ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФЕНОКСИ-N-(3-АЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-8-ИЛ)-6,7-ДИГИДРО-5H-ПИРРОЛО[1,2-B][1,2,4]ТРИАЗОЛ-2-АМИНА И СВЯЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Российский патент 2025 года по МПК C07D457/04 A61K31/4196 A61K31/501 A61K31/506 A61K31/46 A61P25/28 A61P27/16 

Область техники

Данное изобретение относится к бициклическим гетероарильным соединениям, полезным в качестве модуляторов гамма-секретазы, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и их применению в качестве лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения таких заболеваний, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге, как болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, кохлеарная синаптопатия, потеря слуха, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.

Уровень техники

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции в более зрелом возрасте. Если рассматривать патологию, БА характеризуется отложением амилоида во внеклеточных бляшках и внутриклеточных нейрофибриллярных клубках в головном мозге. Амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидных пептидов (пептидов Аβ), которые возникают из β-амилоидного белка-предшественника (АБП) посредством ряда этапов протеолитического расщепления. Было идентифицировано несколько форм АБП, наиболее распространенными из которых являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они возникают из одного гена в результате дифференциального сплайсинга. Пептиды Аβ возникают из одного и того же домена АБП.

Пептиды Аβ получают из АБП в результате последовательного действия двух протеолитических ферментов, именуемых β- и γ-секретазой. Секретаза сначала расщепляется во внеклеточном домене АБП сразу за пределами трансмембранного домена (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента АБПβ (СКФβ), содержащего ТМ и цитоплазматический домен. СКФβ представляет собой субстрат для γ-секретазы, которая расщепляется в нескольких соседних положениях внутри ТМ с образованием пептидов Аβ и цитоплазматического фрагмента. Различные протеолитические расщепления, опосредованные γ-секретазой, приводят к образованию пептидов Аβ с различной длиной цепи, например Аβ38, Аβ40 и Аβ42. Последний считается более патогенным амилоидным пептидом из-за его сильной тенденции к образованию нейротоксических агрегатов. β-секретаза представляет собой типичную аспартилпротеазу.

γ-Секретаза представляет собой высокомолекулярный комплекс, состоящий из четырех основных субъединиц: пресенилина (PS, включая PS1 и PS2), никастрина, дефектного белка 1 передней глотки (АРН-1) и усилителя пресенилина 2 (PEN-2). Была опубликована атомная структура γ-секретазы человека с разрешением 3,4 Å (X. Bai, С.Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature, 525 (2015), 212-217). Пресенилины содержат каталитический сайт и представляют группу атипичных аспартилпротеаз, которые расщепляют свои субстраты внутри ТМ и которые сами являются политопными мембранными белками. Считается, что другие важные компоненты γ-секретазы, никастрин и продукты генов aph1 и pen-2 ответственны за распознавание и рекрутирование субстрата. Доказанными субстратами γ-секретазы являются АБП и белки семейства рецепторов Notch, однако γ-секретаза обладает слабой субстратной специфичностью, и многие другие мембранные белки, не связанные с АБП и Notch, расщепляются с помощью γ-секретазы in vitro.

γ-Секретазная активность является абсолютно необходимой для продуцирования пептидов Аβ. Это было показано как генетическими методами, т.е. устранением генов пресенилина, так и низкомолекулярными ингибирующими соединениями. Согласно гипотезе амилоидного каскада продуцирование и отложение Аβ является основной причиной заболевания в случае БА. Следовательно, считается, что селективное и сильное ингибирование γ-секретазы может быть полезным для профилактики и лечения БА.

Альтернативный способ лечения представляет собой модуляцию активности γ-секретазы, которая приводит к избирательному снижению продуцирования Аβ42. Это может привести к увеличению количества более коротких изоформ Аβ, таких как Аβ38, Аβ37 или других, которые не обладают или обладают пониженной способностью к агрегации и образованию бляшек и не являются нейротоксичными или обладают меньшей нейротоксичностью. Соединения, модулирующие активность γ-секретазы, включают некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и родственные аналоги (Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-216).

Многочисленные документы описывают современные знания о γ-секретазной модуляции, например, следующие публикации: Morihara et at, J. Neurochem., 83 (2002), 1009-12; Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002), 226-54; Takahashi et al., J. Biol. Chem., 278 (2003), 18644-70; Beher et al, J. Biol. Chem., 279 (2004), 43419-26; Lleo et al., Nature Med., 10 (2004), 1065-6; Kukar et al., Nature Med., 11 (2005), 545-50; Perretto et al., J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20; Clarke et al., J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89; Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223; Narlawar et al., J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91; Ebke et al., J. Biol Chem., 286 (2011) 37181-86; Oehlich, Gijsen et al., J. Med. Chem., 54 (2011), 669-698; Li et al, Biochemistry, 52 (2013), 3197-3216; Hall et al., Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145; Bursavich et al., J. Med. Chem., 59 (2016); WO 2018/111926.

Следовательно, модулирование активности γ-секретазы является многообещающей терапевтической стратегией для лечения или профилактики таких заболеваний, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге, как болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, кохлеарная синаптопатия, потеря слуха, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.

Существует потребность в новых соединениях, препаратах, способах лечения и терапии для лечения заболеваний и нарушений, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге. Следовательно, целью данного изобретения является предложить соединения с улучшенными терапевтическими свойствами, полезные для лечения, предотвращения или облегчения таких заболеваний и нарушений.

Сущность изобретения

Первый объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I)

где

R¹ представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси или низший алкокси, замещенный галогеном,

и R¹ может быть разным, если n=2 или 3;

m равно 1, 2 или 3;

n равно 1, 2 или 3;

Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

где

R² представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;

R³ представляет собой водород или галоген;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I), описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий реакцию соединения 7

с амином 8

где Ar, R¹, n и m описаны выше,

с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и полученное по способу, описанному выше.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

Дополнительный объект данного изобретения представляет собой способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание сущности изобретения

Следующие определения общих терминов, используемых в данном описании, применяются

независимо от того, используются ли рассматриваемые термины по отдельности или в сочетании с другими группами.

Термин «низший алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к насыщенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, с одним или несколькими разветвлениями, причем алкильная группа, как правило, содержит от 1 до 7 атомов углерода («С_1-7-алкил»), например метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (и-пропил), н-бутил, и-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), т-бутил (трет-бутил), изопентил, 2-этилпропил, 1,2-диметилпропил и тому подобное. Конкретные низшие алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода («С_1-4-алкил»).

Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает алкильную группу, описанную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном, предпочтительно, фтором, например CF₃, CHF₂, CH2F, CHFCF₃, CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, CH₂C(CH₃)₂CF₃, CH₂CF₂CF₃, CH(CF₃)₂, CH₂CF₃, (CH₂)₂CF₃, (CH₂)₃CF₃, CH(CH₃)CF₃, CF₂CF₃ и тому подобное. Предпочтительной группой является CF₃.

