Способ получения лактулозы Российский патент 2025 года по МПК C07H1/00 C07H3/04 C13K13/00 

Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности и предназначено для получения лактулозы, обладающей бифидогенными свойствами и способствующей профилактике и лечению печеночной энцефалопатии и остеопороза.

Предшествующий уровень техники

Известен способ получения лактулозы (RU 2133778 C1), предусматривающий приготовление раствора лактозы с ее содержанием 20-65% при температуре воды 80-100°С, введение в него восстановителя в количестве 0,1-0,5 г-моль на 1 кг лактозы для предотвращения окисления лактулозы, катализатора и щелочи до достижения уровня рН от 10,5 до 12,5, щелочную изомеризацию лактозы до лактулозы при температуре 80-105°С до прекращения уменьшения показателя удельного угла вращения раствора, быстрое охлаждение до температуры 20-60°С и очистку изомеризованного раствора от реагентов электродиализом с последующим сгущением готового раствора лактулозы и выкристаллизацией избыточной лактозы.

Данный способ обладает рядом существенных недостатков, включающих достижение степени изомеризации лактозы в лактулозу ниже 65%, что требует проведения нескольких циклов сгущения и выкристаллизации избыточной лактозы, проведение изомеризации при высокой температуре 80-105°С и необходимость точного контроля рН раствора и показаьтеля удельного угла вращения раствора.

Кроме того, этот способ не предусматривает снижение рН с помощью подкисления по окончании процесса изомеризации, что ведет к постепенной деградации компонентов раствора с образованием значительного количества побочных продуктов в виде галактозы, тагатозы и оксикислот. Это обстоятельство отрицательно влияет на возможности длительного хранения продукта.

Также, данный способ не позволяет проводить экономически выгодную глубокую очистку от применяемых боратов и алюминатов и соответственно получать продукт пищевого и тем более фармакопейного качества. Применение же ионообменных технологических процессов и нанофильтрации ведет к резкому увеличению себестоимости продукта и негативным экологическим последствиям.

Наиболее близким техническим решением получения лактулозы является способ (RU 2169775 C1), предусматривающий приготовление водного раствора восстановителя, предотвращающего окисление лактулозы, добавление катализатора реакции в количестве 0,1-0,5 г-моль на 1 кг лактозы и щелочи до достижения уровня рН от 10,5 до 12,5 до введения в раствор сухой лактозы, нагревание до температуры 95-105°С, введение в раствор сухой лактозы в количестве 150-200 кг на 100 литров раствора, и изомеризацию лактозы в лактулозу при температуре 80-105°С до прекращения уменьшения показателя удельного оптического вращения раствора, его охлаждение, подкисление до pH 6,5-7,5, деминерализацию с помощью электродиализа и ионного обмена с последующим сгущением.

Данный способ также обладает рядом существенных недостатков, включающих достижение степени изомеризации лактозы в лактулозу ниже 67%, что требует проведения нескольких циклов сгущения и выкристаллизации избыточной лактозы, проведение изомеризации при высокой температуре 80-105°С и необходимость точного контроля рН раствора на всех этапах технологического процесса и контроля оптического удельного угла вращения на стадии изомеризации. Для этого способа также проблематично и затратно проводить глубокую очистку от применяемых боратов и алюминатов и соответственно получать продукт пищевого и фармакопейного качества.

Техническим результатом предложенного способа является повышение степени изомеризации лактозы, упрощение и удешевление технологического процесса получения лактулозы, удовлетворяющей требованиям пищевой и, при более глубокой очистке, фармацевтической промышленности.

Это достигается тем, что для высокой концентрации лактозы в рабочем растворе на уровне 30-45% применяется комплексная смесь щелочных реагентов (алюминат натрия, гидроксид натрия и сульфит натрия), каждый из которых решает определенную задачу (алюминат участвует в образовании химического комплекса, гидроксид натрия задает требуемый рН, а сульфит натрия подавляет ускоренную деградацию лактулозы и пигментацию раствора).

Это позволяет осуществлять высокоэффективную изомеризацию при пониженной температуре 55-70°С, в течение 30-60 минут с выходом полезного продукта 70-90%, практически без пигментации, с низким содержанием остаточной лактозы и побочных продуктов реакции, что исключает необходимость дальнейшей очистки от остаточной лактозы методом циклического сгущения и выкристаллизации лактозы и удаления побочных продуктов, образующихся в результате деградации лактулозы. Кроме того, предложенный способ не требует проведения измерений и контроля уровня рН рабочего раствора и его оптического показателя удельного угла вращения. В результате не требуется оснащения технологической линии дополнительными средствами измерения и соответствующего контроля со стороны обслуживающего персонала. На этапе подкисления критерием окончания ввода кислоты является момент гелеобразования. Очистка центрифугированием и более глубокая деминерализация с помощью электродиализа не требует применения дорогостоящих расходных материалов в виде ионообменных смол. Практически полное отсутствие пигментации не требует использования перекиси водорода и иных мер для осветления готового продукта.

Указанный технический результат достигается, в частности, за счет применения комплексного щелочного реагента (алюминат натрия, гидроксид натрия и сульфит натрия). Для его приготовления берут количество воды, в пропорции 0,8-1,2 литра на 1 кг обрабатываемой сухой лактозы и при перемешивании добавляют в него сульфит натрия в мольной пропорции 0,1-0,3 от количества лактозы, алюминат натрия в мольной пропорции 0,8-1,2 от количества лактозы и гидроксид натрия в мольной пропорции 0,2-0,6 от количества лактозы. Средние значения количества вносимых реагентов являются оптимальными. При уменьшении доли алюмината натрия или гидроксида натрия выход лактулозы снижается. При увеличении их количества, проявляется пигментация раствора и увеличивается доля побочных продуктов реакции. При уменьшении доли сульфита натрия пигментация усиливается, а при увеличении его доли происходит повышенное пенообразование на этапе подкисления.

В полученный раствор реагентов вводят сухую лактозу и перемешивают до получения однородной смеси. Затем полученную смесь нагревают до температуры в диапазоне от 55 до 70°С, где значение 63°С является оптимальным, и термостатируют на протяжении от 30 до 60 минут (термостатирование в течение 45 минут является оптимальным) с интенсивным перемешиванием. При более высокой температуре время термостатирования сокращают, так как увеличивается доля побочных продуктов изомеризации, снижающая выход лактулозы. При более низкой температуре время термостатирования увеличивают, чтобы уменьшить долю остаточной лактозы.

Далее полученный раствор охлаждают до температуры ниже 35°С, при этом температурный диапазон может составлять от 15 до 35°С. Снижение температуры ниже 15°С энергетически не выгодно, а охлаждение раствора до температуры выше 35°С ведет к резкому снижению выхода лактулозы вследствие рекомбинации промежуточного комплексного соединения обратно в лактозу.

Охлажденный раствор без заметного снижения выхода лактулозы может храниться при комнатной температуре в течение суток, а при температуре плюс 4°С, в течение месяца.

Сразу после охлаждения или после хранения в пределах указанных временных диапазонов раствор подвергают подкислению неорганической (соляной или азотной) кислотой. Важным технологическим этапом предлагаемого способа является подкисление, когда кислоту добавляют с перемешиванием до момента гелеобразования. При этом раствор превращается в гель, вязкость которого увеличивает нагрузку на перемешивающий механизм. Полученный гель выдерживают без перемешивания для окончательного формирования в течение 10-15 минут. В таком виде гель может храниться продолжительное время в пределах указанных температурных и временных диапазонов.

Сформированный гель разбавляют водой в пропорции 1 кг гелеобразной массы на 1-4 литра воды (оптимальным значением является разведение 1 кг геля в 2 литрах воды) при перемешивании и затем подвергают центрифугированию. Уменьшение доли воды приводит к увеличению времени центрифугирования и остаточного содержания лактулозы в отделяемом концентрированном геле. Увеличение доли воды приводит к ускорению центрифугирования, но одновременно и к непроизводительной загрузке центрифуги. Центрифугирование на промышленных центрифугах ведут в пересчете по формуле центрифуг из расчета 1 час при относительном ускорении центрифуги (G-фактор), равном 4000, или на малых центрифугах 10 минут при G-факторе, равном 22000. Время центрифугирования и G-фактор могут варьироваться в стороны уменьшения или увеличения с соответствующим изменением эффективности разделения сред. В результате центрифугирования с указанными оптимальными параметрами из раствора удаляется порядка 95% алюминия в виде гидроксида. В таком виде раствор лактулозы может подвергаться сгущению до требуемой в конечном продукте концентрации.

При необходимости получения лактулозы фармакопейного качества дополнительно производят деминерализацию с использованием электродиализа. Перед подачей на электродиализную установку раствор лактулозы дополнительно разбавляют водой в соответствии с рабочими характеристиками конкретной электродиализной установки.

Получение конечного продукта с требуемой концентрацией лактулозы осуществляют с помощью вакуумного выпаривания.

Пример 1:

Процесс проводят в расчете на 100 кг сухой лактозы. Для этого готовят комплексный щелочной реагент, состоящий из водного раствора 24,5 кг алюмината натрия, 7 кг сульфита натрия и 4,6 кг гидроксида натрия на 105 литров воды. В полученный раствор вносят сухую лактозу. Производят изомеризацию лактозы путем нагревания смеси до температуры 63°С, термостатирования в течение 45 минут, охлаждения до температуры 20°С и подкисления соляной кислотой до момента гелеобразования. Гель выдерживают в течение 15 минут. После этого осуществляют очистку от реагентов путем разбавления геля водой в количестве 200 литров и центрифугирования на промышленной центрифуге в течение 1 часа при 1500 оборотах в минуту с отделением концентрированного геля. Далее производят деминерализацию раствора лактулозы с использованием электродиализа, а затем сгущение раствора - посредством вакуумного выпаривания. Готовый продукт характеризуется содержанием лактулозы на уровне 88% от общего количества углеводов, остаточной лактозы и побочных продуктов реакции на уровне 3% и почти полное отсутствие пигментации. При этом остаточное содержание алюминия в готовом продукте составляет 3 - 10 мг на литр.

Пример 2:

Процесс повторяет Пример 1 до момента подкисления и отличается тем, что подкисление до момента гелеобразования производят азотной кислотой. Далее процесс поэтапно осуществляют аналогично Примеру 1, включая этап сгущения посредством вакуумного выпаривания. При этом готовый продукт характеризуется содержанием лактулозы на уровне 85% от общего количества углеводов, остаточной лактозы и побочных продуктов реакции на уровне 4% и почти полное отсутствие пигментации. Остаточное содержание алюминия в готовом продукте также составляет 3 - 10 мг на литр.

Пример 3:

Процесс повторяет Пример 1 до момента очистки раствора методом электродиализа. При этом электродиализ не проводится, а раствор после центрифугирования непосредственно подвергают сгущению посредством вакуумного выпаривания. Готовый продукт характеризуется содержанием лактулозы на уровне 88% от общего количества углеводов, остаточной лактозы и побочных продуктов реакции на уровне 4% и почти полное отсутствие пигментации. При этом остаточное содержание алюминия в готовом продукте составляет 150 - 200 мг на литр.

Пример 4:

Процесс повторяет Пример 3 с тем отличием, что на 100 кг сухой лактозы берут 20 кг алюмината натрия, 3,6 кг сульфита натрия и 2,4 кг гидроксида натрия. После центрифугирования и сгущения раствора остаточное содержание алюминия в готовом продукте также находится на уровне 150 - 200 мг на литр. При этом концентрация лактулозы снижается до уровня 70% от суммарной доли углеводов в растворе.

Результаты, полученные при проведении серии испытаний в пределах режимов, указанных в материалах заявки, показали высокую устойчивость технологии к вариациям температурных и временных режимов, качества сырья и пропорций используемых реагентов. Применение азотной кислоты на этапе подкисления в среднем дает выход лактулозы на 2 - 3% ниже по сравнению с соляной кислотой.

Предложенный способ прошел опытную апробацию и показал возможность его осуществления и достижения указанных технических характеристик и качественных показателей готовой продукции.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен способ получения лактулозы, включающий приготовление щелочного реагента с внесением в него исходной сухой лактозы, нагревание смеси до 55-70°С и термостатирование в течение 30-60 мин с последующим охлаждением до 15-35°С, подкисление соляной или азотной кислотой до момента гелеобразования с дальнейшей очисткой путем разбавления водой в заданной пропорции; затем центрифугируют для отделения концентрированного геля с последующим сгущением раствора лактулозы посредством вакуумного выпаривания. При этом щелочной комплексный реагент готовят как водный раствор из смеси алюмината натрия в мольной пропорции 0,8-1,2 к количеству исходной лактозы, сульфита натрия в мольной пропорции 0,1-0,3 к количеству исходной лактозы, гидроксида натрия в мольной пропорции 0,2-0,6 к количеству исходной лактозы и воды в пропорции 0,8-1,2 литра на 1 кг исходной лактозы. Изобретение обеспечивает расширение арсенала способов получения лактулозы с повышенным выходом целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ получения лактулозы, включающий приготовление щелочного реагента с внесением в него исходной лактозы, нагревание смеси, изомеризацию, охлаждение, подкисление кислотами, очистку раствора лактулозы от реагентов, отличающийся тем, что щелочной комплексный реагент готовят как водный раствор из смеси алюмината натрия в мольной пропорции 0,8-1,2 к количеству исходной лактозы, сульфита натрия в мольной пропорции 0,1-0,3 к количеству исходной лактозы, гидроксида натрия в мольной пропорции 0,2-0,6 к количеству исходной лактозы и воды в пропорции 0,8-1,2 литра на 1 кг исходной лактозы, при этом исходную лактозу в подготовленный раствор реагентов вносят сухой с интенсивным перемешиванием, далее смесь нагревают до температуры 55-70°С, термостатируют в течение 30-60 мин с последующим охлаждением до 15-35°С и подкисляют соляной или азотной кислотой до момента гелеобразования с дальнейшей очисткой путем разбавления водой в пропорции на 1 кг гелеобразной массы 1-4 литра воды и центрифугирования для отделения концентрированного геля с последующим сгущением раствора лактулозы посредством вакуумного выпаривания.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что после центрифугирования и до этапа сгущения дополнительно производят деминерализацию раствора лактулозы с помощью электродиализа.