Способ лечения впервые диагностированной нейробластомы 4 стадии группы высокого риска у детей старше 18 месяцев на основе индукционной химиоиммунотерапии Российский патент 2025 года по МПК A61K31/475 A61K31/282 A61K31/7048 A61K31/166 A61K39/395 A61K38/19 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к специфической противоопухолевой терапии, и может найти широкое применение в практике лечебных учреждений и научно-исследовательских центров, профилируемых на лечении злокачественных солидных новообразований у детей.

Прогноз у пациентов с нейробластомой группы высокого риска остается крайне неблагоприятным, при этом хороший ответ, достигнутый на момент завершения индукционного этапа терапии коррелирует с объективными показателями эффективности лечения. На сегодняшний день единые стандарты проведения индукционной терапии для пациентов с нейробластомой отсутствуют. Различные исследовательские группы используют отличные комбинации цитостатических препаратов для максимального сокращения массы опухоли, при этом известная способность моноклональных антител (мАТ) усиливать цитостатические эффекты химиотерапевтических препаратов является одной из самых многообещающих моделей для разработки способов лечения нейробластомы на основе индукционной химиоиммунотерапии.

Известен способ лечения впервые диагностированной нейробластомы группы высокого риска, основанный на применении индукционной химиоиммунотерапии (Furman W.L. at al. Improved Outcome in Children With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma Treated With Chemoimmunotherapy: Updated Results of a Phase II Study Using hu14.18K322A. J Clin Oncol. 2022;40(4):335–44. doi: 10.1200/JCO.21.01375), предусматривающий применение шести курсов на основе циклофосфамида и топотекана (курсы 1-2), цисплатина и этопозида (курсы 3,5), циклофосфамида, доксорубицина и винкристина (курсы 4,6), при этом каждый курс, начиная с первого, комбинируется с hu14.18K322A мАТ в дозе 40 мг/м²/сут (2-5 дни курса) с последующим ежедневным подкожным введением гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) в дозе 250 мкг/м²/сут и 6-ю введениями интерлейкина-2 (ИЛ-2) в дозе 10⁶ Ед/м². Аферез гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) проводится после 2-го или 4-го курсов. Первичные опухоли подлежат удалению инициально или в период проведения индукционного этапа терапии.

Недостатком известного способа помимо недоступности препарата за пределами Северной Америки, определяющей невозможность применения в Российской Федерации и странах Европы, является необходимость единомоментного применения ГМ-КСФ с цитостатиками, что может усиливать профиль токсичности. Кроме того, применение ИЛ-2 ассоциировано с развитием непереносимой токсичности, что может стать причиной досрочного прекращения лечения, при этом объективные показатели эффективность терапии в группах, получающих терапию в комбинации с ИЛ-2 и без, по данным некоторых исследований, не различаются. Применение комбинированных режимов химиоиммунотерапии, начиная с 1-го курса может стать причиной невозможности прогнозирования и высокой вероятности развития непредсказуемой токсичности, когда концентрация циркулирующего GD2 в сыворотке крови является наиболее высокой, что может повлиять на эффективность и переносимость терапии, если большинство активных сайтов связывания будут заняты циркулирующим GD2, при этом сами исследователи подчеркивают, что медиана пиковых концентраций hu14.18K322A мАТ в сыворотке крови, оцененная при проведении первого курса химиоиммунотерапии, коррелировала с ранним ответом на терапию.

Известен способ лечения впервые диагностированной нейробластомы группы высокого риска, основанный на применении индукционной химиоиммунотерапии (Federico S.M. at al. A pilot induction regimen incorporating dinutuximab and sargramostim for the treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):10003. doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10003), предусматривающий применение пяти курсов на основе на основе циклофосфамида и топотекана (курсы 1-2), цисплатина и этопозида (курс 3), винкристина, доксорубицина и циклофосфамида (курс 5), при этом каждый курс, начиная с третьего, комбинируется с ch14.18/SP2/0 (динутуксимаб) в дозе 17,5 мг/м²/сут в виде 10-часовой инфузии в дни 2-5 с подкожным введением ГМ-КСФ, начиная с 6 дня каждого курса. Аферез ГСК проводится после 2 курса индукции, хирургическое вмешательство – после 4 курса.

Недостатком как описанного, так и предшествующего способа является недоступность препарата за пределами Северной Америки и высокая частота нежелательных явлений, связанных с применением ГМ-КСФ.

Задачей изобретения является создание способа лечения первично-диагностированной нейробластомы 4 стадии группы высокого риска у детей старше 18 месяцев на основе комбинированной химиоиммунотерапии с добавлением наиболее широко применяемого в Европе и доступного в Российской Федерации GD2-специфического препарата моноклональных антител ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) к стандартной индукционной химиотерапии.

Технический результат заключается в модификации индукционных курсов, входящих в Национальные клинические рекомендации по лечению нейробластомы в Российской Федерации, предусматривающих применение шести курсов по схеме N5 и N6 в альтернирующем режиме, при этом, каждый курс, начиная с третьего, комбинируется с ch14.18/CHO (динутуксимаб бета). Отсроченная операция выполняется после 4-6-го курсов индукционной химиоиммунотерапии, мобилизация и аферез ГСК – после 2-5-го курсов.

Технический результат отличается тем, что у пациентов с впервые диагностированной нейробластомой 4 стадии группы высокого риска старше 18 месяцев удается достигнуть удовлетворительных показателей объективных ответов при ожидаемом профиле гематологической и негематологической токсичности за счет применения индукционной химиоиммунотерапии на основе ch14.18/CHO без использования ГМ-КСФ и ИЛ-2 с сохранением относительно постоянных временных интервалов между запланированными курсами.

Способ лечения осуществляется следующим образом: после верификации диагноза нейробластомы применяется два стандартных курса химиотерапии по схеме N5 (винкристин 1,5 мг/м²/сут внутривенно за 1 час в день 1; цисплатин 40 мг/м²/сут внутривенно непрерывной инфузией в дни 1-4; этопозид 100 мг/м²/сут внутривенно непрерывной инфузией в дни 1-4) и N6 (винкристин 1,5 мг/м²/сут внутривенно за 1 час в дни 1 и 8; дакарбазин 200 мг/м²/сут внутривенно за 1 час в дни 1-5; ифосфамид 1500 мг/м²/сут внутривенно за 23 часа в дни 1-5; доксорубицин 30 мг/м²/сут внутривенно за 4 часа в дни 6-7), при этом начиная с 3-го курса пациенты получают 4 курса аналогичной химиотерапии в альтернирующем режиме в комбинации с GD2-направленными мАТ ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) – курсы N5-Q и N6-Q. Динутуксимаб бета в дозе 10 мг/м²/сутки вводится непрерывной инфузией в течение 5 суток начиная с 5-го дня в курсе N5-Q и с 6-го дня в курсе N6-Q. Стимуляция гранулоцитопоэза во всех курсах индукционной терапии осуществляется с применением Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг на +9 и +10 сутки в курсах N5/N5-Q и N6/N6-Q, соответственно, подкожно ежедневно до достижения абсолютного количества нейрофилов (АКН) >2,0 × 10⁹ /л. Отсроченная операция выполняется после 4-6-го курсов индукционной терапии, мобилизация и аферез ГСК выполняется после 2-5-го курсов.

Описанный способ интенсифицированного индукционного этапа терапии был апробирован в рамках пилотного моноцентрового клинического исследования, утвержденного экспертным советом и Независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» Минздрава России (протокол № 10э/9-22 от 10.12.2022) и зарегистрирован в базе данных клинических испытаний Национального института здравоохранения (NIH) – ClinicalTrials.gov (NCT 06071897).

Применение описанного способа позволило достигнуть как минимум частичного ответа на индукционный этап терапии у 60% пациентов. Основной профиль токсичности III–IV степени при применении описанного способа относился к гематологическим показателям. К профилю негематологической токсичности > III степени относились электролитные нарушения (гипокалиемия), повышение артериального давления и диарейный синдром, связанный с присоединением доказанной вирусной инфекции. Ни у одного ребенка не было отмечено синдрома высвобождения цитокинов III/IV степени или анафилактических реакций. Осуществимость описанного способа лечения дополнительно подтверждалась относительно постоянными временными интервалами между запланированными курсами.