Термин «алкокси», отдельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин «алкил» имеет ранее определенное значение, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретные «алкокси» представляют собой метокси и трет-бутокси.

Термин «низший алкокси, замещенный галогеном» обозначает низшую алкокси-группу, описанную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном, предпочтительно, фтором.

Термин «галоген» или «галогено», отдельно или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод, а конкретно фтор, хлор или бром, конкретнее фтор или хлор. Термин «галогено» в комбинации с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, в частности замещение одним-пятью галогенами, в частности одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с такими неорганическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и такими органическими кислотами, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин.

Особенно предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Термин «защитная группа» (ЗГ) обозначает группу, которая избирательно блокирует реакционноспособный сайт в многофункциональном соединении, так чтобы можно было избирательно проводить химическую реакцию по другому незащищенному реакционноспособному сайту в понимании, традиционно связанном с ним в области синтетической химии. Защитные группы можно удалять в подходящий момент. Типовыми защитными группами являются защитные амино-группы, защитные карбокси-группы или защитные гидрокси-группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительными конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc). Типовые защитные группы и их применение в органическом синтезе описаны, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

Термин «асимметрический атом углерода» или «асимметрический центр» означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в «R»- или «S»-конфигурации.

В данном тексте используются следующие сокращения: Boc=трет-бутилоксикарбонил, CAS RN=регистрационный номер Химической реферативной службы, DIAD=диизопропил азодикарбоксилат, ДМФ=диметилформамид, EtOAc=этилацетат, ЕtOН=этанол, ФТС=фетальная телячья сыворотка, ГХМС=газовая хроматография-масс-спектрометрия, ч.=час(ы), Гал=галоген, Гепт=гептан, ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография, IMDM=среда Дульбекко, модифицированная по способу Исков, ЖХМС=жидкостная хроматография-масс-спектрометрия, MeCN=ацетонитрил, МеОН=метанол, Me2SO=диметилсульфоксид (ДМСО), MOM=метоксиметил, мин=минута(ы), мл=миллилитр, мкл=микролитр, МС=массовый спектр, NaOMe=натрия метоксид, NaOtBu=натрия трет-бутилоксид, nBuLi=n-бутиллитий, NEt3=триэтиламин (ТЭА), NMP=N-метил-2-пирролидон, ОАс=Ацетокси, Pd2(dba)3=трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), p-TsOH=p-толуолсульфоновая кислота, R=любая группа, КТ=комнатная температура, СФХ=сверхкритическая флюидная хроматография, tBuXPhos=2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, ТБМЭ=трет-бутилметилэфир, ТЭА=триэтиламин, ТФК=трифторуксусная кислота, ТГФ=тетрагидрофуран, ТГП=тетрагидропиран.

Соединения по изобретению

В первом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы

где

R¹ представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси или низший алкокси, замещенный галогеном,

и R¹ может быть разным, если n=2 или 3;

m равно 1, 2 или 3;

n равно 1, 2 или 3;

Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

где

R² представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;

R³ представляет собой водород или галоген;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia):

где R¹, m, n и Ar описаны выше,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):

где R¹, m, n и Ar описаны выше,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой галоген.

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой фтор или хлор.

В одном варианте реализации изобретения m равно 1 или 2.

В одном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, причем Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

где

R² представляет собой низший алкил или низший алкокси;

R³ представляет собой водород.

В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, причем Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

где

R² представляет собой метил или метокси;

R³ представляет собой водород.

В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой галоген;

m равно 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3;

Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

где

R² представляет собой низший алкил или низший алкокси;

R³ представляет собой водород.

В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой фтор или хлор,

m равно 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3;

Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

где

R² представляет собой метил или метокси;

R³ представляет собой водород.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли может/могут содержать один или более асимметрических центров и может/могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы или смеси диастереомерных рацематов.

В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, выбранное из:

(R)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3,5-дифторфенокси)-R-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4] триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4] триазол-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-7-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((lR,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амина;

(R)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-9-(4-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(S)-9-(4-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-9-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-9-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(R)-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(S)-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В дополнительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, выбранное из:

(R)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4] триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амина;

(R)-N-((lR,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((lR,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина; и

(S)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

или его фармацевтически приемлемая соль. Способы получения

Способы получения соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, также являются объектом данного изобретения.

Получение соединений формулы (I) по данному изобретению можно осуществлять путем последовательного или конвергентного синтеза. Способы синтеза по изобретению проиллюстрированы на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки получаемых в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в последующем описании способов, имеют значение, указанное ранее в данном документе, если не указано иное.

Если один из исходных материалов, промежуточных соединений или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционноспособными в условиях реакции одного или более реакционных этапов, соответствующие защитные группы (описанные, например, в "Protective

Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley,

New York) могут вводиться до решающего этапа с помощью способов, хорошо известных в данной

области техники. Такие защитные группы можно удалять на более позднем этапе синтеза, используя стандартные

способы, описанные в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил

(Вое), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос),

карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Если исходные вещества или промежуточные соединения содержат стереогенные центры, соединения формулы (I) можно получать в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделять способами, хорошо известными в данной области техники, например, хиральной ВЭЖХ, хиральной СЖХ или хиральной кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделять на антиподы с помощью диастереомерных солей путем кристаллизации с оптически чистыми кислотами или путем разделения антиподов специальными хроматографическими методами с использованием хирального адсорбента или хирального элюента. Одинаково возможно разделять исходные вещества и промежуточные соединения, содержащие стереогенные центры, с получением диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений. Применение таких диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), как правило, приводит к получению соответствующих диастереомерно/энантиомерно обогащенных соединений формулы (I).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что последовательность реакций можно менять в зависимости от реакционной способности и природы промежуточных соединений.

Конкретнее, соединения формулы (I) можно получать способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия реакций для отдельных этапов реакций известны специалисту в данной области техники. Кроме того, описанные в литературе условия реакции, влияющие на описанные реакции, можно найти, например, в: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Было обнаружено, что реакции удобно проводить в присутствии или в отсутствие растворителя. Не существует конкретных ограничений по природе предполагаемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по меньшей мере в некоторой степени. Описанные реакции могут проходить в широком диапазоне температур, а точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне от -78°С до температуры кипения. Время, необходимое для реакции, также может сильно варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы реагентов. При этом периода от 0,5 часа до нескольких суток обычно достаточно, чтобы получить описанные промежуточные соединения и соединения. Последовательность реакции не ограничена приведенной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, последовательность этапов реакции можно свободно менять.

Если исходные материалы или промежуточные соединения коммерчески не доступны или их синтез не описан в литературе, их можно получить по аналогии с существующими процедурами для близких аналогов или как описано в экспериментальном разделе.

В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (I), описанные в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть получены способом, включающим реакцию соединения 7

с амином 8

Где Ar, R¹, n и m описаны в данном документе,

с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте реализации изобретения способ по изобретению можно проводить в присутствии катализатора, например палладия, необязательно в присутствии лиганда, например 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила.

