ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ТАЛАЗОПАРИБА В ВИДЕ МЯГКОЙ ЖЕЛАТИНОВОЙ КАПСУЛЫ Российский патент 2025 года по МПК A61K9/48 A61K31/5025 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли в виде мягкой желатиновой капсулы. В частности, настоящее изобретение относится к лекарственной форме тозилата талазопариба в виде мягкой желатиновой капсулы. Изобретение также относится к способам лечения с использованием лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы по настоящему изобретению.

Уровень техники

Поли-АДП-рибоза-полимераза [(poly ADP ribose) polymerase - PARP] участвует в естественном процессе репарации ДНК в клетке. Было показано, что ингибирование PARP посредством индуцирования синтетической летальности является эффективной терапевтической стратегией против опухолей, связанных с генеративной мутацией в генах репарации двухцепочечной ДНК (Sonnenblick, A., et al., Nat. Rev. Clin. Oncol, 2015,12(1), 27-4).

Талазопариб является мощным, перорально вводимым низкомолекулярным ингибитором PARP, цитотоксичным для линий раковых клеток человека, несущих генные мутации, которые нарушают репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), эффект, называемый синтетической летальностью, и, захватывая белок PARP на ДНК, тем самым предотвращают восстановление, репликацию и транскрипцию ДНК.

Талазопариб - соединение, которое представляет собой « (8S,9R)-5-фтор-8-(4-трифторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7H)-он» и « (8S,9R)-5-фтор-8-(4-трифторфенил)-9-(1-метил-1h-1,2,4-триазол-5-ил)-2,7,8,9-тетрагидро-3H-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3-он» (также называемый "PF-06944076", "MDV3800" и "BMN673"), является ингибитором PARP, и его структура представлена ниже:

Талазопариб

Талазопариб и его фармацевтически приемлемые соли, включая тозилатную соль, раскрыты в Международных Публикациях №№ WO 2010/017055 и WO 2012/054698. Дополнительные способы получения талазопариба и его фармацевтически приемлемых солей, включая тозилатную соль, описаны в Международных Публикациях №№ WO 2011/097602, WO 2015/069851 и WO 2016/019125. Дополнительные способы лечения рака с использованием талазопариба и его фармацевтически приемлемых солей, включая тозилатную соль, раскрыты в Международных Публикациях №№WO 2011/097334 и WO 2017/075091.

TALZENNA® (талазопариб) (капсулы 0,25 мг и 1 мг) был разрешен к медицинскому применению в нескольких странах, включая Соединенные Штаты Америки, в странах Европейского Союза, а также разрешен к медицинскому применению или находится на рассмотрении с ожидаемым разрешением к медицинскому применению в других странах для лечения взрослых с опасным или подозреваемым опасным gBRCAm HER2-негативным местнораспространенным метастатическим раком молочной железы. Талазопариб находится в стадии разработки для медицинского применения в качестве отдельного лекарственного средства и в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения различных видов рака человека. В Соединенных Штатах Америки были разрешены к применению дополнительные капсулы с содержанием действующего вещества 0,5 и 0,75 мг (см., например, TALZENNA® US Package Insert dated 9/2021).

В настоящее время коммерческой лекарственной формой талазопариба является капсула с немедленным высвобождением действующего вещества (см., например, TALZENNA® US Package Insert dated 10/2020). Фармацевтический продукт состоит из активного ингредиента тозилата талазопариба, объединенного в процессе получения препарата с сукцимидил-4-N-малеимидометилциклогексан-1-карбоксилатом (SMCC), который помещен в капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (hydroxypropyl methylcellulose НРМС). Эта лекарственная форма известна в данной области как заполненная порошком капсула. Рекомендованная доза препарата TALZENNA® составляет 1 мг при пероральном введении один раз в день с пищей или без нее. Для контроля побочных эффектов допускается прерывание приема или снижение дозы талазопариба до 0,75 мг, 0,5 мг или 0,25 мг один раз в день с использованием коммерчески доступной капсулы 0,25 мг. Данная лекарственная форма, заполненная порошком капсула, содержащая 0,25 мг или 1 мг талазопариба, считается в фармацевтике препаратом низкой дозы или препаратом с низкой лекарственной нагрузкой. Препарат «низкой дозы» означает небольшое содержание активного лекарственного средства в препарате. Термин «лекарственная нагрузка», известный в фармацевтике, означает отношение количества активного лекарственного средства к общему содержанию лекарственной формы. Таким образом, препарат «с низкой лекарственной нагрузкой» представляет собой препарат с небольшим количеством активного лекарственного средства по сравнению с общим содержанием лекарственной формы.

Проблемы, связанные с производством препаратов с низкой дозой/низкой лекарственной нагрузкой, в целом, известны в фармацевтике (Gullapalli, R.P., J. Pharm. Sci., October 2010, 99(10), 4107-4148). Известно, что основными проблемами при производстве препаратов, которые включают простые бинарные смеси лекарственного вещества и эксципиента, таких как TALZENNA® (талазопариб) в капсулах 0,25 мг и 1 мг, являются: 1) неравномерное распределение лекарственного вещества в порошковой смеси в процессе производства; 2) сегрегация порошковой смеси на различных стадиях производства; и 3) потеря эффективности вследствие попадания лекарственного вещества в производственное оборудование на различных стадиях производства.

Кроме того, для препаратов с низким содержанием лекарственного средства обычно наблюдается зависимость качества от размера партии. По мере увеличения размера партии труднее обеспечивать равномерное распределение действующего вещества и однородность препарата.

Таким образом, существует потребность в разработке альтернативной лекарственной формы препарата талазопариба TALZENNA®. Было бы желательно предоставить лекарственную форму, способную доставлять низкую дозу талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли с подходящим равномерным распределением действующего вещества и подходящими показателями физической и химической стабильности. Кроме того, было бы желательно предоставить фармацевтическую лекарственную форму, биоэквивалентную первой разрешенной к применению коммерческой лекарственной форме талазопариба - капсулу с немедленным высвобождением, содержащую тозилат талазопариба. Было бы также желательно предоставить фармацевтическую лекарственную форму с подходящим влиянием приема пищи на фармакокинетику при введении с пищей или без нее. Кроме того, было бы желательно предоставить фармацевтическую лекарственную форму, обеспечивающую большую эксплуатационную гибкость при серийном производстве. Эти и другие преимущества настоящего изобретения очевидны из приведенного ниже описания.

Сущность изобретения

Каждый из вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных ниже, может быть объединен с одним или несколькими другими вариантами осуществления изобретения, описанными в настоящем документе и не противоречащими варианту(ам) осуществления, с которым(и) они объединяются. Кроме того, каждый из вариантов осуществления, описанных ниже, включает фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение, где:

(a) мягкая желатиновая оболочка включает желатин и по меньшей мере один пластификатор; и

(b) наполнение включает антиоксидант, по меньшей мере один растворитель и талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур, или желатин, полученный кислотной обработкой костей; желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур; или желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение, где:

(a) мягкая желатиновая оболочка включает желатин, полученный кислотной обработкой костей, и по меньшей мере один пластификатор; и

(b) наполнение включает антиоксидант, по меньшей мере один растворитель и талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой капсулы, где прочность желатина по Блуму составляет 175-200 блум.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где прочность желатина по Блуму равна 195 блум.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой а) глицерин; b) сорбит; или с) глицерин и сорбит.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор или два пластификатора; по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор; или по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; или по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; и, дополнительно, где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит; и, дополнительно, где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; и, дополнительно, где сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит; и, дополнительно, где сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; где глицерин представляет собой глицерин 85%; и где сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит; где глицерин представляет собой глицерин 85%; и где сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где антиоксидант представляет собой токоферол.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где токоферол представляет собой рацемическую смесь всех изомеров альфа-токоферола (all-rac-альфа-токоферол).

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой а) полиэтиленгликоль; b) глицерин; или с) полиэтиленгликоль и глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель или два растворителя; по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель; и по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин; или по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин; и, дополнительно, где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин; и где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин; и где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин; и где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин; где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400; и где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин; где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400; и где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур, и антиоксидант представляет собой токоферол.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур, и токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей, и антиоксидант представляет собой токоферол.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей, и токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур; по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; антиоксидант представляет собой токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур; по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит; антиоксидант представляет собой токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур; по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; токоферол представляет собой all-rac-альфа- токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур; по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит; токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей; по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; антиоксидант представляет собой токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей; по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит; антиоксидант представляет собой токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей; по меньшей мере один пластификатор представляет собой один пластификатор, которым является глицерин или сорбит; токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой один растворитель, которым является полиэтиленгликоль или глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей; по меньшей мере один пластификатор представляет собой два пластификатора, которыми являются глицерин и сорбит; токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол; и по меньшей мере один растворитель представляет собой два растворителя, которыми являются полиэтиленгликоль и глицерин.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном примерно 0,1 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном примерно 0,25 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном примерно 0,35 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном примерно 0,5 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном примерно 0,75 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой тозилат талазопариба.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма представляет собой лекарственную форму для перорального введения.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

от примерно 60 процентов до примерно 61 процента по массе желатина,

от примерно 15 процентов до примерно 16 процентов по массе глицерина и

примерно 23 процентов сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,3 процента по массе токоферола,

примерно 95 процентов по массе полиэтиленгликоля,

примерно 4 процента по массе глицерина, и

талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от примерно 0,15 процента до примерно 0,3 процента по массе из расчета на эквивалент свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур, или желатин, полученный кислотной обработкой костей; желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур; или желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

от примерно 60 процентов до примерно 61 процента по массе желатина, полученного кислотной обработкой костей,

от примерно 15 процентов до примерно 16 процентов по массе глицерина и

примерно 23 процента сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,3 процента по массе токоферола,

примерно 95 процентов по массе полиэтиленгликоля,

примерно 4 процента по массе глицерина и

от примерно 0,15 процента до примерно 0,3 процента по массе талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли из расчета на эквивалент свободного основания.

Один вариант настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где прочность желатина по Блуму составляет 175-200 блум.

Один вариант настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где прочность желатина по Блуму равна 195 блум.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400.

Один вариант настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли эквивалентно примерно 0,1 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли эквивалентно примерно 0,25 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли эквивалентно примерно 0,35 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли эквивалентно примерно 0,5 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли эквивалентно примерно 0,75 мг талазопариба в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли эквивалентно примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 46,3 мг/капсула желатина,

примерно 11,8 мг/капсула глицерина и

примерно 17,6 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,3 мг/капсула токоферола,

примерно 95,6 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 4 мг/капсула глицерина и

примерно 0,1 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 46,270 мг/капсула желатина,

примерно 11,790 мг/капсула глицерина и

примерно 17,57 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,300 мг/капсула токоферола,

примерно 95,555 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 4,000 мг/капсула глицерина и

примерно 0,1 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 61,1 мг/капсула желатина,

примерно 16,6 мг/капсула глицерина, и

примерно 23,2 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,4 мг/капсула токоферола,

примерно 119 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 5 мг/капсула глицерина и

примерно 0,25 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 61,097 мг/капсула желатина,

примерно 16,610 мг/капсула глицерина и

примерно 23,190 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,375 мг/капсула токоферола,

примерно 119,262 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 5,000 мг/капсула глицерина и

примерно 0,25 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 78 мг/капсула желатина,

примерно 20 мг/капсула глицерина и

примерно 30 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,5 мг/капсула токоферола,

примерно 167 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 7 мг/капсула глицерина и

примерно 0,35 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 78,130 мг/капсула желатина,

примерно 20,250 мг/капсула глицерина и

примерно 29,66 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,509 мг/капсула токоферола,

примерно 166,966 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 7,000 мг/капсула глицерина и

примерно 0,35 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 105 мг/капсула желатина,

примерно 27 мг/капсула глицерина и

примерно 40 мг /капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,8 мг/капсула токоферола,

примерно 239 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 10 мг/капсула глицерина и

примерно 0,5 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 104,930 мг/капсула желатина,

примерно 26,640 мг/капсула глицерина и

примерно 39,830 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 0,750 мг/капсула токоферола,

примерно 238,523 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 10,000 мг/капсула глицерина и

примерно 0,5 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 141 мг/капсула желатина,

примерно 36 мг/капсула глицерина и

примерно 54 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 1 мг/капсула токоферола,

примерно 358 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 15 мг/капсула глицерина и

примерно 0,75 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 141,260 мг/капсула желатина,

примерно 36,000 мг/капсула глицерина и

примерно 53,620 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает:

примерно 1,125 мг/капсула токоферола,

примерно 357,784 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 15,000 мг/капсула глицерина и

примерно 0,75 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 178 мг/капсула желатина,

примерно 45 мг/капсула глицерина и

примерно 67 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает;

примерно 1,5 мг/капсула токоферола,

примерно 477 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 20 мг/капсула глицерина и

примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

примерно 177,790 мг/капсула желатина,

примерно 45,310 мг/капсула глицерина и

примерно 67,490 мг/капсула сорбита; и

где наполнение включает;

примерно 1,453 мг/капсула токоферола,

примерно 477,047 мг/капсула полиэтиленгликоля,

примерно 20,000 мг/капсула глицерина и

примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур, или желатин, полученный кислотной обработкой костей; желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур; или желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где прочность желатина по Блуму составляет 175-200 блум.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где прочность желатина по Блуму равна 195 блум.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где глицерин представляет собой глицерин 85%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой тозилат талазопариба.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой талазопариб в форме свободного основания.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, где лекарственная форма представляет собой форму для перорального введения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из описанных выше вариантов осуществления, где лекарственная форма обеспечивает 90% доверительный интервал среднего геометрического значения для логарифмически преобразованной AUC24 в диапазоне от 80% до 125% среднего геометрического значения для логарифмически преобразованной AUC24 капсулы в порошковым наполнением немедленного высвобождения действующего вещества для перорального введения, содержащей эквивалентное количество талазопариба, после перорального введения субъекту, где субъект находится в состоянии натощак.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из описанных выше вариантов осуществления, где лекарственная форма обеспечивает 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения для логарифмически преобразованной C_max в диапазоне от 80% до 125% среднего геометрического значения логарифмически преобразованной C_max капсулы с порошковым наполнением немедленного высвобождения действующего вещества для перорального введения, содержащей эквивалентное количество талазопариба, после перорального введения субъекту, где субъект находится в состоянии натощак.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из описанных выше вариантов осуществления, где лекарственная форма (а) обеспечивает среднее геометрическое значение для логарифмически трансформированной AUC₂₄ в диапазоне от 80% до 125% среднего геометрического значения для AUC₂₄ капсулы с порошковым наполнением немедленного высвобождения действующего вещества для перорального введения, содержащей эквивалентное количество талазопариба, после перорального введения пациенту натощак, где пациент находится в состоянии натощак; (b) обеспечивает среднее геометрическое значение для логарифмически трансформированной C_max в диапазоне от 80% до 125% среднего геометрического значения логарифмически трансформированной C_max капсулы с порошковым наполнением немедленного высвобождения действующего вещества для перорального введения, содержащей эквивалентное количество талазопариба, после перорального введения субъекту, где субъект находится в состоянии натощак; или (с) обеспечивает как (а), так и (b).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из описанных выше вариантов осуществления, где лекарственная форма (а) обеспечивает среднее геометрическое значение для логарифмически трансформированной AUC₂₄ в диапазоне от 80% до 125% среднего геометрического значения для логарифмически трансформированной AUC₂₄ капсулы с порошковым наполнением немедленного высвобождения действующего вещества для перорального введения, содержащей эквивалентное количество талазопариба, после перорального введения субъекту, где субъект находится в состоянии натощак.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из описанных выше вариантов осуществления, где (а) соотношение среднее геометрическое после приема пищи/натощак для логарифмически преобразованной AUC₂₄ лекарственной формы составляет от примерно 0,8 до примерно 1,25 после перорального введения субъекту; (b) соотношение среднее геометрическое после приема пищи/натощак для логарифмически преобразованной C_max лекарственной формы составляет от примерно 0,8 до примерно 1,25 после перорального введения субъекту; или (с) лекарственная форма обеспечивает как (а), так и (b).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из описанных выше вариантов осуществления, где (а) соотношение среднее геометрическое после приема пищи/натощак для логарифмически трансформированной AUC₂₄ лекарственной формы составляет от примерно 0,8 до примерно 1,25 после перорального введения субъекту.

Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из предыдущих вариантов осуществления.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы, где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, рака яичников и рака предстательной железы.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы, где рак представляет собой рак молочной железы и где рак молочной железы представляет собой трижды негативный рак молочной железы, гормон-положительный рак молочной железы и HER2-негативный рак молочной железы.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы, где рак представляет собой рак предстательной железы и где рак предстательной железы представляет собой кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы, где субъектом является человек.

Краткое описание рисунков

На фигуре 1 представлена технологическая схема процесса производства желатиновой массы мягких желатиновых капсул.

На фигуре 2 представлена технологическая схема процесса производства наполнения и инкапсулирования мягких желатиновых капсул тозилата талазопариба.

На фигуре 3 представлен график процесса образования продукта разложения, цис-талазопариба, в мягких желатиновых капсулах с содержанием талазопариба 0,1 мг при 40°С/75% относительной влажности.

На фигуре 4 представлен график процесса образования продукта разложения, цис-талазопариба, в мягких желатиновых капсулах с содержанием талазопариба 0,1 мг при 30°С/75% относительной влажности.

На фигуре 5 представлен график процесса образования продукта разложения, цис-талазопариба, в мягких желатиновых капсулах с содержанием талазопариба 1 мг при 40°С/75% относительной влажности.

На фигуре 6 представлен график процесса образования продукта разложения, цис-талазопариба, в мягких желатиновых капсулах с содержанием талазопариба 1 мг при 30°С/75% относительной влажности.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение может быть лучше понято со ссылкой на представленное далее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не является ограничивающей. Кроме того, следует иметь в виду, что если в настоящем документе терминология конкретно не определена, следует придавать ей традиционное значение, известное в соответствующей области техники.

Формы единственного числа с артиклями "a", "an" и "the", когда используются в настоящем описании, включают множественное число упомянутых существительных, если не указано иное. Например, термин «пластификатор» с артиклем "а" включает один или несколько пластификаторов.

Термин «примерно» при использовании в определении численного параметра (например, количества желатина, количества антиоксиданта и т.д.) означает, что параметр может отличаться от указанного числового значения на 10% в большую или меньшую сторону (±10%). Например, следует иметь в виду, что если указано, что количество компонента в препарате составляет примерно 4,0 мг, это означает, что количество компонента может изменяться в интервале от 3,6 мг до 4,4 мг.

Аббревиатура «масс./масс.» означает количество по массе вещества, растворенное в известном количестве (по массе) жидкости. Термины «процент по массе» и «процент из расчета на массу», а также аббревиатуры «% масс./масс.», «процент масс./масс, «% масс.» являются взаимозаменяемыми и выражают в процентах количество граммов одного ингредиента в 100 г раствора. В математическом выражении процент по массе или процент растворенного вещества в растворе равен частному от деления значения массы растворенного вещества на значение массы растворителя, умноженному на 100.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что компонент подходит для перорального введения пациентам.

Если не указано иное, термин «фармацевтически приемлемая соль», когда используется в настоящем описании, относится к препарату соединения, не вызывающему значительного раздражения организма, в который он вводится, и не подавляющему биологической активности и свойств активного соединения. В определенных примерах фармацевтически приемлемые соли получают взаимодействием соединения, описанного в настоящем документе, с кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. В некоторых примерах фармацевтически приемлемые соли получены взаимодействием описанного в настоящем документе соединения, содержащего кислотную группу, с основанием с получением соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция или магния, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п., или другими способами, определенными ранее.

Термин «глицерин 85%», когда используется в настоящем описании, означает смесь глицерина и воды. Глицерин, такой как глицерин 85%, используется в качестве растворителя лекарственного вещества в растворе наполнения и в качестве прямого пластификатора для желатиновой оболочки. Глицерин, такой как глицерин 85%, взаимодействует с желатином, образуя стабильную термообратимую гелевую сетку снижением температуры стеклования желатина.

Термин «обезвоженный жидкий сорбит NF», который также может интерпретироваться как «сухое вещество сорбита жидкого, частично обезвоженного», когда используется в настоящем документе, означает форму сорбита, которая часто используется в мягких желатиновых капсулах. Сорбит, такой как обезвоженный жидкий сорбит NF, выступает в качестве непрямого пластификатора, удерживающего воду внутри желатиновой оболочки, и снижает таким образом образование кристаллических структур, которые делают желатиновую оболочку твердой и хрупкой.

Термин «полиэтиленгликоль 400» или «PEG400», когда используется в настоящем описании, означает обычно используемый наполнитель мягких желатиновых капсул. Для целей настоящего изобретения лекарственное вещество растворяют в полиэтиленгликоле 400 с сохранением его приемлемой химической стабильности.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме в виде мягкой желатиновой капсулы, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение, где:

(a) мягкая желатиновая оболочка включает желатин и по меньшей мере один пластификатор: и

(b) наполнение включает антиоксидант, по меньшей мере один растворитель и талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль.

Мягкие желатиновые капсулы хорошо известны и зачастую описываются как мягкие таблетки. Мягкие желатиновые капсулы представляют собой лекарственную форму стандартной дозы или лекарственный препарат стандартной дозы, которые содержат жидкое или полутвердое наполнение, инкапсулированное в цельную герметичную эластичную внешнюю оболочку на основе желатина. Капсулы заполняют и герметизируют ходе одного непрерывного процесса. Наполнение инкапсулируют в желатиновую оболочку. Мягкую желатиновую оболочку можно назвать желатиновой массой перед инкапсулированием. Наполнение может представлять собой раствор, суспензию или полутвердое вещество, и его можно назвать препаратом наполнения, материалом наполнения, наполнением капсулы или наполнением. Наполнение включает лекарственное вещество, которое растворено в подходящем растворителе или диспергировано в подходящем разбавителе с получением гомогенного раствора (т.е. жидкое наполнение) или [гомогенной] суспензии (т.е. полутвердое наполнение), соответственно. В одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнение представляет собой жидкость.

Желатин, такой как желатин в мягких желатиновых капсулах, классифицируется по его прочности. Термин «тест по Блуму», когда используется в настоящем описании, относится к тесту для измерения прочности желатина. Тест определяет массу в граммах, необходимую, чтобы вдавить определенный поршень (обычно диаметром 0,5 дюйма (1,27 см)) на глубину 4 мм от поверхности геля без его разрушения при заданной температуре. Количество граммой называют значением блума, и прочность большинства желатинов по Блуму находится в интервале от 30 г по Блуму (наименее прочные) до 300 г по Блуму (самые прочные). Чем выше значение по Блуму, тем выше температура плавления и гелеобразования желатина и тем менее продолжителен процесс гелеобразования. Низкая прочность желатина обычно определяется значениями прочности по Блуму в интервале 50-125 блумов. Средняя прочность желатинов по Блуму обычно определяется значениями в интервале 175-225 блумов. Высокая прочность желатина по Блуму обычно определяется значениями в интервале 225-325 блумов. Прочность желатина по Блуму в мягкой желатиновой капсуле по настоящему изобретению обычно составляет от примерно 150 до примерно 200 блумов (или граммов). В одном варианте осуществления настоящего изобретения прочность желатина по Блуму в мягкой желатиновой капсуле составляет 175-225 блумов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения прочность желатина по Блуму в мягкой желатиновой капсуле составляет 175-200 блумов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения прочность желатина по Блуму в мягкой желатиновой капсуле составляет 195 блумов. Примеры производителей мягких таблеток включают Catalent Phama Solutions, Somerset, N.J., Pharmagel Engineering spa. Lodi, Italy и Soft Gel Technologies Inc., Commerce, California.

Мягкая желатиновая капсула по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую лекарственную форму или фармацевтический препарат, которые включают оболочку на основе желатина и наполнение. В одном варианте осуществления мягкая желатиновая капсула представляет собой лекарственную форму или лекарственный препарат с жидким наполнением.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения желатин является компонентом в оболочке мягкой желатиновой капсулы. Мягкая желатиновая оболочка включает желатин и пластификатор. Оболочка может необязательно включать добавку, придающую ей непрозрачность, и/или красители. Желатин получают частичным гидролизом коллагена, полученного из кожи, белой соединительной ткани и костей животных, включая крупный рогатый скот, свиней и рыбу. Он состоит, главным образом, из растворимых в воде белков (4-90% масс./масс.), минеральных солей (1-2% масс./масс.) и воды (8-15% масс./масс.). Белковая фракция содержит аминокислоты, связанные амидными связями в полипептидную цепь.

Коллаген представляет собой фибриллярный белок и является основным компонентом кожи, костей и соединительной ткани животных. Он состоит из тройной спирали, образованной тремя полипептидными цепями, с молекулярной массой приблизительно 300000 Да. Денатурация включает разрыв водородных связей для дестабилизации коллагеновой спирали, что приводит к заметному снижению молекулярной массы и характеристической вязкости. Гидролиз коллагена посредством кипячения костей или шкур в воде приводит к низкому выходу желатина, содержащего примеси, с плохими химическими свойствами. Поэтому промышленное производство желатина включает первоначальное удаление загрязнений перед термической денатурацией с использованием либо разбавленной кислоты для получения желатина типа А, либо разбавленной щелочи для получения желатина типа В. Желатин является амфотерным по своей природе с изоэлектрическими точками в диапазоне от 6,0 до 9,0 для желатина типа А и от 4,7 до 5,3 для желатина типа В. Считается, что щелочной гидролиз вызывает большую степень дезамидирования аспаргиновой и глютаминовой аминокислот в коллагене, что приводит большему количеству свободных карбоновых кислот по сравнению с кислотным гидролизом. Примеры подходящего желатина типа А включают, но без ограничения, желатин, полученный кислотным гидролизом костей и кислотным гидролизом шкур. Примеры подходящего желатина типа В включают, но без ограничения, желатин, полученный щелочным гидролизом костей. В одном варианте осуществления, желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой шкур. В предпочтительном варианте осуществления, желатин представляет собой желатин, полученный кислотной обработкой костей. В одном варианте осуществления желатин представляет собой желатин прочностью 195 блумов, полученный кислотной обработкой шкур. В предпочтительном варианте осуществления желатин представляет собой желатин прочностью 195 блумов, полученный кислотной обработкой костей.

Мягкая желатиновая капсула обычно будет содержать воду в количестве от примерно 1% до примерно 20%, более предпочтительно от примерно 3% до примерно 18%, еще более предпочтительно от примерно 5% до примерно 14% по массе желатиновой оболочки после инкапсулирования наполнения, и вода поступает из капсулы в наполнение. Без теоретического обоснования считается, что вода, находящаяся в желатиновой капсуле, например в количестве от 20% до 50% по массе, перед ее заполнением, мигрирует по меньшей мере в часть наполнения для способствования желированию наполнения и повышения его вязкости.

В одном варианте осуществления желатин присутствует в количестве от примерно 50% до примерно 75%, предпочтительно от примерно 55% до примерно 65%, более предпочтительно от примерно 59% до примерно 61%, еще более предпочтительно от примерно 60% до примерно 61% по массе мягкой желатиновой оболочки.

В одном варианте осуществления любой фармацевтически приемлемый пластификатор может быть включен в качестве компонента в оболочку мягкой желатиновой капсулы. В одном варианте осуществления в оболочку включен по меньшей мере один пластификатор. В еще одном варианте осуществления в особочку включены один или два пластификатора. Неограничивающие примеры подходящего пластификатора включают многоатомные спирты, такие как сорбит, глицерин, маннит, ксилит и сорбит; диалкилфталаты; низшие алкилцитраты, где низший алкил содержит 1-6 атомов углерода; гликоли и полигликоли, включая полиэтиленгликоли с молекулярной массой в интервале от примерно 200 до примерно 2000, метоксипропиленгликоль и 1,2-пропиленгликоль; сложные эфиры многоатомных спиртов, такие как моно-, ди- и три-ацетат глицерина, рицинолевая кислоты и ее сложные эфиры; и их смеси. В одном варианте осуществления пластификатор включает глицерин и сорбит. В одном варианте осуществления пластификаторами являются глицерин и сорбит, где глицерин представляет собой глицерин 85% и сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

В одном варианте осуществления общее количество пластификаторов составляет от примерно 20% до примерно 55%, более предпочтительно от примерно 30% до примерно 45%, еще более предпочтительно от примерно 35% до примерно 40% по массе мягкой желатиновой оболочки.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнение включает антиоксидант, по меньшей мере один растворитель и талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль в наполнении мягкой желатиновой капсулы представляет собой тозилат талазопариба. Наполнение содержит ингредиенты в количестве, которое является фармацевтически приемлемым для перорального введения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения антиоксидант может быть включен в качестве компонента наполнения мягкой желатиновой капсулы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнение включает антиоксидант. Неограничивающие примеры подходящих антиоксидантов включают токоферол, токоферолполиэтиленгликоль сукцинат, бутил-замещенный гидрокситолуол, бутил-замещенный гидроксианизол, додецилгаллат, октилгаллат, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, аскорбат натрия и тимол. В одном варианте осуществления антиоксидант представляет собой токоферол, токоферолполиэтиленгликольсукцинат, бутил-замещенный гидрокситолуол или пропилгаллат .В предпочтительном варианте осуществления антиоксидант представляет собой токоферол. В более предпочтительном варианте осуществления антиоксидант представляет собой all-rac-альфа-токоферол.

В одном варианте осуществления антиоксидант присутствует в количестве от примерно 0,05% до примерно 1%, более предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 0,5% по массе наполнения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения растворитель может быть включен в качестве компонента в наполнение мягкой желатиновой капсулы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения наполнение включает по меньшей мере один растворитель. В еще одном варианте осуществления в наполнение включены один или два растворителя. В одном варианте осуществления в наполнение включен один растворитель. В предпочтительном варианте осуществления в наполнение включены два растворителя. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают пропиленгликоль, ацетон, этанол, бутиленгликоль, диэтиленгликольмоноэтиловый эфир, дипропиленгликоль, глицерин, глицерол, полиэтиленгликоль, минеральное масло, арахисовое масло, кукурузное масло и кунжутное масло. В одном варианте осуществления растворителем является глицерин. В еще одном варианте осуществления растворителем является глицерин, где глицерин представляет собой глицерин 85%. В одном варианте осуществления растворителем является полиэтиленгликоль. В еще одном варианте осуществления молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от примерно 200 до примерно 900. В еще одном варианте осуществления молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет менее 900. В еще одном варианте осуществления полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 600 (PEG 600). В одном варианте осуществления полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400 (PEG 400). В одном варианте осуществления растворитель включает полиэтиленгликоль и глицерин. В предпочтительном варианте осуществления растворителями являются полиэтиленгликоль и глицерин. В более предпочтительном варианте осуществления растворителями являются полиэтиленгликоль и глицерин, где полиэтиленгликоль представляет собой PEG 400 и глицерин представляет собой глицерин 85%.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где растворитель включает полиэтиленгликоль и глицерин, полиэтиленгликоль присутствует в наполнении в количестве от примерно 80% до примерно 99%, предпочтительно от примерно 94% до примерно 98%, более предпочтительно от примерно 95% до примерно 96% по массе из расчета на общую массу наполнения; и глицерин присутствует в наполнении в количестве от примерно 1% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 2% до примерно 6%, более предпочтительно от примерно 4% по массе из расчета на общую массу наполнения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой компонент в наполнении мягкой желатиновой капсулы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно тозилат, в количестве, эквивалентном от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно тозилат, в количестве, эквивалентном примерно 0,1 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,25 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,35 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,5 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,75 мг талазопариба в форме свободного основания; или примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно тозилата, эквивалентно от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно тозилата, эквивалентно примерно 0,1 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,25 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,35 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,5 мг талазопариба в форме свободного основания; примерно 0,75 мг талазопариба в форме свободного основания; или примерно 1 мг талазопариба в форме свободного основания.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно тозилата, составляет от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг эквивалента свободного основания талазопариба. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения количество талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно тозилата, составляет примерно 0,1 мг эквивалента свободного основания талазопариба; примерно 0,25 мг эквивалента свободного основания талазопариба; 0,35 мг эквивалента свободного основания талазопариба; примерно 0,5 мг эквивалента свободного основания талазопариба; примерно 0,75 мг эквивалента свободного основания талазопариба; или примерно 1 мг эквивалента свободного основания талазопариба.

Терапевтические способы применения

Если не указано иное, термин «аномальный рост клеток», когда используется в настоящем описании, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потери контактного ингибирования). Аномальный рост клеток может быть доброкачественным (нераковым) или злокачественным (раковым).

Термины «рак», «раковый», «злокачественный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Термин «рак», когда используется в настоящем документе, относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным ростом клеток. Термин «рак», когда используется в настоящем документе, относится к солидным опухолям, названным по типу клеток, которые их образуют, раку крови, раку костного мозга или раку лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают, но без ограничения, саркомы и карциномы. Примеры раковых заболеваний крови включают, но без ограничения, лейкемии, лимфомы и миеломы. Термин «рак» включает, но без ограничения, первичный рак, который возникает в определенном месте в организме, метастатический рак, который распространился из места, в котором он возник, в другие части тела, рецидив первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, который является новым первичным раком у человека с раком в анамнезе, отличным от последнего. Примеры рака включают, но без ограничения, карциному, лимфому, лейкоз, бластому и саркому. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак, миелому, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, глиому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому (follicular lymphoma - FL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (diffuse large B-cell lymphoma - DLCBCL), острый миелолейкоз (acute myeloid leukaemia - AML), множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, рак почки, рак яичников, рак матки, рак эндометрия рак печени, рак почки, почечно-клеточный рак, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC), рак щитовидной железы, меланому, хондросаркому, нейробластому, рак поджелудочной железы, глиоблазому, полиморфный рак, рак шейки матки, рак прямой кишки, рак мозга, рак желудка, рак мочевого пузыря, гепатому, гепатоцеллюлярную карциному, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак головы и шеи и рак слюнной железы.

Термин «пациент» или «субъект» относится к любому отдельному субъекту, который нуждается в терапевтическом лечении или который участвует в клиническом испытании,

эпидемиологическом исследовании или используется в качестве контроля, включая людей и ветеринарных млекопитающих пациентов, таких как крупный рогатый скот, лошади, собаки и кошки. В определенных предпочтительных вариантах субъектом является человек.

Термин «лечить» или «лечение» рака, когда используется в настоящем документе, означает введение терапии по настоящему изобретению субъекту, который страдает раком или у которого диагностирован рак, для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшение количества раковых клеток, уменьшение размера опухоли, уменьшение скорости инфильтрации раковых клеток в периферические органы или уменьшение скорости роста метастазов опухоли или роста опухоли, реверсия, облегчение, ингибирование развития или предотвращение расстройства или состояния, к которому относится такой термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение», когда используется в настоящем документе, относится, если не указано иное, к акту лечения как действия, которое определено непосредственно выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное терапевтическое лечение субъекта. Полезные или желательные для целей настоящего изобретения клинические результаты включают, но без ограничения, один или несколько из следующих результатов: снижение пролиферации (или разрушение) опухолевых или раковых клеток; ингибирование метастатических или неопластических клеток; сокращение опухоли или уменьшение ее размера; ремиссия рака; уменьшение симптомов, возникающих в результате рака; повышение качества жизни пациентов, страдающих раком; уменьшение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения рака; задержка прогрессирования рака; излечение рака; преодоление одного или нескольких механизмов резистентности рака; и/или продление выживаемости больных раком. Положительные терапевтические эффекты при раке могут быть количественно определены несколькими способами (см., например, W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (200)). В некоторых вариантах осуществления изобретения излечение, достигаемое способом по настоящему изобретению, представляет собой любой ответ, выбранный из частичного ответа (partial response - PR), полного ответа (complete response - CR), общего ответа (overall response - OR), частоты объективного ответа (objective response rate - ORR), обеспечения жизнеспособности без признаков прогрессирования заболевания (progression free survival - PFS), радиографического PFS, обеспечения жизнеспособности без признаков заболевания (disease free survival - DFS) и общей выживаемости (overall survival - OS). Термин «обеспечение жизнеспособности без признаков прогрессирования заболевания» (PFS), который также называют «временем до прогрессирования опухоли», относится к периоду времени, в течение которого в процессе лечения и после его завершения рак не развивается, и включает период времени, в течение которого пациенты проявляют CR или PR, а также период времени, в течение которого пациенты проявляют признаки стабилизации заболевания (stable disease - SD). Термин «обеспечение жизнеспособности без признаков заболевания» (DFS) относится к периоду во время лечения и после его завершения, когда пациент остается свободным от заболевания. Термин «общая выживаемость» (OS) относится к увеличению продолжительности жизни у субъектов или пациентов по сравнению с субъектами или пациентами, не получавшими лечения. В некоторых вариантах осуществления ответ на способ по настоящему изобретению представляет собой любой из PR, CR, PFS, DFS, OR или OS, который оценивается с использованием критериев оценки, указанных в публикации Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 («Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях»). В некоторых вариантах осуществления излечение, достигаемое способом по настоящему изобретению, измеряется временем до прогрессирования PSA, временем до инициирования цитотоксической химиотерапии и долей пациентов с PSA-ответом, превышающей или равной 50%. Схема лечения способом по настоящему изобретению, которая эффективна для лечения больного раком, может изменяться в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст и масса тела пациента, а также от способности терапевтического лечения вызывать противораковый ответ у субъекта. Хотя вариант осуществления любого из аспектов настоящего изобретения может быть неэффективным для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого субъекта, он должен обеспечивать эффект у статистически значимого числа субъектов, который определяется любым статистическим тестом, известным в данной области техники, таким как логранговый тест Кокса (Сох log-rank test), критерий Кохрана-Мангеля-Хенселя (Cochran-Mantel-Haenszel), параметрический t-критерий Стьюдента, тест хи-квадрат (chi2-тест), U-тест по Манну и Уитни, тест Крускала-Уоллиса (Н-тест), тест Йонкере-Терпстрата и критерий Вилкоксона (Wilcoxon-test). Термин «лечение» также включает лечение in vitro и ex vivo, например клетки, с помощью реагента, диагностического средства, связывающего соединения или другой клетки.

Термин «эффективная доза» или «эффективное количество» лекарственного средства, соединения или фармацевтического препарата, когда используется в настоящем описании, означает количество, достаточное для одного или нескольких полезных или желательных эффектов, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, присутствующие при развитии заболевания. Для терапевтического применения термин «терапевтически эффективное количество» относится к тому количеству вводимого соединения, которое в некоторой степени ослабит один или несколько симптомов расстройства, подлежащего лечению. Что касается лечения рака, терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое обладает эффектом (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (то есть замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) метастазирования опухоли, (3) ингибирования до некоторой степени (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановки) роста опухоли или инвазивности опухоли, (4) ослабления до некоторой степени (или, предпочтительно, устранение) одного или нескольких признаков или симптомов, связанных с раком, (5) снижения дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания, и/или (6) усиления эффекта применения другого лекарственного средства и/или задержки прогрессирования заболевания у пациентов. Эффективная доза может быть введена за один прием или в несколько приемов. Для целей настоящего изобретения эффективная доза лекарственного средства, соединения или фармацевтического препарата представляет собой количество, достаточное для осуществления профилактического или терапевтического лечения, прямо или опосредованно.

В одном варианте осуществления эффективная доза талазопариба или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно тозилата, вводится в суточной дозе от примерно 0,1 мг до примерно 2 мг один раз в день, предпочтительно от примерно 0,25 мг до примерно 1,5 мг один раз в день, более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 1,0 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,1 мг, примерно 0,25 мг, примерно 0,35 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,7 5 мг или примерно 1,0 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,1 мг, примерно 0,25 мг, примерно 0,35 мг или примерно 0,5 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,25 мг, примерно 0,35 мг или примерно 0,5 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,5 мг, примерно 0,75 мг или примерно 1,0 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,1 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,25 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,35 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,5 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 0,75 мг один раз в день. В одном варианте осуществления талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно тозилат, вводится в суточной дозе примерно 1,0 мг один раз в день. Представленные дозы относятся к дозе талазопариба в форме свободного основания или представлены из расчета на введение талазопариба в форме свободного основания или рассчитываются как эквивалент свободного основания для вводимой формы соли талазопариба. Например, доза или количество талазопариба, в частности 0,5, 0,75 мг или 1,0 мг, относится к эквиваленту формы свободного осования. Такая схема лечения может корректироваться для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от тяжести терапевтической ситуации.

Термин «опухоль», когда применяется к субъекту, у которого диагностирован рак, или к субъекту с подозрением на наличие рака, относится к злокачественному или потенциально злокачественному новообразованию ткани или массе такой ткани любого размера и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидная опухоль представляет собой аномальный рост ткани или аномальную массу ткани, которая обычно не содержит кист или жидких областей. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкемия (рак крови) обычно не приводит к образованию солидных опухолей (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).

Термины «масса опухоли» и «опухолевая нагрузка», относятся к общему количеству опухолевого материала, распределенного по всему организму. Термин «опухолевая масса» относится к общему количеству раковых клеток или к общему размеру опухоли(ей) во всем организме, включая лимфатические узлы и костный мозг. Опухолевая масса может определяться различными методами, известными в данной области, такими как, например, использование каллипера (штангенциркуля), или определение опухолевой массы в организме с помощью визуализации, например ультразвукового исследования, сканирования костей, компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ).

Термин «размер опухоли» относится к общему размеру опухоли, который может быть измерен как длина и ширина опухоли. Размер опухоли может определяться различными способами, известными в данной области, такими как, например, измерение размеров опухоли (опухолей) после удаления у субъекта, например с использованием штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например сканирования костей, УЗИ, КР (компьютерной рентгенографии) или МРТ.

Способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления, представленные способы обеспечивают один или несколько из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых слеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток; (5) ингибирование ангиогенеза; или (6) преодоление одного или нескольких механизмов резистентности, связанных с лечением рака.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической мягкой желатиновой капсулы по настоящему изобретению.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической мягкой желатиновой капсуле по настоящему изобретению для применения в лечении рака у субъекта.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической мягкой желатиновой капсуле по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения субъектом является млекопитающее.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения субъектом является человек.

В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения онкологических заболеваний, включая, но без ограничения, онкологические заболевания различных систем организма и органов:

сердечно-сосудистой системы, например сердца (саркома [ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома], миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома), средностения и плевры и других органов грудной полости, сосудистые опухоли и опухолеассоциированная сосудистая ткань;

дыхательных путей, например носовой полости и среднего уха, придаточных пазух, гортани, трахеи, бронхов и легких (мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома);

пищеварительной системы, например пищевода (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиокаркома), желудка, поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкого кишечника (аденокарцинома, мимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аценома, гамартома, лейомиома);

мочеполовой системы, например почки (аденокарцинома, опухоль Вильма [нефробластома], лимфома, лейкемия), мочевого пузыря и/или мочеиспускательного канала (плоскоклеточный рак, переходноклеточный или уротелиальный рак, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточный рак, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);

печени (например, гепатома, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома), эндокринные опухоли поджелудочной железы (такие как феохромоцитома, инсулинома, опухоль с вазоактивным кишечным пептидом кишечника, опухоль островковых клеток и глюкагонома);

кости, например остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юнга, злокачественная лимфома (саркома ретикулярный клеток), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухолевая хордома, остеохронфрома (остеокартилагинозные экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;

нервной системы, например невообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, рак черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, диформирующий остеит), мягких мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома);

репродуктивной системы, например гинекологической, матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (канцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичников [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезно-клеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дистерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллоепиевых труб (карцинома) и других участков, связанных с женскими половыми органами; плаценты, пениса, предстательной железы, яичек и других участков, связанных с мужскими половыми органами;

кроветворной системы, например крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома];

полости рта, например губы, языка, десны, дна ротовой полости, неба и других частей полости рта, околоушной железы и других частей слюнных желез, миндалин, ротоглотки, носоглотки, грушевидного синуса, гипофарингита и других участков губы, полости рта и глотки;

кожи, например злокачественная меланома, меланома кожи, базально-клеточная карцинома, клоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластические невусы родинок, липома, ангиома, дерматофиброма и келоиды;

надпочечных желез, например нейробластома; и

других тканей, включая соединительные и мягкие ткани, забрюшинного пространства и брюшины, глаз (внутриглазная меланома) и его придаточного аппарата, молочной железы, головы или/и шеи, анальной области, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников и других желез внутренней секреции и родственных структур, включая вторичное и неуточненное злокачественное новообразование дыхательной и пищеварительной систем, а также вторичное злокачественное новообразование других участков организма.

В одном варианте осуществления примеры термина «рак», который используется в описании настоящего изобретения, включают рак, выбранный из рака легкого (НМКРЛ и МКРЛ), рака молочной железы (включая трижды негативный рак молочной железы, гормон-положительный рак молочной железы, HER2-негативный рак молочной железы, HER2-положительный рак молочной железы и трижды положительный рак молочной железы), рака яичников, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака предстательной железы (включая кастрационно-чувствительный или гормоночувствительный рак предстательной железы и гормонорезистентный рак предстательной железы, известный также как кастрационно-резистентный рак предстательной железы), гепатоцеллюлярной карциномы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, меланомы и рака слюнной железы или комбинации одного или нескольких из указанных выше видов рака.

В еще одном варианте осуществления примеры термина «рак», который используется в описании настоящего изобретения, включают рак, выбранный из рака легкого (НМКРЛ и МКРЛ), рака молочной железы (включая трижды негативный рак молочной железы, гормон-положительный рак молочной железы и HER2-негативный рак молочной железы), рака яичников, рака предстательной железы (включая кастрационно-чувствительный или гормоночувствительный рак предстательной железы и гормонорезистентный рак предстательной железы, известный также как кастрационно-резистентный рак предстательной железы) или комбинации одного или нескольких из указанных выше видов рака.

В еще одном варианте осуществления примеры термина «рак», который используется в описании в связи с настоящим изобретении, включают рак, выбранный из рака предстательной железы, андроген-рецептор-положительного рака молочной железы, гепятоцеллюлярной карциномы и опухоли слюнной железы или комбинации одного или нескольких из указанных выше видов рака.

В еще одном варианте осуществления примеры термина «рак», который используется в описании настоящего изобретения, включают рак, выбранный из андроген-рецептор-положительного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и опухоли слюнной железы или комбинации одного или нескольких из указанных видов рака.

В одном варианте осуществления примеры термина «рак», который используется в описании в связи с настоящем изобретением, включают рак, выбранный из трижды негативного рака молочной железы, гормон-положительного рака молочной железы, HER2-негативного рака молочной железы, трижды положительного рака молочной железы, кастрационно-чувствительного рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и опухоли слюнной железы или комбинации одного или нескольких из указанных выше видов рака.

В еще одном варианте осуществления примеры термина «рак», который используется в описании настоящего изобретения, включают рак, выбранный из трижды негативного рака молочной железы, гормон-положительного рака молочной железы и HER2-негативного рака молочной железы или комбинации одного или нескольких из указанных выше видов рака.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения примеры термина «рак», который используется в описании настоящего изобретения, включают рак, выбранный из кастрационно-чувствительного рака предстательной железы и кастрационно-резистентного рака предстательной железы или комбинации одного или нескольких из указанных выше видов рака.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой солидную опухоль.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой солидную опухоль, где солидная опухоль является андрогензависимой.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой солидную опухоль, где солидная опухоль экспрессирует андрогенные рецепторы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак предстательной железы высокого риска.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой местнораспространенный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой местнораспространенный рак предстательной железы высокого риска.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой кастрационно-чувствительный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы с мутациями репарации повреждений ДНК (DNA damage repair mutations - DDR). DDR мутации включают ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 и RAD51C.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой гормоночувствительный рак предстательной железы, известный также как кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. Гормоночувствительный рак предстательной железы обычно характеризуется гистологически или цитологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы, чувствительной к антиандрогенной терапии.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой неметастатический гормоночувствительный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой неметастатический гормоночувствительный рак предстательной железы высокого риска.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы, известный также как гормонорезистентный рак предстательной железы или андрогеннезависимый рак предстательной железы. Кастрационно-резистентный рак предстательной железы обычно характеризуется гистологически или цитологически подтвержденной аденокарциномой предстательно железы, которая является кастрационно-резистентной (например, определяется 2 или более последовательными возрастаниями уровней простат-специфического антигена (PSA) с интервалом ≥1 недели между измерениями, необязательно приводящими к 2 или более 50% или большим возрастаниям относительно минимального уровня с уровнем PSA ≥2 нг/мл), на фоне кастрационных уровней тестостерона (например, при уровне тестостерона ≤1,7 нмоль/л или ≤50 нг/дл), которые достигаются с помощью депривационной терапии или и/или после орхиэктомии.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с дефицитами репарации ДНК.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой местнораспространенный или метастатический рак молочной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой гормон-положительный рак молочной железы, включая эстроген-положительный и/или прогестерон-положительный рак молочной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой HER2-негативный рак молочной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой HER2-негативный рак молочной железы с генеративными мутациями BRCA генов.

В одном варианте осуществления рак представляет собой HER2-положительный рак молочной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой трижды положительный рак молочной железы.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой рак яичников.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой мелкоклеточный рак легкого.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой саркому Юинга.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.

В еще одном варианте осуществления рак представляет собой опухоль слюнной железы.

В еще одном варианте осуществления рак является местнораспространенным.

В еще одном варианте осуществления рак является неметастатическим.

В еще одном варианте осуществления рак является метастатическим.

В еще одном варианте осуществления рак является рефрактерным.

В еще одном варианте осуществления рак является рецидивирующим.

В еще одном варианте осуществления рак не поддается стандартному лечению.

В еще одном варианте осуществления рак является раком с CDK12 мутацией.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ представляет собой введение субъекту с диагностированным раком с развитой резистентностью к лечению.

В еще одном аспекте способы по настоящему изобретению могут дополнительно включать введение дополнительных противораковых средств, таких как противоопухолевые средства, средства против антиогенеза, ингибиторы сигнальной трансдукции и антипролиферативные средства, количества которых вместе эффективны в лечении указанного рака. В некоторых таких вариантах осуществления протиопухолевое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, облучения, ингибиторов клеточного цикла, ферментом, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов, антиандроге-депривационной терапии и антиандрогенов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительным противораковым средством является антиандроген. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения антиандроген представляет собой энзалутамид или апалутамид.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение талазопариба в форме мягких желатиновых капсул 0,1 мг, 0,25 мг, 0,35 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и 1 мг

Композиции фармацевтических мягких желатиновых капсул, содержащих талазопариб в дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,35 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и 1 мг, включая композиции наполнения и оболочки, представлены в таблицах 1-6, соответственно.

Технологическая схема процесса получения желатиновой массы лекарственной формы в виде мягких желатиновых капсул 0,1 мг, 0,25 мг, 0,35 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и 1 мг талазопариба представлена на фигуре 1. Как показано на фигуре 1, компоненты желатиновой массы смешивают и растворяют при 60-70°С. К смеси добавляют красители и подают желатиновую массу на стадию инкапсулирования, как описано ниже.

Технологическая схема процесса производства раствора наполнения и инкапсулирование фармацевтических лекарственных форм в виде мягких желатиновых капсул, содержащий 0,1 мг, 0,25 мг, 0,35 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и 1 мг талазопариба, представлена на фигуре 2 и описана ниже в пронумерованными стадиях. Номера позиций соответствуют компонентам в таблицах 1-6, представленных ниже.

1. В подходящую емкость для смешивания загружают полиэтиленгликоль 400 (пункт 2), глицерин 85% (пункт 3) и all-rac-альфа-токоферол (пункт 4) и смешивают.

2. Тозилат талазопариба (пункт 1) смешивают с частью смеси со стадии 1.

3. Половину смеси стадии 1 и смесь со стадии 2 переносят в подходящее устройство для смешивания. Емкость для смешивания, используемую на стадии 2, промывают трижды смесью со стадии 1 для обеспечения переноса всего количества тозилата талазопариба (пункт 1) в устройства для смешивания. Оставшуюся смесь, полученную на стадии 1, добавляют в подходящее устройство для смешивания.

4. Содержимое, полученное на стадии 4, перемешивают.

5. Раствор, полученный на стадии 4, подвергают деаэрированию в постоянном вакууме.

6. Раствор, полученный на стадии 5, выгружают из устройства смешивания с заполнением смесью машины для инкапсулирования.

7. Желатиновую массу, полученную как описано выше, используют для инкапсулирования капсул.

8. Полученные капсулы сушат в туннелях на лотках.

9. После сушки капсулы осматривают визуально.

Специалисту в области фармацевтического производства будет понятно, что значения, представленные в таблицах 1-6, являются теоретическими значениями для единицы препарата (формула QQ (Qua Que)). Когда фармацевтический продукт производится в масштабе множества единиц, количество каждого компонента умножается на необходимое количество единиц. Вследствие различий в точности определения масс и допусков при обратном расчете исходя из масс, используемом при производстве некоторой партии, возможны небольшие различия в значениях QQ. Кроме того, при производстве допускаются определенные ограничения по точности наполнения капсул и массы оболочки капсулы; однако в процентах из расчета на заданную массу эти значения будут такими же, как и в формуле QQ. Это признается в отрасли и регулирующими органами.

Пример 2: В мягких желатиновых капсулах талазопариба желатин, полученный кислотной обработкой костей, показывает большую химическую стабильность по сравнению с желатином, полученным кислотной обработкой шкур

Оценивают влияние типа желатина, полученного кислотной обработкой шкур и полученного кислотной обработкой костей, на химическую стабильность препаратов в форме капсул. Поставщиком желатина, полученного кислотной обработкой шкур, и желатина, полученного кислотной обработкой шкур, является Gelita. Репрезентативные партии мягких желатиновых капсул талазопариба, которые показаны в таблице 7, получают и оценивают на химическую стабильность (препараты в виде капсулы 0,1 мг и 1 мг по 30 штук во флаконах объемом 60 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП)).

Репрезентативные партии получают по общей методике примера 1 и в соответствии с общим композициям, представленными в таблицах 1 и 6 со следующими существенными модификациями. Партию №1 получают с использованием 0,5% токоферола и без глицерина 85% в наполнении капсулы; а также без глицерина 85% в желатиновой массе. Партию №4 получают с использованием 0,5% токоферола и без глицерина 85% в наполнении капсулы. Партии №№2, 3, 5, 6, 7, 8 и 9 получают с использованием 0,3% токоферола и 4% глицерина 85% в жидком наполнении; и 11% глицерина 85% в желатиновой массе.

Капсулы проверяют на стабильность в условиях «ускоренного старения» - 40°С/75% относительная влажность (relative humidity RH), и в условиях долгосрочного испытания - 30°C/75% RH. Продукт разложения, цис-изомер талазопариба («цис-талазопариб»), который является продуктом разложения, ограничивающим срок годности, показан ниже.

цис-Изомер талазопариба

Химическая стабильность капсул, хранившихся при 40°C/75% RH и 30°C/75% RH, представлена на фигурах 3-6 и в таблицах 8 и 9. Фигуры 3 и 4 показывают более низкую скорость разложения для двух партий препарата 0,1 мг, произведенных из разных партий желатина, полученного кислотной обработкой костей, по сравнению с двумя партиями препарата, произведенными из разных партий желатина, полученного кислотной обработкой шкур. Аналогично, фигуры 5 и 6 показывают, что скорость образования цис-талазопариба в партиях 1 мг, произведенных из разных партий желатина, полученного кислотной обработкой костей, ниже по сравнению с партиями, произведенными из различных партий желатина, полученного кислотной обработкой шкур. Данные фигур 3-6, представлены в таблицах 8 и 9 ниже.

NT: He тестировано

NT: He тестировано

* : тестировано через 1,5 месяца

Согласно Гармонизированному трехстороннему руководству ICH «Примеси в новых лекарственных препаратах» от 2 июня 2006 года ("Impurities in New Drug Products" Q3B (R2) dated 2 June 2006), пороговое содержание цис-талазопариба, определяющее окончание срока годности, составляет 1,0%.

При хранении в режиме «ускоренного старения» (40°С/75% относительная влажность) и при долгосрочном хранении (30°С/75% относительная влажность) в мягких желатиновых капсулах с желатином, полученным кислотной обработкой костей, наблюдают значительно более медленную скорость разложения талазопариба по сравнению с капсулами с желатином, полученным кислотной обработкой шкур. Этот вывод справедлив для капсул, изготовленных с использованием различных партий желатина, полученного кислотной обработкой костей и кислотной обработкой шкур.

Кроме того, этот вывод справедлив и для препаратов с различными уровнями лекарственной нагрузки или содержания действующего вещества (например, препарат с наполнением 0,1 мг имеет более низкую лекарственную нагрузку по сравнению с препаратом с наполнением 1 мг). Соотношения компонентов в желатиновой массе сравнимы во всех препаратах с различным содержанием действующего вещества (например, в лекарственных формах с содержанием талазопариба 0,1 мг, 0,25 мг, 0,35 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и 1 мг). Имеются незначительные различия вследствие количества красителя, используемого в каждом препарате; однако общая желатиновая масса считается эквивалентной. Наполнение капсул одинаково для всех содержаний действующего вещества за исключением содержания тозилата талазопариба в лекарственной форме с содержанием действующего вещества 0,1 мг отличается от лекарственных форм с содержанием 0,25 мг, 0,35 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и 1 мг.

Пример 3: В мягких желатиновых капсулах талазопариба желатин, полученный кислотной обработкой костей, показывает большую химическую стабильность по сравнению с желатином, полученным кислотной обработкой шкур, или желатином, полученным щелочным гидролизом костей

Влияние типа желатина, полученного, в частности, кислотной обработкой шкур, кислотной обработкой костей и щелочным гидролизом костей от различных поставщиков, оценивают для определения его влияния на химическую стабильность мягких желатиновых капсул талазопариба. Репрезентативные партии мягких желатиновых капсул талазопариба, представленные в первых четырех столбцах таблицы 10, получают с использованием желатина различных типов и оценивают на химическую стабильность (препарат в форме капсул 1 мг в количестве 30 штук во флаконах из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) объемом 60 куб. см с термоиндукционной герметизацией).

Репрезентативные партии получают по общей методикой примера 1 и в соответствии с общими композициями, представленными в таблицах 1 и 6. Партии №№ 1 и 2 получают с использованием желатина 150, полученного щелочной обработкой костей, не содержащих SRM, от Gelita. Партии №№ 3 и 4 получают с использованием желатина 150, полученного щелочной обработкой костей, от Rousselot. Партии №№ 5 и 6 получают с использованием желатина 195, полученного кислотной обработкой костей, не содержащих SRM, от РВ Leiner UK. Партию №7 получают с использованием желатина 195, полученного кислотной обработкой шкур, от РВ Leiner UK. Партии №№ 8 и 9 получают с использованием желатина 195, полученного кислотной обработкой костей, не содержащих позвонков, от РВ Leiner UK. Партию №10 получают с использованием желатина 195, полученного кислотной обработкой костей, не содержащих позвонков, от Rousselot. Массы оболочек капсул, используемых в различных партиях, отличаются только поставщиками используемого желатина. Все остальные компоненты (глицерин, сорбит и пигменты) остаются прежними и используются в тех же соотношениях для оцениваемого содержания действующего вещества.

Общий план исследования (условия хранения и контрольные точки) основан на Гармонзированном трехстороннем руководстве ICH «Тестирование стабильности новых лекарственных веществ и продуктов» Q1A (R2) от 6 февраля 2003 (ICH Harmonised Tripartite Guideline "Stability Testing Of New Drug Substances And Products" Q1A (R2), dated 6 February 2003), критериях долгосрочного хранения и «ускоренного старения» в течение периода продолжительностью двенадцать месяцев. Стабильность капсул определяют в условиях длительного хранения (30°С/75% RH) и в режиме «ускоренного старения» (40°С/75% RH). Продукт разложения, цис-талазопариб, является продуктом, ограничивающим срок хранения. Результаты определения стабильности препаратов в форме капсул в начале исследования и после хранения при 40°С/75% RH и 30°С/75% RH в течение 6 месяцев и 9 месяцев представлены в таблицах 11 и 12, соответственно.

Таблица 11: Химическая стабильность при 30°С/75% RH репрезентативных партий мягких желатиновых капсул, содержащих 1 мг талазопариба

ND: He обнаружено

NMT: He более, чем

ND: He обнаружено NMT:

He более, чем

Результаты определения стабильности, представленные в таблицах 11 и 12, показывают меньшее разложение для всех партий, произведенных из желатина, полученного кислотной обработкой костей, независимо от поставщика.

Пример 4: Исследование Фазы 1 биоэквивалентности существующего коммерческого препарата талазопариба и препарата талазопариба в форме мягких желатиновых капсул и исследование влияния приема пищи при введении препарата талазопариба в форме мягких желатиновых капсул у пациентов с распространенными солидными опухолями

Открытое перекрестное исследование Фазы 1 с двумя последовательностями проводят для определения биоэквивалентности (БЭ) используемого в настоящее время препарата талазопариба в форме капсул и препарата талазопариба в форме мягких желатиновых капсул с жидким наполнением после многократного приема натощак у пациентов с распространенными солидными опухолями, солидными опухолями, раком яичников, раком молочной железы, раком предстательной железы, НМРЛ, раком поджелудочной железы и колоректальным раком. Кроме того, влияние приема пищи на фармакокинетику (ФК) препарата талазопариба в форме мягких желатиновых капсул оценивают в фиксированной последовательности после 2 периодов оценки БЭ.

План исследования:

Пациентов произвольно распределяют на 2 последовательности для получения лечения А, В и С в различном порядке, как показано ниже. В течение первых двух периодов оценивают БЭ, причем первый период составляет 28 дней, а последующие периоды - 21 день. В третий период продолжительностью 21 день оценивают влияние приема пищи на ФК препарата талазопариба в форме мягких желатиновых капсул по настоящему изобретению, который включают в фиксированную последовательность после двух периодов оценки БЭ (для пациентов, которые могут переносить один прием пищи с высоким содержанием жира/высококалорийной пищи). Пациенты получают непрерывно в течение 21 дня препарат в дозе 1 мг один раз в день, что позволяет рассматривать пациентов как завершивших лечение перед переходом к следующему запланированному лечению. Схема исследования представлена в таблице 13 ниже.

Первичные итоговые показатели:

- AUC₂₄ для всего лечения талазопарибом [временные рамки: последний день каждого периода лечения]

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов

- C_max для всего лечения талазопарибом [временные рамки: последний день каждого периода лечения]

Максимальная концентрация в плазме

Вторичные итоговые показатели:

- T_max для всего лечения талазопарибом [временные рамки: последний день периода лечения]

Время достижения C_max

- C_trough всего лечения талазопарибом [временные рамки: последний день периода лечения]

Концентрация лекарственного средства в плазме крови перед введением очередной дозы

- CL/F всего лечения талазопарибом [временные рамки: последний день периода лечения]

Наблюдаемый клиренс после перорального введения дозы

- AUC_last всего лечения талазопарибом [временные рамки: последний день периода лечения]

Площадь под графиком зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого момента времени до времени достижения последней концентрации, поддающейся количественному определению (C_last)

- Безопасность и переносимость препарата талазопариба в форме мягкой желатиновой капсулы по настоящему изобретению [временные рамки: приблизительно 4 года]

Частота нежелательных явлений (НЯ) характеризуется типом, тяжестью (классифицируется в соответствии с Общими терминологическими критериями национального института рака США (NCI) для нежелательных явлений, версия 5.0 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0)), временем, серьезностью и взаимосвязью с исследуемым лечением.

Критерии

Критерии включения

1. Гистологический диагноз рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической солидной опухоли, не поддающейся лечению

- Солидные опухоли с известным или вероятным патогенным терминальным или соматическим опухолевым дефектом гена (например, одним или несколькими BRCA1 или BRCA2 генными дефектами, за исключением рака яичников), при которых может быть полезной PARPi-терапия, разрешенная в настоящее время для лечения опухоли или подтвержденная убедительными научными данными.

- Получение по меньшей мере 1 предварительного курса лечения SOC, если таковой существует, подходящего для соответствующего типа опухоли, если только эти методы терапии не были признаны неподходящими или от этих методов не отказались; пациентки с раком яичников перед этим должны пройти по меньшей мере один курс цитотоксической химиотерапии, включая по меньшей мере терапию 1 линии на основе препаратов платины. У пациентов (за исключением пациенток с раком яичников) не должно наблюдаться прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после начала лечения препаратами, содержащими платину.

2. Оценка общего состояния онкологического больного по шкале Многоцентровой онкологической исследовательской группы Востока США (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) равна 0-1.

3. Адекватная функция органов:

- абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500 клеток/мм³;

- тромбоциты ≥100,000 клеток/мм³;

- гемоглобин ≥10,0 г/дл;

- клиренс креатинина (CLCR) ≥60 мл/мин. и отсутствие изменения CLCR >25% в последние 4 недели;

- аспартатаминотрансфераза (ACT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × верхний предел нормы (ВПН); если нарушения функции печени связаны с печеночными метастазами, то ACT и АЛТ ≤5 × ВПН;

- общий билирубин ≤1,5 × ВПН (≤3 × ВПН при синдроме Жильбера).

Критерии исключения

1. Для пациенток с раком яичников: неэпителиальные опухоли или опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (т.е. потенциально злокачественные опухоли) или муцинозные опухоли.

2. Токсичность предыдущих противораковых терапий должна быть снижена до <2 степени согласно NCI СТСАЕ, за исключением алопеции, сенсорные невропатии ≤2 степени или другие НЯ ≤2 степени, которые, по мнению исследователя, не представляют риск для безопасности, являются приемлемыми.

3. Диагностированный миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

4. Активная инфекция, требующая системной терапии в течение 2 недель с момента поступления.

5. Любое состояние, при котором активное кровотечение или патологические состояния могут представлять высокий риск кровотечения (например, известное нарушение свертываемости крови, коагулопатия или опухолевое порошение крупных сосудов).

6. Известное или подозреваемое метастазирование в головной мозг или активное лептоменингеальное заболевание, которое лечится или требует лечения. Допускаются бессимптомные метастазы в головной мозг, которые в настоящее время не подвергаются лечению.

7. Известный положительный результат теста на ВИЧ, СПИД, положительный результат теста поверхностных антигенов вируса гепатита В ("HBV"), положительный результат теста РНК вируса гепатита ("HCV") или положительный результат теста вируса COVID-19. Допускаются бессимптомные пациенты, у которых не выявлена активная инфекция, но положительные результаты тестов на антитела, указывающие на перенесенную инфекцию.

8. Применение в настоящее время или предполагаемое применение ингибиторов Р-гликопротеина, ингибиторов BCRP и индукторов Р-гликопротеина в пределах 2 недель или 5 периодов полувыведения до рандомизации (в зависимости от того, что больше).

Статистические методы

Для оценки БЭ 1n-трансформированные AUC₂₄ и C_max после многократного дозирования на последний день периодов лечения 1 и 2 анализируют с использованием модели со смешанными эффектами с последовательностью, периодом и лечением в качестве фиксированных эффектов и участником внутри последовательности в качестве случайного эффекта. Оценки скорректированных разностей средних значений (тест-контроль) и соответствующие 90% доверительные интервалы получают из модели. Скорректированные разности средних значений потенцируют для получения оценок соотношения приведенных средних геометрических значений (тест/контроль) и 90% доверительных интервалов для соотношений. Лечение А (коммерческий препарат, применяемый натощак) является контрольным лечением, в то время как лечение В (препарат талазопариба в форме мягкой желатиновой капсулы по настоящему изобретению, принимаемый натощак) является тестовым лечением.

Для оценки влияния приема пищи 1n-трансформированные AUC₂₄ и C_max после многократного дозирования на последний день лечения В и С анализируют с использованием модели со смешанными эффектами с последовательностью и лечением в качестве фиксированных эффектов и участником внутри последовательности в качестве случайного эффекта. Оценки скорректированных разностей средних значений (тест-контроль) и соответствующие 90% доверительные интервалы получают из модели. Скорректированные разности средних значений и 90% доверительные интервалы для разностей потенцируют для получения оценок соотношения скорректированных средних геометрических значений (тест/контроль) и 90% доверительных интервалом для соотношений. Лечение В (препарат талазопариба в форме мягкой желатиновой капсулы по настоящему изобретению, принимаемый натощак) является контрольным лечением, в то время как лечение С (препарат талазопариба в форме мягкой желатиновой капсулы по настоящему изобретению, принимаемый с пищей с высоким содержанием жира/высококалорийной пищей) является тестовым лечением.

Все публикации и патентные заявки, которые цитировались в описании, включены в настоящее описание в виде ссылки. Хотя вышеизложенное изобретение описано более подробно с помощью иллюстрации и примера, специалистам в данной области техники будет понятно в свете идей настоящего изобретения, что в объем изобретения могут быть внесены определенные изменения и модификации без выделения их из сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.

Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы, которая включает мягкую желатиновую оболочку и наполнение, где: (а) мягкая желатиновая оболочка включает желатин, полученный кислотной обработкой костей, и по меньшей мере один пластификатор; и (b) наполнение включает антиоксидант, по меньшей мере один растворитель и талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 ил., 13 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающая мягкую желатиновую оболочку и наполнение, где:

(a) мягкая желатиновая оболочка включает желатин, полученный кислотной обработкой костей, и по меньшей мере один пластификатор; и

(b) наполнение включает антиоксидант, по меньшей мере один растворитель и талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере один пластификатор представляет собой а) глицерин; b) сорбит; или с) глицерин и сорбит, где антиоксидант представляет собой токоферол и, где по меньшей мере один растворитель представляет собой а) полиэтиленгликоль; b) глицерин; или с) полиэтиленгликоль и глицерин.

2. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающей мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

от 60 процентов ± 10% до 61 процента ± 10% по массе желатина, полученного кислотной обработкой костей;

от 15 процентов ± 10% до 16 процентов ± 10% по массе глицерина; и

23 процента ± 10% сорбита; и

где наполнение включает:

0,3 процента ± 10% по массе токоферола,

95 процентов ± 10% по массе полиэтиленгликоля,

4 процента ± 10% по массе глицерина, и

талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,15 процента ± 10% до 0,3 процента ± 10% по массе эквивалента свободного основания.

3. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающая мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

46,27 0 мг/капсула ± 10% желатина, полученного кислотной обработкой костей,

11,7 90 мг/капсула ± 10% глицерина и

17,57 мг/капсула ± 10% сорбита; и

где наполнение включает:

0,300 мг/капсула ± 10% токоферола,

95,555 мг/капсула ± 10% полиэтиленгликоля,

4,000 мг/капсула ± 10% глицерина и

0,1 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающая мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

61,097 мг/капсула ± 10% желатина, полученного кислотной обработкой костей,

16,610 мг/капсула ± 10% глицерина и

23,190 мг/капсула ± 10% сорбита; и

где наполнение включает:

0,375 мг/капсула ± 10% токоферола,

119,262 мг/капсула ± 10% полиэтиленгликоля,

5,000 мг/капсула ± 10% глицерина и

0,25 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающая мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

78,130 мг/капсула ± 10% желатина, полученного кислотной обработкой костей,

20,250 мг/капсула ± 10% глицерина и

29,66 мг/капсула ± 10% сорбита; и

где наполнение включает:

0,509 мг/капсула ± 10% токоферола,

166,966 мг/капсула ± 10% полиэтиленгликоля,

7,000 мг/капсула ± 10% глицерина и

0,35 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающая мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

104,930 мг/капсула ± 10% желатина, полученного кислотной обработкой костей,

26,640 мг/капсула ± 10% глицерина и

39,830 мг/капсула ± 10% сорбита; и

где наполнение включает:

0,750 мг/капсула ± 10% токоферола,

238,523 мг/капсула ± 10% полиэтиленгликоля,

10,000 мг/капсула ± 10% глицерина и

0,5 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающая мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

141,260 мг/капсула ± 10% желатина, полученного кислотной обработкой костей,

36,000 мг/капсула ± 10% глицерина и

53,620 мг/капсула ± 10% сорбита; и

где наполнение включает:

1,125 мг/капсула ± 10% токоферола,

357,784 мг/капсула ± 10% полиэтиленгликоля,

15,000 мг/капсула ± 10% глицерина и

0,75 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы для лечения рака, включающая мягкую желатиновую оболочку и наполнение,

где мягкая желатиновая оболочка включает:

177,7 90 мг/капсула ± 10% желатина, полученного кислотной обработкой костей,

45,310 мг/капсула ± 10% глицерина и

67,490 мг/капсула ± 10% сорбита; и

где наполнение включает:

1,453 мг/капсула ± 10% токоферола,

477,047 мг/капсула ± 10% полиэтиленгликоля,

20,000 мг/капсула ± 10% глицерина и

1 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы по п. 2 или пп. 4-8, где глицерин представляет собой глицерин 85%.

10. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы по п. 2 или 5-9, где сорбит представляет собой обезвоженный жидкий сорбит NF.

11. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы по п. 2 или пп. 5-10, где токоферол представляет собой all-rac-альфа-токоферол.

12. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из пп. 1-11, где лекарственная форма включает талазопариб или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 0,1 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания; в количестве, эквивалентном 0,25 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания; в количестве, эквивалентном 0,35 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания; в количестве, эквивалентном 0,5 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания; в количестве, эквивалентном 0,75 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания; или в количестве, эквивалентном 1 мг ± 10% талазопариба в форме свободного основания.

13. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из пп. 1-12, где талазопариб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой тозилат талазопариба.

14. Фармацевтическая лекарственная форма в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из предыдущих пунктов, где лекарственная форма представляет собой лекарственную форму для перорального введения.

15. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы по любому из пп. 1-14.