.

Уровень техники

Инфекционные заболевания вирусной этиологии в последние десятилетия стали серьезной угрозой безопасности жизни человека, поскольку высокая контагиозность и летальность как известных, так и новых вирусных инфекций, считавшихся неопасными, оказались слишком высоки в сравнении с традиционными эпидемиями.

Коронавирус 2 типа, вызывающий острый респираторный синдром (SARS-CoV-2) в тяжелой форме, впервые появился в Ухане (КНР) в декабре 2019 года и быстро распространился по всему земному шару [1].

Разработанные вскоре после возникновения SARS-CoV-2 вакцины позволили снизить число тяжелых случаев, но не были способны к предупреждению внутрисемейной трансмиссии. Кроме того, иммунокомпроментированные лица не способны к формированию адекватного ответа на введение вакцины. Все это обусловливает необходимость дальнейшего поиска новых химиотерапевтических соединений, активных в отношении актуальных вариантов SARS-CoV-2 [2].

Этиотропная терапия как метод, направленный на устранение причины возникновения заболевания, является одной из самых важных составных частей комплексного лечения вирусных инфекций. Этиотропная терапия новой коронавирусной инфекции не разработана в полной мере. Прежние высокоэффективные лекарства оказались не способны, в должной мере, справиться с новым заболеванием - эпидемией C0VID-19. Поиск новых противовирусных средств актуален, в том числе препаратов прямого противовирусного действия на основе малых молекул. В этом направлении большой интерес представляют азотистые гетероциклы, в том числе азолоазины с мостиковым атомом азота - азоло[5,1-с]-1,2,4-триазины и азоло[1,5-а]пиримидины, структурные аналоги природных нуклеиновых оснований, многие из которых обладают целым спектром полезного биологического действия [3].

Многообразие комбинаций атомов азота в азолах, азинах, азолоазинах чрезвычайно велико, что открывает достаточно широкие возможности для решения актуальной задачи мишень-ориентированного дизайна и скрининга перспективных кандидатов в лекарственные средства среди недоступных ранее малых молекул на их основе, перспективных в отношении SARS-CoV2 и/или других возбудителей вирусных инфекций.

Одним из таких лекарственных средств является препарат Триазавирин (МНН Риамиловир) I - оригинальный отечественный препарат прямого противовирусного действия семейства азолотриазинов, родоначальник препаратов данного класса [4]. Триазавирин обладает широким спектром прямой противовирусной активности в отношении РНК-содержащих вирусов: гриппа H1N1, H5N1, H5N2, H7N3, H9N2, клещевого энцефалита, лихорадки западного Нила, лихорадки Долины Рифт и др. Предполагается, что механизм действия Триазавирина в отношении SARS-CoV-2 заключается в ингибировании синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов [5, 6]. Полученные положительные эффекты препарата Триазавирин в лечении SARS-CoV-2 позволяют рассматривать азолоазиновый скаффолд как перспективный структурный фрагмент для создания новых молекул.

Структурными аналогами Триазавирина являются противовирусный препарат широкого спектра действия - Триазид II [7, 8], 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-он III, обладающий противовирусной активностью в отношении коронавируса SARS-CoV2 [9].

Для структурно родственных азагетероциклов азолопиримидинового ряда - 7-морфолинопиразоло[1,5-а]пиримидинов IVa-c, показана биологическая активность в отношении киназы PIKfyve, ингибирование которой блокирует проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяина. [10]. Широко известным представителем адамантилсодержащих противовирусных препаратов является Римантадин V [11].

Анализ известных технических решений показывает, что гетероциклические соединения на основе азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а]пиримидинов являются перспективным направлением поиска новых противовирусных веществ.

Наиболее близким по структуре к заявляемому соединению (прототипом) является 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-он III, обладающий противовирусной активностью в отношении коронавируса SARS-CoV2 [Акулов А.А., Котовская С.К., Силаева А.И., Вараксин М.В., Руинов В.Л., Чарушин В.Н., Пьянков О.В., Шиповалов А.В., Кудров Г.А., Зайковская А.В., Скарнович М.О., Филиппова Е.И. Патент РФ №2808622 С1 (2023)].

При поиске соединения с требуемой фармакологической активностью авторы применили синтетическую стратегию создания недоступных ранее азагетероциклов сочетанием в одной молекуле азоло[1,5-а]пиримидина с мостиковым атомом азота с фармакофорным заместителем - адамантильным фрагментом, ранее продемонстрировавшими выраженное противовирусное действие.

Сущность изобретения

Техническим результатом данного изобретения является создание нового химического соединения азолоазинового ряда, а именно этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3, обладающего более выраженным ингибирующим действием в отношении коронавируса SARS-CoV-2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 по сравнению с соединением (прототипом) - 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H-оном III, обладающим противовирусной активностью в отношении этого же штамма коронавируса SARS-CoV2 [9].

Заявляемое соединение может рассматриваться как потенциальный кандидат в терапевтические средства против COVID 19.

В литературе соединение 3, способ его получения и характеристики не описаны.

Сущность изобретения поясняется следующими графическими материалами:

На фиг. 1 представлена химическая схема синтеза заявляемого соединения 3.

Исследование противовирусного действия этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3 в отношении коронавируса SARS-CoV-2 проведено в экспериментах in vitro и in vivo

Сведения, подтверждающие сущность изобретения

Способ получения этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты

Заявляемое соединение - этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, - получено в две стадии. Синтез исходных соединений - 3-(адамантан-1-ил)-1H-пиразол-5-амина моногидрата 1 и диэтилового эфира 2-(этоксиметилен)малоновой кислоты осуществлен по описанным в литературе методикам [12, 13]. Субстрат 1 подвергают циклоконденсации с диэтиловым эфиром 2-(этоксиметилен)малоновой кислоты в среде уксусной кислоты. Полученный в результате этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 2 бромируют N-бромсукцинимидом в среде ацетонитрила с получением целевого соединения 3.

Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения. Строение полученных соединений подтверждено методами спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрии, инфракрасной спектроскопии и элементного анализа.

Все используемые реагенты и растворители, если не указано иное, приобретены из коммерческих источников (Реахим^®, ЭКОС-1^®) и использованы без дальнейшей очистки. Все реакции проведены в атмосфере воздуха. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометрах Bruker Avance II 400 / Bruker Avance Neo 600 (частоты 400 / 600 МГц для протонных спектров и 101 / 151 МГц для углеродных, соответственно) с использованием ДМСО-d₆ в качестве дейтерированного растворителя; химические сдвиги приведены в δ-шкале (м.д.), калибровка сигналов осуществлялась относительно пика остаточного не дейтерированного растворителя (2,5 м.д. для ¹Н ЯМР и 39,52 м.д. для ¹³С ЯМР в ДМСО-d₆). Инфракрасные спектры зарегистрированы с использованием Фурье-трансформационного инфракрасного спектрометра PerkinElmer Spectrum One В, снабженного приставкой диффузного отражения (DRA). Спектры ¹³С ЯМР характеризуемых соединений записаны в режиме ВВ (broadband) с полной развязкой на протонах. Аббревиатуры, используемые при описании ЯМР спектров: с - синглет, т - триплет, кв - квартер, м - мультиплет, J (Гц) - константа спин-спинового взаимодействия. Масс-спектры зарегистрированы на масс-спектрометре SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra с ионизацией образца электронным ударом (ЭУ, 70 эВ). Элементный анализ выполнен на элементном анализаторе PerkinElmer CHN РЕ 2400 II (границы абсолютной погрешности измерений: ±0,3%). Ход реакций контролировался с помощью метода тонкослойной хроматографии на 0,25 мм пластинах с силикагелем (Merck 60F 254), визуализацию проводили с помощью УФ камеры (λ=254 нм).

Общая методика получения этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3

Стадия 1. Получение этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 2

В круглодонную колбу объемом 50 мл, загружают 3-(адамантан-1-ил)-1H-пиразол-5-амин моногидрат (1) (2,35 г; 10.0 ммоль), диэтиловый эфир 2-(этоксиметилен)малоновой кислоты (2,16 г; 2 мл; 10 ммоль) и приливают 10 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор кипятят 2 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 10 мл воды и сушат на воздухе до постоянной массы. Выход: 1,78 г (52%), бесцветный порошок, т.пл. >355-357°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.32 (т, 7.1 Гц, 3Н); 1.77 (с, 6Н); 1.95 (с, 6Н); 2.06 (с, 3Н). Спектр ЯМР ¹³С{¹Н} (151 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 163.23, 158.38, 152.36, 145.25, 139.70, 99.45, 74.12, 60.08, 39.40, 36.15, 35.57, 27.68, 14.21. ИК-спектр (DRA), ν, см^-1: 3138, 3084, 3029, 2900, 2849, 1704, 1575, 1297. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 341 [М]⁺ (63), 295 [М-OEt-1]⁺ (100). Найдено, %: С 66.59, Н 6.83, N 12.25. Вычислено, % для C₁₉H₂₃N₃O₃: С 66.84, H6.79.N 12.31.

Стадия 2. Получение этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают 1,78 г (5,2 ммоль) 2-(адамантан-1-ил)-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (2) и приливают 50 мл ацетонитрила. К полученной суспензии при +5°С по каплям прибавляют раствор 0,93 г N-бромсукцинимида (5,2 ммоль) в 15 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6 часов. Ацетонитрил упаривают под пониженным давлением, остаток суспендируют в 10 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 5 мл воды и сушат на воздухе до постоянной массы. Выход: 2,13 г (97%), бесцветный порошок, т.пл. 297-299°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.33 (т, 7.1 Гц, 3Н); 1.78 (с, 6Н);2.09 (с, 3Н); 2.13 (с, 6Н); 4.26 (кв, 7.1 Гц, 2Н);8.31 (с, 1Н); 13.08 (с, 1Н). Спектр ЯМР, ¹³С{¹Н} (101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 163.23, 158.38, 152.36, 145.25, 139.70, 99.45, 74.12, 60.08, 39.40, 36.15, 35.57, 27.68, 14.21. ИК-спектр (DRA), ν, см^-1: 3172, 3091, 2898, 2846, 1736, 1673, 1631, 1264, 1205. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 420 [М]⁺ (15), 374 [M-OEt-2]⁺ (19), 294 [M-COOEt-Br-2]⁺(100).). Найдено, %: С 54.38, Н 5.19, N 10.31. Вычислено, % для C₁₉H₂₂BrN₃O₃: С, 54.30; Н, 5.28; N, 10.00.

Исследование противовирусного действия этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты в отношении коронавируса SARS-CoV2 in vitro

Проведено исследование in vitro противовирусной активности заявляемого соединения в отношении вируса SARS-CoV-2. Соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации 10 мг/мл (исходный раствор) и хранили при -20°С. В исследовании был использован штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 коронавируса SARS-CoV-2 высоко гомологичный вирусному изоляту, выделенному в начале пандемии в г. Ухань (КНР).

Исследование противовирусной активности проводили с использованием перевиваемой линии клеток Vero (эпителиальные из почки Африканской зеленой мартышки). Клетки выращивали в модифицированной среде Дульбеко (ДМЕМ) с 10% эмбриональной сыворотки телят, 1% смесью антибиотиков и антимикотиков и 1% глутамина (Gibco, Life Technologies, UK).

Клетки Vero высевали в 96-луночные планшеты (2×10⁴ клеток на лунку) и инкубировали в течение 24 ч при 37°С до образования конфлюэнтного монослоя. Затем среду удаляли из лунок и заменяли 200 мкл свежей среды, содержащей соединение в диапазоне концентраций от 1 до 100 мкМ, и инкубировали в течение 2 ч. Далее среду удаляли из лунок и заменяли свежей средой, содержащей вирус в концентрации, создающей множественность заражения клеток 0,1 (на 10 клеток один инфекционный вирус). После 1-часовой инкубации среду заменяли свежей средой, содержащей соединение в ранее указанных концентрациях, и инкубировали в течение 72-96 часов при 37°С до появления цитопатического действия (ЦПД) вируса на монослой клеток в лунках с контролем вируса (не содержащих ингибитор).

В лунках с интактным монослоем клеток Vero (контроль жизнеспособности клеток), в которые не вносили вирус, поддерживающая среда содержала ДМСО, в концентрации соответствующей таковой при разведении соединения.

Количество жизнеспособных клеток (защищенных от ЦПД вируса соединением) определяли с помощью реагента 3-(4,5-диметилтиазол-2-Ил)-2,5-дифенил-2Н-tetrazoliumbromide (метод МТТ). В основе теста лежит реакция превращения бледно-желтого 3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5 дифенилтетразолий бромида (Sigma-Aldrich, USA) в формазан фиолетового цвета под действием фермента сукцинатдегидрогеназы.

Для этого к супернатанту клеток добавляли раствор МТТ (50 мкл, 5 мг/мл). Планшет инкубировали в течение 90 мин при 37°С. Супернатант полностью удаляли, а клетки фиксировали 4%-м раствором формальдегида в течение 30 мин. Кристаллы тетразолия растворяли в 1 мл 96% этанола в течение 10 мин и добавляли в лунки планшета.

На многофункциональном спектрофотометре xMark (Bio-Rad, USA) измеряли значения оптической плотности (экстинкцию) в 96-луночных планшетах при длине волны 450 нм. В качестве контроля интактного монослоя клеток использовали лунки, не зараженные вирусом.

Эффективность ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле:

где ОП - оптическая плотность.

По показателям ОП рассчитывали 50%-ю токсическую концентрацию (TC₅₀) и 50%-ю ингибирующую (эффективную) концентрацию (IC₅₀) соединения при помощи компьютерной программы SoftMaxPro-4.0. На основании этих показателей рассчитывали индекс селективности (SI) исследуемого образца:

SI=ТС₅₀ / IC₅₀

где ТС₅₀ - это концентрация вещества, при которой разрушаются (теряют жизнеспособность) 50% клеток в неинфицированном монослое;

IC₅₀ - это концентрация вещества, при которой не разрушаются (остаются жизнеспособными) 50% клеток в инфицированном монослое.

На каждое разведение соединения использовали по 3 лунки планшета, по которым определяли среднее значение. В таблице 1 представлены данные о цитотоксичности и противовирусной активности соединения 3 в отношении коронавируса SARS-CoV-2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 в перевиваемой линии клеток Vero в сравнении с прототипом.

В результате проведенного исследования показано, что заявляемое соединение - этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3, обладает более выраженным ингибирующим действием (подавляет репликацию вируса в клетках) в отношении штамма hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 коронавируса SARS-CoV-2 (SI 8,81) при низком уровне токсичности (ТС₅₀ 365,35) по сравнению с соединением-прототипом (SI 2,93, ТС₅₀ 101,76).

Исследование противовирусного действия этилового эфира 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты в отношении коронавируса SARS-CoV-2 in vivo

Проведено исследование in vivo противовирусной активности заявляемого соединения в отношении вируса SARS-CoV-2 на модели сирийского хомячка. В эксперименте использованы сирийские хомячки мужского пола возрастом 4 мес.массой 90-100 г, разделенные на 2 группы: лечения (n=6) и контроля (n=6). Для заражения использован вирус hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020, высоко гомологичный референс-штамму Wuhan-Hu-1. Инфицирующая доза при интраназальном введении составила 50 ИД₅₀.

Исследуемое соединение для внутрижелудочного введения суспендировали в водном р-ре метил целлюлозы 0,75%, до концентрации 90 мг/мл. Суточная доза вводимого вещества составила 900 мг/кг. Животным суспензию вводили внутрижелудочно по 0,5 мл через зонд 18G 2 раза в день, в течение 4 суток, начиная первое введение за 2 часа перед заражением, затем через 2 часа после заражения, далее в течение 3-х суток каждые 12 часов. Группа контроля вместо исследуемого соединения получала 0,75% р-р метилцеллюлозы по аналогичной с группой лечения схеме.

Контроль клинического состояния проводили ежедневно, измеряя массу тела. На 4-е сутки после заражения животных выводили из эксперимента. В тканях легких и носовой полости вирусную нагрузку измеряли методом ОТ-ПЦР реального времени, инфекционный титр на культуре клеток Vero.

В результате проведенного исследования показано, что заявляемое соединение - этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, обладает выраженным противовирусным действием в отношении коронавируса SARS-CoV-2. В частности, вирусная нагрузка в легких животных экспериментальной группы значимо (р<0.05, Манн-Уитни) снизилась в 7,9 раз по сравнению данным параметром в контрольной группе животных. Кроме того, продемонстрировано, что при использовании соединения заметно снижается тяжесть заболевания, что подтверждено достоверно меньшей потерей массы тела на протяжении всего эксперимента и значительно более низким значением массового коэффициента легких (меньшим повреждением тканей легких животных, исследованных гистологическими методами) по сравнению с контролем. Соединение прототип - 3-бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3Н)-он при внутрижелудочном введении обладает противовирусной активностью в отношении вируса SARS-CoV2, снижает вирусную нагрузку только в тканях носовой полости в 3,4 раза на 4-е сутки после инфицирования.

В эксперименте на модели сирийского хомячка показано, что исследуемое соединение - этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3, обладает в отношении штамма hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 коронавируса SARS-CoV-2 выраженным противовирусным действием при низкой степени токсичности.

Источники научно-технической и патентной информации

1. Zhu N. et al. China Novel Coronavirus Investigating and Research Team, A novel coronavirus from patients with pneumonia in China. // N. Engl. J. Med. - 2019. - V. 382. - P. 727-733. DOI: 10.1056/NEJMoa2001017.

2. Prince Т., Donovan-Banfield I., Goldswain H., Penrice-Randal R., Turtle L., Fletcher Т., Khoo S., Hiscox J. A. Antiviral activity of molnupiravir precursor NHC against SARS-CoV-2 Variants of Concern (VOCs) and its therapeutic window in a human lung cell model // bioRxiv - 2021.11.23. 469695. DOI: 10.1101/2021.11.23.469695.

3. Rusinov V.L., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Biologically active azolo-1,2,4-triazines and azolopyrimidines // Russian Chemical Bulletin. - 2018. - V. 67. - N. 4. - P. 573-599. DOI: 10.1007/s11172-018-2113-8.

4. Патент РФ №2294936 C1, 2007.

5. X. Wu, K. Yu, Y. Wang, W. Xu, H. Ma, Y. Hou, Y. Li, B. Cai, L. Zhu, M. Zhang, X. Hu, J. Gao, Y. Wang, H. Qin, M. Zhao, Y. Zhang, K. Li, Z. Du, B. Yang. The Efficacy and Safety ofTriazavirin for COVID-19: A Trial Protocol // Engineering. - 2020. - V. 6 - P. 1199-1204. DOI: 10.1016/j.eng.2020.06.011.

6. Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Varaksin M.V., Ulomskiy E.N., Savateev K.V., Butorin 1.1., Du W., Sun Z., Charushin V.N. Triazavirin-A Novel Effective Antiviral Drug // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - V. 23. - 14537. DOI: 10.3390/ijms232314537.

7. Патент РФ №2529487 C1, 2013.

8. Деева Э.Г., Шевчик Ю.И., Шалджан А.А., Загородникова К.А., Тумашов А.А., Баклыков А.В., Котовская С.К., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Русинов В.Л., Копчук Д.С. Новый противовирусный препарат «Триазид». Результаты I фазы клинического исследования // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. - №3. - С. 72-180.

9. Патент РФ №2 808622 С1 (2023).

10. Патент US №2022032465 W, 2022.

11. Fiore А.Е, Fry A., Shay D., Gubareva L., Bresee J.S., Uyeki T.M. Antiviral agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza // MMWR. - 2011. - V. 60. - P. 1-24. PMID: 21248682.

12. Osyanin. V.A., Osipov. D.V.. Korzhenko, K.S. el al. Reactions of (3-Carbonyl-Substituted 4H-chromenes and 1H-benzo[ƒ]Chromenes with 5-aminopyrazoles // Chem Heterocycl. Comp. - 2021. - V. 57. - P. 305-313. DOI: 10.1007/s10593-021-02908-4.

13. S.F. Cui, Y. Ren, S.L. Zhang, X.M. Peng, G.L. Damu, R.X. Geng, C.H. Zhou, Synthesis and biological evaluation of a class of quinolone triazoles as potential antimicrobial agents and their interactions with calf thymus DNA // Bioorg. Med.Chem. Lett. - 2013. - V. 23. - P. 3267-3272. DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.03.118.

Изобретение относится к этиловому эфиру 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3,

обладающему выраженным ингибирующим действием в отношении коронавируса SARS-CoV-2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020. Технический результат: получено новое соединение, которое может быть применимым в отношении коронавируса SARS-CoV-2, штамм hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020. 1 ил., 1 табл.

Этиловый эфир 2-(адамантан-1-ил)-3-бром-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты 3,

обладающий выраженным противовирусным действием в отношении штамма hCoV-19/Russia/Vologda-171613-1208/2020 коронавируса SARS-CoV-2.