Исследование было проведено в соответствии с действующими нормативными-правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что сочетанное применение режима комбинированной химиоиммунотерапии на основе курсов индукции N5 и N6 с ch14.18/СHO (динутуксимаб бета) является возможным вариантом лечения в качестве индукционной терапии первой линии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска с 4-й стадией старше 18 месяцев и сопровождается приемлемым профилем токсичности, отражающим те данные, о которых сообщалось ранее как для динутуксимаба бета, так и для курсов индукционной химиотерапии, что позволяет достигать клинически-значимых ответов на индукционный этап терапии и потенциально способствует их улучшению посредством преодоления гетерогенной лекарственной резистентности за счет способности мАТ к потенцированию цитостатических эффектов химиотерапевтических препаратов и будет доказано при дальнейшем изучении посредством организации мультицентрового клинического исследования, направленного на оценку эффективности выбранного режима химиоиммунотерапии, при включении большего числа пациентов и более длительном периоде наблюдения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении впервые диагностированной нейробластомы 4 стадии группы высокого риска у детей старше 18 месяцев. Способ включает после верификации диагноза два курса химиотерапии по схеме N5 - винкристин 1,5 мг/м²/сут внутривенно за 1 ч в день 1, цисплатин 40 мг/м²/сут внутривенно непрерывной инфузией в дни 1-4, этопозид 100 мг/м²/сут внутривенно непрерывной инфузией в дни 1-4; и N6 - винкристин 1,5 мг/м²/сут внутривенно за 1 ч в дни 1 и 8, дакарбазин 200 мг/м²/сут внутривенно за 1 ч в дни 1-5, ифосфамид 1500 мг/м²/сут внутривенно за 23 ч в дни 1-5, доксорубицин 30 мг/м²/сут внутривенно за 4 ч в дни 6-7. При этом начиная с 3-го курса пациенты получают 4 курса аналогичной химиотерапии в альтернирующем режиме в комбинации с GD2-направленными мАТ ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) – курсы N5-Q и N6-Q, динутуксимаб бета вводят в дозе 10 мг/м²/сутки непрерывной инфузией в течение 5 сут начиная с 5-го дня в курсе N5-Q и с 6-го дня в курсе N6-Q. Стимуляцию гранулоцитопоэза в курсах индукционной терапии осуществляют с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Отсроченную операцию выполняют после 4-6-го курсов индукционной терапии, мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) выполняют после 2-5-го курсов. Использование изобретения позволяет достичь клинически значимых ответов на индукционный этап терапии при ожидаемом профиле гематологической и негематологической токсичности, способствует их улучшению посредством преодоления гетерогенной лекарственной резистентности за счет применения индукционной химиоиммунотерапии на основе мАТ ch14.18/CHO, способного к потенцированию цитостатических эффектов химиотерапевтических препаратов, без использования гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и интерлейкина-2 (ИЛ-2) с сохранением относительно постоянных временных интервалов между запланированными курсами.

Способ лечения впервые диагностированной нейробластомы 4 стадии группы высокого риска у детей старше 18 месяцев на основе индукционной химиоиммунотерапии, отличающийся тем, что после верификации диагноза применяют два стандартных курса химиотерапии по схеме N5 - винкристин 1,5 мг/м²/сут внутривенно за 1 ч в день 1, цисплатин 40 мг/м²/сут внутривенно непрерывной инфузией в дни 1-4, этопозид 100 мг/м²/сут внутривенно непрерывной инфузией в дни 1-4; и N6 - винкристин 1,5 мг/м²/сут внутривенно за 1 ч в дни 1 и 8, дакарбазин 200 мг/м²/сут внутривенно за 1 ч в дни 1-5, ифосфамид 1500 мг/м²/сут внутривенно за 23 ч в дни 1-5, доксорубицин 30 мг/м²/сут внутривенно за 4 ч в дни 6-7; при этом начиная с 3-го курса пациенты получают 4 курса аналогичной химиотерапии в альтернирующем режиме в комбинации с GD2-направленными мАТ ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) – курсы N5-Q и N6-Q, динутуксимаб бета вводят в дозе 10 мг/м²/сутки непрерывной инфузией в течение 5 суток начиная с 5-го дня в курсе N5-Q и с 6-го дня в курсе N6-Q, стимуляцию гранулоцитопоэза в курсах индукционной терапии осуществляют с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ); отсроченную операцию выполняют после 4-6-го курсов индукционной терапии, мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) выполняют после 2-5-го курсов.