В дополнительном варианте реализации изобретения способ по изобретению может дополнительно включать этап проведения хирального разделения для получения соединений формул (Ia) и (Ib).

В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (I), где R¹, n, m и Ar описаны в данном документе, и их промежуточные соединения могут быть получены аналогично литературным методикам и/или аналогично изображенным, например, на Схемах 1 и 2, соответственно.

Получение соединений формулы (I) может начинаться с защиты 3,5-дибромо-1Н-1,2,4-триазола 2 МОМ-группой для получения 3. Региоселективное литирование галогена с помощью nBuLi с последующим добавлением альдегида в качестве электрофила, содержащего углеродную цепь другой длины (m=1, 2 или 3), давало спирт 4. Затем проводили сочетание по Мицунобу с использованием различных фенолов для обеспечения производных арилового эфира 5. После сопутствующего снятия защиты ТГФ-защищенного первичного спирта и МОМ-защищенного триазола в кислых условиях, получали производные 6. Затем проводили внутримолекулярную циклизацию с использованием цианометилентриметилфосфорана для получения 7. Наконец, сочетание типа Бухвальда с амином формулы 8 в присутствии палладия и лиганда дало соединения формулы (I). Препаративная хиральная ВЭЖХ обеспечила возможность отделения энантиомеров.

Соединения 8, изображенные на схеме 1, могут быть получены в соответствии со схемой 2, начиная с трет-бутил N-[(1S,5R,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата 9 (CAS RN 847862-26-4). Сочетание 9 с гетероциклическими галогенидами общей формулы Ar-Х может быть осуществлено в термических условиях в растворителе, таком как этанол или NMP, в присутствии основания, такого как Et₃N, или с использованием реакций замещения в каталитических условиях (таких как, например, палладиевый (0) или медный (II) катализ) с получением соединений 10. После снятия защиты кислотой, например трифторуксусной кислотой, получали соединения 8.

Гетероциклические галогениды являются либо коммерчески доступными, либо хорошо известными в литературе, поэтому их можно получить способами, известными в данной области техники.

В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, произведенное в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе.

Фармацевтические композиции и введение

Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение также можно осуществлять парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов). Введение также можно осуществлять местно, например трансдермальное введение или в форме глазных или ушных капель.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут обрабатываться с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для производства фармацевтических препаратов, таких как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, драже, твердые желатиновые капсулы, инъекционные растворы или препараты для местного применения. В качестве носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.

Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы, и т.д. Однако в зависимости от природы активного вещества носители, как правило, не требуются в случае мягких желатиновых капсул.

Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, спирты, полиолы, сахароза, глюкоза, инвертный сахар, растительное масло и т.д.

Подходящими носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенезированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы, и т.д.

Подходящими носителями для препаратов для местного применения для глаз являются, например, циклодекстрины, маннит или многие другие носители и вспомогательные вещества, известные в данной области техники.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, также являются объектом данного изобретения, также как и способ их получения, который включает объединение одного или более соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и, если необходимо, одного или более других терапевтически ценных веществ вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в форму для галенового введения.

Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и, конечно, будет подбираться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения подходящей будет суточная доза, составляющая от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, около 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 13 отдельные дозы, которые могут содержать, например, одинаковое количество. В случае местного применения препарат может содержать от 0,001% до 15% по массе лекарственного средства и требуемую дозу, которая может составлять от 0,1 до 25 мг, можно вводить либо в виде единичной дозы раз в день или в неделю, либо в виде нескольких доз (от 2 до 4) в день или нескольких доз в неделю. При этом следует понимать, что приведенный в данном документе верхний или нижний предел может быть превышен, если это показано.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть приготовлена следующим образом.

Приготовление фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению

Состав таблетки (влажная грануляция)

Технология производства: 1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.

2. Высушить гранулы при 50°С.

3. Пропустить гранулы через соответствующее помольное оборудование.

4. Добавить ингредиент 5 и перемешивать в течение трех минут; спрессовать на соответствующем прессе.

Состав капсулы

Технология производства:

1. Смешивать ингредиенты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 30 минут.

2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 минут.

3. Наполнить соответствующие капсулы.

Показания

Объектом данного изобретения также является соединение формулы (I), описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Как описано выше, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве модуляторов гамма-секретазы.

В одном аспекте данного изобретения предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, или их фармацевтически приемлемая соль, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

В одном варианте реализации данного изобретения предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, или их фармацевтически приемлемая соль, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера.

В дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемой соли, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

В одном варианте реализации данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемой соли, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.

В дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.

В одном варианте реализации данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.

В дополнительном аспекте данного изобретения предложен способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, кохлеарной синаптопатии, потери слуха, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте реализации данного изобретения предложен способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Примеры

Данное изобретение будет более понятно со ссылкой на нижеприведенные примеры. При этом формулу изобретения не следует понимать как ограниченную объемом примеров.

1) Предварительные примеры

1.1) Общее

Аналитический метод: ВЭЖХ (метод ЖХМС_быстрый градиент)

- колонка: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2,1×30 мм, 1,8 мкм

- Растворитель А: Вода 0,01% муравьиная кислота; Растворитель Б: ацетонитрил (MeCN)

- Градиенты:

1.2) Получение промежуточных соединений

1.2.1) Промежуточные соединения типа 7, с m=1

Промежуточное соединение 7-1:

2-бром-7-(3,5-дифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол

Этап 1: 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазол (10 г, 44,1 ммоль, Экв.: 1) объединяли с ДМФ (175 мл) с получением светло-желтого раствора. В условиях перемешивания и аргона гидрид натрия (60% в масле) (2,12 г, 52,9 ммоль, Экв. 1,2) добавляли частями (макс. 250 мг) в течение периода 45 мин при макс. 25°С и затем перемешивали в течение 1 ч. при КТ. Хлор(метокси)метан (3,55 г, 3,35 мл, 44,1 ммоль, Экв.: 1) добавляли по каплям в течение периода 20 мин. при макс. 25°С, а затем перемешивали в условиях аргона при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (400 мл) и экстрагировали 3 раза с помощью ТБМЭ (600 мл). Органически слои промывали водой (300 мл), а затем рассолом (300 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3,5-дибром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол в виде белого твердого вещества (10,2 g 85%). МС (ЭР+) m/z: 272,1 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3,5-дибром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (3 г, 11,1 ммоль, Экв.: 1) объединяли с ТГФ (27 мл) с получением бесцветного раствора, а затем охлаждали в ванне сухой лед/ацетон до -75°С. N-бутиллитий 1,6 М в гексане (7,34 мл, 11,7 ммоль, Экв.: 1,06) добавляли по каплям в течение периода 20 мин. Желтый раствор перемешивали в течение 45 мин. при -75°С. Теперь, раствор 3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропанала (2,1 г, 13,3 ммоль, Экв.: 1,2) в ТГФ (27 мл) добавляли по каплям в течение периода 30 мин., а затем перемешивали в течение 45 мин. при -75°С. Ванну сухой лед/ацетон удаляли, а реакции позволяли нагреться в течение более 1 ч. до около 15°С, и затем ее гасили с помощью 60 мл насыщенного NH₄Cl-раствора с последующими 45 мл воды и 90 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2×90 мл). Органические слои промывали рассолом (60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 80:20 до 0:100) с получением 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ола в виде бесцветного масла (3,25 г 83,8%). МС (ЭР+) m/z: 352,0 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ол (500 мг, 1,43 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора, и, в условиях перемешивания и аргона, добавляли 3,5-дифторфенол (223 мг, 1,71 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (468 мг, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25). Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (361 мг, 347 мкл, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 2-3 мин. при макс. +3-5°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3,5-дифторфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (542 мг, 82%). МС (ЭР+) (-ТГП) m/z: 378,1/380,1 ([М+Н]⁺).

Этап 4: 3-бром-5-(1-(3,5-дифторфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (535 мг, 1,16 ммоль, Экв.: 1) объединяли с метанолом (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,56 г, 3,8 мл, 46,3 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3,5-дифторфенокси)пропан-1-ола в виде белого твердого вещества (350 мг, 90%). МС (ЭР+) m/z: 334,0 [(М+Н)⁺].

Этап 5: 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3,5-дифторфенокси)пропан-1-ол (350 мг, 1,05 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,62 мл, 1,31 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-7-(3,5-дифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4]триазола в виде бесцветного масла (255 мг, 77%). МС (ЭР+) m/z: 315,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-2:

2-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-

((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ол (500 мг, 1,43 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3-хлор-5-фторфенол (209 мг, 1,43 ммоль, Экв.: 1) и трифенилфосфин (468 мг, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли со сверхсухим ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (361 мг, 347 мкл, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (605 мг, 88%). ГХМС (ИП+) m/z: 478,9 [(М+Н)⁺]

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (600 мг, 1,25 ммоль, Экв.: 1) объединяли с метанолом (9,5 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,94 г, 4,12 мл, 50,1 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Ее охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 3-(3-бром- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3-хлор-5-фторфенокси)пропан-1-ола в виде бесцветной пены (405 мг, 92%). МС (ЭР+) m/z: 351,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 3-(3-бром- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3-хлор-5-фторфенокси)пропан-1-ол (405 мг, 1,16 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (12,5 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,89 мл, 1,44 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4]триазола в виде бесцветного масла (284 мг, 73%). МС (ЭР+) m/z: 333,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-3:

2-бром-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ол (504 мг, 1,44 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 2,3,4-трифторфенол (256 мг, 1,73 ммоль, Экв. 1,2) и трифенилфосфин (472 мг, 1,8 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (364 мг, 350 мкл, 1,8 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-1-(метоксиметил)-5-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1-(2,3,4-трифторфенокси)пропил)-1Н-1,2,4-триазола в виде светло-желтого масла (632 мг, 91%). ГХМС (ИП+) m/z: 479,0 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром- 1-(метоксиметил)-5-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1-(2,3,4-трифторфенокси)пропил)-1Н-1,2,4-триазол (154 мг, 321 мкмоль, Экв.: 1) объединяли с метанолом (2,5 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (1,26 г, 1,05 мл, 12,8 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (10 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(2,3,4-трифторфенокси)пропан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (106 мг, 93%). МС (ЭР+) m/z: 353,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 3-(3-бром-1Н- 1,2,4-триазол-5-ил)-3-(2,3,4-трифторфенокси)пропан-1-ол (102 мг, 290 мкмоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (3 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (724 мкл, 362 мкмоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (3 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазола в виде бесцветного масла (70 мг, 72%). МС (ЭР+) m/z: 333,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-4:

2-бром-7-(4-хлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4]триазол

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ол (500 мг, 1,43 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 4-хлорфенол (220 мг, 1,71 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (468 мг, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (361 мг, 347 мкл, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-1-(метоксиметил)-5-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1-(2,3,4-трифторфенокси)пропил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (520 мг, 79%). МС (ЭР+) m/z: 462,1 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(4-хлорфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (517 мг, 1,12 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,42 г, 3,69 мл, 44,9 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (35 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(4-хлорфенокси)пропан-1-ола в виде белой пены (335 мг, 89%). МС (ЭР+) m/z: 331,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(4-хлорфенокси)пропан-1-ол (323 мг, 971 мкмоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (10 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,43 мл, 1,21 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Ее охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-7-(4-хлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазола в виде белого твердого вещества (240 мг, 78%) МС (ЭР+) m/z: 315,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-5:

2-бром-7-(3-хлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4]триазол

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ол (500 мг, 1,43 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3-хлорфенол (220 мг, 1,71 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (468 мг, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) (468 мг, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (361 мг, 347 мкл, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3-хлорфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (545 мг, 82%). МС (ЭР+) m/z: 462,1 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3-хлорфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (540 мг, 1,17 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,62 г, 3,85 мл, 46,9 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (35 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3-хлорфенокси)пропан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (360 мг, 92%). МС (ЭР+) m/z: 331,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3-хлорфенокси)пропан-1-ол (355 мг, 1,07 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,67 мл, 1,33 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-7-(3-хлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазола в виде бесцветного масла (249 мг, 74%) МС (ЭР+) m/z: 315,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-6:

2-бром-7-(3,5-дихлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропан-1-ол (500 мг, 1,43 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3,5-дихлорфенол (279 мг, 1,71 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (468 мг, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (361 мг, 347 мкл, 1,78 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3,5-дихлорфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (625 мг, 82%). ГХМС, m/z 494,0 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3,5-дихлорфенокси)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пропил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (620 мг, 1,25 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (10 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,93 г, 4,11 мл, 50,1 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакцию охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (35 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3,5-дихлорфенокси)пропан-1-ола в виде белой пены (408 мг, 88%). МС (ЭР+) m/z: 367,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 3-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-3-(3,5-дихлорфенокси)пропан-1-ол (400 мг, 1,09 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11,5 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,72 мл, 1,36 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-7-(3,5-дихлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазола в виде бесцветного масла (288 мг, 75%) МС (ЭР+) m/z: 349,9 [(М+Н)⁺].

1.2.2) Промежуточные соединения типа 7, с m=2

Промежуточное соединение 7-7:

2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 3,5-дибром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (4 г, 14,8 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше) объединяли с ТГФ (36 мл) с получением бесцветного раствора и охлаждали в ванне сухой лед/ацетон до -75°С. n-Бутиллитий (1,6 М в гексане, 9,78 мл, 15,7 ммоль, Экв.: 1,06) добавляли по каплям в течение периода 20 мин. Желтый раствор перемешивали в течение 45 мин. при -75°С. Затем раствор 4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутанала (3,05 г, 17,7 ммоль, Экв.: 1,2) в ТГФ (36 мл) добавляли по каплям в течение периода 30 мин., а затем смесь перемешивали в течение 45 мин. при -75°С. Ванну сухой лед/ацетон удаляли, а реакционной смеси позволяли нагреться в течение более 1 ч. до около 15°С, и затем ее гасили с помощью 80 мл насыщенного NH₄Cl раствора с последующими 55 мл воды и 120 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 120 мл). Органические слои промывали рассолом (80 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 80:20 до 0:100) с получением 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ола в виде бесцветного масла (3,75 г 69%). МС (ЭР+) m/z: 364,0 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (500 мг, 1,37 ммоль, Экв.: 1), 3-хлор-5-фторфенол (241 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (450 мг, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (347 мг, 334 мкл, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (620 мг, 91%). МС (ЭР+) m/z: 410,0 (-ТГП) [(М+Н)⁺].

Этап 3: 3-бром-5-(1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (620 мг, 1,26 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (10 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,96 г, 4,13 мл, 50,3 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (35 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (435 мг, 94%). МС (ЭР+) m/z: 365,9 [(М+Н)⁺].

Этап 4: 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)бутан-1-ол (430 мг, 1,18 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (12 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,95 мл, 1,47 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (70 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде бесцветного масла (320 мг, 78%) МС (ЭР+) m/z: 347,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-8:

2-бром-8-(3,5-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-

((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (550 мг, 1,51 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3,5-дифторфенол (196 мг, 1,51 ммоль, Экв.: 1) и трифенилфосфин (495 мг, 1,89 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (27 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (382 мг, 367 мкл, 1,89 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3,5-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (530 мг, 73%). МС (ЭР+) m/z: 476,0 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3,5-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (530 мг, 1,11 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (8,5 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,39 г, 3,65 мл, 44,5 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакцию охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3,5-дифторфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (372 мг, 96%). МС (ЭР+) m/z: 348,0 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3,5-дифторфенокси)бутан-1-ол (370 мг, 1,06 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,66 мл, 1,33 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои промывали рассолом (80 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(3,5-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде бесцветного масла (254 мг, 72%) МС (ЭР+) m/z: 330,0 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-9:

2-бром-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (500 мг, 1,37 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 2,3,4-трифторфенол (244 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (450 мг, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (347 мг, 334 мкл, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-1-(метоксиметил)-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1-(2,3,4-трифторфенокси)бутил)-1Н-1,2,4-триазола в виде светло-желтого масла (575 мг, 84%). МС (ЭР+) m/z: 412,0 (-ТГП) [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром- 1-(метоксиметил)-5-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1-(2,3,4-трифторфенокси)бутил)-1Н-1,2,4-триазол (570 мг, 1,15 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,54 г, 3,79 мл, 46,1 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2,3,4-трифторфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (400 мг, 94%). МС (ЭР+) m/z: 366,0 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2,3,4-трифторфенокси)бутан-1-ол (395 мг, 1,08 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,7 мл, 1,35 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (70 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде бесцветного масла (285 мг, 75%) МС (ЭР+) m/z: 347,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-10:

2-бром-8-(2,4-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (495 мг, 1,36 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 2,4-дифторфенол (212 мг, 1,63 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (450 мг, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (344 мг, 330 мкл, 1,7 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(2,4-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (549 мг, 84%). МС (ЭР+) m/z: 392,0 (-ТГП) [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(2,4-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (545 мг, 1,14 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,51 г, 3,76 мл, 45,8 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (35 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного твердого вещества (360 мг, 90%). МС (ЭР+) m/z: 348,0 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2,4-дифторфенокси)бутан-1-ол (355 мг, 1,02 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (10,5 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,55 мл, 1,27 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(2,4-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде бесцветного масла (285 мг, 75%) МС (ЭР+) m/z: 330,0 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-11:

2-бром-8-(3-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (500 мг, 1,37 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3-хлорфенол (212 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (450 мг, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (347 мг, 334 мкл, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3-хлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1H-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (560 мг, 85%). МС (ЭР+) m/z: 474,0 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3-хлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (555 мг, 1,17 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,61 г, 3,84 мл, 46,8 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3-хлорфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (375 мг, 92%). МС (ЭР+) m/z: 347,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3-хлорфенокси)бутан-1-ол (370 мг, 1,07 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,67 мл, 1,33 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(3-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде бесцветного масла (263 мг, 75%) МС (ЭР+) m/z: 329,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-12:

2-бром-8-(2-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (492 мг, 1,35 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 2-хлорфенол (208 мг, 1,62 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (443 мг, 1,69 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (347 мг, 334 мкл, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(2-хлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (560 мг, 85%). МС (ЭР+) m/z: 392,0 (-ТГП) [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(2-хлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (560 мг, 1,18 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,65 г, 3,87 мл, 47,2 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Ее охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2-хлорфенокси)бутан-1-ола в виде белого твердого вещества (362 мг, 88%). МС (ЭР+) m/z: 347,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2-хлорфенокси)бутан-1-ол (360 мг, 1,04 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,6 мл, 1,3 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(2-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде белого твердого вещества (260 мг, 76%) МС (ЭР+) m/z: 329,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-13:

2-бром-8-(4-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (500 мг, 1,37 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 4-хлорфенол (212 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (450 мг, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (347 мг, 334 мкл, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(4-хлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1H-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (489 мг, 75%). МС (ЭР+) m/z: 474,9 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(4-хлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (485 мг, 1,02 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (8 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,03 г, 3,36 мл, 40,9 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(4-хлорфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (320 мг, 90%). МС (ЭР+) m/z: 347,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(4-хлорфенокси)бутан-1-ол (310 мг, 894 мкмоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,24 мл, 1,12 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (70 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(4-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде белого твердого вещества (182 мг, 61%) МС (ЭР+) m/z: 329,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-14:

2-бром-8-(3,5-дихлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (509 мг, 1,4 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3,5-дихлорфенол (273 мг, 1,68 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (458 мг, 1,75 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (353 мг, 340 мкл, 1,75 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3,5-дихлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)- 1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (670 мг, 94%). ГХМС, m/z 423,9 (-ТГП) [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3,5-дихлорфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (665 мг, 1,31 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (10 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (5,15 г, 4,29 мл, 52,2 ммоль, Экв.: 40) (экзотермический). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (40 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 80 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бутан-1-ола в виде белой пены (435 мг, 87%). МС (ЭР+) m/z: 381,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бутан-1-ол (430 мг, 1,13 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (12 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,82 мл, 1,41 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 50 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(3,5-дихлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде белого твердого вещества (285 мг, 69%) МС (ЭР+) m/z: 363,9 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-15:

2-бром-8-(2,3-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (498 мг, 1,37 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 2,3-дифторфенол (213 мг, 1,64 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (448 мг, 1,71 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (346 мг, 332 мкл, 1,71 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(2,3-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (560 мг, 86%). ГХМС, m/z 392,0 (-ТГП) [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(2,3-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (555 мг, 1,17 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,59 г, 3,83 мл, 46,6 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (35 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (90 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2,3-дифторфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (375 мг, 92%). МС (ЭР+) m/z: 348,0 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(2,3-дифторфенокси)бутан-1-ол (372 мг, 1,07 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (11 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,67 мл, 1,34 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(2,3-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде белого твердого вещества (255 мг, 72%). МС (ЭР+) m/z: 330,0 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-16:

2-бром-8-(3,4-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутан-1-ол (500 мг, 1,37 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3,4-дифторфенол (214 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (450 мг, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (347 мг, 334 мкл, 1,72 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3,4-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (550 мг, 84%). МС (ЭР+) m/z: 392,0 (-ТГП) [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3,4-дифторфенокси)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бутил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (550 мг, 1,15 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (9 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,55 г, 3,79 мл, 46,2 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (35 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 4-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3,4-дифторфенокси)бутан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (385 мг, 95%). МС (ЭР+) m/z: 348,0 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 4-(3-бром- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(3,4-дифторфенокси)бутан-1-ол (380 мг, 1,09 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (12 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,73 мл, 1,36 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 60 мл). Органические слои промывали рассолом (15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 0:100) с получением 2-бром-8-(3,4-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде бесцветного масла (292 мг, 81%). МС (ЭР+) m/z: 330,0 [(М+Н)⁺].

1.2.3) Промежуточные соединения типа 7, с m=3

Промежуточное соединение 7-17:

2-бром-9-(4-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин

Этап 1: 3,5-дибром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (10,2 г, 37,7 ммоль, Экв.: 1, описан в настоящем документе выше) объединяли с ТГФ (90 мл) с получением бесцветного раствора. Затем смесь охлаждали в ванне сухой лед/ацетон до -75°С. N-бутиллитий 1,6 М в гексане (24,9 мл, 39,9 ммоль, Экв.: 1,06) добавляли по каплям в течение периода 20 мин. Желтый раствор перемешивали в течение 45 мин. при -75°С. Затем раствор 5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентанала (8,41 г, 45,2 ммоль, Экв.: 1,2) в ТГФ (90 мл) добавляли по каплям в течение периода 30 мин. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин. при -75°С. Ванну сухой лед/ацетон удаляли, а реакционной смеси позволяли нагреться в течение более 1 ч. до около 15°С. Реакционную смесь гасили с помощью 190 мл насыщенного NH₄Cl-раствора с последующими 190 мл воды и 250 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 250 мл). Органические слои промывали рассолом (200 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 80:20 до 20:80) с получением 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентан-1-ола в виде светло-желтого масла (11,4 г 80%). МС (ЭР+) m/z: 378,1/380,1 ([М+Н]⁺).

Этап 2: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентан-1-ол (500 мг, 1,32 ммоль, Экв.: 1), 4-фторфенол (178 мг, 1,59 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (433 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (334 мг, 321 мкл, 1,65 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(4-фторфенокси)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде светло-желтого масла (485 мг, 77%). МС (ЭР+) m/z: 474,1 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 3-бром-5-(1-(4-фторфенокси)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (480 мг, 1,02 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (8 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,01 г, 3,34 мл, 40,6 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 90:10 до 0:100) с получением 5-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-(4-фторфенокси)пентан-1-ола (325 мг, 944 мкмоль, Экв.: 1) в виде бесцветного вязкого масла (330 мг, 94%). МС (ЭР+) m/z: 346,0 [(М+Н)⁺].

Этап 4: 5-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-(4-фторфенокси)пентан-1-ол (325 мг, 944 мкмоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (10 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,36 мл, 1,18 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 2-бром-9-(4-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепина в виде бесцветного вязкого масла (308 мг, 58%). МС (ЭР+) m/z: 326,0 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-18:

2-бром-9-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентан-1-ол (500 мг, 1,32 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 2,3,4-трифторфенол (235 мг, 1,59 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (433 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (334 мг, 321 мкл, 1,65 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-1-(метоксиметил)-5-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1-(2,3,4-трифторфенокси)пентил)-1Н-1,2,4-триазола в виде светло-желтого масла (555 мг, 82%). МС (ЭР+) m/z: 508,1 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром- 1-(метоксиметил)-5-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1-(2,3,4-трифторфенокси)пентил)-1Н-1,2,4-триазол (550 мг, 1,08 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (8 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,26 г, 3,55 мл, 43,3 ммоль, Экв.: 40) (экзотермический). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 80:20 до 0:100) с получением 5-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-(2,3,4-трифторфенокси)пентан-1-ола в виде бесцветного масла (390 мг, 94%). МС (ЭР+) m/z: 380,0 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 5-(3-бром-1Н- 1,2,4-триазол-5-ил)-5-(2,3,4-трифторфенокси)пентан-1-ол (385 мг, 1,01 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (10 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,53 мл, 1,27 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 2-бром-9-(2,3,4-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепина в виде белого твердого вещества (225 мг, 61%). МС (ЭР+) m/z: 362,0 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 7-19:

2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин

Этап 1: 1-(3-бром-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентан-1-ол (500 мг, 1,32 ммоль, Экв.: 1, описан в данном документе выше), 3-хлор-5-фторфенол (232 мг, 1,59 ммоль, Экв.: 1,2) и трифенилфосфин (433 мг, 1,65 ммоль, Экв.: 1,25) объединяли с ТГФ (25 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь охлаждали в условиях перемешивания и аргона в ледяной ванне. DIAD (334 мг, 321 мкл, 1,65 ммоль, Экв.: 1,25) добавляли по каплям в течение периода 5 мин. при макс. +3°С. Ледяную ванну удаляли, а реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при КТ. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 3-бром-5-(1-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветного масла (565 мг, 84%). МС (ЭР+) m/z: 506,0 [(М+Н)⁺].

Этап 2: 3-бром-5-(1-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)пентил)-1-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол (560 мг, 1,1 ммоль, Экв.: 1) объединяли с МеОН (8 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона добавляли 37% HCl в воде (4,36 г, 3,63 мл, 44,2 ммоль, Экв.: 40). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. без нагревания с последующим 1 ч. при температуре кипения. Ее охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (30 мл), нейтрализовали с помощью твердого бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 70 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 80:20 до 0:100) с получением 5-(3-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-(3-хлор-5-фторфенокси)пентан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла (350 мг, 83%). МС (ЭР+) m/z: 379,9 [(М+Н)⁺].

Этап 3: 5-(3-бром- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-(3-хлор-5-фторфенокси)пентан-1-ол (380 мг, 1 ммоль, Экв.: 1) объединяли со сверхсухим ТГФ (10 мл) с получением бесцветного раствора. В условиях перемешивания и аргона, добавляли раствор цианометилентриметилфосфорана в ТГФ (0,5 М) (2,51 мл, 1,25 ммоль, Экв.: 1,25) по каплям в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при температуре кипения. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (2х 40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO-хроматографии (Гепт.: EtOAc 95:5 до 50:50) с получением 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепина в виде бесцветного масла (218 мг, 60%). МС (ЭР+) m/z: 361,9 [(М+Н)⁺].

1.2.4) Промежуточные соединения типа 8

Промежуточное соединение 8-1:

(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-амин

Этап 1: В запаянной пробирке растворяли трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (500 мг, 2,21 ммоль) в EtOH (10 мл) и добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин (869 мг, 6,63 ммоль), а затем триэтиламин (894 мг, 1,23 мл, 8,84 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 20 мл CH₂Cl₂ и 20 мл воды. Органическую фазу экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (3 × 20 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в гептане) для получения трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил]карбамата в виде твердого вещества желтого цвета (496 мг, выход 71%). МС (ЭР+) m/z: 319,2 [(М+Н)⁺].

Этап 2: К светло-желтому раствору трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (260 мг, 817 мкмоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) добавляли ТФК (931 мг, 629 мкл, 8,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали на ионообменной колонке (Si-SCX-2, 10 г, промывали МеОН и высвобождали МеОН (NH₃ 2М)) для получения (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина 8-1 (195 мг, 804 мкмоль, выход 98,5%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 219,2 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 8-2:

(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин

Этап 1: Аналогично получению промежуточного соединения 8-1 (этап 1) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил] карбамата (2,00 г, 8,84 ммоль) и 3,5-дихлорпиридазина (2,0 г, 13.4 ммоль) в запаянной пробирке при 90°С, используя EtOH в качестве растворителя, в присутствии Et₃N (3,63 г, 5,0 мл, 35,9 ммоль), трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (1,71 г, 54%) получали в виде белого твердого вещества. МС (ЭР+) m/z: 339,2 [(М+Н)⁺].

Этап 2: К раствору трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (963 мг, 2,70 ммоль) в МеОН (22 мл) в запаянной пробирке добавляли раствор NaOMe в метаноле (25%, 1,9 мл, 8,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь адсорбировали на Isolute HM-N, и колоночная хроматография давала трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил]карбамат (362 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 335,2 [(М+Н)⁺].

Этап 3: Аналогично получению промежуточного соединения 8-1 (этап 2) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил] карбамата (0,93 г, 2,72 ммоль) в CH₂Cl₂ в присутствии ТФК (1,12 г, 0,76 мл, 9,86 ммоль) (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин 8-2 (225 мг, 96%) получали в виде белого твердого вещества и сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 235,2 [(М+Н)⁺].

Промежуточное соединение 8-3:

(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин

Аналогично промежуточным соединениям 8-1 и 8-2 указанное в заголовке соединение 8-3 получали в виде твердого вещества белого цвета из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил] карбамата и 5-хлор-3-метилпиридазина. МС (ЭР+) m/z: 219,3 [(М+Н)⁺].

1.3) Общая методика 1: Реакция сочетания Бухвальда

В запаянной пробирке к раствору промежуточного соединения 7 (0,25 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (7 мл) добавляли 1,0 эквивалента промежуточного соединения 8. Реакционную смесь дегазировали и добавляли NaOtBu (1,5 экв.) при КТ, и перемешивание продолжали в течение 10 минут перед добавлением tBu-Xphos (0,06 экв.) и Pd₂(dba)₃ (0,03 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70-80°С до завершения реакции (как правило, от 1 до 3 часов) и концентрировали в вакууме. Очистку проводили с помощью либо колоночной флэш-хроматографии, либо препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой для получения целевого продукта формулы (I).

Представленные далее примеры 1-64 являются одиночными энантиомерами, однако абсолютная конфигурация не была определена. Энантиомеры указаны в примерах в порядке, в котором они были элюированы из колонки.

Пример 1 и 2

(R)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

и

(S)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(3,5-дифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолом 7-1 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белого твердого вещества (пример 1): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,2 [(М+Н)] и (пример 2): 28 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,2 [(М+Н)⁺].

Пример 3 и 4

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амин

и

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4]триазолом 7-2 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 3): 18 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,1 [(М+Н)⁺] и (пример 4): 20 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,1 [(М+Н)⁺].

Пример 5 и 6

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

и

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолом 7-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 5): 20 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,2 [(М+Н)⁺] и (пример 6): 20 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,2 [(М+Н)⁺].

Пример 7 и 8

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 7): 34 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,1 [(М+Н)⁺] и (пример 8): 31 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,1 [(М+Н)⁺].

Пример 9 и 10

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3,5-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-8 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 9): 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺] и (пример 10): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺].

Пример 11 и 12

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-9 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 11): 42 мг, МС (ЭР+) m/z: 502,2 [(М+Н)⁺] и (пример 12): 41 мг, МС (ЭР+) m/z: 502,2 [(М+Н)⁺].

Пример 13 и 14

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 13): 32 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺] и (пример 14): 33 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺].

Пример 15 и 16

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3,5-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-8 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 15): 29 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺] и (пример 16): 25 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺].

Пример 17 и 18

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-yl)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-9 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 17): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,2 [(М+Н)⁺] и (пример 18): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,2 [(М+Н)⁺].

Пример 19 и 20

(R)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,4-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-10 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 19): 28 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺] и (пример 20): 28 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺].

Пример 21 и 22

(R)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-15 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 21): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺] и (пример 22): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺].

Пример 23 и 24

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридином 7-11 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 23): 22 мг, МС (ЭР+) m/z: 482,2 [(М+Н)⁺] и (пример 24): 22 мг, МС (ЭР+) m/z: 482,2 [(М+Н)⁺].

Пример 25 и 26

(R)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридином 7-12 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 25): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 482,2 [(М+Н)⁺] и (пример 26): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 482,2 [(М+Н)⁺].

Пример 27 и 28

(R)-7-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

и

(S)-7-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(4-хлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолом 7-4 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 27): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 452,1 [(М+Н)⁺] и (пример 28): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 452,1 [(М+Н)⁺].

Пример 29 и 30

(R)-7-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

и

(S)-7-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(3-хлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолом 7-5 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 29): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 452,1 [(М+Н)⁺] и (пример 30): 25 мг, МС (ЭР+) m/z: 452,1 [(М+Н)⁺].

Пример 31 и 32

(R)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридином 7-12 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 31): 20 мг, МС (ЭР+) m/z: 466,2 [(М+Н)⁺] и (пример 32): 20 мг, МС (ЭР+) m/z: 466,2 [(М+Н)⁺].

Пример 33 и 34

(R)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло [3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-15 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 33): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺] и (пример 34): 31 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺].

Пример 35 и 36

(R)-7-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

и

(S)-7-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(3,5-дихлорфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолом 7-6 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 35): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,1 [(М+Н)⁺] и (пример 36): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,1 [(М+Н)⁺].

Пример 37 и 38

(R)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,4-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-10 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 37): 34 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺] и (пример 38): 35 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺].

Пример 39 и 40

(R)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

и

(S)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(3,5-дифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолом 7-1 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 39): 32 мг, МС (ЭР+) m/z: 454,2 [(М+Н)⁺] и (пример 40): 31 мг, МС (ЭР+) m/z: 454,2 [(М+Н)⁺].

Пример 41 и 42

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридином 7-11 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 41): 30 мг, МС (ЭР+) m/z: 466,2 [(М+Н)⁺] и (пример 42): 28 мг, МС (ЭР+) m/z: 466,2 [(М+Н)⁺].

Пример 43 и 44

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3,5-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-8 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 43): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺] и (пример 44): 34 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺].

Пример 45 и 46

(R)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(4-хлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридином 7-13 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 45): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 466,2 [(М+Н)⁺] и (пример 46): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 466,2 [(М+Н)⁺].

Пример 47 и 48

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амин

и

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4] триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b] [1,2,4]триазолом 7-2 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 47): 28 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,1 [(М+Н)⁺] и (пример 48): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,1 [(М+Н)⁺].

Пример 49 и 50

(R)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3,5-дихлорфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-14 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 49): 19 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,1 [(М+Н)⁺] и (пример 50): 18 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,1 [(М+Н)⁺].

Пример 51 и 52

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

и

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазолом 7-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 51): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 472,2 [(М+Н)⁺] и (пример 52): 35 мг, МС (ЭР+) m/z: 472,2 [(М+Н)⁺].

Пример 53 и 54

(R)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3,4-дифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-16 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 53): 35 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺] и (пример 54): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)⁺].

Пример 55 и 56

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридином 7-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 55): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺] и (пример 56): 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,2 [(М+Н)⁺].

Пример 57 и 58

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

и

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридином 7-9 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 57): 27 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,2 [(М+Н)⁺] и (пример 58): 29 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,2 [(М+Н)⁺].

Пример 59 и 60

(R)-9-(4-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин

и

(S)-9-(4-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(4-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепином 7-17 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 59): 32 мг, МС (ЭР+) m/z: 464,2 [(М+Н)⁺] и (пример 60): 32 мг, МС (ЭР+) m/z: 464,2 [(М+Н)⁺].

Пример 61 и 62

(R)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-9-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин

и

(S)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-9-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепином 7-18 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 61): 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,2 [(М+Н)⁺] и (пример 62): 33 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,2 [(М+Н)⁺].

Пример 63 и 64

(R)-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин

и

(S)-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин

Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепином 7-19 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 8-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ давало указанные в заголовке продукты в виде белых твердых веществ (пример 63): 13 мг, МС (ЭР+) m/z: 498,2 [(М+Н)⁺] и (пример 64): 18 мг, МС (ЭР+) m/z: 498,2 [(М+Н)⁺].

2) Биологические примеры

2.1) Методика анализа: Анализ клеточной γ-секретазы

Клетки нейроглиомы Н4 человека, сверхэкспрессирующие человеческий АБП695 со шведской двойной мутацией (K595N/M596L), высевали из расчета 30000 клеток/лунку/100 мкл в 96-луночные планшеты в ИМСД, содержащую 10% ЭТС и 0,2 мг/л гигромицина В, и инкубировали при 37°С, 5% CO₂.

Через 3-4 часа после посева соединения разбавляли в среде и добавляли 50 мкл в виде 1,5-кратного концентрата для достижения конечной концентрации. Инкубацию соединений проводили в течение 24 часов. Конечные дозы, как правило, находились в диапазоне от 4 мкМ и ниже, с шагом в половину логарифма, до 0,0013 мкМ, что давало кривую доза-ответ из восьми точек.

В этом анализе применяли соответствующие контроли с использованием только носителя и эталонного соединения. Конечная концентрация Me₂SO составляла 0,4%.

После инкубации при 37°С, 5% CO₂, надосадочную жидкость подвергали количественному определению секретируемого Аβ42 с помощью набора для анализа AlphaLisa® (бета-амилоид человека 1-42 Набор, Perkin Elmer Inc.). 20 мкл надосадочной жидкости клеточной культуры переносили в аналитический планшет. Затем добавляли 10 мкл смеси связанного с AlphaLisa® улавливающего антитела и биотинилированного детектирующего антитела и инкубировали в течение 3 часов при КТ, осторожно встряхивая аналитический планшет. После дополнительного добавления 20 мкл донорных гранул аналитический планшет инкубировали в течение 30 минут при КТ и постоянном встряхивании без воздействия прямого света. Затем аналитический планшет считывали на Paradigm AlphaLisa® Reader, используя встроенную программу с возбуждением при 680 нм и испусканием при 570 нм.

Затем измеренные сигналы использовали для расчета значений ИК₅₀ для ингибирования секреции Аβ42 с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения XLfit 5.3 (от IDBS Ltd).

2.2) Результаты

В Таблице ниже приведены данные по ингибированию секреции Аβ42 для всех соединений:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где R¹ представляет собой галоген, m равно 1, 2 или 3; n равно 1, 2 или 3; Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

и

где R² представляет собой водород, С_1-4 алкил или С_1-4 алкокси; R³ представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемой соли, способу получения, фармацевтической композиции, применению соединения для получения лекарственного средства для модулирования активности гамма-секретазы и способу модулирования активности гамма-секретазы. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для модуляции активности гамма-секретазы. 20 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 64 пр.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой галоген,

m равно 1, 2 или 3;

n равно 1, 2 или 3;

Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из

и

где R² представляет собой водород, С_1-4 алкил или С_1-4 алкокси;

R³ представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)

где R¹, m, n и Ar описаны в п. 1.

3. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib)

где R¹, m, n и Ar описаны в п. 1.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой фтор или хлор.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 1 или 2.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из:

и

где R² представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 алкокси;

R³ представляет собой водород.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из:

и

где R² представляет собой метил или метокси;

R³ представляет собой водород.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой фтор или хлор,

m равно 1 или 2; n равно 1, 2 или 3;

Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из:

и

где R² представляет собой метил или метокси;

R³ представляет собой водород.

9. Соединение формулы (I), выбранное из:

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридaзин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабициклo[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-Г\1-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-7-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-7-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(2,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(R)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-9-(4-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(S)-9-(4-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-9-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

(S)-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амина;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 9, выбранное из:

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3,5-дихлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(S)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина;

(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

(R)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина; и

(S)-8-(3,4-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина;

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (S)-7-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-7-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-7-(4-хлорфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-8-(2,3-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-татрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-8-(3,5-дифторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амин.

20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-8-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло [3.2.1]октан-8-ил)-5,6,7,8-тетрагидpo-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенокси)-5,6,7,8-тетрагидpo-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-9-(2,3,4-трифторфенокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин.

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (R)-9-(3-хлор-5-фторфенокси)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин-2-амин.

24. Способ получения соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий реакцию соединения 7

с амином 8

где Ar, R¹, n и m описаны в любом из пп. 1-8,

с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемую соль.

25. Соединение по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве терапевтически активного вещества.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении гамма-секретазы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

27. Соединение по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль для модулирования активности гамма-секретазы.

28. Применение соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для модулирования активности гамма-секретазы.

29. Применение соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для модулирования активности гамма-секретазы.

30. Способ модулирования активности гамма-секретазы, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли.