ИНГИБИТОР ГЕКСОН-ГЛЮКОКИНАЗЫ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D403/14 C07D403/12 C07D401/14 A61K31/517 A61P3/00 A61P9/12 C07D239/95 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической области техники и, в частности, к соединению ингибитора кетогексокиназы, его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или стереоизомеру; к фармацевтическим композиции и составу, содержащим соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер; к способу получения соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера; а также к применению соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованных KHK (от английского ketohexokinase - кетогексокиназа) заболеваний и связанных с ними состояний.

Предшествующий уровень техники

[0002] Неалкогольная жировая болезнь печени НАЖБП/неалкогольный стеатогепатит НАСГ представляет собой печеночное проявление метаболического синдрома. Изменения в рационе и образе жизни привели к распространению ожирения и метаболических синдромов в западных странах и многих азиатских странах, приводящих к значительному увеличению заболеваемости НАЖБП, что стало одной из проблем общественного здравоохранения, вызывающих серьезную обеспокоенность. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является результатом дальнейшего развития простого стеатоза печени, который патологически проявляется отложением липидов, инфильтрацией воспалительных клеток, некрозом ткани печени и фиброзными поражениями, а также более тяжелым циррозом печени и гепатоклеточной карциномой ГКК. НАЖБП не только влияет на гепатобилиарную систему пациентов, но также тесно связана с инсулинорезистентностью, дислипидемией, атеросклерозом, жировой эмболией, заболеваниями кроветворной системы и т.п. (Friedman SL et al., Nat Med, 2018, 24: 908-22). Поскольку все компоненты метаболического синдрома связаны с содержанием жира в печени, пациенты, страдающие метаболическим синдромом, должны быть оценены на предмет риска НАЖБП. Сахарный диабет II типа у страдающих им пациентов сопровождается инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и аномальными ферментами печени. Таким образом, НАЖБП также широко распространена у людей с риском развития сахарного диабета II типа.

[0003] Из-за постоянного увеличения количества сахара (обычно сахарозы и кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы), добавляемого в напитки и обработанные пищевые продукты, содержание фруктозы в рационе современных людей увеличилось. Было показано, что потребление большого количества фруктозы вызывает множество нежелательных метаболических эффектов. Это является фактором развития ожирения и метаболического синдрома, такого как увеличение массы, гиперлипидемия, гипертония и инсулинорезистентность ((а) Elliott SS, Keim NL, Stern JS, Teff K, Havel PJ. Fructose, weight gain, and the insulin resistance syndrome; (b) Bray GA. Soft drink consumption and obesity: it is all about fructose, Current opinion in lipidology. 2010; 21(1): 51-7; (c) The American journal of clinical nutrition. 2002; 76(5): 911-22; и Cardiovascular disease, The American journal of clinical nutrition. 2007; 86(4):899-906). Фруктоза способствует возникновению и развитию НАЖБП и усугубляет развитие и ухудшение НАЖБП (Shi Hongbin et al., Relationship between Fructose and Non-alcoholic Fatty Liver Disease, Medical Recapitulate 2017 23(9), 1685-1689). Более того, высокое потребление фруктозы может увеличить риск НАСГ и прогрессирующего фиброза печени ("2016 EASL (European Association for the Study of the Liver)-EASD (European Association for the Study of Diabetes)-EASO (European Association for the Study of Obesity) Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease"). В отличие от глюкозы метаболизм фруктозы не регулируется отрицательной обратной связью. По сравнению с другими углеводами фруктоза метаболизируется преимущественно, и ее метаболизм вызывает различные реакции и сигнальные метаболиты, которые способствуют прогрессированию метаболических заболеваний. В отсутствие KHK увеличение массы и инсулинорезистентность, вызванные потреблением фруктозы, блокируются (George Marek, Varinderpal Pannu, Prashanth Shanmugham, Brianna Pancione, Dominic Mascia, Sean Crosson, Takuji Ishimoto, and Yuri Y. Sautin; Adiponectin Resistance and Proinflammatory Changes in the Visceral Adipose Tissue Induced by Fructose Consumption via Ketohexokinase-Dependent Pathway; Diabetes 2015; 64: 508-518). Снижение потребления caxapa/HFCS (от англ. high-фруктоза corn syrup - кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы) и/или блокирование продуцирования мочевой кислоты способствует снижению НАЖБП и связанных с ней осложнений цирроза печени и хронических заболеваний печени (Thomas Jensen et al., Fruit and Sugar: A Major Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease, J Hepatol. 2018 May; 68(5): 1063-1075). Более того, основной фруктозный диабет, вызванный генетическим мутагенезом человека, является редкой и безвредной аномалией, характеризующейся появлением фруктозы в моче после приема продуктов, содержащих фруктозу. Высокая распространенность диабета 2 типа Д2Т, ожирения, НАЖБП/НАСГ и связанных с ними метаболических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и инсульт головного мозга, привела к увеличению потребности как профилактической медицинской помощи, так и терапевтического вмешательства.

[0004] Кетогексокиназа (также известная как фруктокиназа) является основным ферментом метаболизма фруктозы. Фермент КНК в печени фосфорилирует положение С1 фруктозы с помощью АТФ (аденозинтрифосфата) с образованием фруктозо-1-фосфата (F1P, от англ. фруктоза-1-фосфат), который вступает в нормальный метаболический путь, в то же время мочевая кислота продуцируется после АТФ. Кетогексокиназа человеческого происхождения (hKHK, от англ. human ketohexokinase), экспрессируемая двумя альтернативными сплайсосомами матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), кодирует два разных региоизомерных фермента KHK-А и KHK-С.KHK-С характеризуется более низким значением Km (от англ. Michaelis constant - константа Михаэлиса), более высоким значением Kcat (от англ. catalytic constant - каталитическая константа) и каталитической эффективностью, в 405 раз превышающей таковую у KHK-А, что указывает на то, что KHK-С характеризуется значительно более высокой аффинностью и способностью фосфорилировать фруктозу, чем у KHK-А. Хотя KHK-А широко экспрессируется, в то время как KHK-С распределяется в печени, почках и кишечнике, KHK-С является основным метаболическим участком фруктозы in vivo.

[0005] В организме человека эндогенная фруктоза продуцируется путем превращения глюкозы во фруктозу через промежуточное соединение сорбит посредством пол полового пути (Mingule A, et al., Endogenous fructose production and metabolism in the liver contributes to the development of metabolic syndrome, Nat Commun. 2013; 4: 2434), и активность этого пути возрастает при гипергликемии. Исследования показали, что нокаутные по KHK мыши защищены от вызванного глюкозой увеличения массы, инсулинорезистентности и стеатоза, что указывает на то, что эндогенно продуцируемая фруктоза может способствовать инсулинорезистентности и стеатозу при состоянии гипергликемии (Lanaspa, ΜΑ, et al., Nature Comm. 4, 2434, 2013). Фруктоза представляет собой единственный распространенный углевод, который в процессе метаболизма дает мочевую кислоту. В то же время фруктоза также стимулирует синтез мочевой кислоты из предшественников аминокислот. Таким образом, предполагают, что ингибирование КНК полезно при многих заболеваниях, в которых участвуют изменения либо в эндогенной, либо в потребляемой фруктозе, либо в обоих.

[0006] Дефицит фруктокиназы в печени является основой фруктозурии. В отличие от этого доброкачественного состояния недостаток альдолазы В (следующего фермента в метаболическом пути фруктозы посредством KHK) приводит к накоплению F1Ρ во время приема фруктозы и может привести к фатальному истощению клеточного АТФ (наследственная непереносимость фруктозы). В пути метаболизма фруктозы ферментом, ответственным за расщепление F1P сразу после стадии KHK, является альдолаза (ALDOB, от англ. Aldolase В - альдолаза В). Отсутствие этого фермента вызывает наследственную непереносимость фруктозы (HFI, от англ. hereditary fructose intolerance наследственная непереносимость фруктозы), являющуюся редким заболеванием, которым страдает приблизительно 1 из 20000 человек. Такая мутация вызывает накопление F1Ρ и повышенное образование мочевой кислоты после истощения АТФ, что в совокупности приводит к гипогликемии, гиперурикемии, лактоацидозу и другим метаболическим нарушениям. HFI блокирует последующий метаболизм фруктозы и вызывает острые симптомы, такие как рвота, тяжелая гипогликемия, диарея и боль в животе, а также вызывает длительные дефекты роста, повреждение печени и почек и, возможно, смерть (Ali Μ et al., J. Med. Genet. May 1998: 35(5); 353-365). Пациенты обычно живут год до постановки диагноза, и единственное лечение заключается в отказе от фруктозы в рационе. Однако глюкоза in vivo превращается в эндогенную фруктозу посредством полиолового пути и метаболизируется in vivo, что также является проблемой при данном лечении. Присутствие фруктозы в большинстве пищевых продуктов затрудняет соблюдение диеты. Помимо физических симптомов, многие пациенты вынуждены сталкиваться с эмоциональной и социальной изоляцией из-за своего необычного рациона и должны строго соблюдать диетические ограничения (HFI-INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com, доступно на 14 декабря 2015 года). Кроме того, жизни пациента могут угрожать инфузии, содержащие фруктозу, сорбит или инвертированный сахар. При этом заболевании неудовлетворенная клиническая потребность остается высокой.

Раскрытие сущности изобретения

[0007] Целью настоящего изобретения является обеспечение ингибитора кетогексокиназы и его применение. Далее приводятся конкретные технические решения.

[0008] Настоящее изобретение, прежде всего, относится к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или стереоизомеру:

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо выбран из -CR⁴- и -Ν-;

кольцо А выбрано из 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членной гетероциклической группы, 6-12-членного арила и 5-12-членного гетероарила;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-SR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-OC(O)OR^a, -(L)_m-OC(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)R^a, -(L)_m-OS(O)OR^a, -(L)_m-OS(O)NR^aR^b, -(L)_m-S(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)R^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q1: -(L)_m-С_1-6алкил, -(L)_m-С_1-6алкокси, -(L)_m-С_3-12циклоалкил, -(L)_m-С_3-12гетероциклил, -(L)_m-С_6-12арил и -(L)_m-С_5-12гетероарил;

L выбран из С_1-6алкилена и галоген-С_1-6алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q2: 3-12-членная гетероциклическая группа, 3-12-членная циклоалкильная группа, 5-12-членный гетероарил, 6-12-членный арил, 5-12-членная спироциклическая группа, 5-12-членная спирогетероциклическая группа, 5-12-членная мостиковая группа, 5-12-членная мостиковая гетероциклическая группа, N(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6алкил)(С_3-8циклоалкил), NH(С_1-6алкил) и NH(С_3-8циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q3: С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкил, гидрокси-С_1-6алкил, амино-С_1-6алкил, галоген-С_1-6алкокси, 3-12-членная циклоалкильная группа, 3-12-членная гетероциклическая группа, 6-12-членный арил и 5-12-членный гетероарил;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, цианогруппы и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q4: С_1-6алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)R^a, -S(O)OR^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a, -S(O)₂NR^aR^b, 3-12-членный циклоалкил, 3-12-членная гетероциклическая группа, 6-12-членный арил и 5-12-членный гетероарил;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкокси, 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членной гетероциклической группы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 8.

[0009] Согласно определенным вариантам осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер,

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо выбран из -CR⁴- и -Ν-;

кольцо А выбрано из 3-12-членнго циклоалкила, 3-12-членной гетероциклической группы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-SR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-OC(O)OR^a, -(L)_m-OC(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)R^a, -(L)_m-OS(O)OR^a, -(L)_m-OS(O)NR^aR^b, -(L)_m-S(O)NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)R^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q1: -(L)_m-С_1-6алкил, -(L)_m-С_1-6алкокси, -(L)_m-С_3-10циклоалкил, -(L)_m-С_3-10гетероциклил, -(L)_m-С_6-10арил и -(L)_m-С гетероарил;

L выбран из С_1-6алкилена и галоген-С_1-6алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q2: 3-8-членная гетероциклическая группа, 3-8-членная циклоалкильная группа, 5-10-членный гетероарил, 6-10-членный арил, 5-10-членная спироциклическая группа, 5-10-членная спирогетероциклическая группа, 5-10-членная мостиковая группа, 5-10-членная мостиковая гетероциклическая группа, NH(С_1-6алкил)₂, N(С_1-6алкил)(С_3-8циклоалкил), NH(С_1-6алкил) и NH(C_3-8циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q3: С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкил, гидрокси-С_1-6алкил, амино-С_1-6алкил, галоген-С_1-6алкокси, 3-10-членная циклоалкильная группа, 3-10-членная гетероциклическая группа, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, цианогруппы и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q4: С_1-6алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)R^a, -S(O)OR^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)-₂OR^a и -S(O)₂NR^aR^b;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, галоген-C_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6алкил)амино, галоген-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила, амино-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6.

[0010] Согласно конкретному варианту осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер, где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо выбран из -CR⁴- и -Ν-;

кольцо А выбрано из 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членной гетероциклической группы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L выбран из С_1-4алкилена и галоген-С_1-4алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q2: 3-8-членная гетероциклическая группа, 3-8-членная циклоалкильная группа, 5-10-членный гетероарил, 6-10-членный арил, 5-10-членная спироциклическая группа, 5-10-членная спирогетероциклическая группа, N(С_1-4алкил)₂, N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил), ΝΗ(С_1-4алкил) и NH(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q3: С_1-4алкил, C_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкил, гидрокси-С_1-4алкил, амино-С_1-4алкил и галоген-С_1-4алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода, цианогруппы и следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q4: С_1-4алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -S(O)₂OR^a и -S(O)₂NR^aR^b;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галогени-С_1-4алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6.

[0011] Согласно конкретному варианту осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер; где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо выбран из -CR⁴- и -Ν-;

кольцо А выбрано из 3-10-членного циклоалкила и 3-10-членной гетероциклической группы;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-CONHSO₂R^a, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-SO₂NHCOR^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-NR^aC(O)OR^b, -(L)_m-OS(O)₂R^a, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b и следующих группы, необязательно замещенных 1-4 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L выбран из С_1-3алкилена и галоген-С_1-3алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q2: 3-6-членная гетероциклическая группа, 3-6-членный циклоалкил, 5-8-членный гетероарил, 6-8-членный арил, 5-8-членная спироциклическая группа, 5-8-членная спирогетероциклическая группа и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила, карбокси и следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q3: С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкил, гидрокси-С_1-4алкил, амино-С_1-4алкил и галоген-С_1-4алкокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода или следующих групп, необязательно замещенных одной или более группами Q4: С_1-4алкил, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a и -S(O)₂NR^aR^b;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси;

каждая из групп Q1, Q2, Q3 и Q4 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 4.

[0012] Согласно конкретному варианту осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер, где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо выбран из -CR⁴- и -Ν-;

кольцо А выбрано из 4-8-членного циклоалкила и 4-8-членной гетероциклической группы;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a, -(L)_m-NR^aC(O)R^b, -(L)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(L)_m-NR^aS(O)₂R^b и следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L представляет собой С_1-3алкилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-4 группами Q2: 3-6-членная гетероциклическая группа, 5-8-членная спирогетероциклическая группа, 5-6-членный гетероарил и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила и карбокси;

каждый R⁴ независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

каждая из групп Q1 и Q2 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3.

[0013] Согласно определенным вариантам осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер;

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А представляет собой 4-7-членный циклоалкил;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a и следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L представляет собой метилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фурил, пиранил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил,

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила и карбокси;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила;

каждая из групп Q1 и Q2 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, фтора, хлора, брома, йода, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, метиламино, диметиламино, трифторметила и трифторметокси; и

каждый из m и n независимо равен 0, 1, 2 или 3.

[0014] Согласно определенным вариантам осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер;

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А представляет собой 4-7-членный циклоалкил;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a, -(L)_m-OC(O)R^a и следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L представляет собой С_1-3алкилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: 4-6-членная гетероциклическая группа, 5-6-членный гетероарил и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила и карбокси;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

каждая из групп Q1 и Q2 независимо выбран из гидроксила, аминогруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, галоген-С_1-4алкила, гидрокси-С_1-4алкила, амино-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3.

[0015] Согласно определенным вариантам осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер;

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А представляет собой 4-7-членный циклоалкил;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a, -(L)_m-CONR^aR^b, -(L)_m-SO₂R^a, -(L)_m-OR^a, -(L)_m-NR^aR^b, -(L)_m-C(O)R^a и следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q1: -(L)_m-С_1-4алкил и -(L)_m-С_1-4алкокси;

L представляет собой метилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фурил, пиранил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил,

пиридазинил, триазинил, тетразинил, и

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, гидроксила и карбокси;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила;

каждая из групп Q1 и Q2 независимо выбрана из гидроксила, аминогруппы, фтора, хлора, брома, йода, нитрогруппы, цианогруппы, карбокси, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, метиламино, диметиламино, трифторметила и трифторметокси; и

каждый из m и n независимо равен 1, 2 или 3.

[0016] Согласно определенным вариантам осуществления предложено указанное соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер;

при этом кольцо А представляет собой 5-6-членную циклоалкильную группу; предпочтительно 5-6-членную частично насыщенную циклоалкильную группу и 5-6-членную насыщенную циклоалкильную группу.

[0017] Варианты для любой группы заместителя согласно любому варианту осуществления настоящего изобретения могут быть объединены друг с другом, и техническое(ие) решение(ия), являющееся (являющиеся) результатом комбинации, по-прежнему попадает в объем правовой охраны настоящего изобретения.

[0018] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения структуры вышеупомянутых соединений общей формулы (I), их фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера представлены в таблице 1.

[0019] Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)» относится к фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) присоединения кислоты и основания.

[0020] Используемый в настоящем документе термин «сложный(ые) эфир(ы)» относится к фармацевтически приемлемому(ым) сложному(ым) эфиру(ам), в частности, к сложному(ым) эфиру(ам), который(ые) гидролизуется(ются) in vivo и включает(ют) в себя сложный(ые) эфир(ы), который(ые) легко разлагается(ются) in vivo с получением исходного соединения (соединения, представленного общей формулой (I)) или его соли. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый(ые) сложный(ые) эфир(ы) включает(ют) в себя таковые, полученные из фармацевтически приемлемой(ых) алифатической(их) карбоновой(ых) кислоты(кислот) и фосфорной(ых) кислоты(кислот).

[0021] Термин «стереоизомер(ы)» соединения, представленного общей формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением, означает, что соединение, представленное формулой (I), будет присутствовать в виде энантиомеров, если в нем есть асимметричные атомы углерода; соединение будет присутствовать в виде цис-транс-изомеров, если в нем есть двойная(ые) связь(связи) углерод-углерод или кольцевая(ые) структура(ы); и соединение будет присутствовать в виде таутомеров, если в нем есть кетон(ы) или оксим(ы). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения стереоизомер(ы) включает(ют) в себя без ограничения энантиомер(ы), диастереомер(ы), рацемический(ие) изомер(ы), цис-транс-изомер(ы), таутомер(ы), геометрический(ие) изомер(ы), эпимер(ы) и их смесь(смеси).

[0022] Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения также представлены без ограничения два способа получения вышеупомянутых соединений. Схема реакций способа получения I является следующей:

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 1

[0023] Промежуточное соединение 1 получают в лаборатории.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 2

[0024] Промежуточное соединение 2 получают согласно способу получения из документа (US 15/381295).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 3

[0025] Промежуточное соединение 1 растворяют в подходящем растворителе (таком как ΝΜΡ (от англ. N-methylpyrrolidone - Ν-метилпирролидон)), добавляют промежуточное соединение 2 и щелочное вещество (такое как карбонат калия). Реакцию осуществляют при 70-100°С в течение 10-40 часов, добавляют воду и экстрагируют с помощью подходящего органического растворителя (такого как этилацетат). Затем органического фазу концентрируют и подвергают соответствующему способу (такому как колоночная хроматография на силикагеле) с получением промежуточного соединения 3.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 4

[0026] Промежуточное соединение 3 растворяют в подходящем растворителе (таком как дихлорметан), добавляют мета-хлорпербензойную кислоту. Затем реакцию выполняют при 10-30°С в течение 0,5-5 часов, гасят путем добавления подходящего вещества (такого как тиосульфат натрия), промывают с помощью подходящего реагента (такого как насыщенный раствор карбоната натрия и насыщенный солевой раствор), сушат, концентрируют и подвергают соответствующему способу (такому как колоночная хроматография на силикагеле) с получением промежуточного соединения 4.

Стадия 5. Получение соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением

[0027] Промежуточное соединение 4 растворяют в подходящем растворителе (таком как ΝΜΡ) и добавляют DIEA (от англ. diisopropylethylamine - диизопропилэтиламин), H-R² или соль R². Реакцию выполняют при 100-200°С в течение 1-5 часов, добавляют воду, экстрагируют с помощью подходящего органического растворителя (такого как этилацетат) и сушат путем центрифугирования. Высушенный путем центрифугирования продукт растворяют в подходящем растворителе (таком как THF (от англ. tetrahydrofuran - тетрагидрофуран)/H₂O), добавляют щелочной реагент (такой как NaOH, KOH и т.д.). Реакцию осуществляют при 10-50°С в течение 0,2-5 часов, доводят рН до 4,5-5,5, концентрируют и подвергают соответствующему способу (такому как колоночная хроматография на силикагеле) с получением соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением.

[0028] Вышеупомянутый процесс получения также может быть кратко описан следующими стадиями:

Проводят реакцию соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV);

Подвергают тиогруппу в соединении, представленном формулой (IV), реакции превращения функциональной группы с получением соединения, представленного формулой (V); и

Проводят реакцию соединения, представленного формулой (V), с получением соединения, представленного общей формулой (I).

[0029] Схема реакций способа получения II является следующей:

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 1-1

[0030] Промежуточное соединение 1-1 получают в лаборатории. Стадия 2. Получение промежуточного соединения 2

[0031] Промежуточное соединение 2 получают согласно способу получения из документа (US 15/381295).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 3-1

[0032] Промежуточное соединение 1-1 растворяют в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил) и добавляют промежуточное соединение 2 и щелочное вещество (такое как DIPEA (от англ. diisopropylethylamine - диизопропилэтиламин)). Затем реакцию выполняют при 70-100°С в течение 10-30 часов, сушат путем центрифугирования и подвергают соответствующему способу (такому как колоночная хроматография на силикагеле) с получением промежуточного соединения 3-1.

Стадия 4. Получение соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением

[0033] Промежуточное соединение 3-1 растворяют в подходящем растворителе (таком как диоксан) и добавляют H-R², Pd(pph₃)Cl₂ и x-phos (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl

2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил). Реакцию выполняют при 80-200°С в течение 10-20 часов под защитой азота, охлаждают до 10-30°С, сушат путем центрифугирования и подвергают соответствующему способу (такому как колоночная хроматография на силикагеле) с получением продукта. Затем продукт растворяют в подходящем растворителе (таком как THF и вода) и добавляют щелочное вещество (такое как NaOH, KOH и т.д.). Реакцию осуществляют при 10-30°С в течение 0,5-5 часов, рН доводят до кислого значения и фильтруют с получением соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением.

[0034] Вышеупомянутый процесс получения также может быть кратко описан следующими стадиями:

Проводят реакцию соединения, представленного формулой (II-1), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV-1); и

Проводят реакцию соединения, представленного формулой (IV-1), с получением соединения, представленного общей формулой (I).

[0035] Используемый в настоящем документе термин «реакция превращения функциональной группы» означает реакцию, которая может быть достигнута путем применения известных способов химического синтеза, включающих в себя без ограничения реакцию замещения, реакция присоединения, реакцию элиминации, реакцию дегидратации, реакцию гидролиза, реакцию окисления, реакцию образования сложного эфира и т.д. Эти реакции хорошо известны специалистам в области химии и не будут раскрываться в настоящем изобретении. Согласно вариантам осуществления эти реакции могут быть достигнуты посредством одностадийной(ых) или многостадийной(ых) реакции(ий). [0036] Кроме того, некоторые необходимые исходные вещества, такие как вещества для синтеза промежуточных соединений, могут быть синтезированы в соответствии со стадиями и способами, подобными раскрываемым в Справочнике по органической химии, и не будут далее раскрываться в настоящем изобретении.

[0037] Заместитель G в вышеупомянутых схемах реакций представляет собой галоген; a R¹, R², R³, Χ, Υ, Ζ, n и кольцо А являются такими, как определено выше.

[0038] Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям для синтеза соединения, представленного общей формулой (I), промежуточных соединений, характеризующихся следующими структурными формулами:

в которых заместитель G представляет собой галоген; a R¹, R³, Χ, Υ, Ζ, n и кольцо А являются такими, как определено выше.

[0039] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или стереоизомер и одно или несколько вторых терапевтических средств, а также необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.

[0040] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему вышеупомянутое соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или стереоизомер и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей; при этом фармацевтический состав представлен в любой лекарственной форме, которая является клинически или фармацевтически приемлемой.

[0041] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый фармацевтический состав может быть введен пациентами или субъектам при необходимости такого лечения перорально, парентерально, ректально или через легкие. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть выполнены в виде пероральных составов. Например, она может быть выполнена в виде традиционных пероральных твердых составов, таких как таблетки, капсулы, пилюли, гранулы и т.д. Также она может быть выполнена в виде пероральных жидких составов, таких как пероральные растворы, пероральные суспензии, сиропы и т.д. При приготовлении фармацевтической композиции в виде пероральных составов могут быть добавлены подходящие наполнитель(и), связующее(ие), разрыхлитель(и), смазывающее(ие) средство(а) и т.д. Для парентерального введения вышеупомянутый фармацевтический состав также может быть выполнен в виде инъекций, включающих в себя растворы для инъекций, стерильные порошки для инъекции и концентрированные растворы для инъекции. При выполнении фармацевтической композиции в виде инъекций она может быть получена традиционными способами в области фармацевтики. При составлении фармацевтической композиции в виде инъекций добавки могут не добавляться, или могут быть добавлены подходящие добавки в соответствии с природой фармацевтических средств. Для ректального введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде суппозиториев и т.п. Для легочного введения фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде ингаляций или аэрозолей.

[0042] Фармацевтически приемлемый(ые) носитель(и) и/или разбавитель(и), применимый(ые) в фармацевтической композиции или фармацевтическом составе в соответствии с настоящим изобретением, может (могут) представлять собой любой традиционный носитель и/или разбавитель в области фармацевтических составов, и выбор определенного(ых) носителя(ей) и/или разбавителя(ей) зависит от пути введения или типа и состояния заболевания конкретного пациента, подлежащего лечению. Способ получения подходящей фармацевтической композиции для определенного пути введения полностью известен специалистам в области фармацевтики. Например, фармацевтический(ие) носитель(и) и/или разбавитель(и) может включать в себя растворитель(и), разбавитель(и), диспергатор(ы), суспендирующее(ие) средство(а), поверхностно-активное(ые) средство(а), изотоническое(ие) средство(а), загуститель(и), эмульгатор(ы), связующее(ие), смазывающее(ие) средство(а), стабилизатор(ы), гидратирующее(ие) средство(а), ускоритель(и) эмульгации, буфер(ы), абсорбент(ы), краситель(и), ионообменное(ые) средство(а), регулирующее(ие) высвобождение средство(а), покрывающее(ие) средство(а), ароматизатор(ы), антиоксидант(ы) и т.д., традиционный(ые) в области фармацевтики. При необходимости в фармацевтическую композицию также могут быть добавлены отдушка(и), консервант(ы), подсластитель(и) и т.д.

[0043] Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера, вышеупомянутого фармацевтического состава или вышеупомянутой фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованных КНК заболеваний и связанных с ними состояний, которые могут быть выбраны из эндокринных нарушений, заболеваний мочеполовой системы, метаболических заболеваний, неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, стеатоза печени, гепатита, печеночной недостаточности, наследственной непереносимости фруктозы, неалкогольного стеатоза печени, гепатобилиарных заболеваний, фиброзных заболеваний, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, иммунных воспалительных заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, желудочно-кишечных заболеваний и связанных с чрезмерной пролиферацией заболеваний, таких как рак.

[0044] Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера, вышеупомянутого фармацевтического состава или вышеупомянутой фармацевтической композиции в лечении и/или предупреждении опосредованных KHK заболеваний и связанных с ними состояний, которые могут быть выбраны из эндокринных нарушений, заболеваний мочеполовой системы, метаболических заболеваний, неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, стеатоза печени, гепатита, печеночной недостаточности, наследственной непереносимости фруктозы, неалкогольного стеатоза печени, гепатобилиарных заболеваний, фиброзных заболеваний, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, иммунных воспалительных заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, желудочно-кишечных заболеваний и связанных с чрезмерной пролиферацией заболеваний, таких как рак.

[0045] Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, включающему введение пациенту при необходимости этого терапевтически эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или стереоизомера, вышеупомянутого фармацевтического состава или вышеупомянутой фармацевтической композиции; при этом заболевание представляет собой опосредованное KHK заболевание и связанные с ними состояния, которые могут быть выбраны из эндокринных нарушений, заболеваний мочеполовой системы, метаболических заболеваний, неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, стеатоза печени, гепатита, печеночной недостаточности, наследственной непереносимости фруктозы, неалкогольного стеатоза печени, гепатобилиарных заболеваний, фиброзных заболеваний, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, иммунных воспалительных заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, желудочно-кишечных заболеваний и связанных с чрезмерной пролиферацией заболеваний, таких как рак.

[0046] В описании и формуле изобретения настоящей заявки соединения называются согласно химическим структурным формулам. Если название и химическая структурная формула, представляющие одно и то же соединение, не соответствуют друг другу, то химическая структурная формула имеет преимущественную силу.

[0047] Если в настоящей заявке не указано иное, используемые в настоящем документе научные и технические термины имеют значения, обычно понимаемые специалистами в данной области. Однако для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены определения некоторых терминов. Если определения и объяснения терминов, приведенные в настоящей заявке, не соответствуют значению, обычно понимаемому специалистами в данной области, то определения и объяснения терминов, представленные в настоящей заявке, имеют преимущественную силу.

[0048] Используемый в настоящем документе термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому, йоду и предпочтительно к фтору и хлору.

[0049] Используемый в настоящем документе термин «галоген» относится к замещающей группе, в которой любой водород может быть замещен одним или более идентичными или разными галогенами. Термин «галоген» является таким, как определено выше.

[0050] Используемый в настоящем документе термин «С_1-6алкильная группа» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-6 атомов углерода, включающему в себя, например, «С_1-5алкил», «С_1-4алкил», «С_1-3алкил», «С_1-2алкил», «С_2-6алкил», «С_2-5алкил», «С_2-4алкил», «С_2-3алкил», «С_3-6алкил», «С_3-5алкил», «С_3-4алкил», «С_4-6алкил», «С_4-5алкил» и «С_5-6алкил» и т.д. Конкретные примеры включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1,2-диметилпропил и т.д. Используемый в настоящем документе термин «С_1-4алкил» относится к конкретному примеру С_1-6алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.

[0051] Используемый в настоящем документе термин «С_1-6алкилен» относится к группе, образованной путем удаления одного атома водорода из вышеупомянутого С_1-6алкила, включающей в себя, например, «С_1-5алкилен», «С_1-4алкилен», «С_1-3алкилен», «С_1-2алкилен», «С_2-6алкилен», «С_2-5алкилен», «С_2-4алкилен», «С_2-3алкилен», «С_3-6алкилен», «С_3-5алкилен», «С_3-4алкилен», «С_4-6алкилен», «С_4-5алкилен», «С_5-6алкилен» и т.д. Конкретные примеры включают в себя без ограничения метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и т.д. Используемый в настоящем документе термин «С_1-4алкилен» относится к конкретному примеру С_1-6алкилена, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.

[0052] Используемые в настоящем документе термины «С_1-6алкокси», «С_1-6алкиламино» и «ди(С_1-6алкил)амино» относятся к группам в форме С_1-6алкил-О-, С_1-6алкил-ΝΗ- и (С_1-6алкил)₂-N-, при этом определение «С_1-6алкила» является таким, как предложено выше.

[0053] Используемые в настоящем документе термины «С_1-4алкокси», «С_1-4алкиламино» и «ди(С_1-4алкил)амино» относятся к группам в форме С_1-4алкил-О, С_1-4алкил-ΝΗ- и (С_1-4алкил)₂-N-, при этом определение «С_1-4алкила» является таким, как предложено выше.

[0054] Используемые в настоящем документе термины «галоген-С_1-6алкил», «галоген-С_1-6алкилен», «гидрокси-С_1-6алкил», «амино-С_1-6алкил» и «галоген-С_1-6алкокси» относятся к группам, образованным путем замены атома(ов) водорода в С_1-6алкиле, С_1-6алкилене и С_1-6алкокси одним или более, например, 1-4, 1-3 или 1-2, атомами галогена, гидроксильными и аминогруппами, соответственно.

[0055] Используемые в настоящем документе термины «галоген-С_1-4алкил», «галоген-С_1-4алкилен», «гидрокси-С_1-4алкил», «амино-С_1-4алкил» и «галоген-С_1-4алкокси» относятся к группам, образованным путем замены атомов водорода в С_1-4алкиле, С_1-4алкилене и С_1-4алкокси одним или более, например, 1-4, 1-3 или 1-2, атомами галогена, гидроксильными и аминогруппами, соответственно.

[0056] Используемый в настоящем документе термин «3-14-членный циклоалкил» относится к насыщенной или частично насыщенной неароматической циклической алкильной группе, содержащей 3-14 атомов углерода, включающей в себя «3-8-членный циклоалкил», «8-14-членный конденсированный циклоалкил» и предпочтительно «3-12-членный циклоалкил» и «3-10-членный циклоалкил».

[0057] Используемый в настоящем документе термин «3-8-членный циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому неароматическому циклическому алкилу, содержащему 3-8 атомов углерода, включающему в себя «3-8-членный насыщенный циклоалкил» и «3-8-членный частично насыщенный циклоалкил»; предпочтительно «3-4-членный циклоалкил», «3-5-членный циклоалкил», «3-6-членный циклоалкил», «3-7-членный циклоалкил», «4-5-членный циклоалкил», «4-6-членный циклоалкил», «4-7-членный циклоалкил», «4-8-членный циклоалкил», «5-6-членный циклоалкил», «5-7-членный циклоалкил», «5-8-членный циклоалкил», «6-7-членный циклоалкил», «6-8-членный циклоалкил», «7-8-членный циклоалкил», «3-6-членный насыщенный циклоалкил», «4-7-членный насыщенный циклоалкил», «4-8-членный насыщенный циклоалкил», «5-8-членный насыщенный циклоалкил», «5-7-членный насыщенный циклоалкил», «5-6-членный насыщенный циклоалкил», «3-6-членный частично насыщенный циклоалкил», «4-7-членный частично насыщенный циклоалкил», «4-8-членный частично насыщенный циклоалкил», «5-8-членный частично насыщенный циклоалкил», «5-7-членный частично насыщенный циклоалкил», «5-6-членный частично насыщенный циклоалкил» и т.д. Конкретные примеры указанного «3-8-членного насыщенного циклоалкила» включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д. Конкретные примеры указанного «3-8-членного частично насыщенного циклоалкила» включают в себя без ограничения циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогекс-1,3-диенил, циклогекс-1,4-диенил, циклогептенил, циклогепт-1,3-диенил, циклогепт-1,4-диенил, циклогепт-1,3,5-триенил, циклооктенил, циклооктил-1,3-диенил, циклооктил-1,4-диенил, циклооктил-1,5-диенил, циклооктил-1,3,5-триенил, циклооктатетраенил и т.д.

[0058] Используемый в настоящем документе термин «8-14-членная конденсированная кольцевая группа» относится к насыщенной или частично насыщенной, неароматической циклической группе, содержащей 8-14 кольцевых атомов, которая образована с помощью двух или более кольцевых структур, имеющих общие два соседних атома углерода. Одно из конденсированных колец может быть ароматическим кольцом, но конденсированные в одно целое кольца не обладают ароматичностью. Указанная «8-14-членная конденсированная кольцевая группа» включает в себя «8-12-членную конденсированную кольцевую группу», «8-10-членную конденсированную кольцевую группу», «8-9-членную конденсированную кольцевую группу», «9-10-членную конденсированную кольцевую группу» и т.д., которые могут быть образованы путем слияния 5-6-членного циклоалкила с 5-6-членным циклоалкилом, бензола с 5-6-членным циклоалкилом, бензола с 5-6-членным насыщенным циклоалкилом и т.д. Их конкретные примеры включают в себя без ограничения бицикло[3.1.0]гексил, бицикло[4.1.0]гептил, бицикло[2.2.0]гексил, бицикло[3.2.0]гептил, бицикло[4.2.0]октил, октагидропенталенил, октагидро-1 Н-инденил, декагидронафталил, тетрадекагидрофенантрил, бицикло[3.1.0]гекс-2-енил, бицикло[4.1.0]гепт-3-енил, бицикло[3.2.0]гепт-3-енил, бицикло[4.2.0]окт-3-енил, 1,2,3,3а-тетрагидроциклопентадиенил, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инденил, 1,2,3,4,4а,5,6,8а-октагидронафтил, 1,2,4а,5,6,8а-гексагидронафтил, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидрофенантрил, бензоциклопентил, бензоциклогексил, бензоциклогексенил, бензоциклопентенил и т.д.

[0059] Используемый в настоящем документе термин «3-14-членная гетероциклическая группа» относится к насыщенной или частично насыщенной, неароматической циклической группе, содержащей 3-14 кольцевых атомов и по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4 или 5) гетероатом, который представляет собой атом азота, атом кислорода и/или атом серы; необязательно кольцевой атом в кольцевой структуре (такой как атом углерода, атом азота или атом серы) может представлять собой оксо. Указанная «3-14-членная гетероциклическая группа» включает в себя «3-8-членную гетероциклическую группу», «8-14-членную гетероциклическую группу», предпочтительно «3-12-членную гетероциклическую группу» и «3-10-членную гетероциклическую группу».

[0060] Используемый в настоящем документе термин «3-8-членная гетероциклическая группа» относится к насыщенной или частично насыщенной, неароматической, моноциклической циклической группе, содержащей 3-8 кольцевых атомов и по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4 или 5) гетероатом, который представляет собой атом азота, атом кислорода и/или атом серы; необязательно кольцевой атом в кольцевой структуре (такой как атом углерода, атом азота или атом серы) может представлять собой оксо. Указанная «3-8-членная гетероциклическая группа» включает в себя «3-8-членную насыщенную гетероциклическую группу» и «3-8-членную частично насыщенную гетероциклическую группу». Предпочтительно указанная «3-8-членная гетероциклическая группа» в настоящем изобретении содержит 1-3 гетероатома. Предпочтительно указанная «3-8-членная гетероциклическая группа» в настоящем изобретении содержит 1-2 гетероатома, и при этом гетероатом(ы) выбран(ы) из атома азота и/или атома кислорода. Предпочтительно указанная «3-8-членная гетероциклическая группа» в настоящем изобретении содержит один атом азота. Указанная «3-8-членная гетероциклическая группа» предпочтительно представляет собой «3-7-членную гетероциклическую группу», «3-6-членную гетероциклическую группу», «4-7-членную гетероциклическую группу», «4-6-членную гетероциклическую группу», «6-8-членную гетероциклическую группу», «5-7-членную гетероциклическую группу», «5-6-членную гетероциклическую группу», «3-6-членную насыщенную гетероциклическую группу», «4-6-членную насыщенную гетероциклическую группу», «5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу», «3-6-членную содержащую азот гетероциклическую группу», «3-6-членную насыщенную содержащую азот гетероциклическую группу», «4-6-членную содержащую азот гетероциклическую группу», «4-6-членную насыщенную содержащую азот гетероциклическую группу», «5-6-членную содержащую азот гетероциклическую группу», «5-6-членную насыщенную содержащую азот гетероциклическую группу» и т.д. Конкретные примеры «3-8-членной гетероциклической группы» включают в себя без ограничения азиридинил, 2Н-азиридинил, диазиридинил, 3Н-диазациклопропенил, азетидинил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксациклогексадиенил, тетрагидрофуранил, дигидропирролил, пирролидинил, имидазолидинил, 4,5-дигидроимидазолил, пиразолидинил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидротиенил, тетрагидротиенил, 4,5-дигидротиазолил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперидинонил, тетрагидропиридинонил, дигидропиперидинонил, пиперазинил, морфолинил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизоксазолил, оксазолидинил, 2Н-1,2-оксазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 4Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 4Н-1,3-тиазинил, 6Н-1,3-тиазинил, 2Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил и т.д.

[0061] Используемый в настоящем документе термин «8-14-членная конденсированная гетероциклическая группа» относится к насыщенной или частично насыщенной, неароматической циклической группе, содержащей 8-14 кольцевых атомов и по меньшей мере один гетероатом, которая образуется с помощью двух или более чем двух кольцевых структур, имеющих общих два соседних атома, при этом одно из конденсированных колец может быть ароматическим кольцом, но конденсированные в одно целое кольца не обладают ароматичностью, гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода и/или атом серы; необязательно кольцевой атом (такой как атом углерода, атом азота или атом серы) в кольцевой структуре может представлять собой оксо. Указанная «8-14-членная конденсированная гетероциклическая группа» включает в себя без ограничения «8-9-членную конденсированную гетероциклическую группу», «9-10-членную конденсированную гетероциклическую группу» и т.д., которая может быть образована путем слияния 5-6-членной гетероциклической группы с 5-6-членной гетероциклической группой, 5-6-членной гетероциклической группы с 5-6-членным циклоалкилом, бензола с 5-6-членной гетероциклической группой, бензола с 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, 5-6-членного гетероарила с 5-6-членной гетероциклической группой или 5-6-членного гетероарила с 5-6-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом указанный 5-6-членный гетероарил является таким, как определено выше. Конкретные примеры указанной «8-10-членной конденсированной гетероциклической группы» включают в себя без ограничения пирролидиноциклопропил, циклопентилазациклопропил, пирролидиноциклобутил, пирролидинопирролидинил, пирролидинопиперидинил, пирролидинопиперазинил, пирролидиноморфолинил, пиперидиноморфолинил, бензопирролидинил, бензоциклопентил, бензоциклогексил, бензотетрагидрофуранил, бензопирролидинил, бензимидазолидинил, бензоксазолидинил, бензотиазолидинил, бензоизоксазолидинил, бензоизотиазолидинил, бензопиперидинил, бензоморфолинил, бензопиперазинил, бензотетрагидропиранил, пиридоциклопентил, пиридоциклогексил, пиридотетрагидрофуранил, пиридопирролидинил, пиридоимидазолидинил, пиридооксазолидинил, пиридотиазолидинил, пиридоизоксазолидинил, пиридоизотиазолидинил, пиридопиперидинил, пиридоморфолинил, пиридопиперазинил, пиридотетрагидропиранил, пиримидоциклопентил, пиримидоциклогексил, пиримидотетрагидрофуранил, пиримидопирролидинил, пиримидоимидазолидинил, пиримидооксазолидинил, пиримидотиазолидинил, пиримидоизоксазолидинил, пиримидоизотиазолидинил, пиримидопиперидинил, пиримидоморфолинил, пиримидопиперазинил, пиримидотетрагидропиранил, тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридил, 3,4-дигидрохиназолинил, 1,2-дигидрохиноксалинил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2Н-хромененил, 2Н-хроменен-2-онил, 4Н-хроменил, 4Н-хромен-4-онил, 4Н-1,3-бензоксазинил, 4,6-дигидро-1Н-фуро[3,4-d]имидазолил, 3а,4,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-d]имидазолил, 4,6-дигидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазолил, 4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-d]имидазолил, октагидро-бензо[d]имидазолил, декагидрохинолинил, гексагидротиеноимидазолил, гексагидрофуроимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[d]имидазолил, октагидроциклопентено[с]пирролил, 4Н-1,3-бензоксазинил и т.д.

[0062] Используемый в настоящем документе термин «6-12-членный арил» относится к ароматической циклической группе, содержащей 6-12 кольцевых атомов углерода, включающей в себя «6-8-членный моноциклический арил», «8-12-членный конденсированный арил» и предпочтительно 6-10-членный арил.

[0063] Используемый в настоящем документе термин «6-8-членный моноциклический арил» относится к моноциклической арильной группе, содержащей 6-8 кольцевых атомов углерода; при этом конкретные примеры его включают в себя без ограничения фенил, циклооктатетраенил и т.д., и предпочтительно фенил.

[0064] Используемый в настоящем документе термин «8-12-членный конденсированный арил» относится к ненасыщенной, ароматической циклической группе, содержащей 8-12 кольцевых атомов углерода, которая образована с помощью двух или более кольцевых структур, имеющих общих два соседних атома, предпочтительно представляет собой «9-10-членную конденсированную арильную группу», и конкретные примеры его включает в себя нафтил и т.п.

[0065] Используемый в настоящем документе термин «5-12-членный гетероарил» относится к ароматической циклической группе, содержащей 5-12 кольцевых атомов (по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы). Указанный «5-12-членный гетероарил» включает в себя «5-8-членный моноциклический гетероарил», «8-12-членный конденсированный гетероарил» и предпочтительно 5-10-членный гетероарил.

[0066] Используемый в настоящем документе термин «5-8-членный моноциклический гетероарил» относится к моноциклической циклической группе, содержащей 5-8 кольцевых атомов (по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы). Необязательно кольцевые атомы (например, атомы углерода, атомы азота или атомы серы) в кольцевой структуре могут представлять собой оксо. Указанный «5-8-членный моноциклический гетероарил» включает в себя, например, «5-7-членный моноциклический гетероарил», «5-6-членный моноциклический гетероарил», «5-6-членный содержащий азот моноциклический гетероарил», «5-членный содержащий азот моноциклический гетероарил» и т.д. Конкретные примеры «5-8-членного моноциклического гетероарила» включают в себя без ограничения фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, 2-пиридонил, 4-пиридонил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4,5-тетразинил, азепинил, 1,3-диазепинил, азациклооктатетраенил и т.д. Указанный «5-6-членный гетероарил» относится к конкретным примерам, содержащим 5-6 кольцевых атомов 5-8-членного гетероарила.

[0067] Используемый в настоящем документе термин «8-12-членный конденсированный гетероарил» относится к ненасыщенной, ароматической кольцевой структуре, содержащей 8-12 кольцевых атомов (при этом по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы), образованной с помощью двух или более кольцевых структур, имеющих общих два соседних атома. Необязательно кольцевые атомы (например, атомы углерода, атомы азота или атомы серы) в кольцевой структуре могут представлять собой оксо. Указанный «8-12-членный конденсированный гетероарил» включает в себя «9-10-членный конденсированный гетероарил», «8-9-членный конденсированный гетероарил» и т.д., которые могут быть образованы путем слияния бензола с 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членного гетероарила с 5-6-членным гетероарилом и т.д. Конкретные примеры включают в себя без ограничения пирролопиррол, пирролофуран, пиразолопиррол, пиразолотиофен, фуротиофен, пиразолооксазол, бензофуранил, бензоизофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, хинолинил, 2-хинолинонил, 4-хинолинонил, 1-изохинолинонил, изохинолинил, акридинил, фенантридинил, бензопиридазинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, пуринил, нафтиридинил и т.п.

[0068] Используемый в настоящем документе термин «5-12-членная мостиковая группа» относится к структуре, содержащей 5-12 атомов углерода, образованной с помощью любых двух колец, имеющих общих два атома, которые непосредственно не соединяются. Указанная «5-12-членный мостиковая группа» включает в себя 5-12-членную насыщенную мостиковую группу, 5-12-членную частично насыщенную мостиковую циклическую группу и предпочтительно 5-10-членную мостиковую группу, 5-8-членную мостиковую группу, 5-10-членную насыщенную мостиковую группу, 5-8-членную насыщенную мостиковую группу, 6-10-членную насыщенную мостиковую группу и 7-12-членные частично насыщенные мостиковые группы. Конкретные примеры указанной 5-12-членной мостиковой группы включают в себя без ограничения бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[2.2.1]гепт-5-енил, бицикло[3.2.1]окт-6-енил, дициклопентадиенил и т.д.

[0069] Используемый в настоящем документе термин «5-12-членная мостиковая гетероциклическая группа» относится к группе, при этом по меньшей мере один кольцевой атом углерода в вышеупомянутой 5-12-членной мостиковой циклической группе замещен гетероатомом, выбранным из О, S и N, предпочтительно 1-3 гетероатомами. Также предусматриваются случаи, при которых атом(ы) углерода, атом(ы) азота и атом(ы) серы представляют собой оксо. Предпочтительными являются 5-10-членные мостиковые гетероциклические группы и 5-8-членные мостиковые гетероциклические группы.

[0070] Используемый в настоящем документе термин «5-12-членная спироциклическая группа» относится к структуре, содержащей 5-12 атомов углерода, образованной по меньшей мере из двух колец, имеющих общий один атом, включающей в себя 5-12-членную насыщенную спироциклическую группу и 5-12-членную частично насыщенную спироциклическую группу. Конкретные примеры указанной 5-12-членной насыщенной спироциклической группы включают в себя без ограничения группу, образованную путем замещения любого замещаемого атома водорода кольцевой структурой, такой как и т.п. 5-12-Членная частично насыщенная спироциклическая группа относится к спироциклической группе по меньшей мере с одним кольцом, представляющим ненасыщенную циклическую группу. Ее конкретные примеры включают в себя группу, образованную путем замещения любого замещаемого атома водорода кольцевой структурой, такой как и т.п. Предпочтительной является 5-8-членная спироциклическая группа, в том числе «5-8-членная насыщенная спироциклическая группа» и «5-8-членная ненасыщенная спироциклическая группа».

[0071] Используемый в настоящем документе термин «5-12-членный спирогетероциклическая группа» относится к 5-12-членной спироциклической группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода замещен гетероатом, предпочтительно 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S и N. Также предусматриваются группы, в которых атом(ы) углерода, атом(ы) азота и атом(ы) серы представляют собой оксо. Предпочтительными являются 5-10-членная спирогетероциклическая группа, 5-8-членная спирогетероциклическая группа и 5-6-членная спирогетероциклическая группа.

[0072] Используемый в настоящем документе термин «необязательно замещенный» включает в себя как «замещенный чем-либо», так и «не замещенный чем-либо».

[0073] Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству вышеупомянутых соединения, фармацевтического состава и фармацевтической композиции, которое может по меньшей мере облегчать симптомы состояния(ий) пациента при введении пациенту. Фактическое количество, в том числе «терапевтически эффективное количество», варьирует в зависимости от различных состояний, в том числе без ограничения конкретных состояний, подлежащих лечению, тяжести состояния, физического состояния и состояния здоровья пациента, а также пути введения. Квалифицированный медицинский работник сможет без труда определить соответствующее количество с использованием способов, известных в области медицины.

[0074] Обеспечивающие преимущество технические эффекты настоящего изобретения:

(1) раскрываемые в настоящем изобретении соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер обладают превосходной ингибиторной активностью в отношении KHK и могут лечить и/или предупреждать опосредованные KHK заболевания и связанные с ними состояния;

(2) раскрываемые в настоящем изобретении соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер обладают хорошими фармакокинетическими свойствами, более продолжительным эффектом и высокой биодоступностью;

(3) раскрываемые в настоящем изобретении соединение, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомер обладают хорошей безопасностью; и

(4) раскрываемое в настоящем изобретении соединение требует простой процесс получения, обладает высокой чистотой лекарственного средства и стабильным качеством, и его легко получать в крупномасштабном промышленном производстве.

[0075] Благоприятные эффекты соединений, представленных в примерах настоящего изобретения, далее иллюстрируются следующими экспериментами. Однако необходимо учитывать, что соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, обладают не только следующими благоприятными эффектами.

Экспериментальный пример 1. Испытание соединений, представленных в примерах настоящего изобретения, на ингибиторную активность в отношении киназы KHK in vitro

[0076] Тестируемые соединения: соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, химические названия и способы их получения можно найти в примерах получения.

[0077] Контрольное лекарственное средство: PF-06835919, полученное в соответствии со способом, описанным в документе (US15/381295).

Протокол эксперимента I

[0078] 1. Разбавление соединения

1) Раскрываемые в настоящем изобретении соединения и контрольное лекарственное средство составляли в DMSO до 10 мМ в качестве исходных растворов для теста.

2) Исходные растворы соединений в соответствии с настоящим

изобретением и контрольного лекарственного средства разбавляли в 10 раз до 1 мМ, а затем далее разбавляли в 3-кратном градиенте до 11 концентраций, при этом самая высокая концентрация составляла 1 мМ.

3) Переносили 0,1 мкл разбавленных таким образом соединений в соответствии с настоящим изобретением и контрольного лекарственного средства с помощью Echo550 в 384-луночный планшет в двух повторностях на концентрацию и центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты.

[0079] 2. Тест с ферментативной реакцией i 1) Добавляли 5 мкл рабочего раствора киназы KHK-С в 384-луночный планшет, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты и инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 15 минут.

2) Добавляли 5 мкл рабочего субстратного раствора в 384-луночный планшет для инициации реакции киназы, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты и инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 60 минут.

3) Конечные концентрации реакции киназы KHK-С составляли 1 нМ для KHK-С, 100 мкМ для АТФ, 200 мкМ для D-фруктозы, 50 мМ для HEPES, 10 мМ для MgCl₂ и 0,01% для Brij35, и конечная концентрация DMSO составляла 1%.

4) Конечные концентрации тестируемых соединений и контрольного лекарственного средства составляли 10000 нМ, 3333,33 нМ, 1111,11 нМ, 370,37 нМ, 123,457 нМ, 41,15 нМ, 13,71 нМ, 4,572 нМ, 1,524 нМ, 0,508 нМ и 0,169 нМ, соответственно.

[0080] 3. Остановка реакции и выявление

1) В 384-луночный планшет добавляли 10 мкл реагента ADP Glo, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты, а затем инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 40 минут.

2) В 384-луночный планшет добавляли 20 мкл реагента для выявления киназы, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты, а затем инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 40 минут.

3) После завершения реакции значение флуоресценции LUM считывали на Envision.

[0081] 4. Анализ данных

Использовали следующее уравнение для вычисления ингибирования (% ингибирования):

где

Lum_HC представляет собой интенсивность сигнала люминесценции контроля при высокой концентрации (с тем же объемом DMSO, что и объем тестируемого соединения, добавляемый в реакционную систему);

Lum_LC представляет собой интенсивность сигнала люминесценции контроля при низкой концентрации (контрольного лекарственного средства при 10 мкМ); и

Lum_cpd представляет собой интенсивность сигнала люминесценции тестируемого соединения.

Использовали программное обеспечение GraphPad Prism 5.0 для подгонки кривой с целью вычисления IC₅₀.

Экспериментальные результаты

Из вышеупомянутых экспериментальных результатов можно видеть, что соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, могут эффективно ингибировать активность киназы KHK-С и являются эффективными ингибиторами киназы KHK-С.

Протокол эксперимента II

[0082] 1. Разбавление соединения

1) Соединения в соответствии с настоящим изобретением и контрольное лекарственное средство составляли в DMSO до 10 мМ в качестве исходных растворов для теста.

2) Исходные растворы соединений в соответствии с настоящим изобретением разбавляли в 10 раз до 1 мМ, а затем далее разбавляли в 3-кратном градиенте до 11 концентраций, при этом самая высокая концентрация составляла 1 мМ. Исходный раствор контрольного лекарственного средства разбавляли в 100 раз до 0,1 мМ, а затем далее разбавляли в 3-кратном градиенте до 11 концентраций, при этом самая высокая концентрация составляла 0,1 мМ.

3) 0,1 мкл разбавленных таким образом соединений в соответствии с настоящим изобретением и контрольного лекарственного средства переносили с помощью Echo550 в 384-луночный планшет в двух повторностях на концентрацию, а затем центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты.

[0083] 2. Тест с ферментативной реакцией

1) Добавляли 5 мкл рабочего раствора киназы KHK-С в 384-луночный планшет, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты, а затем инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 15 минут.

2) Добавляли 5 мкл рабочего субстратного раствора в 384-луночный планшет для инициации реакции киназы, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты и инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 60 минут.

3) Конечные концентрации реакционной системы киназы KHK-С составляли 1 нМ для KHK-С, 100 мкМ для АТФ, 200 мкМ для D-фруктозы, 50 мМ для HEPES, 10 мМ для MgCl₂ и 0,01% для Brij35, и конечная концентрация DMSO составляла 1%.

4) Конечные концентрации тестируемых соединений составляли 10000 нМ, 3333,33 нМ, 1111,11 нМ, 370,37 нМ, 123,457 нМ, 41,15 нМ, 13,71 нМ, 4,572 нМ, 1,524 нМ, 0,508 нМ и 0,169 нМ, соответственно.

5) Конечные концентрации контрольного лекарственного средства составляли 1000 нМ, 333,33 нМ, 111,11 нМ, 37,037 нМ, 12,346 нМ, 4,115 нМ, 1,371 нМ, 0,4572 нМ, 0,1524 нМ, 0,0508 нМ и 0,0169 нМ, соответственно.

[0084] 3. Остановка реакции и выявление

1) В 384-луночный планшет добавляли 10 мкл реагента ADP Glo, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты, а затем инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 40 минут.

2) В 384-луночный планшет добавляли 20 мкл реагента для выявления киназы, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 1 минуты, а затем инкубировали при комнатной температуре 25°С в течение 40 минут.

3) После завершения реакции значение флуоресценции LUM считывали на Envision.

[0085] 4. Анализ данных

Использовали следующее уравнение для вычисления ингибирования (% ингибирования):

где

Lum_HC представляет собой интенсивность сигнала люминесценции контроля при высокой концентрации (с тем же объемом DMSO, что и объем тестируемого соединения, добавляемый в реакционную систему);

Lum_LC представляет собой интенсивность сигнала люминесценции контроля при низкой концентрации (контрольного лекарственного средства при 1 мкМ); и

Lum_cpd представляет собой интенсивность сигнала люминесценции тестируемого соединения.

Использовали программное обеспечение GraphPad Prism 5.0 для подгонки кривой с целью вычисления IC₅₀.

Экспериментальные результаты

[0086] Также тестировали другие конкретные соединения согласно вышеупомянутому экспериментальному протоколу на предмет ингибиторной активности в отношении киназы KHK-С. Тестируемые соединение 1-2, соединение 5-1, соединение 7, соединение 10, соединение 14, соединение 15 и т.д. показывали хорошую ингибиторную активность в отношении KHK-С (1 нМ - 0,3 мкМ).

[0087] Из вышеупомянутых экспериментальных результатов можно видеть, что соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, могут эффективно ингибировать активность киназы KHK-С и являются эффективными ингибиторами киназы KHK-С.

[0088] Экспериментальный пример 2. Испытание соединений, представленных в примерах настоящего изобретения, на ингибиторную активность в клетках in vitro

[0089] Тестируемые соединения: соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, химические названия и способы их получения могут быть найдены в примерах получения.

[0090] Контрольное лекарственное средство: PF-06835919, полученное в соответствии со способом, описанным в документе (US15/381295).

Протокол эксперимента

[0091] 1. Клеточная культура и инокуляция

1) Клетки HepG2 в логарифмической фазе роста собирали и подсчитывали с помощью устройства для подсчета тромбоцитов. Использовали метод вытеснения трипанового синего для определения жизнеспособности клеток и обеспечения того, что жизнеспособность клеток составляет 90% или выше.

2) Регулировали концентрацию клеток HepG2 и добавляли 81 мкл клеточной суспензии в не содержащей FBS основной среде (обработка голодной средой) в 96-луночный планшет, при этом количество клеточного инокулюма составляло 5×10⁴ клеток на тестируемую лунку.

3) Клетки HepG2 в 96-луночном планшете культивировали на протяжении ночи при 37°С, 5% CO₂ и 95% влажности.

[0092] 2. Введение

1) Перед введением 9 мкл FBS добавляли в тестируемые лунки 96-луночного планшета для прекращения обработки голодной средой.

2) Готовили 10^x исходных растворов отдельных тестируемых соединений путем разбавления в 3-кратном градиенте до 8 концентраций, при этом самая высокая концентрация составляла 100 мкМ. Добавляли 10 мкл растворов тестируемых соединений в каждую лунку 96-луночного планшета, инокулированную клетками, в трех повторностях на концентрацию тестируемого соединения. Для контроля в виде растворителя добавляли 10 мкл 1% раствора DMSO в каждую лунку в трех повторностях.

3) Клетки в 96-луночном планшете с добавленными тестируемыми соединениями инкубировали при 37°С, 5% CO₂ и 95% влажности в течение 30 минут.

4) Готовили 11-кратный раствор D-фруктозы при концентрации 220 мМ. Добавляли 10 мкл раствора D-фруктозы в 96-луночный планшет, инокулированный клетками HepG2, на лунку в трех повторностях. Для контроля в виде растворителя добавляли 10 мкл 11% раствора DPBS в трех повторностях.

5) Клетки в 96-луночном планшете с добавленной D-фруктозой инкубировали при 37°С, 5% CO₂ и 95% влажности в течение 3 часов.

[0093] 3. Обработка образца

Удаляли среду из 96-луночного планшета и клетки в 96-луночном планшете промывали с помощью холодного DPBS (200 мкл/лунка) 3 раза. Добавляли 30 мкл 10 мМ холодного ацетата аммония (рН 7,4) в каждую лунку для лизиса клеток (гипотонический лизис). После лизиса на льду в течение 5 минут клетки полностью извлекали пипеткой и клеточный лизат брали для анализа с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС).

[0094] 4. Анализ данных

Данные анализировали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 5.0 и подгонки S-образной кривой нелинейной регрессии, чтобы получить кривую зависимости эффекта от дозы для вычисления значения ЕС50 (от англ. 50% effective concentration - 50% эффективная концентрация).

[0095] 5. Экспериментальные результаты

[0096] Киназа KHK-С в высокой степени экспрессируется в печени и может специфически метаболизировать фруктозу с продуцированием фруктоза-1-фосфата. Из приведенных выше экспериментальных результатов видно, что соединения из примеров настоящего изобретения могут эффективно ингибировать продуцирование фруктоза-1-фосфата, индуцированное D-фруктозой в клетках HepG2, и являются эффективными ингибиторами KHK-С.

Подробное раскрытие вариантов осуществления изобретения

[0097] Технические решения настоящего изобретения будут раскрыты в сочетании со следующими конкретными примерами, и раскрываемые примеры являются только частью примеров настоящего изобретения, но не всеми примерами. На основе примеров в настоящем изобретении любые другие примеры, полученные рядовым специалистом в данной области без изобретательской деятельности, находятся в пределах объема защиты настоящего изобретения.

[0098] Сокращения, используемые в следующих экспериментах, имеют следующие значения:

РЕ (от англ. petroleum ether): петролейный эфир; ЕА (от англ. ethylacetate): этилацетат; DAST (от англ. diethylaminosulfur trifluoride): трифторид диэтиламиносеры; THF: тетрагидрофуран; NMP: N-метилпирролидон; DCM (от англ. dichloromethane): дихлорметан; DCE (от англ. dichlorethane): 1,2-дихлорэтан; mCPBA (от англ. m-chloroperoxybenzoic acid): мета-хлорпероксибензойная кислота; EtONa (от англ. sodium ethoxide): этоксид натрия; DBN (от англ. 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene): 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен; DIEA: N,N-диизопропилэтиламин.

Примеры получения

Пример 1. Получение

2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((5)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 1)

(1) Получение 1-этил-2,4-диметил-1-оксобутан-1,2,4-трикарбоксилата

[0099] Металлический натрий (4,3 г, 186,9 ммоль) добавляли в этанол (200 мл). После полного растворения металлического натрия полученный в результате раствор сушили путем центрифугирования и повторно суспендировали в тетрагидрофуране (200 мл). В раствор медленно добавляли диэтилоксалат (27,4 г, 187,5 ммоль), а затем добавляли диметилглутарат (30,0 г, 187,3 ммоль). Реакцию проводили при 25°С в течение 16 часов, контролировали с помощью тонкослойной хроматографии ТСХ (Rf составляет 0,5, РЕ:ЕА составляет 1:1), сушили путем центрифугирования, добавляли воду (300 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (200 мл) и слои разделяли. Водную фазу доводили до рН 1 и экстрагировали с помощью 3×200 мл этилацетата. Затем органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, сушили путем центрифугирования и получали остаток для непосредственного применения на следующей стадии.

(2) Получение 2-оксоадипиновой кислоты

[00100] Добавляли 1-этил-2,4-диметил-1-оксобутан-1,2,4-трикарбоксилат (неочищенный продукт из предыдущей стадии) в 4 н. хлористоводородную кислоту (230 мл, 920 ммоль) и нагревали до 65°С в течение 6 часов. Затем реакционную смесь сушили путем центрифугирования с получением тем самым 21,0 г соединения с двухстадийным выходом 70,0%.

(3) Получение 6-метокси-5,6-диоксогексановой кислоты

[00101] При 0°С добавляли 2-оксоадипиновую кислоту (10,0 г, 62,5 ммоль) в DBN (9,3 г, 74,9 ммоль) в ацетоне (100 мл). Затем в полученный в результате раствор каплями добавляли диметилсульфат (7,9 г, 62,6 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 16 часов, сушили путем центрифугирования, добавляли воду (50 мл), доводили рН до 2-3 и экстрагировали с помощью 3×100 мл этил ацетата. Затем органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, сушили путем центрифугирования и получали остаток для непосредственного применения на следующей стадии.

(4) Получение диметил-2-океопекеандиоата

[00102] Растворяли 6-метокси-5,6-диоксогексановую кислоту (неочищенный продукт из предыдущей стадии) в дихлорметане (100 мл) и в полученный в результате раствор добавляли 2 капли N,N-диметилформамида, а затем добавляли оксалилхлорид (15,9 г, 125,2 ммоль) при 0°C. Реакцию выполняли при 25°С в течение 16 часов, сушили путем центрифугирования и в остаток добавляли метанол (40 мл) при 0°С, а затем осуществляли реагирование при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь сушили путем центрифугирования и остаток подвергали колоночной хроматографии (РЕ:ЕА составляет 5:1) с получением тем самым продукта (7,9 г, двухстадийный выход: 66,9%).

(5) Получение диметил-2,2-дифторгександиоата

Диметил-2-оксогександиоат (4,8 г, 25,5 ммоль) растворяли в хлороформе (50 мл) и полученный в результате раствор добавляли в DAST. Реакцию выполняли при 25°С в течение 48 часов, гасили путем добавления воды и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата. Затем органические фазы объединяли, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир составляет 1:3) с получением тем самым продукта (2,0 г, 37,0%).

(6) Получение метил-3,3-дифтор-2-оксоциклопентан-1-карбоксилата

[00103] Гидрид натрия (60%) (0,57 г, 14,2 ммоль) растворяли в THF (40 мл) и в полученный в результате раствор добавляли диметил-2,2-дифторгександиоат (2,0 г, 9,5 ммоль) в THF (10 мл). Реакцию выполняли при 20°С в течение 16 часов, затем гасили путем добавления воды, доводили рН до 5-6 и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата. Затем органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с получением тем самым продукта для непосредственного применения на следующей стадии (1,6 г продукта, выход 94,1%).

(7) Получение 7,7-дифтор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ола

[00104] Метил-3,3-дифтор-2-оксоциклопентан-1-карбоксилат (2,4 г, 13,5 ммоль) растворяли в воде (40 мл) и добавляли сульфат метилизотиомочевины (3,8 г, 20,2 ммоль) и карбонат натрия (2,85 г, 26,9 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 16 часов, доводили рН до 2 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата. Затем органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением тем самым 2,4 г неочищенного продукта для непосредственного применения на следующей стадии.

(8) Получение

4-хлор-7,7-дифтор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидина

[00105] 7,7-Дифтор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ол (2,4 г неочищенного продукта) растворяли в оксихлориде фосфора (5 мл)/1,2-дихлорэтане (10 мл). Реакцию выполняли при 110°С в течение 16 часов, концентрировали, доводили рН до 7-8 насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали с помощью 3×80 мл этилацетата. Затем органические фазы объединяли, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир составляет 1:10) с получением тем самым 1,4 г соединения с двухстадийным выходом 43,8%.

(9) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00106] Растворяли

4-хлор-7,7-Дифтор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин (200 мг, 0,84 ммоль) в NMP (5 мл) и добавляли метил-2-((1R,5S,6s)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (160 мг, 1,03 ммоль) и карбонат калия (260 мг, 1,88 ммоль). Реакцию выполняли при 90°С в течение 16 часов, добавляли воду, а затем экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и концентрировали с получением тем самым неочищенного продукта для непосредственного применения на следующей стадии.

(10) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00107] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(метилтио)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (неочищенный продукт из предыдущей стадии) в дихлорметане (10 мл) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (80%) (400 мг, 1,85 ммоль). Реакцию выполняли при 20°С в течение 3 часов, добавляли насыщенный раствор карбоната натрия и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью 2×30 мл дихлорметана. Затем органические фазы объединяли, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир составляет 3:1) с получением тем самым 160 мг соединения с двухстадийным выходом 48,6%.

(11) Получение метил-2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00108] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (100 мг, 0,26 ммоль) в NMP (3 мл) и добавляли DIEA (0,5 мл) и (3)-2-метилазетидина трифторацетат (107 мг, 0,58 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали микроволновой реакции при 160°С в течение 2 часов, добавляли воду и экстрагировали с помощью 2×30 мл этилацетата. Затем органические фазы объединяли, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир составляет 1:1) с получением тем самым 60 мг соединения с выходом 61,4%.

(12) Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00109] Растворяли метил-2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (60 мг, 0,16 ммоль) в MeOH/THF/H₂O (3/3/3 мл) и добавляли NaOH (26 мг, 0,65 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 3 часов, доводили рН до 5 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (ACN (от англ. acetonitrile - ацетонитрил)/H₂O составляет 40:60) с получением тем самым продукта (38 мг, 65,8%).

Молекулярная формула: C₁₈H₂₂F₂N₄O₂; молекулярная масса: 364,4; ЖХ-МС (М/е): 365,0 (М+Н⁺).

Протонный ядерный магнитный резонанс ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ: 4,38-4,43 (m, 1Н), 3,98-4,05 (m, 3Н), 3,84-3,91 (m, 1Н), 3,61-3,68 (m, 2Н), 3,04-3,09 (m, 2Н), 2,31-2,48 (m, 3Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,90-1,96 (m, 1Н), 1,56 (s, 2Н), 1,48 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,85-0,89 (m, 1Н).

Пример 1-1. Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 1-1)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-хлор-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00110] 2,4-Дихлор-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин (100 мг, 0,44 ммоль) и метил-2-((1R,5S,6s)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (70 мг, 0,45 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и полученный в результате раствор добавляли в N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл). Затем реакцию выполняли при 25°С в течение 6 часов, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (этил ацетат: петролейный эфир составляет 1:2) с получением тем самым 120 мг соединения с выходом 78,6%.

(2) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00111] Метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-хлор-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (80 мг, 0,23 ммоль) и 2-метилазетидина трифторацетат (100 мг, 0,54 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и полученный в результате раствор добавляли в N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл), нагревали до 70°С в течение 16 часов, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир составляет 1:2) с получением тем самым 50 мг соединения с выходом 56,8%.

(3) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00112] Метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в МеОН/H₂O (5/0,5 мл) и добавляли NaOH (21 мг, 0,52 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 3 часов, доводили рН до 4-5 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты, сушили путем центрифугирования и подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол составляет 20:1) с получением тем самым 23 мг соединения с выходом 47,9%.

Молекулярная формула: C₁₈H₂₂F₂N₄O₂; молекулярная масса: 364,4; ЖХ-МС (М/е): 365,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,41-4,44 (m, 1Н), 3,94-4,03 (m, 4Н), 3,61-3,69 (m, 2Н), 3,04-3,09 (m, 2Н), 2,50-2,59 (m, 3Н), 2,38-2,47 (m, 2Н), 1,94-2,00 (m, 1Н), 1,55 (s, 2Н), 1,51 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,90-0,99 (m, 1Н).

[00113] Соединение 1-2 получали в соответствии с вышеупомянутым способом получения. Далее представлены соответствующие данные характеристики: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO): δ: 12,11 (s, br, 1Н), 4,30-4,21 (m, 1Н), 3,88-3,72 (m, 4Н), 3,58 (s, br, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,49-2,21 (m, 3Н), 2,20-2,17 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,51 (s, 2H), 1,40-1,39 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,77-0,72 (m, 1H).

Пример 2. Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохи назолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 2)

(1) Получение 1-этил-2,5-диметил-1-оксопентан-1,2,5-трикарбоксилата

[00114] Металлический натрий (2,07 г, 90 ммоль) растворяли в безводном этаноле (32 мл) и перемешивали до прозрачности. Растворитель концентрировали с получением EtONa в виде белого твердого вещества. EtONa растворяли в THF (60 мл) и каплями добавляли диэтилоксалат (13,2 г, 90 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли диметиладипат (15,7 г, 90 ммоль). После завершения добавления реакцию выполняли при 25°С в течение 14 часов, добавляли воду (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл) и слои разделяли. Органические фазы промывали водой (100 мл). Водные фазы объединяли, доводили рН до 1 с помощью концентрированной HCl и далее экстрагировали с помощью ЕА (100 мл × 3), органические фазы объединяли, сушили и концентрировали с получением тем самым 19 г указанного в заголовке соединения с выходом 76,6%.

(2) Получение 2-оксогептандиовой кислоты

[00115] Растворяли 1-этил-2,5-диметил-1-оксопентан-1,2,5-трикарбоксилат (14,0 г, 51,1 ммоль) в 4 н. HCl (75 мл). После завершения добавления реакцию выполняли при 65°С в течение 12 часов, а затем подвергали концентрации растворителя с получением тем самым 7,9 г указанного в заголовке соединения с выходом 88,9%.

(3) Получение 7-метокси-6,7-диоксогептановой кислоты

[00116] 2-Оксогептандиовую кислоту (7,9 г, 45,4 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл), добавляли DBN (6,2 г, 49,9 ммоль) и добавляли диметилсульфат (7,0 г, 55,4 ммоль) при 0°С. После завершения добавления реакцию выполняли при 25°С в течение 12 часов, гасили с помощью 2 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали с помощью ЕА. Затем органические фазы объединяли, сушили и концентрировали с получением тем самым 9,0 г указанного в заголовке соединения для непосредственного применения на следующей стадии.

(4) Получение диметил-2-оксогептандиоата

[00117] Растворяли 7-метокси-6,7-диоксогептановую кислоту (9,0 г, 47,8 ммоль) в метаноле (150 мл) и каплями добавляли дихлорсульфан (15 мл) при 0°С. После завершения добавления реакцию проводили при 65°С в течение 12 часов, а затем подвергали концентрации растворителя с получением тем самым 6,6 г указанного в заголовке соединения с двухстадийным выходом 72%.

(5) Получение диметил-2,2-дифторгептандиоата

[00118] Растворяли диметил-2-оксогептандиоат (1,4 г, 6,93 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и добавляли DAST (5,6 г, 34,65 ммоль) при 0°С. Реакцию осуществляли при 20°С в течение 16 часов, гасили путем добавления воды, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир составляет 1:5) с получением тем самым продукта (1,1 г, выход 71%).

(6) Получение метил-3,3-дифтор-2-оксоциклогексан-1-карбоксилата

[00119] Растворяли гидрид натрия (300 мг, 60%, 7,5 ммоль) в THF (20 мл) и добавляли диметил-2,2-дифторгептандиоат (1 г, 4,46 ммоль) в THF (10 мл). Затем реакцию выполняли при 20°С в течение 16 часов, затем гасили путем добавления 2 М хлористоводородной кислоты, доводили рН до 5 и экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу промывали водой и концентрировали с получением тем самым неочищенного продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(7) Получение 8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ола

[00120] Растворяли метил-3,3-дифтор-2-оксоциклогексан-1-карбоксилат (неочищенный продукт) в воде (20 мл) и добавляли сульфат метилизотиомочевины (1,8 г, 7,55 ммоль) и карбонат натрия (945 мг, 8,92 ммоль). Затем реакцию выполняли при 30°С в течение 16 часов, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (ACN/H₂O составляет 0-40%) с получением тем самым неочищенного продукта для следующей стадии.

(8) Получение 4-хлор-8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина

[00121] Растворяли 8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ол (неочищенный продукт) в трихлориде фосфора (8 мл)/1,2-дихлорэтане (4 мл). Реакцию выполняли при 110°С в течение 16 часов, концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали с помощью насыщенного бикарбоната натрия, а затем насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением тем самым продукта (100 мг, трехстадийный выход 9%).

(9) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00122] Растворяли 4-хлор-8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (100 мг, 0,4 ммоль) в NMP (5 мл) и добавляли метил-2-((1R,5S,6s)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (81 мг, 0,48 ммоль) и карбонат калия (110 мг, 0,8 ммоль). Реакцию выполняли при 90°С в течение 30 часов, а затем подвергали колоночной хроматографии (ACN/H₂O составляет 0-70%) с получением тем самым продукта (90 мг, выход: 61%).

(10) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00123] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (неочищенный продукт из предыдущей стадии) в дихлорметане (5 мл) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (159 мг, 0,92 ммоль). Реакцию выполняли при 20°С в течение 2 часов, гасили путем добавления тиосульфата натрия, промывали с помощью насыщенного карбоната натрия, а затем насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением тем самым продукта (120 мг неочищенного продукта) для непосредственного применения на следующей стадии.

(11) Получение метил-2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[64] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (80 мг неочищенный продукт) в NMP (5 мл), затем добавляли DIEA (125 мг, 0,97 ммоль) и (5)-2-метилазетидин (107 мг, 0,239 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 160°С в течение 1 часа, а затем колоночной хроматографии (ACN/H₂O составляет 0-60%) с получением тем самым 40 мг продукта.

(12) Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00125] Растворяли метил-2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил))-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (30 мг, 0,076 ммоль) в THF/H₂O (3/3 мл), затем добавляли NaOH (20 мг, 0,5 ммоль). Реакцию выполняли при 30°С в течение 1 часа, доводили рН до 5, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (ACN/H₂O составляет 0-65%), с получением тем самым продукта (7,9 мг, выход: 27,5%).

Молекулярная формула: C₁₉H₂₄F₂N₄O₂; молекулярная масса: 378,4; ЖХ-МС (М/е): 379,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-D4) δ. 4,45-4,36 (m, 1Н), 4,12-3,97 (m, 3Н), 3,87 (q, J=8,0 Гц, 1Н), 3,65-3,52 (m, 2Н), 2,65-2,75 (m, 2Н), 2,43-2,12 (m, 5Н), 1,99-1,88 (m, 1Н), 1,85-1,78 (m, 2Н), 1,57-1,49 (s, 2Н), 1,47 (d, J=8,0 Гц, 3Н), 0,92-0,85 (m, 1Н).

Пример 3-1. Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 3-1)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00126] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (50 мг, 0,12 ммоль, способ получения см. в примере 2) в NMP (2 мл) и добавляли DIEA (77 мг, 0,6 ммоль) и 3-фтор-2-метилазациклобутана гидрохлорид (47 мг, 0,37 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 160°С в течение 2 часов, а затем колоночной хроматографии (ACN/H₂O составляет 0-80%) с получением тем самым 20 мг продукта (20 мг, выход: 41%).

(2) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[66] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил))-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (20 мг, 0,048 ммоль) в THF/H₂O (2/2 мл) и добавляли NaOH (4 мг, 0,097 ммоль). Реакцию выполняли при 20°С в течение 3 часов, доводили рН до 5, концентрировали и подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (ACN/H₂O составляет 1-65%) с получением тем самым продукта (9 мг, выход: 47%).

Молекулярная формула: C₁₉H₂₃F₃N₄O₂; молекулярная масса: 396,4; ЖХ-МС (М/е): 379,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 5,05-4,86 (m, 1Н), 4,55-4,30 (m, 3Н), 4,15-3,95 (m, 3Н), 3,72-3,57 (m, 2Н), 2,70 (s, 1Н), 2,38 (m, 2Н), 2,35-2,15 (m, 2Н), 1,95-1,81 (m, 2Н), 1,62-1,48 (m, 5Н), 1,09-0,98 (m, 2Н).

Пример 4-1. Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 4-1)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00128] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (100 мг, 0,25 ммоль, способ получения см. в примере 2) в NMP (2 мл), а затем добавляли DIEA (97 мг, 0,75 ммоль) и 3,3-дифтор-2-метилазациклобутана гидрохлорид (72 мг, 0,5 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 160°С в течение 2 часов. После чего в реакционную смесь дополнительно добавляли 3,3-дифтор-2-метилазациклобутана гидрохлорид (72 мг, 0,5 ммоль), а затем далее подвергали воздействию микроволн при 160°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии (ACN/H₂O составляет 0-85%) с получением тем самым продукта (50 мг, выход: 47%).

(2) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00129] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил))-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (50 мг, 0,117 ммоль) в THF/H₂O (3/3 мл), а затем добавляли NaOH (9 мг, 0,234 ммоль). Реакцию выполняли при 20°С в течение 3 часов, доводили рН до 5, концентрировали, а затем подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (MeOH/CH₂Cl₂ составляет 1/20) с получением продукта (24 мг, выход: 50%).

Молекулярная формула: C₁₉H₂₂F₄N₄O₂; молекулярная масса: 414,4; ЖХ-МС (М/е): 415,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 4,70-4,55 (m, 1Н), 4,34 (t, J=12 Гц, 2Н), 4,12-4,02 (m, 2Н), 3,69-3,57 (m, 2Н), 2,75-2,65 (m, 2Н), 2,46-2,18 (m, 4Н), 1,95-1,82 (m, 2Н), 1,52 (m, 3Н), 1,40-1,25 (m, 2Н), 1,09-0,98 (m, 1Н).

Пример 4-2. Получение изомера одной конфигурации 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00130] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-хлор-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (300 мг, 0,84 ммоль) в ACN (10 мл), а затем добавляли DIEA (542 мг, 4,2 ммоль) и 2-метил-3,3-дифторазациклобутана гидрохлорид (150 мг, 1,04 ммоль). Затем реакцию выполняли при 80°С в течение 16 часов, а затем подвергали колоночной хроматографии (ЕА/РЕ составляет 30%) с получением тем самым продукта (150 мг, выход: 42%).

(2) Получение изомера одной конфигурации 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00131] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил))-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (150 мг, 0,35 ммоль) в THF/H₂O (8/8 мл), а затем добавляли NaOH (28 мг, 0,7 ммоль). Реакцию выполняли при 20°С в течение 16 часов, доводили рН до 5, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (ACN/H₂O составляет 0-70%) с получением тем самым продукта (100 мг, выход: 69%), который далее подвергали обработке на хиральной колонке IG-3 (IG30CD-WE016) с получением тем самым соединения 4-2 (время удерживания: 20,987) и соединения 4-3 (время удерживания: 19,762).

[00132] Одно из соединения 4-2 и соединения 4-3 представляет собой соединение 4, а структура другого изомера одной конфигурации представляет собой

Молекулярная формула: C₁₉H₂₂F₄N₄O₂; молекулярная масса: 414,4; ЖХ-МС (М/е): 415,2 (М+Н⁺).

Соединение 4-2: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 4,70-4,55 (m, 1Н), 4,34 (t, J=12 Гц, 2H), 4,12-4,02 (m, 2Н), 3,69-3,57 (m, 2Н), 2,75-2,65 (m, 2Н), 2,46-2,18 (m, 4Н), 1,95-1,82 (m, 2Н), 1,52 (m, 3Н), 1,40-1,25 (m, 2Н), 1,09-0,98 (m, 1Н).

Соединение 4-3: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 4,70-4,55 (m, 1Н), 4,34 (t, J=12 Гц, 2Н), 4,12-4,02 (m, 2Н), 3,69-3,57 (m, 2Н), 2,75-2,65 (m, 2Н), 2,46-2,18 (m, 4Н), 1,95-1,82 (m, 2Н), 1,52 (m, 3Н), 1,40-1,25 (m, 2Н), 1,09-0,98 (m, 1Н).

Пример 5-1. Получение

2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 5-1)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00133] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-Дифтор-2-(метилсульфонил)-6,7-Дигидро-5H-циклопента(d)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (70 мг, 0,18 ммоль, способ получения см. в примере 1) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем добавляли диизопропиламиноэтиламин (93,1 мг, 0,72 ммоль) и 3,3-дифтор-2-метилазетидина гидрохлорид (57,4 мг, 0,40 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 150°С в течение 2 часов, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором. Затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (30% этилацетат/петролейный эфир) с получением тем самым продукта (40 мг, выход 53%).

(2) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00134] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-дифтор-2-метилазетидин-1-ил)-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (40 мг, 0,097 ммоль) в метаноле (1 мл), добавляли 5 н. гидроксид натрия (0,025 мл, 0,125 ммоль). Затем реакцию выполняли при 10°С в течение 16 часов, доводили рН до 4 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты, экстрагировали с помощью 10 мл этилацетата. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (5% метанол/дихлорметан) с получением тем самым продукта (6,5 мг, выход 17%).

Молекулярная формула: C₁₈H₂₀F₄N₄O₂; молекулярная масса: 400,4; ЖХ-МС (М/е): 401,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 4,68-4,62 (m, 1Н), 4,38 (t, J=12,0, 2Н), 4,06 (t, J=12,0, 2Н), 3,73-3,66 (m, 2Н), 3,10-3,07 (m, 2Н), 2,52-2,40 (m, 4Н), 1,61-1,33 (m, 5Н), 1,03-1,00 (m, 1Н).

Пример 6-1. Получение

2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 6-1)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00135] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (50 мг, 0,13 ммоль, способ получения см. в примере 1) в N-метилпирролидоне (2 мл) и добавляли диизопропиламиноэтиламин (50,4 мг, 0,39 ммоль) и 3-фтор-2-метилазетидина гидрохлорид (19,5 мг, 0,15 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 150°С в течение 2 часов, разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (30% этилацетат/петролейный эфир) с получением тем самым продукта (30 мг, выход 59%).

(2) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00136] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(3-фтор-2-метилазетидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)ацетат (30 мг, 0,076 ммоль) в метаноле (1 мл) и воде (0,3 мл) и добавляли гидроксид натрия (3,94 мг, 0,098 ммоль). Реакцию выполняли при 10°С в течение 16 часов, доводили рН до 4 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты, экстрагировали с помощью 10 мл этилацетата. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (5% метанол/дихлорметан) с получением тем самым продукта (14 мг, выход 48%).

Молекулярная формула: C₁₈H₂₁F₃N₄O₂; молекулярная масса: 382,4; ЖХ-МС (М/е): 383,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 5,32-5,30 (m, 0,5Н), 4,99-4,97 (m, 0,5Н), 4,46-4,29 (m, 2Н), 4,08-3,97 (m, 3Н), 3,69-3,62 (m, 2Н), 3,07-3,01 (m, 2Н), 2,52-2,37 (m, 5Н), 1,57-1,53 (m, 5Н), 1,02-0,59 (m, 1H).

Пример 7. Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 7)

(1) Получение 1-этил-2,6-диметил-1-оксогексан-1,2,6-трикарбоксилата

[00137] Растворяли этоксид натрия (2,0 г, 29,3 ммоль) в THF (20 мл), добавляли диэтилоксалат (3,9 г, 26,6 ммоль) и диметилпимелат (5,0 г, 26,6 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении, и слои разделяли путем добавления воды и ЕА. Водную фазу доводили до рН 1, экстрагировали с помощью ЕА. Затем полученную органическую фазу дистиллировали при пониженном давлении с получением тем самым продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(2) Получение 2-оксосубериновой кислоты

[00138] Растворяли 1-этил-2,6-диметил-1-оксогексан-1,2,6-трикарбоксилат (7,7 г неочищенного продукта) в 4 M HCl (66 мл). После завершения добавления реакцию проводили при 65°С в течение 10 часов. После завершения реакции реакционную смесь непосредственно сушили путем центрифугирования с получением тем самым продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(3) Получение 8-метокси-7,8-диоксооктановой кислоты

[00139] Растворяли DBN (4,0 г, 31,9 ммоль) в ацетоне (60 мл), добавляли 2-оксосубериновую кислоту (5,0 г неочищенного продукта) и диметилсульфат (3,4 г, 26,6 ммоль). Затем реакцию проводили при 25°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь непосредственно сушили путем центрифугирования и добавляли ЕА. Затем органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl и дистиллировали при пониженном давлении с получением тем самым продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(4) Получение диметил-2-оксосуберата

[00140] Растворяли 8-метокси-7,8-диоксооктановую кислоту (5,4 г неочищенного продукта) в DCM (40 мл), а затем добавляли (COCl)₂ (5,1 г, 40,0 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 6 часов, добавляли МеОН (20 мл), а затем далее выполняли еще 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь непосредственно дистиллировали при пониженном давлении с получением тем самым продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(5) Получение диметил-2,2-дифторсуберата

[00141] Растворяли диметил-2-октандиоат (5,7 г неочищенного продукта) в DCM (50 мл) и добавляли DAST (10,0 мл, 79,8 ммоль). После завершения добавления реакцию проводили при 25°С в течение 48 часов. После завершения реакции добавляли 50 мл воды, экстрагировали с помощью ЕА и подвергали колоночной хроматографии с нормальной фазой (ЕА:РЕ составляет 1:8) с получением тем самым 1,9 г продукта с пятистадийным выходом 30%.

(6) Получение метил-3,3-дифтор-2-оксоциклогептан-1-карбоксилата

[00142] Растворяли 60% NaH (480,0 мг, 12,0 ммоль) в THF и добавляли диметил-2,2-дифторсуберат (1,9 г, 8,0 ммоль). Затем реакцию проводили при 50°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную среду охлаждали до 20°С, гасили путем добавления воды и подвергали колоночной хроматографии (ЕА:РЕ составляет 1:10) с получением тем самым 680 мг продукта с выходом 41%.

(7) Получение 9,9-дифтор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-4-ола

[00143] Растворяли метил-3,3-дифтор-2-оксоциклогептан-1-карбоксилат (1,0 г, 4,8 ммоль) в воде (30 мл) и добавляли S-метилизотиомочевины сульфат (1,0 г, 7,2 ммоль) и Na₂CO₃ (1,0 г, 9,6 ммоль). После завершения добавления реакцию проводили при 25°С в течение 16 часов. После завершения реакции рН доводили до 5 и подвергали выделению продукта с получением тем самым продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(8) Получение 4-хлор-9,9-дифтор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидина

[00144] Растворяли 9,9-дифтор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-4-ол (3,5 г неочищенного продукта) в DCE (10 мл) и POCl₃ (20 мл). Затем реакцию выполняли при 110°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную среду выпаривали при пониженном давлении, доводили рН до 8 путем добавления насыщенного раствора NaHCO₃, экстрагировали с помощью ЕА, а затем подвергали колоночной хроматографии (ЕА:РЕ составляет 1:5) с получением тем самым 650 мг продукта с двухстадийным выходом 51%.

(9) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-дифтор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00145] Растворяли 4-хлор-9,9-дифтор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин (300,0 мг, 1,14 ммоль) в NMP (10 мл), добавляли метил-2-((1R,5S,6s)-3-азабицикло[3.1.0]гексане-6-ил)ацетат (264,0 мг, 1,7 ммоль) и K₂CO₃ (315,0 мг, 2,3 ммоль). Затем реакцию проводили при 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную среду гасили водой, экстрагировали с помощью ЕА, а затем подвергали колоночной хроматографии (ЕА:РЕ составляет 1:5) с получением тем самым 350 мг продукта с выходом 83%.

(10) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-дифтор-2-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00146] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-дифтор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (350,0 мг, 0,9 ммоль) в DCM (90 мл) и добавляли m-СРВА (80%) (392,0 мг, 1,8 ммоль). Затем реакцию проводили при 25°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную среду гасили насыщенным NaHCO₃, экстрагировали с помощью DCM и подвергали колоночной хроматографии (ЕА:РЕ составляет 2:1) с получением тем самым 250 мг продукта с выходом 67%.

(11) Получение метил-2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогептано[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00147] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-дифтор-2-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (250,0 мг, 0,6 ммоль) в NMP (6 мл), добавляли (S)-2-метилазетидин (0,5 мл, 3,0 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 160°С в течение 8 часов. После завершения реакции добавляли воду, экстрагировали с помощью ЕА и подвергали колоночной хроматографии (ЕА:РЕ составляет 1:3) с получением тем самым 120 мг продукта с выходом 49%.

(12) Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогептано[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00148] Растворяли метил-2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-дифтор-2-((S)-2-метилазетидин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогептано[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (120,0 мг, 0,3 ммоль) в THF (3 мл) и H₂O (3 мл) и добавляли NaOH (17,7 мг, 0,4 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную среду доводили до слабо кислого рН, а затем подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (DCM:MeOH составляет 15:1) с получением тем самым продукта 60 мг с выходом 53%.

Молекулярная формула: C₂₀H₂₆F₂N₄O₂; молекулярная масса: 392,45; ЖХ-МС (М/е): 393,0 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 4,47-4,40 (m, 1Н), 4,05-3,87 (m, 4Н), 3,49 (t, J = 11,2 Гц, 2H), 2,68-2,66 (m, 2Н), 2,43-2,35 (m, 1Н), 2,35-2,16 (m, 4Н), 2,00-1,88 (m, 3Н), 1,65 (m, 2Н), 1,50-1,48 (m, 5Н), 0,86-0,83 (m, 1H).

Пример 8. Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 10)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00149] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (120,0 мг, 0,3 ммоль, способ получения см. в стадиях (1)-(10) примера 2) в NMP (3 мл), затем добавляли DIEA (155,0 мг, 1,2 ммоль) и (S)-2-метилпиперидин (59,0 мг, 0,6 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 170°С в течение 2 часов, разбавляли этилацетатом, промывали водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем подвергали колоночной хроматографии (ЕА/РЕ составляет 1/5) с получением тем самым продукта (10,0 мг, выход 7,9%).

(2) Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00150] Растворяли метил-2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил))-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (24,0 мг, 0,057 ммоль) в THF/H₂O (2/2 мл), а затем добавляли NaOH (4,6 мг, 0,11 ммоль). Реакцию проводили при 20°С в течение 30 минут, рН доводили до 6-7, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (DCM:MeOH составляет 20:1) с получением тем самым продукта (7,2 мг, выход: 31,1%).

Молекулярная формула: C₂₁H₂₈F₂N₄O₂; молекулярная масса: 406,5 ЖХ-МС (М/е): 407,0 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 5,03-4,90 (m, 1Н), 4,59-4,48 (m, 1Н), 4,00-3,76 (m, 2Н), 3,64-3,09 (m, 2Н), 2,91-2,70 (m, 1Н), 2,65-2,57 (m, 2Н), 2,47-2,38 (m, 2Н), 2,36-2,18 (m, 2Н), 1,85-1,75 (m, 2Н), 1,75-1,51 (m, 5Н), 1,56-1,45 (m, 2Н), 1,49-1,40 (m, 1Н), 1,39-1,29 (m, 1H), 1,09-1,18 (m, 3Н), 0,96-1,08 (m, 1H).

Пример 9. Получение 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 11)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00151] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (200 мг, 0,5 ммоль) в NMP (1 мл), а затем добавляли DIEA (322 мг, 2,5 ммоль) и (R)-2-метилпиперидин (99 мг, 1 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 180°С в течение 2 часов, разбавляли этилацетатом, промывали водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и подвергали колоночной хроматографии (ЕА/РЕ составляет 1/5) с получением тем самым продукта (35 мг, выход 17%).

(2) Получение 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00152] Растворяли метил-2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил))-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (35 мг, 0,083 ммоль) в THF/H₂O (3/3 мл), а затем добавляли NaOH (17 мг, 0,42 ммоль). Реакцию проводили при 20°С в течение 3 часов, доводили рН до 5, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой (ACN/H₂O составляет 0-60%) с получением тем самым продукта (5,9 мг, выход: 17%).

Молекулярная формула: C₂₁H₂₈F₂N₄O₂; молекулярная масса: 406,5; ЖХ-МС (М/е): 407,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 5,02-4,85 (m, 1Н), 4,58-4,42 (m, 1Н), 4,00-3,75 (m, 2Н), 3,64-3,09 (m, 5Н), 2,89-2,70 (m, 1Н), 2,65-2,42 (m, 2Н), 2,25-1,89 (m, 4Н), 1,82-1,15 (m, 7Н), 1,09 (m, 3Н), 0,8 (s, 1H).

Пример 10. Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 12)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00153] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-хлор-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (80 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и добавляли DIEA (0,5 мл) и (S)-2-метилпиперидин (50 мг, 0,50 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 90°С в течение 6 часов, контролировали с помощью ТСХ (петролейный эфир:этилацетат составляет 2:1), сушили путем центрифугирования и подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир: этил ацетат составляет 2:1) с получением тем самым 30 мг соединения с выходом 31,9%.

(2) Получение 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00154] Растворяли метил-2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-дифтор-2-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (30 мг, 0,07 ммоль) в MeOH/THF/H₂O (2/2/0,2 мл) и добавляли NaOH (20 мг, 0,5 ммоль). Реакцию выполняли при 25°С в течение 3 часов, доводили рН до 4-5 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты, концентрировали и подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол составляет 20:1), с получением тем самым 20 мг соединения с выходом 69,0%.

Молекулярная формула: C₂₀H₂₆F₂N₄O₂; молекулярная масса: 392,4; ЖХ-МС(М/е): 393,0 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 4,88-5,00 (m, 1Н), 4,50-4,54 (m, 1Н), 4,02 (dd, J = 10,8 Гц, 4,4 Гц, 2H), 3,64-3,67 (m, 2Н), 3,03-3,09 (m, 2Н), 2,93 (td, J = 10,8 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 2,42-2,49 (m, 2Н), 2,32 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 1,70-1,73 (m, 3Н), 1,57-1,67 (m, 4Н), 1,42-1,47 (m, 1Н), 1,17(d, J = 7,2 Гц, 3Н), 0,89-0,92 (m, 1Н).

Пример 11. Получение 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 13)

(1) Получение 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00155] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (100 мг, 0,26 ммоль, способ получения см. в примере 1) в NMP (2 мл) и добавляли DIEA (0,5 мл), 4-диметиламинопиридин (5 мг, 0,04 ммоль) и (R)-2-метилпиперидин (51 мг, 0,51 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 160°С в течение 4 часов, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали с помощью 3×5 мл этилацетата. Затем органические фазы объединяли, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир составляет 1:2) с получением тем самым 9 мг соединения с выходом 8,6%.

(2) Получение 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00156] Растворяли метил-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-дифтор-2-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (9 мг, 0,022 ммоль) в MeOH/THF/H₂O (2/2/0,2 мл) и добавляли NaOH (5 мг, 0,12 ммоль). Затем реакцию проводили при 25°С в течение 4 часов, доводили рН до 6-7 с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты, концентрировали, а затем подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол составляет 20:1) с получением тем самым 3,0 мг соединения с выходом 34,5%.

Молекулярная формула: C₂₀H₂₆F₂N₄O₂; молекулярная масса: 392,4; ЖХ-МС (М/е): 393,0 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 4,88-5,00 (m, 1Н), 4,50-4,54 (m, 1Н), 4,01 (dd, J = 10,8 Гц, 4,0 Гц, 2Н), 3,62-3,65 (m, 2Н), 3,02-3,06 (m, 2Н), 2,90-2,91 (m, 1Н), 2,38-2,43 (m, 2Н), 2,29-2,31 (m, 2Н), 1,69-1,71 (m, 3Н), 1,55-1,60 (m, 4Н), 1,28-1,33 (m, 1Н), 1,15(d, J = 7,2 Гц, 3Н), 0,89-0,92 (m, 1Н).

Пример 12. Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(циклобутил(метил)амино)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 14)

(1) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(циклобутил(метил)амино)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00157] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (100 мг, 0,25 ммоль) в NMP (2 мл) и добавляли DIEA (161 мг, 1,25 ммоль) и N-циклобутилметиламина гидрохлорид (61 мг, 0,5 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали воздействию микроволн при 160°С в течение 2 часов, разбавляли этилацетатом, промывали водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем подвергали колоночной хроматографии (ЕА/РЕ составляет 1/5) с получением тем самым продукта (30 мг, выход 30%).

(2) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(циклобутил(метил)амино)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00158] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-(циклобутил(метил)амино)-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил))-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (30 мг, 0,074 ммоль) в THF/H₂O (3/3 мл), а затем добавляли NaOH (15 мг, 0,37 ммоль). Реакцию выполняли при 20°С в течение 3 часов, доводили рН до 5, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой (ACN/H₂O составляет 0-80%) с получением тем самым продукта (5,9 мг, выход: 20%).

Молекулярная формула: C₂₀H₂₆F₂N₄O₂; молекулярная масса: 392,45; ЖХ-МС (М/е): 393,2 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 5,11-4,95 (m, 1Н), 3,99-3,85 (m, 2Н), 3,55-3,41 (m, 2Н), 3,02 (s, 3Н), 2,95-2,48 (m, 5Н), 2,25-2,12 (m, 6Н), 1,83-1,55 (m, 4Н), 1,39-1,28 (m, 2Н), 0,89 (s, 1Н).

Пример 13. Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-triazol-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 15)

(1) Получение 8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ола

[00159] Растворяли метил-3,3-дифтор-2-оксоциклогексан-1-карбоксилат (2,0 г, 10,4 ммоль) в воде (50 мл) и добавляли метилизотиомочевину (2,2 г, 15 ммоль) и карбонат натрия (2,2 г, 20,8 ммоль). Затем реакцию выполняли при 20°С в течение 16 часов, рН доводили до кислого значения путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали с помощью ЕА. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и дистиллировали при пониженном давлении с получением тем самым продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(2) Получение 8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диола

[00160] Растворяли 8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ол (1,8 г неочищенного продукта) в этаноле (40 мл) и добавляли 6 M HCl (40 мл). После завершения добавления реакцию выполняли при 85°С в течение 8 часов. Затем после завершения реакции реакционную смесь непосредственно сушили путем центрифугирования с получением тем самым продукта для применения на следующей стадии реакции.

(3) Получение 2,4-дихлор-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина

[00161] Растворяли 8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диол (1,6 г неочищенного продукта) в оксихлориде фосфора (50 мл) и добавляли DIPEA (5 мл). После завершения добавления реакцию выполняли при 110°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь непосредственно сушили путем центрифугирования и очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕА:РЕ составляет 1:5) с получением тем самым 1,5 г продукта с трехстадийным выходом 61%.

(4) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-хлор-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00162] Растворяли 2,4-дихлор-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (500,0 мг, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и добавляли метил-2-((1R,5S,6s)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (391,0 мг, 2,5 ммоль) и DIPEA (1,9 мл, 10,5 ммоль). Затем реакцию выполняли при 25°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии с нормальной фазой (ЕА:РЕ составляет 1:2) с получением тем самым 640 мг продукта с выходом 85%.

(5) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00163] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-хлор-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (320,0 мг, 0,9 ммоль) в диоксане (10 мл) и добавляли 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол (368,0 мг, 0,99 ммоль), Pd(pph₃)Cl₂ (19,0 мг, 0,027 ммоль) и x-phos (13,0 мг, 0,027 ммоль). После завершения добавления реакцию выполняли при 100°С в течение 16 часов под защитой N₂. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 20°С, сушили путем центрифугирования и подвергали колоночной хроматографии с нормальной фазой (ЕА:РЕ составляет 2:1) с получением тем самым 220 мг продукта с выходом 60%.

(6) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00164] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-дифтор-2-(1-метил-1H-1,2,3-triazol-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (200,0 мг, 0,5 ммоль) в THF (4 мл) и H₂O (4 мл) и добавляли NaOH (30,0 мг, 0,75 ммоль). После завершения добавления реакцию выполняли при 25°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь доводили до кислого значения рН и фильтровали с получением тем самым 150 мг продукта с выходом 77%.

Молекулярная формула: C₁₈H₂₀F₂N₆O₂; молекулярная масса: 390,4; ЖХ-МС (М/е): 391,0 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,19 (s, 1Н), 4,38 (s, 3Н), 4,07 (d, J = 11,2 Гц, 2Н), 3,78 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 2,94 (s, 2Н), 2,31-2,24 (m, 4Н), 1,82 (s, 2Н), 1,60 (s, 2Н), 0,85-0,83 (m, 1Н).

Пример 14. Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты (соединения 16)

(1) Получение 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазола

[00165] Растворяли 1-метил-1Н-1,2,3-триазол (300,0 мг, 3,6 ммоль) в THF (5 мл), добавляли н-BuLi (2,0 мл, 5 ммоль) и обеспечивали реагирование при -78°С в течение 2 часов, а затем добавляли хлорид трибутилолова (1,1 мл, 4 ммоль) и обеспечивали реагирование при -78°С в течение 1 часа. После этого реакционную смесь нагревали до 20°С в течение 1 часа, затем непосредственно сушили путем центрифугирования, добавляли петролейный эфир и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении с получением тем самым 1,5 г неочищенного продукта для непосредственного применения на следующей стадии реакции.

(2) Получение метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетата

[00166] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(2-хлор-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (70,0 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (2 мл) и добавляли 1-метил-5-(трибутилстаннан)-1H-1,2,3-триазол (82,0 мг неочищенного продукта), Pd(pph₃)₂Cl₂ (4,2 мг, 0,006 ммоль) и x-phos (2,9 мг, 0,006 ммоль). После завершения добавления реакцию проводили под защитой N₂ при 100°С в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и промывали метанолом. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (DCM:MeOH составляет 20:1) с получением тем самым 71 мг продукта с выходом 91%.

(3) Получение 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты

[00167] Растворяли метил-2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-дифтор-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)ацетат (100,0 мг, 0,26 ммоль) в THF (3 мл) и H₂O (3 мл) и добавляли NaOH (16,0 мг, 0,39 ммоль). Реакцию выполняли при 20°С в течение 2 часов, рН доводили до кислого значения и экстрагировали с помощью ЕА. Органическую фазу дистиллировали при пониженном давлении с получением тем самым твердого вещества, которое затем промывали метанолом и получали 53 мг продукта с выходом 54%.

Молекулярная формула: C₁₇H₁₈F₂N₆O₂; молекулярная масса: 376,37; ЖХ-МС (М/е): 377,0 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,29 (s, 1Н), 4,48 (s, 3Н), 4,16 (d, J = 11,2 Гц, 2H), 3,91-3,69 (m, 2Н), 3,31 (t, J = 1,6 Гц, 2H), 2,57-2,54 (m, 2Н), 2,35 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 1,67(s, 2Н), 0,96-0,94(m, 1Н).

[00168] Выше в подробностях раскрываются ингибиторы KHK, представленные в настоящем изобретении, и их применения. Принципы и варианты осуществления настоящей заявки проиллюстрированы в настоящем документе с помощью конкретных примеров, при этом описания вышеупомянутых примеров используются исключительно для обеспечения понимания способа в соответствии с настоящей заявкой и ее основных идей. Следует отметить, что рядовые специалисты в данной области смогут внести в настоящее изобретение различные улучшения и модификации без отклонения от принципов настоящего изобретения, и эти улучшения и модификации также попадают в объем защиты формулы изобретения настоящей заявки.

Группа изобретений относится к фармацевтической области техники и включает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, фармацевтический состав на их основе, их применение и способ получения, а также промежуточные соединения формул (IV), (V), (IV-1) и 2,4-дихлор-7,7-дифтор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин, 4-хлор-8,8-дифтор-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, 4-хлор-9,9-дифтор-2-(метилтио)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[d]пиримидин, 2,4-дихлор-8,8-дифтор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин. В формуле (I) каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-; кольцо А выбрано из 3-7-членного циклоалкила; R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a; L выбран из С_1-6еалкилена; R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: 3-6-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота в качестве гетероатома, триазолил и N(С_1-6алкил)(С_3-6циклоалкил); каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галоген-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкокси; каждый из R^a представляет собой водород; каждая из групп Q2 независимо выбрана из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галоген-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси; каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 1 до 3. Значения заместителей для формул (IV), (V), (IV-1) являются такими, как указано в формуле изобретения. Технический результат - соединения формулы (I), обладающие свойствами ингибитора кетогексокиназы. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 17 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А выбрано из 3-7-членного циклоалкила;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a;

L выбран из С_1-6алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: 3-6-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота в качестве гетероатома, триазолил и N(С_1-6алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из водорода, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галоген-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси;

каждый из R^a представляет собой водород;

каждая из групп Q2 независимо выбрана из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галоген-С_1-6алкила и галоген-С_1-6алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

2. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 1,

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А выбрано из 3-7-членного циклоалкила;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a;

L выбран из С_1-4алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: 3-6-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота в качестве гетероатома, триазолил и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, галоген-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси;

R^a представляет собой водород;

каждая из групп Q2 независимо выбрана из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, галоген-С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкокси; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

3. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 2,

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А выбрано из 3-7-членного циклоалкила;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a;

L выбран из C_1-3алкилена;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: 3-6-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота в качестве гетероатома, триазолил и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из галогена;

R^a представляет собой водород;

каждая из групп Q2 независимо выбрана из галогена, С_1-4алкила и галоген-С_1-4алкила; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

4. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 3,

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А выбрано из 4-7-членного циклоалкила;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a;

L представляет собой С_1-3алкилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: 3-6-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота в качестве гетероатома, триазолил и N(С_1-4алкил)(С_3-6циклоалкил);

каждый R³ независимо выбран из галогена;

R^a представляет собой водород;

каждая из групп Q2 независимо выбрана из галогена, С_1-4алкила; и

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

5. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 4,

где

каждый из Χ, Υ и Ζ независимо представляет собой -Ν-;

кольцо А представляет собой 4-7-членный циклоалкил;

R¹ выбран из -(L)_m-C(O)OR^a;

L представляет собой метилен;

R² выбран из следующих групп, необязательно замещенных 1-3 группами Q2: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, триазолил,

каждый R³ независимо выбран из галогена;

R^a представляет собой водород;

каждая из групп Q2 независимо выбрана из фтора, хлора, брома, йода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила; и

каждый из m и n независимо равен 1, 2 или 3.

6. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 1, при этом указанное соединение выбрано из

7. Фармацевтический состав, обладающий ингибиторной активностью в отношении кетогексокиназы, содержащий соединение, его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер по любому из пп. 1-6 и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей, при этом указанный фармацевтический состав находится в любой лекарственной форме, которая является клинически или фармацевтически приемлемой.

8. Применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера по любому из пп. 1-6 или фармацевтического состава по п. 7 в изготовлении лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении кетогексокиназы.

9. Способ получения соединения, его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера по любому из пп. 1-6, включающий стадии, на которых:

проводят реакцию соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV);

подвергают тиогруппу в соединении, представленном формулой (IV), реакции превращения функциональной группы с получением соединения, представленного формулой (V); и

проводят реакцию соединения, представленного формулой (V), с получением соединения, представленного общей формулой (I);

где G представляет собой галоген; a R¹ представляет собой -(L)_m-C(O)OR^a,

R^a независимо выбран из водорода и С_1-4алкила, R², R³, Χ, Υ, Ζ, m, n и кольцо А являются такими, как определено в любом из пп. 1-6.

10. Способ получения соединения, его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера по любому из пп. 1-6, включающий стадии, на которых:

проводят реакцию соединения, представленного формулой (II-1), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV-1); и

проводят реакцию соединения, представленного формулой (IV-1), с получением соединения, представленного общей формулой (I);

где G представляет собой галоген; a R¹ представляет собой -(L)_m-C(O)OR^a,

R^a независимо выбран из водорода и С_1-4алкила, R², R³, Χ, Υ, Ζ, m, n и кольцо А являются такими, как определено в любом из пп. 1-6.

11. Промежуточное соединение для получения соединения, представленного общей формулой (I), имеющее следующую структуру:

или

где R¹ представляет собой -(L)_m-C(O)OR^a, R^a независимо выбран из водорода и С_1-4алкила, R³, Χ, Υ, Ζ, n и кольцо А являются такими, как определено в любом из пп. 1-6.

12. Соединение, имеющее структуру: