ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D487/04 A61K31/4985 A61K31/5377 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к новым производным пиразина, к фармацевтическим композициям; содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для лечения заболеваний, например, рака.

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка относится к заявке на патент Соединенного Королевства №1803439.7, поданной 2 марта 2018 г., и заявке на патент Соединенного Королевства №1814135.8, поданной 30 августа 2018 г., содержание которых полностью включено в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Белок тирозин фосфатазы 2 (SHP2), содержащий область гомологии Src (SH2), является повсеместно экспрессируемой протеинтирозинфосфатазой, кодируемой геном PTPN11. SHP2 содержит два N-концевых тандемных домена SH2 (N-SH2, C-SH2), домен каталитической фосфатазы (РТР) и С-концевой хвост с 2 сайтами фосфорилирования тирозина.

SHP2 переключается между «открытыми» активными и «закрытыми» неактивными формами благодаря автоингибирующим взаимодействиям между N-SH2 и доменом РТР. Это встречающееся в природе аутоингибирование высвобождается, когда бис-тирозилфорилированные пептиды связываются с доменами N-SH2, и SHP2 принимает «открытую» конформацию, что приводит к активации фермента и воздействию домена РТР для распознавания субстрата и катализа.

Мутации PTPN11 были связаны с несколькими заболеваниями человека, включая рак. Мутации зародышевой линии PTPN11 связаны с нарушениями развития, такими как синдром Нунан и синдром леопарда, в то время как соматические мутации встречаются в нескольких типах гематологических злокачественных новообразований, таких как JMML и реже в солидных опухолях.

SHP2 необходим для передачи сигналов ниже рецепторных тирозинкиназ (например, EGFR, ALK, PDGFR) и играет положительную роль в регуляции многих клеточных процессов, таких как пролиферация в ответ на фактор роста и стимуляцию цитокинами. Предыдущие исследования показали, что SHP2 действует выше по ходу от Ras и необходим для полной и устойчивой активации пути МАРК. Дерегуляция RTK часто приводит к широкому спектру раковых заболеваний, что делает SHP2 ценной мишенью при активированных RTK раковых заболеваниях. Также сообщается, что SHP2 играет роль в регуляции иммунных ответов путем опосредования путей иммунной контрольной точки (например, PD-1) в виде иммунорецептора тирозина - на основе тормозных мотивов (ITIM) связываться с доменами SH2 SHP2, чтобы опосредовать отрицательный сигнал. Сообщалось, что некоторые соединения-ингибиторы SHP2 проявляют ингибирующий эффект на пролиферацию раковых клеток in vitro и на увеличение объема опухоли на модели ксенотрансплантата мыши (Nature (2016) 535: 148-152).

В настоящем изобретении описана новая серия соединений, которые селективно ингибируют SHP2 и обладают противораковой активностью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемая соль, где:

Х представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но когда Х представляет собой N, тогда R выбран из -СН₃ и -CH₂OH;

R² и R³ являются либо:

(i) независимо выбранными из водорода и C_1-4алкила; или

(ii) вместе образуют одно-или трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3алкилена, С_2-3алкенилена, метилен-NR^q-метилена и метилен-O-метилена, где мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, и R⁴ выбран из водорода, С_1-4алкила, гидроксила и галогена;

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино, гидроксил или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН₂ОН) или амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора), С_1-4алкила (например, -СН₃) и гидроксила при условии, что когда Q представляет собой N, тогда R⁶ или R⁷ не представляют собой галоген или гидроксил;

а выбран из 0, 1 и 2;

b выбран из 0, 1 и 2;

Кольцо А представляет собой либо:

(i) пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо), где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, или

(ii) шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; или

(iii) шестичленное не ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклические кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S;

R⁸ выбран из галоген-С_1-4-алкила (например, -CF₃), -СН₃ и галогена (например, хлора или фтора);

R⁹ выбран из водорода, С_1-4алкила (например, -СН₃), галоген-С_1-4алкила (например, -CF₃) и галогена (например, хлора);

R¹⁰ независимо выбраны из галогена, циано, циано-С_1-4-алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =О (оксо), C_1-4-алкила (например, -СН₃, -СН₂СН₃ и -СН(СН₃)₂), галоген-C_1-4алкила (например, -CHF₂), С_1-4алкокси (например, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и -ОСН(СН₃)₂), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)CH₂OH, -СН(СН₃)ОН, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), C_1-4 алкоксиС_1-4 алкилена (например, -СН₂-O-СН₃ или -СН₂-СН₂-O-СН₃), C_1-4алкилсульфона (например, -SO₂CH₃), амино, моноС_1-4 алкиламино, диС_1-4 алкиламино (например, -N(СН₃)₂), аминоС_1-4 алкилена (например, -CH₂NH₂), -C_0-4алкилен-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6алкила)_q), -C_1-4алкилен-NHC (=O)С_1-6алкила, сульфонамидС_0-4алкилена (например, -SO₂NR^x₂ или -CH₂SO₂NR^x₂), где R^x независимо выбран из Н и C_1-6алкила), 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного пяти-или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила, C_1-4алкила, замещенного 3-6-членным циклоалкилом, C_1-4алкила, замещенного необязательно замещенной пяти-или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из C_1-4алкила;

q выбран из 0, 1 или 2; и с выбран из 0, 1, 2 и 3.

Во втором аспекте изобретение предлагает соединение формулы (I) или его таутомер, N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где:

Х представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -CH₂OH, но когда Х представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -CH₂OH;

R² и R³ являются либо:

(i) независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила; или

(ii) вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3алкилена, С_2-3алкенилена, метилен-NR^q-метиле на и метилен-O-метилена, где мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, и R⁴ выбран из водорода, С_1-4алкила, гидроксила и галогена.

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН₂ОН) или амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора), С_1-4алкила (например, -СН₃) и гидроксила при условии, что когда Q представляет собой N, тогда R⁶ или R⁷ не представляют собой галоген или гидроксил;

а выбран из 0, 1 и 2;

b выбран из 0, 1 и 2;

Кольцо А является либо:

(i) пятичленным азотсодержащим гетероциклическим кольцом (например, ароматическим кольцом или неароматическим кольцом), причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, либо

(ii) шестичленным ароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; либо

(iii) шестичленным неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, причем гетероциклические кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S;

R⁸ выбран из галогенС_1-4алкила (например, -CF₃), -СН₃ и галогена (например, хлора или фтора);

R⁹ выбран из водорода, С_1-4алкила (например, -СН₃), галогенС_1-4алкила (например, -CF₃) и галогена (например, хлора);

R¹⁰ независимо выбраны из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =О (оксо), С_1-4алкила (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -ОСН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)CH₂OH, -СН(СН₃)ОН, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -СН₂-O-СН₃ или -СН₂-СН₂-O-СН₃), С_1-4алкилсульфона (например, -SO₂CH₃), амино, моноС_1-4алкиламино, диС_1-4алкиламино (например, -N(СН₃)₂), аминоС_1-4алкилена (например, -CH₂NH₂), -C_1-4алкилен-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6алкила)_q), -С_1-4алкилен-NHC(=O)C_1-6алкила, сульфонамидС_0-4алкилена (например, -SO₂NR^x₂ или -CH₂SO₂NR^x₂, где R^x независимо выбран из Н и С_1-6алкила), и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из C_1-4алкила;

q выбран из 0, 1 или 2; и с выбран из 0, 1 и 2.

В третьем аспекте в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемая соль, где:

Х представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -CH₂OH, но когда Х представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -СН₂ОН;

R² и R³ являются либо:

(i) независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила; либо

(ii) вместе образуют одно- или трехчленную мостиковую группу; выбранную из C_1-3алкилена, С_2-3алкенилена, метилен-NR^q-метилена и метилен-O-метилена, где мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранная из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, и R⁴ выбран из водорода, С_1-4алкила, гидроксила и галогена;

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино, гидроксил или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН₂ОН) или амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора), С_1-4алкила (например, -СН₃) и гидроксила при условии, что когда Q представляет собой N, тогда R⁶ или R⁷ не представляет собой галоген или гидроксил;

а выбран из 0, 1 и 2;

b выбран из 0, 1 и 2;

Кольцо А является либо:

(i) пятичленным азотсодержащим гетероциклическим кольцом (например, ароматическим кольцом или неароматическим кольцом), причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, либо

(ii) шестичленным ароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; либо

(iii) шестичленным неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, причем гетероциклические кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S;

R⁸ выбран из галогенС_1-4алкила (например, -CF₃), -СН₃ и галогена (например, хлора или фтора);

R⁹ выбран из водорода, С_1-4алкила (например, -СН₃), галогенС_1-4алкила (например, -CF₃) и галогена (например, хлора);

R¹⁰ независимо выбраны из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =О (оксо), С_1-4алкила (например, -СН₃ и -СН₂СН₃), галогенС_1-4 алкила, С_1-4 алкокси (например, -ОСН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)CH₂OH, -СН(СН₃)ОН, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -СН₂-O-СН₃ или -СН₂-СН₂-O-СН₃), С_1-4алкилсульфона (например, -SO₂CH₃), амино, мoнoC_1-4 алкиламино, диС_1-4алкиламино (например, -N(СН₃)₂), аминоС_1-4алкилена (например, -CH₂NH₂), -С_1-4алкилен-С (=O)NH_(2-q)(C_1-6алкила)_q), -С_1-4алкилен-NHC(=O)С_1-6алкила, сульфонамидС_0-4алкилена (например, -SO₂NR^x₂ или -CH₂SO₂NR^x₂, где R^x независимо выбран из Н и С_1-6алкила), 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного пяти-или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила, C_1-4алкила, замещенного 3-6-членным циклоалкилом, С_1-4алкила, замещенного необязательно замещенного пяти-или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из C_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила;

q выбран из 0, 1 или 2; и

с выбран из 0, 1, 2 и 3.

В других аспектах в данном изобретении предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике или лечении заболевания, или патологического состояния, как описано в данном описании, способы профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, как описано в данном описании, включающие введение в пациенту соединение формулы (I), фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и способы синтеза соединения формулы (I).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если контекст не указывает иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах этого документа (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают в себя ссылки на все другие подформулы, подгруппы, варианты осуществления и примеры, как определено в данном описании.

«Активность» представляет собой меру лекарственной активности, выраженную в единицах количества, необходимого для получения эффекта данной интенсивности. Высокоактивное лекарственное средство вызывает большую реакцию при низких концентрациях. Активность пропорциональна сродству и эффективности. Сродство представляет собой способность лекарственного средства связываться с рецептором. Эффективность представляет собой взаимосвязь между занятостью рецептора и способностью инициировать ответ на молекулярном, клеточном, тканевом или системном уровне.

Термин «ингибитор» относится к ингибитору фермента, который является типом лиганда или лекарственного средства, которое блокирует или ослабляет биологический ответ, опосредованный SHP2. Ингибиторы опосредуют свои эффекты, связываясь с активным сайтом или аллостерическими сайтами на ферментах, или они могут взаимодействовать на уникальных сайтах связывания, обычно не участвующих в биологической регуляции активности фермента. Ингибирование может возникать прямо или косвенно и может опосредоваться любым механизмом и на любом физиологическом уровне. В результате ингибирование лигандами или лекарственными средствами может при разных обстоятельствах проявляться функционально разными способами. Ингибирующая активность может быть обратимой или необратимой в зависимости от долговечности комплекса ингибитор-фермент, который, в свою очередь, зависит от природы связывания ингибитор-фермент.

Используемый в данном документе термин «опосредованный», как описано, например, в сочетании с SHP2 как описано в данном описании (и применяется, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, состояниям, патологическим состояниям, способам лечения, лечения или вмешательства), предназначен для ограничительного действия, с тем чтобы различные процессы, заболевания, состояния, патологические состояния, способы лечения и вмешательства, к которым данный термин применяется, являлись такими, в которых белок играл биологическую роль. В случаях, когда термин применяется к заболеванию, состоянию или патологическому состоянию, биологическая роль, которую играет белок, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания, состояния или патологического состояния (или его этиология или прогрессирование). Таким образом, функция белка (и, в частности, аберрантные уровни функции, например, избыточная или недостаточная экспрессия) не обязательно должна быть ближайшей причиной заболевания, состояния или патологического состояния: скорее, предполагается, что опосредованные заболевания, состояния или патологические состояния включают те, которые имеют многофакторную этиологию и сложные прогрессии, в которых рассматриваемый белок участвует только частично. В тех случаях, когда термин применяется к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую играет белок, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или результата вмешательства. Таким образом, болезненное состояние или патологическое состояние, опосредованное белком, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарству или лечению рака.

Термин «лечение», как он используется в данном документе, в контексте лечения патологического состояния, т.е. состояния, расстройства или заболевания, обычно относится к лечению и терапии, будь то для человека или животного (например, в ветеринарных применениях), при котором достигается некоторый желаемый терапевтический эффект, достигается, например, торможение прогрессирования патологического состояния и включает в себя снижение скорости прогрессирования, остановку в скорости прогрессирования, улучшение патологического состояния, уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного или вызванного состоянием, подвергаемым лечению, и лечение данного патологического состояния. Например, лечение может быть уменьшением одного или более симптомов расстройства или полным устранением расстройства.

Термин «профилактика» (т.е. применение соединения в качестве профилактической меры), как он используется в данном документе, в контексте лечения патологического состояния, то есть состояния, расстройства или заболевания, обычно относится к профилактике или предотвращению, будь то для человека или животного (например, в применении для ветеринарных целях), в которых достигается некоторый желаемый профилактический эффект, например, в предотвращении возникновения заболевания или в защите от заболевания. Профилактика включает полное и общее блокирование всех симптомов расстройства на неопределенный период времени, простое замедление наступления одного или более симптомов заболевания или снижение вероятности возникновения заболевания.

Ссылки на профилактику или лечение болезненного состояния или патологического состояния, такого как рак, включают в свой объем облегчение или уменьшение частоты, например, рака.

Комбинации по данному изобретению могут давать терапевтически эффективный эффект относительно терапевтического эффекта индивидуальных соединений/агентов при отдельном введении.

Термин «эффективный» включает благоприятные эффекты, такие как аддитивность, синергизм, уменьшение побочных эффектов, снижение токсичности, увеличение времени до прогрессирования заболевания, увеличение времени выживания, сенсибилизация или повторная сенсибилизация одного агента к другому или улучшение скорости ответа. Преимущественно, эффективный эффект может позволить пациенту вводить более низкие дозы каждого или любого компонента, тем самым уменьшая токсичность химиотерапии, в то же время производя и/или поддерживая тот же терапевтический эффект. «Синергетический» эффект в настоящем контексте относится к терапевтическому эффекту, производимому комбинацией, который больше, чем сумма терапевтических эффектов агентов комбинации, когда они представлены индивидуально. «Аддитивный» эффект в настоящем контексте относится к терапевтическому эффекту, производимому комбинацией, который больше, чем терапевтический эффект любого из агентов комбинации, когда он представлен индивидуально. Используемый в данном документе термин «частота ответа» относится, в случае солидной опухоли, к степени уменьшения размера опухоли в данный момент времени, например, 12 недель. Таким образом, например, 50% частота ответа означает уменьшение размера опухоли на 50%. Ссылки в данном документе на «клинический ответ» относятся к частоте ответа 50% или более. «Частичный ответ» определяется в данном документе как частота ответа менее 50%.

Используемый в данном документе термин «комбинация» применительно к двум или более соединениям и/или агентам предназначен для определения материала, с которым связаны два или более агентов. Термины «объединенный» и «объединение» в данном контексте должны толковаться соответствующим образом.

Ассоциация двух или более соединений/агентов в комбинации может быть физической или нефизической. Примеры физически ассоциированных комбинированных соединений/агентов включают в себя:

• композиции (например, единичные составы), содержащие два или более соединений/агентов в смеси (например, в одной и той же стандартной дозе);

• композиции, содержащие материал, в котором два или более соединений/агентов химически/физико-химически связаны (например, путем сшивания, молекулярной агломерации или связывания с общим фрагментом несущей среды);

• композиции, содержащие материал, в котором два или более соединений/агентов химически/физико-химически совместно упакованы (например, расположены на или внутри липидных везикул, частиц (например, микро-или наночастиц) или капель эмульсии);

• фармацевтические наборы, фармацевтические упаковки или упаковки для пациентов, в которых два или более соединений/агентов совместно упакованы или представлены совместно (например, как часть набора стандартных доз);

Примеры нефизически ассоциированных комбинированных соединений/агентов включают в себя:

• материал (например, неединичный состав), содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями по немедленной ассоциации по меньшей мере одного соединения для формирования физической ассоциации двух или более соединений/агентов;

• материал (например, неединичный состав), содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями по комбинированной терапии с двумя или более соединениями/агентами;

• материал, содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями для введения популяции пациентов, в которой был введен (или применяется) другой(ие) из двух или более соединений/агентов;

• материал, содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов в количестве или в форме, которая специально адаптирована для применения в сочетании с другим (и) из двух или более соединений/агентов.

Используемый в данном документе термин «комбинированная терапия» предназначен для определения методов лечения, которые включают применение комбинации двух или более соединений/агентов (как определено выше). Таким образом, ссылки на «комбинированную терапию», «комбинации» и применение соединений/агентов «в комбинации» в данной заявке могут относиться к соединениям/агентам, которые вводятся как часть одной и той же общей схемы лечения. Как таковая, позология каждого из двух или более соединений/агентов может отличаться: каждое может быть введено в одно и то же время или в разное время. Поэтому следует понимать, что соединения/агенты комбинации могут вводиться последовательно (например, до или после) или одновременно, либо в одном и том же фармацевтическом составе (т.е. вместе), либо в разных фармацевтических составах (т.е. отдельно). Одновременно в одном и том же составе находится в виде единичного состава, тогда как одновременно в разных фармацевтических составах он является не является единичным. Позология каждого из двух или более соединений/агентов в комбинированной терапии также может отличаться в зависимости от пути введения.

Используемый в данном описании термин «фармацевтический набор» определяет набор из одной или более стандартных доз фармацевтической композиции вместе с дозирующим средством (например, измерительным устройством) и/или средством доставки (например, ингалятором или шприцем), все из которых необязательно содержатся в общей наружной упаковке. В фармацевтических наборах, содержащих комбинацию двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут представлять собой единичные или неединичные составы. Стандартная доза (ы) может содержаться в блистерной упаковке. Фармацевтический набор может дополнительно содержать инструкции по применению.

Используемый в данном описании термин «фармацевтическая упаковка» определяет набор из одной или более стандартных доз фармацевтической композиции, необязательно содержащихся в обычной наружной упаковке. В фармацевтических упаковках, содержащих комбинацию двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут представлять собой единичные или неединичные составы. Стандартная доза (ы) может содержаться в блистерной упаковке. Фармацевтическая упаковка может дополнительно содержать инструкции по применению.

Используемый в данном описании термин «необязательно замещенный» относится к группе, которая может быть незамещенной или замещенной заместителем, как определено в данном описании.

Приставка «С_х-у» (где х и у являются целыми числами), используемая в данном описании, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т.д.

Используемый в данном описании термин «амино» относится к группе -NH₂.

Используемый в данном описании термин «галогено» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду, в частности к фтору или хлору.

Каждый водород в соединении (например, в алкильной группе или где упоминается как водород) включает все изотопы водорода, в частности ¹Н и ²Н (дейтерий).

Используемый в данном описании термин «оксо» относится к группе -О.

Термин «С_1-4алкил», используемый в данном описании документе как группа или часть группы, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, соответственно. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

Термин «С_2-4алкенил» или «С_2-6алкенил», используемый в данном описании в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода, соответственно, и содержащей двойную углерод-углеродную связь. Примеры таких групп включают С_3-4алкенильные или С_3-6алкенильные группы, такие как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, бутенил, бута-1,4-диенил, пентенил и гексенил.

Термин «С_2-4алкинил» или «С_2-6алкинил», используемый в данном описании в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода, соответственно, и содержит тройную углерод-углеродную связь. Примеры таких групп включают С_3-4алкинильные или С_3-6алкинильные группы, такие как этинильная и 2 пропинильная (пропаргильная) группы.

Термин «С_1-4алкокси», используемый в данном описании в качестве группы или части группы, относится к -ОС_1-4алкильной группе, где С_1-4алкил является таким, как определено в данном описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.

Используемый в данном описании термин «С_3-6циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу с 3-6 атомами углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и тому подобное.

Используемый в данном описании термин «С_3-6циклоалкенил» относится к частично насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу с 3-6 атомами углерода, имеющему одну или более (обычно одну) двойную углерод-углеродную связь (и). Примеры таких групп включают циклопентенил, циклогексенил и циклогексадиенил.

Термин «гидроксиС_1-4алкил», используемый в данном описании в качестве группы или части группы, относится к С_1-4 алкильной группе, определенной в данном описании, где один или более (например, 1, 2 или 3), чем один атом водорода замещен гидроксильной группой. Следовательно, термин «гидроксиС_1-4 алкил» включает моногидроксиС_1-4алкил, а также полигидроксиC_1-4 алкил. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных гидроксильной группой, поэтому гидроксиС_1-4 алкил может иметь одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и тому подобное.

Термин «галоген-С_1-4алкил», используемый в данном описании, в качестве группы или части группы, относится к С_1-4алкильной группе, определенной в данном описании, причем один или более (например 1, 2 или 3) чем один атом водорода замещен галогеном. Следовательно, термин «галоген-С_1-4алкил» включает моногалоген-C_1-4алкил, а также полигалоген-С_1-4алкил. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, поэтому галогенC_1-4алкил может иметь один, два, три или более галогенов. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное.

Термин «галогенС_1-4алкокси», используемый в данном описании, в качестве группы или части группы, относится к -ОС_1-4алкильной группе, определенной в данном описании, причем один или более (например, 1, 2 или 3) чем один атом водорода замещен галогеном. Таким образом, термины «галогенC_1-4алкокси» включают моногалогенС_1-4алкокси, а также полигалогенC_1-4алкокси. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, поэтому галогенC_1-4алкокси может иметь один, два, три или более галогенов. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и тому подобное.

Используемый в данном описании термин «гетероциклильная группа», если в данном контексте не указано иное, включает как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Так, например, термин «гетероциклильная группа» включает в свой объем ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если контекст не указывает иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими (включая конденсированные, спиро- и мостиковые бициклические группы) и могут содержать, например, от 3 до 12 членов кольца, чаще от 5 до 10 членов кольца. Ссылка на 4-7 членов кольца включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, а ссылка на 4-6 членов кольца включает 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов кольца, более обычно от 3 до 7 или от 4 до 7 и предпочтительно 5, 6 или 7 членов кольца, более предпочтительно 5 или 6 членов кольца. Примерами бициклических групп являются те, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 членов кольца, а чаще всего 9 или 10 членов кольца. Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, имеющими от 5 до 12 членов кольца, чаще от 5 до 10 членов кольца. Когда в данном описании делается ссылка на гетероциклильную группу, гетероциклильное кольцо может, если контекст не указывает иное, быть необязательно замещенным, т.е. незамещенным или замещенным, одним или более (например, 1, 2, 3 или 4, в частности, одним или двумя) заместителями, как определено в данном описании.

Гетероциклильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до пяти гетероатомов, особенно выбранных из азота, серы и кислорода и окисленные формы азота или серы. В частности, гетероциклильное кольцо будет содержать до 4 гетероатомов, более конкретно, до 3 гетероатомов, более обычно, до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероциклильное кольцо будет содержать один или два гетероатома, выбранных из N, О, S и окисленных форм N или S. В одном варианте осуществления гетероциклильное кольцо содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероциклильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, неосновными, как в случае индольного или пиррольного азота. Как правило, число основных атомов азота, присутствующих в гетероциклильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, будет меньше пяти.

Гетероциклильные группы могут быть присоединены через атом углерода или гетероатом (например, азот). В равной степени гетероциклильные группы могут быть замещены на атоме углерода или на гетероатоме (например, азоте).

Примеры пятичленных ароматических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, пирролильную, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.

Примеры шестичленных ароматических гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.

Термин «гетероарил» используется в данном описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин «гетероарил» охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, в которых одно или более колец не являются ароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена с помощью ароматического кольца или неароматического кольца.

Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, а более обычно от пяти до десяти членов кольца.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиррольную, фурановую, тиофеновую, имидазольную, фуразановую, оксазольную, оксадиазольную, оксатриазольную, изоксазольную, тиазольную, тиадиазольную, изотиазольную, пиразольную, триазольную и тетразольную группы.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.

Бициклическая гетероарильная группа может быть, например, группой, выбранной из:

a) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;

h) из оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома; и

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-а]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, бензофурановую, бензотиофеновую, бензимидазольную, бензоксазольную, изобензоксазольную, бензизоксазольную, бензотиазольную, бензизотиазольную, изобензофурановую, индольную, изоиндольную, индолизиновую, индолиновую, изоиндолиновую, пуриновую (например, адениновую, гуаниновую), индазольную, пиразолопиримидиновую (например, пиразоло[1,5-а]пиримидиновую), триазолопиримидиновую (например, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидиновую), бензодиоксольную, имидазо пиридиновую и пиразолопиридиновую (например, пиразоло[1,5-а]пиридиновую) группы.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но не ограничиваются ими, хинолиновую, изохинолиновую, хромановую, тиохромановую, изохромановую, хроменовую, изохроменовую, бензодиоксановую, хинолизиновую, бензоксазиновую, пиридопиридиновую, хиноксалиновую, хиназолиновую, циннолиновую, фталазиновую, нафтиридиновую и птеридиновую группы.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновую, тетрагидрохинолиновую, дигидробензтиофеновую, дигидробензофурановую, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксиновую, бензо[1,3]диоксольную, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановую, тетрагидротриазолопиразиновую (например, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразиновую), хромановую, тиохромановую, изохромановую, хроменовую, изохроменовую, бензодиоксановую, бензоксазиновую, бензодиазепиновую и индолиновую группы.

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один кольцевой атом азота. Азотсодержащее гетероарильное кольцо может быть N-связанным или С-связанным. Каждое кольцо может, кроме того, содержать до четырех других гетероатомов, особенно выбранных из азота, серы и кислорода. В частности, гетероарильное кольцо будет содержать до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, чаще до 2 атомов азота, например, один азот. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, неосновными, как в случае индольного или пиррольного азота. Как правило, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые группы амино-заместителей кольца, будет меньше пяти.

Примерами азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, моно циклические группы, такие как пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолила, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил и бициклические группы, такие как хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензотиазолил и бензизотиазол, индолил, 3Н-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазепинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.

Термин «неароматический» охватывает, если контекст не указывает иное, ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины «ненасыщенный» и «частично насыщенный» относятся к кольцам, в которых кольцевая структура (структуры) содержит атомы, имеющие более одной валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь С=С, С≡С или N=C. Термин «насыщенный» относится к кольцам, в которых нет кратных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолинил, например, пиразолин-2-ил и пиразолин-3-ил.

Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, имеющие от 3 до 12 членов кольца, чаще от 5 до 10 членов кольца. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, иметь от 3 до 7 членов кольца, в частности от 4 до 6 членов кольца. Такие группы, в частности, имеют от 1 до 5 или от 1 до 4 гетероатомных кольцевых членов (более обычно 1, 2 или 3 гетероатомных кольцевых члена), обычно выбранных из азота, кислорода и серы и их окисленных форм. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).

Конкретные примеры включают морфолинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), пиперидинонил, пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), пирролидонил, азетидинил, пиранил (2Н-пиран или 4Н-пиран), дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, диоксанил, оксанил (также известный как тетрагидропиранил) (например, оксан-4-ил), имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолин-2-ил, пиразолидинил, пиперазинонил, пиперазинил и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазинил. Обычно типичные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпипер азинил.

В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце кольцо должно содержать по меньшей мере один кольцевой атом азота. Азотсодержащее гетероциклильное кольцо может быть N-связанным или С-связанным. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидиниле), циклические амиды (такие как пирролидинонил, пиперидинонил или капролактамил), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидинил-1,1-диоксид, [1,2] тиазинанил-1,1-диоксид или [1,2]тиазепанил-1,1-диоксид) и их комбинации.

Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), пирролидинил; (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), пирролидонил, дигидротиазолил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, пиразолин-2-ил, пиразолин-3-ил, пиразолидинил, пиперазинил и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазинил.

Гетероциклильные группы могут быть полициклическими конденсированными кольцевыми системами или мостиковыми кольцевыми системами, такими как окса- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и окса-адамантан). Объяснение различия между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами см. «Advanced Organic Chemistry» Jerry March, 4-е издание, Wiley Interscience, стр. 131-133, 1992.

Где в определении циклической группы или кольца указывается, что циклическая группа содержит определенное количество гетероатомных членов кольца, например, как во фразе «5 или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 азотсодержащих члена кольца», это следует понимать, как означающее, что помимо определенного числа указанных гетероатомных членов кольца, остальные члены кольца являются атомами углерода.

Соединение формулы (I) может содержать насыщенные циклические группы, которые могут быть связаны с остальной частью молекулы одной или более связями. Когда циклическая группа соединена с остальной частью молекулы двумя или более связями, эти связи (или две из этих связей) могут быть связаны с одним и тем же атомом (обычно атомом углерода) кольца или разными атомами кольца. Если связи связаны с одним и тем же атомом кольца, это приводит к циклической группе с одним атомом (обычно четвертичным углеродом), связанным с двумя группами. Другими словами, когда соединение формулы (I) включает циклическую группу, эта группа может быть либо связана с остальной частью молекулы связью, либо циклической группой, а остальная часть молекулы может иметь общий атом, например, спиросоединение.

Гетероциклильная группа, каждая, может быть незамещенной или замещенной одной или более (например 1, 2 или 3) группами заместителей. Например, гетероциклильные или карбоциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, и, в частности, они являются незамещенными или имеют 1, 2 или 3 заместителя, как определено в данном описании. Там, где циклическая группа насыщена, к одному и тому же углероду могут быть присоединены 2 заместителя (где заместители одинаковые, так называемая геминальная или «гем» дизамещенные).

Комбинация заместителей допустима только в том случае, если такая комбинация приводит к получению стабильного или химически возможного соединения (т.е. соединения, которое практически не изменяется при хранении при 40°С или менее в течение по меньшей мере недели).

Различные функциональные группы и заместители, составляющие соединения по данному изобретению, конкретно выбраны так, что молекулярная масса соединения по данному изобретению не превышает 1000. Чаще всего молекулярная масса соединения составляет менее 750, например, менее 700, или менее 650, или менее 600, или менее 550. Более конкретно, молекулярная масса составляет менее 525 и, например, составляет 500 или менее.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении предложено соединение формулы (I):

или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемая соль, где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а, b, с и А имеют значения, определенные в данном описании.

Х

Х представляет собой СН или N.

Следовательно, бициклическое кольцо в соединении формулы (I) представляет собой либо пирролопиразин, либо пиразолопиразин:

В одном варианте осуществления Х представляет собой СН, а соединение представляет собой пирролопиразин. В одном варианте осуществления Х представляет собой N, а соединение представляет собой пиразолопиразин.

В частности, Х представляет собой СН, а соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В частности, Х представляет собой N, а соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIa) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А имеют значения, определенные в данном описании, и R¹ представляет собой -СН₃ или -CH₂OH.

R¹

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но, когда Х представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -СН₂ОН.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород или -СН₃. В одном варианте осуществления R представляет собой водород или -СН₂ОН. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -СН₃ или -СН₂ОН. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -СН₃. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -CH₂OH.

В частности, R¹ представляет собой водород и Х представляет собой СН, а соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (III) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В частности, Х представляет собой N, а соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIa) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В частности, Х представляет собой N, а соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIb) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

R² и R³ R² и R³ являются либо:

(i) независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила; либо (ii) вместе образуют одно-или трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3алкилена, С_2-3алкенилена, метилен-NR^q-метилена и метилен-O-метилена, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из C_1-4алкила, гидроксила и галогена, и R^q выбран из водорода, С_1-4алкила, гидроксила и галогена (например, водорода и C_1-4алкила).

В одном варианте мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из C_1-4алкила, гидроксила и галогена. В частности, мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, но исключая соединения, в которых гидроксил или галоген находится в положении а к атому N или О, и исключая соединения, в которых гидроксильная группа связана с алкеновым углеродом.

В одном варианте осуществления R² и R³ вместе образуют одно-или трехчленную мостиковую группу, выбранную из С_1-3алкилена (например, -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-), С_2-3алкенилена (например, -СН=СН-), метилен-NH-метилена (например, -CH₂-NH-CH₂-) и метилен-O-метилена (например, -СН₂-О-СН₂-), причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, но исключая соединения, в которых гидроксил или галоген находится в положении а к атому N или О, и исключая соединения, в которых гидроксильная группа связана с алкеновым углеродом.

В одном варианте осуществления R² и R³ вместе образуют одно-или трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3алкилена (например, -СН₂-, -СН₂-СН₂-или -СН₂СН₂СН₂-), С_2-3алкенилена (например, -СН=СН-), метилен-NH-метилена (например, -CH₂-NH-CH₂-) и метилен-O-метилена (например, -СН₂-О-СН_;-), причем C_1-3алкиленовая (например, -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-) или С_2-3алкениленовая (например, -СН=СН-) мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила и галогена. В одном варианте осуществления галогеновый заместитель не находится в альфа-положении относительно О или N, присутствующего в мостиковой группе.

Следовательно, фрагмент

представляет собой следующий фрагмент, где одно- или трехчленная мостиковая группа представлена изогнутой линией:

Мостиковая группа может включать в себя один, два или три членов кольца. Следовательно, вместе с двумя атомами углерода, к которым присоединена мостиковая группа, и атомом азота между этими двумя атомами углерода в гетероциклическом кольце, мостиковая группа образует часть четырехчленного кольца (когда мостиковая группа включает один член кольца), пятичленное кольцо (когда мостиковая группа включает в себя два члена кольца) или шестичленное кольцо (когда мостиковая группа включает в себя три члена кольца).

В одном варианте мостиковая группа представляет собой C_1-3алкилен, например -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -СН₂СН₂СН₃-, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена.

В одном варианте мостиковая группа представляет собой С_1-3алкилен, например -СН₂-, -СН₂-СН₂-или -СН₂СН₂СН₂-, а соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где Q, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А имеют значения, определенные в данном описании, и d равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой С_2-3алкенилен, например -СН=СН-или -СН₂-СН=СН-, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, но исключая соединения, в которых гидроксильная группа связана с алкеновым углеродом (т.е. исключая енолы). В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой C_2-3алкенилен, например -СН=СН- или -СН₂-СН=СН-, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила и галогена.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой С_2-3алкенилен, например -СН=СН- или -СН₂-СН=СН-.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой метилен-NR^q-метилен, например -CH₂-NH-CH₂-, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, и R^q выбран из водорода и С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой метилен-NR^q-метилен, например -CH₂-NH-CH₂-, необязательно замещенный группой, выбранной из С_1-4алкила, и R^q выбран из водорода и С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой метилен-NR^q-метилен, например -CH₂-NH-CH₂, и R^q выбран из водорода и С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой метилен-NH-метилен, например -CH₂-NH-CH₂-.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой метилен-O-метилен, например -СН₂-О-СН₂-, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления мостиковая группа представляет собой метилен-O-метилен, например -СН₂-О-СН₂.

Мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, например -СН₃, в частности, за исключением соединений, в которых гидроксил или галоген находится в положении а относительно атома N или О, и исключая соединения, в которых гидроксильная группа связана с алкеновым углеродом.

В частности, мостиковая группа является незамещенной.

В частности, мостиковая группа представляет собой алкилен, например -СН₂-, -СН₂-СН₂-или -СН₂СН₂СН₂-, например -СН₂-СН₂-или -СН₂СН₂СН₂-. В частности, мостиковая группа представляет собой незамещенный алкилен, например -СН₂-, -СН₂-СН₂-или -СН₂СН₂СН₂-, например -СН₂-СН₂-или -СН₂СН₂СН₂-.

В частности, мостиковая группа представляет собой -СН₂-СН₂-, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (V) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В другом варианте осуществления R² и R³ независимо выбраны из водорода и C_1-4кила.

В одном варианте осуществления R² и R³ независимо выбраны из водорода и -СН₃. В одном варианте осуществления R² и R³ представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R² и R³ представляют собой либо:

(i) водород; либо

(ii) вместе образуют одно-или трехчленную алкиленовую мостиковую труппу (например, -СН₂-или -СН₂-СН₂-).

Q, R⁴ и R⁵

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например; метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH;);

R⁵ представляет собой водород, амино, гидроксил или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН₂ОН) или амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и

R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу.

В варианте осуществления, когда Q представляет собой С, тогда R² и R³ являются либо:

(i) независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила; или

(ii) вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3алкилена, С_2-3алкенилена, метилен-NR^q-метиле на и метилен-O-метилена, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, и R⁴ выбран из водорода, С_1-4алкила, гидроксила и галогена.

В варианте осуществления, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и

R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, как определено в данном описании, т.е. одно-трехчленная мостиковую группу, выбранную из С_1-3алкилена, С_2-3алкенилена, метилен-NR^q-метиле на и метилен-O-метилена, причем мостиковая группа необязательно замещена группой, выбранной из С_1-4алкила, гидроксила и галогена, и R^q выбран из водорода, С_1-4алкила, гидроксила и галогена.

В одном варианте осуществления Q является С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН₂ОН) или амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и

R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу.

В одном варианте осуществления Q представляет собой С, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VI) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления Q представляет собой С и либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН₂ОН) или амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо.

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил).

Когда Q представляет собой С, в частности, R⁴ представляет собой водород или -СН₃, например, водород.

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁵ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, -СН₃), необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидроксила (например, -СН₂ОН) или амино.

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁵ представляет собой С_1-4алкил (например, -СН₃), необязательно замещенный гидроксилом (например, -СН₂ОН) или амино (например, CH₂NH₂).

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁵ представляет собой амино, гидроксил или С_1-4алкил (например, -СН₃), замещенный амино или гидроксилом.

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил (например, -СН₃), замещенный амино.

Когда Q представляет собой С, в частности, R⁵ представляет собой амино или -СН₃.

R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и С_1-4алкила, замещенного амино. В одном варианте осуществления, когда Q представляет собой С, только один из R⁴ и R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил, замещенный амино, т.е. один из R⁴ и R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил, замещенный амино, и один из R⁴ и R⁵ отличается от амино и С_1-4алкила, замещенного амино.

В одном варианте осуществления, когда Q представляет собой С, один из R⁴ представляет собой С_1-4алкил (например, -СН₃), замещенный амино, или R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил (например, -СН₃), замещенный амино.

В одном варианте осуществления, когда Q представляет собой С, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил (например, -СН₃), замещенный амино.

Когда Q представляет собой С, в частности, R⁵ представляет собой амино, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VII) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁴ представляет собой водород или -СН₃ и R⁵ представляет собой амино или -СН₃.

Когда Q представляет собой С, в частности, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой амино.

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁴ представляет собой -СН₃, и R⁵ представляет собой амино.

Когда Q представляет собой С и по меньшей мере один из R² и R³ отличен от водорода, тогда соединения формулы (I) могут существовать в более чем одной стереоизомерной форме, например, (R⁴, R⁶ и R⁷ не проиллюстрированы для простоты):

Определенные из этих стереоизомеров представляют собой пары энантиомеров:

(a) и (е) (если R² и R³ различны, в противном случае - мезоформа);

(b) и (f);

(c) и (g) (если R² и R³ различны, в противном случае - мезоформа); и

(d) и (h).

В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой рацемические смеси. В частности, соединения формулы (I) нерацемичны. Как правило, по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде одного стереоизомера. В частности, 97% (например, 99%) или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одного стереоизомера.

В одном варианте осуществления R⁵ представляет собой амино.

Когда Q представляет собой С, R⁵ отличен от водорода, и R² и R³ вместе образуют мостиковую группу, тогда R⁵ может быть либо ориентирован в направлении мостиковой группы, либо ориентирован в направлении от мостиковой группы.

В одном варианте осуществления R⁵ ориентирован в направлении мостиковой группы (R⁴, R⁶ и R⁷ не проиллюстрированы для ясности):

где d равно 0, 1 или 2, в частности d равно 1.

В одном варианте осуществления R⁵ ориентирован в направлении от группы мостиков (R⁴, R⁶ и R⁷ не проиллюстрированы для ясности):

где d равно 0, 1 или 2, в частности d равно 1.

В одном варианте осуществления, когда Q представляет собой С, R⁵ представляет собой амино. В одном варианте осуществления, когда Q представляет собой С, R⁵ представляет собой амино, и R⁴ представляет собой водород.

В частности, R⁵ ориентирован в направлении мостиковой группы, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VIII) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А имеют значения, определенные в данном описании, и d равно 0, 1 или 2.

В частности, R⁵ ориентирован в направлении мостиковой группы, d равно 1, и соединение формулы (VIII) представляет собой соединение формулы (VIIIa) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

Когда Q представляет собой С, в одном варианте осуществления R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, например азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, например азетидинил или пирролидинил, и, в частности, азетидинил.

В одном варианте осуществления Q представляет собой N и R⁴ отсутствует, R представляет собой водород, и R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу.

В одном варианте осуществления Q представляет собой С или N;

где, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; либо

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, азетидин); и где, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует, R⁵ представляет собой водород, и R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную алкиленовую мостиковую группу (например, -СН₂-или -СН₂-СН₂-).

R⁶, R⁷, а и b

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора), С_1-4алкила (например, -СН₃) и гидроксила при условии; что когда Q представляет собой N, тогда R⁶ или R⁷ не представляют собой галоген или гидроксил;

а выбран из 0, 1 и 2; и

b выбран из 0, 1 и 2.

а равно 0; 1 или 2. Когда а равно 0, группа СН₂ присутствует между Q и CHR². Когда а равно 1, группа CHR⁶ присутствует между Q и CHR². Когда а равно 2, группа C(R⁶); присутствует между Q и CHR².

В одном варианте осуществления а равно 0 или 1. В частности, а равно 0. В альтернативном варианте осуществления а равно 1.

b равно 0, 1 или 2. Когда b равно 0, группа СН₂ присутствует между Q и CHR³. Когда b равно 1, группа CHR⁷ присутствует между Q и CHR³. Когда b равно 2, группа C(R); присутствует между Q и CHR³.

В одном варианте осуществления b равно 0 или 1. В частности, b равно 0. В альтернативном варианте осуществления b равно 1.

В одном варианте осуществления а равно 1, и b равно 0. В альтернативном варианте осуществления а равно 0, и b равно 1.

В одном варианте осуществления Q представляет собой С и R⁷ представляет собой галоген (например, фтор) или гидроксил.

В частности, а равно 0, и b равно 0, т.е. группа СН₂ присутствует между Q и CHR², а группа СН₂ присутствует между Q и CHR³, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IX) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰, а, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора) и гидроксила;

а выбран из 0, 1 и 2; и

b выбран из 0 и 1;

при условии, что когда Q равно N, тогда а и b равны 0.

В одном варианте осуществления, когда присутствуют, R⁶ и R⁷ представляют собой галоген (например, фтор);

а выбран из 0, 1 и 2; и

b выбран из 0 и 1;

при условии, что когда Q представляет собой N, тогда а и b равны 0.

В одном варианте осуществления а равно 1, и R⁶ представляет собой галоген (например, фтор) или гидроксил. В частности, а равно 1, и R⁶ представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления а равно 1, и R⁷ представляет собой галоген (например, фтор) или гидроксил. В частности, b равно 1, и R⁶ представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления а равно 1, и b равно 1, и R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора) и гидроксила.

Когда Q представляет собой С, R⁴ и/или R⁵ отличны от водорода, и а и/или b отличны от нуля, тогда соединения формулы (I) могут существовать в более чем одной стереоизомерной форме.

Например, в случае, когда R⁵ отличен от водорода, а равно 1, и b равно 0 (R² и R³ не проиллюстрированы для простоты):

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (а).

Например, в случае, когда R⁵ отличен от водорода, а равно 1, и b равно 0 (R² и R³ не проиллюстрированы для простоты):

В случае, когда R² и R³ отличны от водорода, возможны дополнительные стереоизомеры. В частности, возможны следующие стереоизомеры, например, в которых R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, определенную в данном описании, например, С_1-3алкилен и, в частности, -СН₂СН₂-:

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (h) или стереоизомер (е').

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (h) или стереоизомер (е'), и R⁶ представляет собой фтор, и R⁵ представляет собой амино.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (h) или стереоизомер (е'), и R² и R³ вместе образуют группу -СН₂СН₂-.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (h) или стереоизомер (е'), и R⁶ представляет собой фтор, и R⁵ представляет собой амино, а R² и R³ вместе образуют группу -СН₂СН₂-.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (h) или стереоизомер (е'), например, где R⁶ представляет собой фтор.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (h) или стереоизомер (е'), и R⁶ представляет собой фтор.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (h) или стереоизомер (е'), и R⁶ представляет собой фтор, а R² и R³ вместе образуют группу -СН₂СН₂-.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (е'), например, где R⁶ представляет собой фтор, и R⁵ представляет собой амино.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (е'), и R⁶ представляет собой фтор, и R⁵ представляет собой амино, и R² и R³ вместе образуют группу -СН₂СН₂-.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (е'), например, где R⁶ представляет собой фтор.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (е') и R⁶ представляет собой фтор.

В частности, в одном варианте осуществления соединение представляет собой стереоизомер (е'), и R⁶ представляет собой фтор, и R² и R³ вместе образуют группу -СН₂СН₂-.

В частности, возможны следующие стереоизомеры:

В одном варианте осуществления R⁵ представляет собой амино и R⁴ представляет собой галоген (например, фтор).

R⁸

R⁸ выбран из галогенС_1-4-алкила (например, -CF₃), -СН₃ и галогена (например, хлора или фтора).

В одном варианте осуществления R⁸ выбран из -СН₃, хлора и фтора.

В одном варианте осуществления R⁸ представляет собой галоген, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (X) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, а, b, с и А имеют значения, определенные в описании, в частности, где галоген представляет собой хлор.

В одном варианте осуществления R⁸ выбран из метила, хлора и фтора. В одном варианте осуществления R⁸ выбран из хлора и фтора. В частности, R⁸ представляет собой метил. В частности, R⁸ представляет собой хлор.

R⁹

R⁹ выбран из водорода, С_1-4алкила (например, -СН₃), галоген-С_1-4алкила (например, -CF₃) и галогена (например, хлора).

В одном варианте осуществления R⁹ выбран из водорода, -СН₃, -CF₃ и хлора. В одном варианте осуществления R⁹ выбран из водорода, -СН₃, -CF₃, хлора и фтора.

В частности, R⁹ представляет собой водород, а соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XI) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, а, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

Кольцо А, R¹⁰ и с

Кольцо А является либо:

(i) пятичленным азотсодержащим гетероциклическим кольцом (например, ароматическим кольцом или неароматическим кольцом), где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, или

(ii) шестичленным ароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; или

(iii) шестичленным неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, где гетероциклические кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо) или шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пиразолил, тиазолил, пиразинил и пиридил. Это тогда с конденсированной бензойной формой образует индазолил, бензотиазолил, хиноксалинил или хинолинил, соответственно.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо), где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо) или шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой N или S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой N.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой N.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил и триазолил, например, где кольцо А представляет собой тиазолил или пиразолил.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо), где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XII) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b и с имеют значения, определенные в данном описании, и 5-Het представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, ароматическое кольцо или неароматическое кольцо), где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из следующих вариантов в Таблице I:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из следующих опций в Таблице I':

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из следующих опций в Таблице I":

Например, фрагмент

выбран из вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, О, P и Q в Таблице I.

В частности, фрагмент

выбран из вариантов С, D, Е, F, G, Н, I, О, P и Q в Таблице I.

В частности, фрагмент

выбран из вариантов D, Н, P и Q в таблице I. В одном варианте осуществления фрагмент выбран из D и Н.

В частности, фрагмент

выбран из:

,

например

В частности, фрагмент

выбран из

В частности, соединение формулы (XII) представляет собой соединение формулы (XIIa) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а и b имеют значения, определенные в данном описании, например, где R¹⁰ представляет собой С_1-4алкил.

В частности, соединение формулы (XIIa) представляет собой соединение формулы (XIIb) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, а и b имеют значения, определенные в данном описании.

В частности, соединение формулы (XII) представляет собой соединение формулы (XIIc) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, а и b имеют значения, определенные в данном описании.

В частности, соединение формулы (XII) представляет собой соединение формулы (XIId) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а и b имеют значения, определенные в данном описании, например, где один R¹⁰ представляет собой С_1-4алкил, а другой представляет собой галоген (например, хлор).

В частности, соединение формулы (XII) представляет собой соединение формулы (XIIe) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а и b имеют значения, определенные в данном описании.

В одном варианте осуществления кольцо А является как:

(i) шестичленным ароматическим азотсодержащим гетероциклическом кольцом, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; так и

(ii) шестичленным неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, где гетероциклические кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.

В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XIII) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b и с имеют значения, определенные в данном описании, и 6-Het является как:

(i) шестичленноым ароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; так и

(iii) шестичленным неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.

Когда кольцо А представляет собой шестичленное азотсодержащее кольцо, если кольцо является ароматическим, тогда кольцо может необязательно содержать один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S. Однако, если шестичленное азотсодержащее кольцо не является ароматическим, тогда кольцо может необязательно содержать один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S, т.е. кольцо не может включать дополнительный гетероатом, который представляет собой О.

В одном варианте осуществления 6-Het представляет собой шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.

В частности, 6-Het представляет собой шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N.

В частности, 6-Het представляет собой шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N.

В частности, 6-Het представляет собой шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой N.

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из следующих вариантов в Таблице II:

В частности, фрагмент

выбран из вариантов D, E и H в Таблице II, например D.

В частности, фрагмент

выбран из:

В частности, фрагмент

представляет собой:

В частности, фрагмент

выбран из вариантов E и G в Таблице II, в частности, варианта G.

В частности, фрагмент

выбран из:

В частности, фрагмент

представляет собой:

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XIIIa) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, а и b имеют значения, определенные в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XIIIa) представляет собой соединение формулы (XIIIb) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, а и b имеют значения, определенные в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XIII) представляет собой соединение формулы (XIIIc) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, а и b имеют значения, определенные в данном описании.

В одном варианте осуществления кольцо А включает атом азота, соседний с (т.е. связанный непосредственно с) бензольным кольцом, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XIVa) или (XIVb) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль, т.е:

где X, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, a, b, с и А являются такими, как определено в данном описании.

R¹⁰ независимо выбраны из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =O (оксо), С_1-4алкила (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -OCH₃), гидроксилС_1-4алкила (например, СН₂С(СН₃)₂ОН, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), СмалкоксиСмалкилена (например, -CH₂-O-CH₃ или -CH₂-CH₂-O-CH₃), С_1-4алкилсульфона (например, -SO₂CH₃), амино, моноС_1-4алкиламино, диС_1-4алкиламино (например, -CH₂NH₂), аминоС_1-4алкилена (например, -CH₂NH₂), -С_1-4алкилен-С(=О)NH_(2-q)(С_1-6алкила)_q), -С_1-4алкилен-NHC(=O)C_1-6алкила, сульфонамидС_0-4алкилена (например, -SO₂NR^x₂ или -CH₂SO₂NR^x₂, где R^x независимо выбран из H и С_1-6алкила), 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенного пяти-или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного 3-6-членным циклоалкилом, С_1-4алкила, замещенного необязательно замещенного пяти- или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из C_1-4алкила, С_1-4алкила, замещенного необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила;

q выбран из 0, 1 или 2; и

с выбран из 0, 1, 2 и 3.

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =O (оксо), С_1-4алкила (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -ОСН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂С(СН₃)₂ОН, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -СН₂-О-СН₃ или -СН₂-СН₂-О-СН₃), C_1-4алкилсульфона (например, -SO₂CH₃), амино, моноС_1-4алкиламино, диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂), аминоС_1-4алкилена (например, -CH₂NH₂), -С_1-4алкилен-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6алкила)_q), -C_1-4алкилен-NHC(=O)С_1-6алкила, сульфонамидС_0-4алкилена (например, -SO₂NR^x₂ или -CH₂SO₂NR^x₂, где R^x независимо выбран из H и С_1-6алкила) и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила; q выбран из 0, 1 или 2; и с выбран из 0, 1 и 2.

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбирают из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =O (оксо), C_1-4алкила (например, -СН₃ или -CH₂CH₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -ОСН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂С(СН₃)₂ОН, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), -С_1-4алкиленС_1-4алкокси (например, -CH₂-O-CH₃ или -CH₂-CH₂-O-CH₃), C_1-4алкилсульфона (например, -SO₂CH₃), амино, моноС_1-4алкиламино, диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂), -С_1-4алкиленамино (например, -CH₂NH₂), -С_1-4алкилен-С(=O)NH_(2-q)(С_1-6алкила)_q), -C_1-4алкилен-NHC (=O)C_1-6алкила, -C_0-4алкиленсульфонамида (например, -SO₂NR^x₂ или -CH₂SO₂NR^x₂, где R^x независимо выбран из H и C_1-6алкила), и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления с равно 2; один R¹⁰ представляет собой =O (оксо), и один R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, С_1-4алкила (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -ОСН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН(СН₃)CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -СН₂СН₂ОН или -СН₂ОН), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -СН₂-О-СН₃ или -CH₂-СН₂-О-СН₃), С_1-4алкилсульфона (например, -SO₂CH₃), амино, моноС_1-4алкиламино, диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂), аминоС_1-4алкилена (например, -CH₂NH₂), -C_1-4алкилен-С(=O)NH_(2-q)(С_1-6алкила)q), -С_1-4алкилен-NHC (=O)С_1-6алкила, сульфонамидС_0-4алкилена (например, -SO₂NR^x₂ или -CH₂SO₂NR^x₂, где R^x независимо выбран из H и C_1-6алкила) и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила.

В одном варианте осуществления q равно О или 1. В частности, q равно 1. В частности, q равно 2.

В одном варианте осуществления с равно О или 1. В частности, с равно 1. В частности, с равно 2. В частности, с равно 0.

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, цианоC_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =O (оксо), С_1-4алкила (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -ОСН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂) и С_1-4алкоксиС_1-4алкилен (например, -CH₂-O-CH₃), например, где R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, =O (оксо) и C_1-4алкила (например, -CH₃ или -CH₂CH₃).

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбирай из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =O (оксо), С_1-4алкила (например, -CH₃ или -CH₂CH₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -OCH₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH) и С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -CH₂-O-CH₃), например, где R¹⁰ независимо выбраны из галогена, циано, гидроксила =O (оксо) и С_1-4алкила (например, -CH₃ или -CH₂CH₃).

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбиран из галогена, циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), гидроксила, =O (оксо), С_1-4алкила (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкила, С_1-4алкокси (например, -ОСН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH) и СмалкоксиС_1-4алкилена (например, -CH₂-O-CH₃), например, где R¹⁰ независимо выбраны из галогена, циано, гидроксила =O (оксо) и С^алкила (например, -CH₃ или -CH₂CH₃).

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, гидроксила =O (оксо) и С_1-4алкила (например, -CH₃ или -CH₂CH₃), например, где R¹⁰ независимо выбран из гидроксила =O (оксо) и С_1-4алкила (например, -CH₃).

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбраны из галогена (например, хлора или фтора), =O (оксо), С_1-4алкила (например, -CH₃, -CH₂CH₃, -СН(СН₃)₂), C_1-4алкокси (например, -OCH₃) и диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂, например, где R¹⁰ независимо выбраны из галогена, =O (оксо) и С_1-4алкил (например, -CH₃ или -CH₂CH₃).

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбран из галогена (например, хлора), циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), С_1-4алкокси (например, -OCH₃, -OCH₂CH₃ и -ОСН(СН₃)₂), =O (оксо), Смалкила (например, -CH₃, -CH₂CH₃ и -СН(СН₃)₂), гидроксилС_1-4алкила (например, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH или СН₂С(СН₃)₂ОН), галогенС_1-4алкила (например, -CHF₂), диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -CH₂-O-CH₃ или -CH₂-CH₂-O-CH₃), -C_0-4алкилен-С(=O)NH_(2-q)(С_1-4алкила)_q) (например, -CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CH₂-CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CO-NH(C(CH₃)₃) или -CH₂-CO-NH(CH₃), четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей О или N (например, тетрагидрофуранил, морфолино, азетидинил или оксетанил) и С_1-6алкила (например, C₁алкил), замещенного необязательно замещенным пяти- или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой (например, пятичленной ненасыщенной гетероциклической группой), содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N и S (например, N или О), где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила (например, -CH₃).

В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой галоген (например, хлор), циано, С_1-4алкила (например, -CH₃, -СН(СН₃)₂ или -CH₂CH₃), галогенС_1-4алкила (например, -CHF₂), С_1-4алкоксила (например, -OCH₃, -OCH₂CH₃ или -ОСН(СН₃)₂), C_1-4алкоксиС_1-4алкена (например, -CH₂OCH₃), диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂) или необязательно замещенной (например, незамещенной) четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или N, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила (например, морфолинила или азетидинила).

В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой -С_0-4алкилен-С(=О)NH_(2-q)(С_1-6алкил)_q), который выбран из -С_1-4алкилен-С (=O)NH_(2-q)(С_1-6алкила)_q) (например, -CH₂-CH₂-CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CO-NH(C(CH₃)₃) или -CH₂-CO-NH(CH₃) и -CO-N(CH₃),).

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, гидроксила =O (оксо) и С_1-4алкила (например, -CH₃ или -CH₂CH₃), например, где R¹⁰ независимо выбран из С_1-4алкила (например, -CH₃), галогена или оксо.

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбран из =O (оксо), гидроксила и C_1-4алкила (например, -CH₃ или -CH₂CH₃). В частности, R¹⁰ независимо выбран из =O (оксо), гидроксила и -CH₃.

В частности, с равно 1, и R¹⁰ независимо выбраны из =O (оксо), гидроксила и -CH₃. В частности, с равно 1, и R¹⁰ представляет собой -CH₃.

В одном варианте осуществления с равно 2, и один R¹⁰ представляет собой =O (оксо), а один R¹⁰ представляет собой С_1-4алкил (например, -CH₃ или -CH₂CH₃).

В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой С_1-4алкил (например, -CH₃, -CH₂CH₃ или -СН(СН₃)₂)

В одном варианте осуществления R¹⁰ независимо выбран из галогена (например, хлора), С_1-4алкокси (например, -ОСН₃), =O (оксо), С_1-4алкила (например, CH₃ или -CH₂CH₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH), диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -CH₂-O-CH₃ или -CH₂-CH₂-O-CH₃) и четыре-шестичленной насыщенной гетероциклической группой, содержащей О (например, тетрагидрофуран); и

с выбран из 0, 1 и 2.

Следует понимать, что приведенные выше определения гетероциклов и заместителей R¹⁰ охватывают все возможные таутомерные формы колец. Таким образом, например, следующее соединение может существовать в следующих таутомерных формах, и оба входят в объем формулы (I):

Также, например, следующее соединение может существовать в следующих таутомерных формах, и обе входят в объем формулы (I):

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В частности, фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

, например

или выбран из:

например

В другом варианте осуществления фрагмент

выбран из:

, например

или выбран из:

например

Комбинации заместителей

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XV) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где Q, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XV) представляет собой соединение формулы (XVI) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVI) представляет собой соединение формулы (XVII) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVI) представляет собой соединение формулы (XVII') или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVII) представляет собой соединение формулы (XVIII) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А имеют значения, как определено в данном описании, и d равно 0, 1 или 2 (например, 1).

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVII) представляет собой соединение формулы (XVIII') или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, с и А имеют значения, как определено в данном описании, и d равно 0, 1 или 2 (например, 1).

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVIII) представляет собой соединение формулы (XVIIIa) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино;

R¹⁰ представляет собой =O (оксо), С_1-4алкил (например, CH₃ или -CH₂CH₃), гидроксилС_1-4алкил (например, -CH₂CH₂OH или -CH₂OH) или диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂);

с равно 0 или 1,

d равно 0, 1 или 2 (например, 1), и фрагмент

выбран из:

(i) вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, О, P и Q в Таблице I и, в частности, выбран из:

например

или (ii) вариантов D, E и H в Таблице II и, в частности, выбран из:

например:

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVIII') представляет собой соединение формулы (XVIIIa') или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где

R⁴ представляет собой водород или C_1-4алкил;

R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино;

R⁶ представляет собой галоген (например, фтор) или гидроксил;

R¹⁰ представляет собой =O (оксо), С_1-4алкил (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), гидроксилС_1-4алкил (например, -СН₂СН₂ОН или -СН₂ОН) или диС_1-4алкиламино (например, -N(СН₃)₂); с равно 0 или 1,

d равно 0, 1 или 2 (например, 1), и фрагмент

выбран из:

(i) вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, О, Р и Q в Таблице I и, в частности, выбран из:

например

или (ii) вариантов D, Е и Н в Таблице II и, в частности, выбран из: например:

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (XV*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где Q, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XV*) представляет собой соединение формулы (XVI*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVI*) представляет собой соединение формулы (XVII*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном документе.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVI*) представляет собой соединение формулы (XVII1*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, с и А являются такими, как определено в данном описании.

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVII*) представляет собой соединение формулы (XVIII*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R⁴, R⁵, R¹⁰, с и А имеют значения, как определено в данном описании, и d равно 0, 1 или 2 (например, 1).

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVII*) представляет собой соединение формулы (XVIH'*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, с и А имеют значения, как определено в данном описании, и d равно О, 1 или 2 (например, 1).

В одном варианте осуществления соединение формулы (XVIH'*) представляет собой соединение формулы (XVIIIa'*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой амино, гидроксил или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино;

R⁶ представляет собой галоген (например, фтор);

R¹⁰ представляет собой галоген (например, хлор), циано, С_1-4алкил (например,-СН₃, -СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₃), оксо, галогенС_1-4алкил (например, -CHF₂) С_1-4алкоксил (например, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ или -ОСН(СН₃)₂), гидроксилС_1-4алкил (например, -СН₂СН₂ОН), С_1-4алкоксиС_1-4алкен (например, -СН₂ОСН₃) диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂) или необязательно замещенную (например, незамещенную) четырех-шестичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или N, где необязательный заместитель выбран из C_1-4алкила (например, морфолинил или азетидинил); с равно 0 или 1; и фрагмент

является таким, как определено в данном описании. В одном варианте осуществления формулы (XVIIIa'*) фрагмент

выбран из:

(i) вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, О, Р и Q в Таблице I и, в частности, выбран из:

например

или (ii) вариантов Е и G в Таблице II и, в частности, выбран из:

например:

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIa) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где

Q представляет собой С или N;

R¹ представляет собой СН₃ или -СН₂ОН;

R² и R³ представляют собой либо:

(i) водород; либо

(ii) вместе образуют двух-трехчленную С_1-3алкиленовую мостиковую группу;

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил);

R⁵ представляет собой амино;

либо R⁴ и R⁵ вместе с Q (когда Q=С) образуют четырехчленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;

либо: (i) а равно 1, a b равно 0 и R⁶ представляет собой галоген (например, фтор) или

гидроксил; или (ii) а равно 0, и b равно 1 и R⁷ представляет собой галоген (например, фтор) или гидроксил;

R⁸ представляет собой галоген (например, хлор или фтор)

R¹⁰ представляет собой галоген (например, хлор), циано, С_1-4алкил (например, -СН₃, -СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкил (например, -CHF₂), С_1-4алкоксил (например, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ или -ОСН(СН₃)₂), С_1-4алкоксиС_1-4алкен (например, --СН₂ОСН₃), диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂) или необязательно замещенную (например, незамещенную) четырех-шестичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или N, где необязательный заместитель выбран из C_1-4алкила (например, морфолинил или азетидинил); с равно 0 или 1,

d равно 0, 1 или 2 (например, 1), и фрагмент

выбран из:

(i) вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, О, Р и Q в Таблице I и, в частности, выбран из:

или (ii) вариантов Е и G в Таблице II и, в частности, выбран из:

например:

В одном варианте осуществления соединения формулы (IIa) R¹ представляет собой СН₃.

В одном варианте осуществления соединение формулы (IIa) представляет собой соединение формулы (XVIIIa*) или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль:

где

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил (например, метил);

R⁵ представляет собой амино;

R⁶ или R⁷ представляет собой галоген (например, фтор);

R⁸ представляет собой галоген (например, хлор или фтор)

R¹⁰ представляет собой галоген (например, хлор), циано, С_1-4алкил (например, -СН₃, -СН(СН₃)₂ или -СН₂СН₃), галогенС_1-4алкил (например, -CHF2), С_1-4алкоксил (например, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ или -ОСН(СН₃)2), С_1-4алкоксиС_1-4алкен (например, --СН₂ОСН₃), диС_1-4алкиламино (например, -N(CH₃)₂) или необязательно замещенную (например, незамещенную) четырех-шестичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или N, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила (например, морфолинил или азетидинил); а равно 0 или 1; b равно 0 или 1; с равно 0 или 1,

d равно 0, 1 или 2 (например, 1), и фрагмент

выбран из:

(i) вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, О, Р и Q в Таблице I и, в частности, выбран из:

например

или (ii) вариантов Е и G в Таблице II и, в частности, выбран из:

например:

Конкретная группа соединений

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где: X представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но когда X представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -СН₂ОН; R² и R³ представляют собой либо:

(i) водород; либо

(ii) вместе образуют одно-трехчленную алкиленовую мостиковую группу (например, -СН₂-или -СН₂-СН₂-);

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино или гидроксилом;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, азетидин); и

при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует, R⁵ представляет собой водород, a R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную алкиленовую мостиковую группу (например, -СН₂-или -СН₂-СН₂-);

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора) и гидроксила; а выбран из 0, 1 и 2; b выбран из 0 и 1;

при условии, что когда Q равно N, тогда а и b равны 0;

Кольцо А является либо:

(i) пятичленным азотсодержащим гетероциклическим кольцом (например, ароматическим кольцом или неароматическим кольцом), причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S;

(ii) шестичленным ароматическим или неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой N; либо

R⁸ выбран из галогена (например, хлора или фтора, например хлора);

R⁹ представляет собой водород;

R¹⁰ независимо выбран из галогена (например, хлора), циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), С_1-4алкокси (например, -ОСН₃),=О (оксо), гидроксила, С_1-4алкил (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂СН₂ОН или -СН₂ОН), диС_1-4алкиламино (например,-N(СН₃)₂), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -СН₂-O-СН₃), -С_1-4алкилен-С (=O)NH_(2-q)(С_1-6алкила)q), -С_1-4алкилен-NHC(=O)С_1-6алкила, С_1-4алкила (например, С₁ алкила), замещенного необязательно замещенной пяти-или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой (например, пятичленной ненасыщенной гетероциклической группой), содержащей 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N или S, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила и четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей О (например, тетрагидрофуранил или оксетанил); q выбран из 0, 1 и 2; и с выбран из 0, 1, 2 и 3.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемая соль, где: X представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но когда X представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -СН₂ОН;

R² и R³ представляют собой либо:

(i) водород; либо

(ii) вместе образуют одно-трехчленную алкиленовую мостиковую группу (например, -СН₂-или -СН₂-СН₂-);

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например,

-CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино или гидроксилом;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и C_1-4алкила, замещенного амино; либо

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, азетидин); и при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует, R⁵ представляет собой водород, a R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную алкиленовую мостиковую группу (например, -СН₂-или -СН₂-СН₂-);

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора) и гидроксила; а выбран из 0, 1 и 2; b выбран из 0 и 1;

при условии, что когда Q равно N, тогда а и b равны 0;

Кольцо А является либо:

(i) пятичленным азотсодержащим гетероциклическим кольцом (например, ароматическим кольцом или неароматическим кольцом), причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S;

(ii) шестичленным ароматическим или неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой N; либо

R⁸ выбран из галогена (например, хлора или фтора, например, хлора);

R⁹ представляет собой водород;

R¹⁰ независимо выбран из галогена (например, хлора), С_1-4алкокси (например, -ОСН₃),=O (оксо), гидроксила, С_1-4алкила (например, -СН₃ или -СН₂СН₃), гидроксилС_1-4алкила (например, -СН₂СН₂ОН или -СН₂ОН), диС_1-4 алкиламино (например, -N(CH₃)₂), C_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -СН₂-О-СН₃) и четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей О (например, тетрагидрофуранил или оксетанил); и с выбран из 0, 1 и 2.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

или его таутомер, или сольват, или фармацевтически приемлемая соль, где: X представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но когда X представляет собой N, тогда R¹ выбран из –СН₃ и -СН₂ОН;

R² и R³ представляют собой либо:

(i) водород; либо

(ii) вместе образуют одно-трехчленную алкиленовую мостиковую группу (например, -СН₂-, -СН₂-СН₂-ИЛИ -СН₂-СН₂-СН₂-);

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород, амино или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный амино (например, -CH₂NH₂);

R⁵ представляет собой водород, амино, гидроксил или С_1-4алкил (например, метил), необязательно замещенный либо амино (например, -CH₂NH₂), либо гидроксилом (например, -СН₂ОН);

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и С_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (например, азетидинил или пирролидинил); и

при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует, R⁵ представляет собой водород, a R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную алкиленовую мостиковую группу (например, -СН₂-или -СН₂-СН₂-);

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена (например, фтора) и гидроксила; а выбран из 0, 1 и 2; b выбран из 0 и 1;

при условии, что когда Q равно N, тогда а и b равны 0

Кольцо А является либо:

(i) пятичленным азотсодержащим гетероциклическим кольцом (например, ароматическим кольцом или неароматическим кольцом), причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S;

(ii) шестичленным ароматическим или неароматическим азотсодержащим гетероциклическим кольцом, причем гетероциклическое кольцо о необязательно содержит один дополнительный гетероатом, который представляет собой N; либо

R⁸ выбран из галогена (например, хлора или фтора, например хлора) и С_1-4алкила (например, -СН₃);

R⁹ выбран из водорода, галогена (например, фтора) и С_1-4алкила (например, -СН₃);

R¹⁰ независимо выбран из галогена (например, хлора или брома), циано, цианоС_1-4алкила (например, -CH₂-CN), С_1-4алкокси (например, ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и -ОСН(СН₃)₂),=O (оксо), С_1-4алкил (например, -СН₃, -СН₂СН₃ и -СН(СН₃)₂), гидроксилС_1-4алкила (например, СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН или -СН₂С(СН₃)₂ОН), галогенС_1-4алкила (например, -CHF₂), диС_1-4алкиламино (например, N(СН₃)₂), С_1-4алкоксиС_1-4алкилена (например, -СН₂-О-СН₃ или -СН₂-СН₂-О-СН₃), -С_0-4-алкилен-С (=O)NH_(2-q)(С)_1-6алкила)_q) (например, -CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CH₂-CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CO-N(CH₃)₂, -CH₂-CO-NH(C(CH₃)₃) или -CH₂-CO-NH(CH₃), четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей О или N (например, тетрагидрофуранил, морфолинил, азетидинил или оксетанил) и С_1-4алкила (например, C₁ алкил), замещенного необязательно замещенной пяти-или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой (например, пятичленная ненасыщенная гетероциклическая группа), содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N и S (например, N или О), где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила (например, -СН₃); и q выбран из 0, 1 и 2; и с выбран из 0, 1 и 2.

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

В одном варианте осуществления фрагмент

выбран из:

Конкретные соединения

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое является одним из примеров 1-48 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое является одним из примеров 1-46 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое является одним из примеров 47-48 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое является одним из примеров 1-74 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое является одним из примеров 1-74 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое является одним из примеров 47-74 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое является одним из примеров 1-150 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), который является одним из примеров 74-150 или представляет собой его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин; и

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2 метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он; и

(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2 метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он;

(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол;

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

(6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метанол;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[3-(азетидин-1-ил)-5-хлорхиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол; и

(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2 метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль, или сольват:

(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-хлор-3-метоксихинокалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикл [3.2.1]октан-3-амин.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

(6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метанол.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[3-(азетидин-1-ил)-5-хлорхиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение формулы (I), которое представляет собой следующее соединение, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:

(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин.

Во избежание сомнений следует понимать, что каждый общий и конкретный вариант осуществления и пример для одного заместителя могут быть объединены с каждым общим и конкретным вариантом осуществления и примером для одного или более, в частности всех, других заместителей, как определено в данном описании, и что все такие варианты охватываются этой заявкой.

СОЛИ, СОЛЬВАТЫ, ТАУТОМЕРЫ, ИЗОМЕРЫ, N-ОКСИДЫ, СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, ПРОЛЕКАРСТВА И ИЗОТОПЫ

Ссылка на соединение формулы (I), его подгруппы (например, формулы (I), (II), (IIIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V)), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (LX), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XV*), (XVI) (XViI*, (XVII) (XVII*), (XVII'), (XVII'*), (XVIII), (XVIII'), (XVIIIa), (XVIIIa'), (XVIII*), (XVIII'*), (XVIIIa*) и (XVIIIa'*)), и любой пример также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры (включая геометрические и стереохимические изомеры, если не указано иное), таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы, например, как обсуждено ниже; в частности, их соли или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты; и более конкретно их соли или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты. В одном варианте осуществления ссылка на соединение формулы (I), его подгруппы (например, формулы (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XV*), (XVI) (XVI*), (XVII) (XVII*), (XVII'), (XVII'*), (XVIII), (XVIII'), (XVIIIa), (XVIIIa'), (XVIII*), (XVIII'*), (XVIIIa*) и (XVIIIa'*)), и любой пример также включает соли или таутомеры или их сольваты.

Соли

Многие соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например, кислотно-аддитивных солей или, в некоторых случаях, солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли входят в объем данного изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы данных соединений.

Соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, обычными химическими методами, такими как методы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection и Use, P. Heinrich Stahl (редактор), Camille G. Wermuth (редактор), ISBN: 3-90639-026-8, переплет, 388 страниц, август 2002 г. Как правило, такие соли могут быть получены введение в реакцию форм этих соединений в виде свободной кислоты или основания с подходящим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух веществ; обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

Кислотно-аддитивные соли (моно-или ди-соли) могут образовываться с разнообразными кислотами, как неорганическими, так и органическими. Примеры кислотно-аддитивных солей включают моно-или ди- соли, образованные с кислотой, выбранной из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсульфокислоты, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогеноводородных кислот (например, бромистоводородной, соляной, иодистоводородной), изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионной, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, галлодубильной, (+)-винной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированные аминокислоты и катионообменные смолы.

Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, соляной, иодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилатной), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валерияновой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Одна конкретная соль представляет собой гидрохлоридную соль.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой натриевую или мезилатную соль.

Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО^-), тогда соль может быть образована с органическим или неорганическим основанием, генерирующим подходящий катион. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Li⁺, Na⁺и K⁺, катионы щелочноземельных металлов, такие как Са²⁺ и Mg²⁺, и другие катионы, такие как Al³⁺ или Zn⁺. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. NH₄⁺) и замещенные ионы аммония (например, NH₃R⁺, NH₂R₂⁺, NHR₃⁺, NR₄⁺). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются те, которые получены из: метиламина, этиламина, диэтиламина, пропиламина, дициклогексил амина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этанол амина, диэтанол амина, пиперазина, бензил амина, фенил бензил амина, холина, меглюмина, трометамина, также как аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного четвертичного аммониевого иона является N(CH₃)₄⁺.

Когда соединения формулы (I) содержат аминогруппу, они могут образовывать четвертичные аммониевые соли, например, путем реакции с алкилирующим агентом в соответствии с методами, хорошо известными специалисту в данной области. Такие четвертичные аммониевые соединения входят в объем формулы (I).

Соединения по данному изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой образуется соль.

Солевые формы соединений по данному изобретению обычно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge et al., 1977, «Pharmaceutical Acceptable Salts», J. Pharm. Sci., Vol.66, стр.1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие не фармацевтически приемлемые солевые формы, которые могут быть пригодны, например, при очистке или разделении соединений по данному изобретению, также составляют часть данного изобретения.

В одном варианте осуществления данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая раствор (например, водный раствор), содержащий соединение формулы (I) и его подгруппы и их примеры, как описано в данном описании, в форме соли в концентрации более 10 мг/мл, обычно более 15 мг/мл и обычно более 20 мг/мл.

N-Оксиды

Соединения формулы (I), содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать N-оксиды. В данном документе ссылка на соединение формулы (I), которое содержит функциональную аминогруппу, также включает N-оксид.

Когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более чем один, атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атом азота азотсодержащей гетероциклильной группы.

N-оксиды могут быть получены обработкой соответствующего амина окислителем, таким как перекись водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4^е издание, Wiley Interscience, страницы. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены по методике L. "W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), в которой соединение амина вводят в реакцию с м-хлорпероксибензойной кислотой (м-ХПБК), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

В одном варианте осуществления данного изобретения соединение представляет собой N-оксид, например, из атома азота в группе R⁶ или R⁷, например N-оксид пиридина.

Геометрические изомеры и таутомеры

Соединения формулы (I) могут существовать в нескольких различных геометрических изомерных формах, и таутомерных формах, и ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание сомнений, когда соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, все другие, тем не менее, охвачены формулой (I).

Например, определенные гетероарильные кольца могут существовать в двух таутомерных формах, таких как А и В, изображенных ниже. Для простоты формула может иллюстрировать одну форму, но формула должна быть принята как охватывающая обе таутомерные формы.

Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (проиллюстрировано ниже), имин/енамин, амид/иминоалкоголь, амидин/энедиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/аци-нитро.

Стереоизомеры

Если не указано иное, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.

Стереоцентры иллюстрируются обычным способом с использованием «пунктирных» или «сплошных» клиновых линий, например.

Когда соединение описано как смесь двух диастереоизомеров/эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана и представлена прямыми линиями.

Когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры) либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемические или скалемические смеси), либо двух или более оптических изомеров, если контекст не требует иного.

Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.е. как + и -изомеры, или d и 1 изомеры), или они могут быть охарактеризованы с точки зрения их абсолютной стереохимии с использованием номенклатуры «R и S», разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. «Advanced Organic Chemistry» Jerry March, 4-^e издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1992, стр. 109-114, а также см. Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.

Оптические изомеры могут быть разделены рядом методов, включая хиральную хроматографию (хроматография на хиральном носителе), и такие методы хорошо известны специалисту в данной области.

В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислоты, разделяющей диастереоизомеры путем предпочтительной кристаллизации, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.

Кроме того, энантиомерное разделение может быть достигнуто путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением и последующего разделения диастереомеров с использованием обычных методов, таких как хроматография. Затем следует расщепление вышеупомянутой ковалентной связи для получения соответствующего энантиомерно чистого продукта.

Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может демонстрировать преимущества перед другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, при определенных обстоятельствах может быть желательно использовать в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.

Соответственно, в данном изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления 99% или более (например, по существу, всего) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).

Соединения, включающие двойные связи, могут иметь стереохимию Е (entgegen) или Z (zusammen) по указанной двойной связи. Заместители в двухвалентных циклических или (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис-или транс-конфигурацию. Термины цис и транс при использовании в данном документе соответствуют номенклатуре Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867) и относятся к положению заместителей в кольцевом фрагменте.

Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми. Когда соединение формулы (I) указано, например, как R, это означает, что соединение по существу не содержит S-изомера. Если соединение формулы (I) указано, например, как Е, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомера. Термины цис, транс, R, S, Е и Z хорошо известны специалисту в данной области.

Изотопные вариации

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченные соединения по данному изобретению, то есть соединения формулы (I), где один или более атомов заменены атомами, имеющими одинаковый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массовое число, обычно встречающееся в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н (D) и ³Н (Т), углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶Cl, фтора, такие как ¹⁸F, иода, такие как ¹²³I, ¹²⁵I и ¹³¹I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, фосфора, такие как ³²Р, и серы, такие как ³⁵S.

Некоторые изотопно-меченные соединения формулы (I), например, те, которые включают радиоактивный изотоп, пригодны в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Соединения формулы (I) также могут иметь ценные диагностические свойства в том смысле, что их можно использовать для обнаружения или идентификации образования комплекса между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами. Методы обнаружения или идентификации могут использовать соединения, которые помечены мечеными агентами, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества (например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люцифераза) и т.д. Радиоактивные изотопы трития, т.е. ³Н (Т) и углерод-14, т.е. ¹⁴С, особенно пригодны для этой цели ввиду их легкого включения и готовых средств обнаружения.

Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н (D), может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полужизни in vivo или сниженными требованиями к дозировке, и, следовательно, может применяться в некоторых обстоятельствах.

В частности, каждая ссылка на водород в заявке должна быть интерпретирована так, чтобы охватывать ¹Н и ²Н, независимо от того, определен ли водород явно или водород присутствует неявно, чтобы удовлетворить валентность соответствующего атома (в частности, углерода).

Замена позитрон-излучающими изотопами, такими как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵О и ¹³N, может быть пригодна в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости мишени.

Изотопно-меченные соединения формулы (I), как правило, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах и методах получения, с использованием подходящих изотопно-меченных реагентов вместо немеченного ранее использованного реагента.

Сложные эфиры

Сложные эфиры, такие как сложные эфиры карбоновых кислот, ацилокси-эфиры и эфиры фосфорной кислоты соединений формулы (I), содержащих карбоксильную группу или гидроксильную группу, также включены в формулу (I). Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R представляет собой сложноэфирный заместитель, например, С_1-7 алкильную группу, С_3-12 гетероциклильную группу или С_5-12 арильную группу обычно С_1-6 алкильную группу. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=O)ОСН₃, -С(=O)ОСН₂СН₃, -С(=O)ОС(СН₃)₃ и -C(=O)OPh. Примеры ацилокси (обращенный сложный эфир) групп представлены -OC(=O)R, где R представляет собой ацилокси-заместитель, например, С_1-6 алкильную группу, С_3-12 гетероциклильную группу или С_5-12 арильную группу, обычно C_1-6 алкильную группу. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=O)СН₃ (ацетокси), -ОС(=O)СН₂СН₃, -ОС(=O)С(СН₃)₃, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH₂Ph Примерами сложных эфиров фосфатов являются те, которые получены из фосфорной кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения формула (I) включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения формула (I) не включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу.

Сольваты и кристаллические формы

Формула (I) также охватывает любые полиморфные формы соединений и сольваты, такие как гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Соединения по данному изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. Используемый в данном документе термин «сольват» означает физическую ассоциацию соединений по данному изобретению с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает в себя различные степени ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват будет способен выделяться, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Предполагается, что термин «сольват» охватывает как растворенную фазу, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения по данному изобретению в сочетании с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и тому подобное. Соединения по данному изобретению могут оказывать свое биологическое действие, пока они находятся в растворе.

Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут быть важны для методов получения вещества (например, в связи с их очисткой, хранением вещества (например, его стабильностью) и простотой обращения с веществом и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области может определить с помощью стандартных и давно используемых методов, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, используемых для получения данного соединения. Примеры таких методов включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновскую кристаллографию (например, монокристальную рентгеновскую дифрактометрию или рентгеновскую порошковую дифракцию) и твердотельный ЯМР (SS-ЯМР, также известный как ЯМР с вращением под магическим углом или MAS-ЯМР). Такие методы являются такой же частью стандартного аналитического инструментария опытного химика, как ЯМР, ПК, ВЭЖХ и МС.

Альтернативно, специалист в данной области может сознательно сформировать сольват, используя условия кристаллизации, которые включают количество растворителя, необходимое для конкретного сольвата. После этого стандартные методы, описанные в данном описании, могут быть использованы для установления того, образовались ли сольваты.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных или аморфных кристаллических форм и, как таковые, предназначены для включения в объем данного изобретения.

Комплексы

Формула (I) также включает в свой объем комплексы (например, комплексы включения или клатраты с такими соединениями, как циклодекстрины или комплексы с металлами) данных соединений. Комплексы включения, клатраты и комплексы металлов могут быть получены методами, хорошо известными специалисту в данной области.

Пролекарства

Формула (I) также охватывает любые пролекарства соединений формулы (I). Под «пролекарствами» подразумевается, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (I).

Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный сложный эфир). Во время метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть образованы путем этерификации, например, любой из карбоксильных групп (-С(=O)ОН) в исходном соединении с, при необходимости, предварительной защитой любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, с последующим снятием защиты при необходимости.

Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, где R представляет собой:

С_1-7алкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C_1-7аминоалкил (например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-С_1-7-алкил (например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропокси-карбонилоксиэтил, циклогексил-карбонилоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-оксанилокси)карбонилоксиметил; 1-(4-оксанилокси)карбонилоксиэтил; (4-оксанил)карбонилоксиметил; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил).

Кроме того, некоторые пролекарства активируются ферментативно с образованием активного соединения или соединения, которое при дальнейшей химической реакции дает активное соединение (например, как в антиген-направленной ферментной пролекарственной терапии (ADEPT), генно-направленной ферментной пролекарственной терапии (GDEPT) и лиганд-направленной ферментной пролекарственной терапии (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другой гликозидный конъюгат или может быть производным сложного эфира аминокислоты. В одном варианте осуществления формула (I) не включает пролекарства соединений формулы (I) в пределах своего объема.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ (I)

В этом разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если контекст не указывает иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подформулы (например, формулы (I), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIII), (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc), (XIV), (XIVa), (XIVb), (XV), (XV*), (XVI) (XVI*), (XVII) (XVII*), (XVII'), (XVII'*), (XVIII), (XVIII'), (XVIIIa), (XVIIIa'), (XVIII*), (XVIII'*), (XVIIIa*) и (XVIIIa'*)) и их примеры, как определено в данном документе, если контекст не указывает на обратное.

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с методами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области.

Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его таутомер, стереоизомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, который включает:

(а) кросс-сочетание соединения формулы (А) или его защищенного производного:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X, a, b, имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), и Р представляет собой защитную группу (например, 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и Z представляет собой остаток металла (такой как галогенид цинка, например, хлорид цинка) или уходящую группу (например, галоген, например, иод или бром) с соединением формулы (В) или его защищенная версия

где R⁸, R⁹, R¹⁰, А, с являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и V представляет собой остаток металла или металлсодержащий остаток (например, бороновая кислота, пинаколоборонат, галогенид магния или галогенид цинка, например, бороновая кислота, пинаколборонат) или уходящая группа, например, галоген, с последующей реакцией снятия защиты, подходящей для удаления защитных групп; (b) кросс-сочетание соединения формулы (С) или его защищенного производного:

где R⁸, R⁹, R¹⁰, А, с имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), X представляет собой СН, Р представляет собой защитную группу (например, 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, L представляет собой уходящую группу (например, хлорид), с соединением формулы (D) или его защищенным производным, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I).

(с) введение в реакцию соединения формулы (K) или его защищенного производного,

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Q, a, b имеют значения, определенные в описании для соединения формулы (I), Р представляет собой защитную аминогруппу (например, 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM), N,N-диметилсульфамоил или водород, L³ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, например, бром) либо:

(i) с металлоорганическими соединениями формулы СН₃М, где М представляет собой металл (например, СН₃-Zn-Hal, где Hal представляет собой галоген, например хлорид, бромид или иодид) в присутствии металлического катализатора (такого как (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил) палладий (II) дихлорид) с получением соединения формулы (I), где R¹ представляет собой -СН₃; или

(ii) с алкилборонатом (таким как (2-триметилсилил)-этоксиметилтрифторборат калия) в присутствии фоторедокс катализатора (такого как [Ir{dFCF₃ppy}₂(bpy)] PF₆), металлического катализатора (такого как комплекс диметилового эфира этиленгликоля с хлоридом никеля (II), лиганда (такого как 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил), основания (такого как дикалийфосфат) и источника света (такого как синий светодиод) с получением соединения формулы (I), где R¹ представляет собой -СН₂ОН;

(d) циклизацию соединения формулы (R) или его защищенных производных;

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Q, а, b, с, А являются такими, как определено выше для соединений формулы (I) и L¹ представляет подходящую уходящую группу, такую как галоген, с использованием гидразина или защищенного производного гидразина;

в каждом случае необязательно следует стадия снятия защиты; или

(e) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы (I); или

(f) взаимопревращение соединения формулы (I) или его защищенного производного в другое соединение формулы (I) или его защищенное производное; или

(g) необязательно образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).

Препаративные методы (а), (b), (с) и (d)

Соединения формулы (В) были либо коммерчески доступны, либо получены с использованием методов, аналогичных тем, которые описаны в примерах, например, соединения формулы (В), где V представляет собой боронатный остаток, либо использовали непосредственно в однореакторной методике, как в общей методике 3, либо выделяли методом, аналогичным получению боронатов, перечисленных в Таблице 2, и используют непосредственно в реакции, как в общей методике 2 (Таблица 2).

Способ (а) обычно включает введение в реакцию соединения формулы (А) с соединением формулы (В) в подходящем растворителе, подходящем основании и подходящем катализаторе при подходящей температуре. Примерами подходящих оснований являются карбонат калия или фосфат калия. Примерами подходящих катализаторов являются [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид. Примерами подходящих растворителей являются 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран.

Когда Z представляет собой металлсодержащий остаток, такой как галогенид цинка, данный способ обычно включает введение в реакцию соединения формулы (А) с соединением формулы (В), где V представляет собой уходящую группу, такую как галоген. Обычно соединения формулы (А), где Z представляет собой уходящую группу, такую как галоген, растворяют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, обрабатывают реагентом, таким как раствор комплекса изопропилмагнийхлорида и хлорида лития в течение подходящего времени, такого как 35 минут, для полного эффекта металлирования. Вновь образованные магнийорганические соединения обрабатывают подходящей солью металла, такой как хлорид цинка, для осуществления трансметаллирования, и необязательно перемешивают в течение подходящего времени, такого как 10 мин, затем дают нагреться до подходящей температуры, такой как комнатная температура, в течение периода времени, такого как 40 мин. Полученный гетероарилцинковый реагент используют непосредственно в реакции кросс-сочетания с формулой (В) с использованием подходящего катализатора, такого как метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-метиламино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (палладацикл SPhos G4) при подходящей температуре, такой как комнатная температура в течение подходящего времени, такого как 18 ч.

Соединения формулы (D) или их защищенные производные получают из коммерчески доступных исходных материалов, получают с помощью литературных методик или с использованием методов, указанных в примерах, приведенных в настоящей заявке, или аналогичных методов.

Соединения формулы (С) или их защищенное производное, в частности, где R¹ представляет собой водород, и X представляет собой СН, могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Е):

где X является таким, как определено выше для соединений формулы (I), и Р представляет собой подходящую аминозащитную группу (такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и L¹ и L² независимо представляют собой уходящие группы (такие как галогенид, например, хлор, бром или йод) с соединением формулы (В) или его защищенным производным, используя метод, аналогичный способу (а).

Соединения формулы (Е) получают из коммерчески доступных исходных материалов, получают из литературных методик или с использованием методов, указанных в примерах, описанных в этом патенте, или аналогичных методов.

Соединения формулы (А) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Е), где R¹ представляет собой Н, с соединением формулы (D) или его защищенным производным с использованием подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид или N-метил-2-пирролидинон, при подходящей температуре, такой как 150С.

Соединения формулы (А) или их защищенные производные могут быть получены из соединений формулы (F), где X представляет собой СН, или их защищенных производных

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X, a, b имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), и Р представляет собой подходящую аминозащитную группу (такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород,

путем введения подходящей уходящей группы Z, такой как галоген, например, с использованием подходящего галогенирующего реагента (такого как N-иодсукцинимид) с последующей необязательной стадией введения защиты для введения аминозащитной группы Р (такой как 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM).

Соединения формулы (А) или их защищенные производные, в частности, где R¹ представляет собой метил или СН₂ОН, могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (X') или его защищенного производного:

где R¹ представляет собой метил или СН₂ОН, Р представляет защитную группу (такую как 2-тетрагидропиран; ТНР или 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и L¹ и L² независимо представляют собой уходящие группы (такие как галогенид, например, хлор, бром или иод), с соединением формулы (D) или его защищенным производным.

Соединения формулы (X'), в частности, где R1 представляет собой СН₂ОН, или их защищенные производные, могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Y) или его защищенного производного:

где Р представляет собой защитную группу (такую как 2-тетрагидропиран; ТНР или 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и L¹ и L² независимо представляют собой уходящие группы (такие как галогенид, например хлор, бром или иод) с метанолом в присутствии фоторедокс катализатора (такого как 2,4,5,6-тетра(9Н-карбазол-9-ил)изофталонитрил), пероксидного реагента, такого как раствор трет-бутилперацетата, кислота (такой как ТФУ) и источника света (такого как синий светодиод) в растворителе, таком как ДМСО. альтернативно, реакция может быть проведена с избытком спирта, такого как метанол, в присутствии соли металла, такого как нитрат серебра (II), пероксидного реагента, такого как персульфат аммония, кислоты (такой как ТФУ), в растворителе, таком как ДМСО или вода, и источника тепла (30-150°С).

Альтернативно, соединения формулы (X') или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (W') или его защищенного производного:

где Р представляет собой защитную группу (такую как 2-тетрагидропиран; ТНР или 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и L¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, например, иод или бром) с подходящим галогенирующим агентом (таким как N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид) для введения уходящей группы, такой как галоген (например, бром или иод).

Соединения формулы (W') или их защищенные производные, в частности, где R¹ представляет собой метил, могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Y') или его защищенного производного:

где Р представляет собой защитную группу (такую как 2-тетрагидропиран; ТНР или 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и L¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, например, иод или бром), с металлоорганическим остатком (таким как магнийорганические соединения, например метилмагнийхлорид).

Соединения формулы (Y') или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Z) или его защищенного производного:

где X представляет собой N, Р представляет собой защитную группу (такую как 2-тетрагидропиран; ТНР или 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, и L¹ представляет собой уходящую группу (такой как галоген, например, иод или бром), с окисляющим агентом (таким как пероксидный реагент, например, трифторуксусная кислота).

Соединения формулы (F), где X=СН, или их защищенные производные, могут быть получены реакцией соединения формулы (G) или его защищенных производных

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), путем внутримолекулярной циклизации алкоксивинилового эфира и амина с использованием подходящей кислоты (такой как ТФУ). В таких условиях одна или более защитных групп также могут быть удалены, и, следовательно, стадия циклизации может, необязательно, сопровождаться стадией повторной защиты, например, с использованием трет-бутилдикарбоната для получения производного N-Вос.

Соединения формулы (G) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Н) или его защищенного производного,

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, а и b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), где Z представляет собой уходящую группу (такую как галоген) с алкоксивиниловым производным, таким как сложный эфир пинакола и (Е)-1-этоксиэтен-2-бороновой кислоты, посредством катализа металлом (например, с использованием ацетата палладия и подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, т.е. Sphos, и основания, такого как фосфат калия). Реакция может происходить в подходящем растворителе или комбинации растворителей, таких как ацетонитрил и вода, и при подходящей температуре, такой как 70С.

Соединения формулы (Н) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (J):

с соединением формулы (D) или его защищенным производным, где Z представляет собой уходящую группу (такую как галоген), а V представляет собой уходящую группу (такую как галоген) с подходящим основанием (таким как N,N-диизопропилэтиламин) в подходящем растворителе ((таком как N-метил-2-пирролидон) при подходящей температуре (например, 120°С).

Соединения формулы (K) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (L) или его защищенного производного:

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X, a, b имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), Р представляет собой аминозащитную группу (такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM), N,N-диметилсульфамоил или водород, L² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, например, иодид), L представляет собой уходящую группу (такую как галоген, например, бромид), с соединением формулы (В), используя методики, такие как изложенные для (а).

Соединения формулы (L) или их защищенное производное могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (М):

где X является таким, как определено выше для соединений формулы (I), Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) или N,N-диметилсульфамоил, L¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлорид, L² представляет собой уходящую группу, такую как иодид, и L³ представляет собой уходящую группу, такую как бромид, с соединением формулы (D), используя методики, такие как те, которые изложены для (b).

Соединения формулы (М) или их защищенные производные могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов, полученных с помощью литературных методик или с использованием методов, указанных в примерах, описанных в данном патенте, или аналогичных методов.

Альтернативно, соединения формулы (L) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (N) или его защищенного производного:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), Р представляет аминозащитную группу (такую как 2-(триметилсилил)этоксиметил; SEM) или представляет собой водород, с подходящим галогенирующим агентом (таким как N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид) для введения уходящей группы, такой как галоген (например, бром или иод).

Соединения формулы (N) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (О) или его защищенных производных:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X, a, b имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), с подходящим галогенирующим агентом, таким как N- иодсукцинимид ввести уходящую группу, такую как галоген, и подходящими условиями для введения защитной группы.

Соединения формулы (О) или их защищенные производные, где X представляет собой азот, могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Р):

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), L² представляет собой уходящую группу, такую как хлорид, с подходящим производным гидразина, таким как гидрат-гидрат.

Соединения формулы (Р) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Q):

с соединением формулы (D) или его защищенным производным, где L¹ и L² представляют собой уходящие группы, такие как хлорид.

Соединения формулы (Q) или их защищенные производные получают из коммерчески доступных исходных материалов или получают по описанным в литературе методикам или с использованием методов, указанных в примерах, описанных в этом патенте, или аналогичных методов.

Соединения формулы (R) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (S) или его защищенного производного:

где R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, А, с являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и оба L¹ и L² представляют подходящую уходящую группу, такую как галоген, с соединением формулы (D).

Соединения формулы (S) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Т) или его защищенного производного:

где R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, А, с, являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и оба L¹ и L² представляют подходящую уходящую группу, такую как галоген, с подходящим окисляющим реагентом, таким как оксид марганца (IV).

Соединения формулы (Т) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (U) или его защищенного производного:

где R¹ имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), и оба L¹ и L² представляют собой подходящие уходящие группы, такие как галоген, с соединением формулы (В), где V представляет собой металл или металлсодержащий остаток (такой как галогенид магния).

Соединения формулы (U) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (V) или его защищенного производного:

где R¹ являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и оба L¹ и L² представляют подходящие уходящие группы, такие как галоген, с подходящим окисляющим реагентом, таким как периодинан Десса-Мартина.

Соединения формулы (V) или их защищенные производные могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (W) или его защищенного производного:

где R¹ является таким, как определено выше для соединений формулы (I), и оба L¹ и L² представляют подходящую уходящую группу, такую как галоген, со спиртом, таким как метанол, в присутствии фоторедокс-катализатора (такого как 2,4,5,6-тетра(9Н-карбазол-9-ил)изофталонитрил), пероксидного реагента, такого как раствор трет-бутилперацетата, кислоты (такая как ТФУ) и источника света (такого как синий светодиод), в растворителе, таком как ДМСО.

Соединения формулы (W) или их защищенные производные получают из коммерчески доступных исходных материалов или получают с помощью описанных в литературе методик, или с использованием методов, указанных в примерах, описанных в этом патенте, или аналогичных методов.

Соединения формулы (Т) или их защищенные производные также могут быть получены путем введения в реакцию соединения формулы (Z') или его защищенного производного:

где R⁸, R⁹, R¹⁰, А, с имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), с соединением формулы (W). Способ обычно включает введение в реакцию соединения формулы (W) с таким реагентом, как раствор комплекса хлорида лития с 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнихлорида, в течение подходящего времени, такого как 2,5 ч, для полного эффекта металлирования. Вновь образованные магнийорганические соединения обрабатывают соединением формулы (Z') и оставляют нагреваться, например, до комнатной температуры, и перемешивают в течение подходящего времени, такого как 18 ч.

Соединения формулы (Z') или их защищенные производные получают с использованием способов, указанных в примерах, описанных в этом патенте, или аналогичных способов.

Снятие защиты с защищенного производного соединения формулы (Т)

Способ (е) обычно включает любую подходящую реакцию снятия защиты, условия которой будут зависеть от природы защитной группы. Когда защитная группа Р представляет собой SEM, такая реакция снятия защиты обычно будет включать использование подходящей кислоты в подходящем растворителе с последующим удалением гидроксиметил-аддукта, образованного во время снятия защиты с кислотной защитной группы SEM с помощью этилендиамина. Например, кислота может подходящим образом включать трифторуксусную кислоту или хлористый водород, а растворитель может подходящим образом включать дихлорметан, ДМФА или метанол. Необязательно может быть использована смесь растворителей, например, воды и метанола. Вторая стадия включает концентрирование в вакууме с последующим растворением неочищенного материала в подходящем растворителе, таком как метанол, и обработкой подходящим поглощающим реагентом, таким как этилендиамин, в подходящем растворителе, таком как метанол.

Когда защитная группа представляет собой N,N- диметилсульфамоильную группу (SO₂NMe₂), можно использовать более сильную кислоту, такую как трифторметансульфоновая кислота, при подходящей температуре.

Снятие защиты может быть осуществлено в соответствии с методиками, описанными в данном описании в виде общих методов получения соединений формулы (I), методы 1-12.

Образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I)

Образование соли может быть осуществлено обработкой соединения формулы (I) в форме свободного основания, растворенного в подходящем растворителе, стехиометрическим количеством или избытком фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты, затем выделением полученной в результате соли методами, хорошо известными в данной области, например, выпариванием растворителя или кристаллизацией.

Общее

Если необходимо, реакции, ранее описанные в способах (а), (b) и (с), сопровождаются или предшествуют одной или более реакциям, известным специалистам в данной области, и проводят в соответствующем порядке для достижения необходимых замещений, определенных выше, чтобы получить другие соединения формулы (I). Неограничивающие примеры таких реакций, условия которых можно найти в литературе, включают:

защита реакционноспособных функциональных групп,

снятие защиты с реакционноспособных функциональных групп,

галогенирование,

дегалогенирование,

деалкилирование,

алкилирование и арилирование амина, анилина, спирта и фенола,

реакция Мицунобу с гидроксильными группами,

реакции циклоприсоединения с соответствующими группами,

восстановление нитро, сложных эфиров, циано, альдегидов,

катализируемые переходным металлом реакции кросс-сочетания,

ацилирование,

сульфонилирование/введение сульфонильных групп,

омыление/гидролиз сложноэфирных групп,

амидирование или переэтерификация сложноэфирных групп,

этерификация или амидирование карбоксильных групп,

обмен галогена,

нуклеофильное замещение амином, тиолом или спиртом,

восстановительное аминирование,

образование оксима с карбонильными и гидроксиламиновыми группами,

S-окисление,

N-окисление и

образование солей.

Специалистам в данной области известен широкий диапазон хорошо известных взаимопревращений функциональных групп для превращения промежуточного соединения в соединение формулы I, и они описаны в книге «Advanced Organic Chemistry» Jerry March, 4^е издание, John Wiley & Sons, 1992. Например, возможные катализируемые металлом функционализации, такие как использование оловоорганических реагентов (реакция Стилле), реактивов Гриньяра, и реакции с азотсодержащими нуклеофилами, описаны в «Palladium Reagents and Catalysts» [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] и Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [том 1, под редакцией Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].

Защитные группы

Во многих из реакций, описанных выше, может быть необходимо защитить одну или несколько групп, чтобы предотвратить протекание реакции в нежелательном месте на молекуле. Примеры защитных групп и способы защиты и снятия защиты с функциональных групп можно найти в Protective Groups in Organic Synthesis (Т. Green и P. Wuts; 3-е издание; John Wiley and Sons, 1999).

Гидроксигруппа может быть защищена, например, в виде простого эфира (-OR) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, в виде: т-бутилового эфира; тетрагидропиранилового (ТНР) эфира; бензилового, бензгидрилового (дифенилметилового) или тритилового (трифенилметилового) эфира; триметилсилилового или трет-бутилдиметилсилилового эфира; или ацетилового эфира (-ОС(=O)СН₃).

Альдегидная или кетоновая группа может быть защищена, например, в виде ацеталя (R-CH(OR)₂) или кеталя (R₂C(OR)₂), соответственно, в котором карбонильная группа (>С=O) обработана, например, первичным спиртом. Альдегидная или кетоновая группа легко регенерируется гидролизом с использованием большого избытка воды в присутствии кислоты.

Аминогруппа может быть защищена, например, в виде амида (-NRCO-R) или карбамата (-NRCO-OR), например, в виде: метиламида (-NHCO-СН₃); бензилкарбамата (-NHCO-ОСН₂С₆Н₅, -NH-Cbz или NH-Z); в виде т-бутилкарбамата (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-бифенил-2-пропилкарбамата (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc) в виде 9-флуоренилметилкарбамата (-NH-Fmoc), в виде 6-нитровератрилкарбамата (-NH-Nvoc), в виде 2-триметилсилилэтилкарбамата (-NH-Teoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилкарбамата (-NH-Troc), в виде аллилкарбамата (-NH-Alloc), или в виде 2(-фенилсульфонил) этилкарбамата (-NH-Psec).

Например, в соединениях формулы I содержит аминогруппу, аминогруппа может быть защищена с помощью защитной группы, как определено выше, причем одной предпочтительной группой является трет-бутилоксикарбонильная (Boc) группа, в то время как вводят дополнительную функциональную группу. Когда не требуется никакой последующей модификации аминогруппы, защитная группа может быть введена последовательностью реакций, чтобы получить N-защищенную форму соединения формулы (I), которая затем может быть снята с помощью стандартных методов (например, обработки кислотой в случае группы Boc), с получением соединения формулы (I).

Другие защитные группы для аминов, такие как циклические амины и гетероциклические группы N-H, включают толуолсульфонильные (тозил) и метансульфонильные (мезильные) группы, бензильные группы, такие как пара-метоксибензильная (РМВ) группа и тетрагидропиранильная (ТНР) группа.

Карбоксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира, например, в виде: С_1-7 алкилового эфира (например, метилового эфира; трет-бутилового эфира); С_1-7 галогеналкилового эфира (например, C_1-7 тригалогеналкилового эфира); триС_1-7-алкилсилил-С_1-7алкилового эфира; или С_5-20 арил-С_1-7 алкилового эфира (например, бензилового эфира; нитробензилового эфира; пара-метоксибензилового эфира). Тиольная группа может быть защищена, например, в виде тиоэфира (-SR), например, в виде: бензилтиоэфира; ацетамидометилового эфира (-S-CH₂NHC(=O)CH₃).

Выделение и очистка соединений по данному изобретению

Соединения по данному изобретению могут быть выделены и очищены в соответствии со стандартными методиками, хорошо известными специалисту в данной области, и примеры таких методов включают хроматографические методы, такие как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) и ВЭЖХ. Одним из методов, особенно подходящих для очистки соединений, является препаративная жидкостная хроматография с использованием масс-спектрометрии в качестве средства обнаружения очищенных соединений, выходящих из хроматографической колонки.

Препаративная ЖХ-МС представляет собой стандартный и эффективный метод, используемый для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в данном описании. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно варьировать, чтобы обеспечить лучшее разделение неочищенных материалов и улучшить обнаружение образцов с помощью МС. Оптимизация метода препаративного градиента ЖХ будет включать изменение колонок, летучих элюентов и модификаторов, и градиентов. Методы хорошо известны в данной области техники для оптимизации препаративных методов ЖХ-МС и последующего их использования для очистки соединений. Такие методы описаны в Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9. Пример такой системы для очистки соединений с помощью препаративной ЖХ-МС описан ниже в разделе «Примеры» данной заявки (под заголовком «Система ЖХ-МС с МС-детекцией»).

Методы перекристаллизации соединений формулы (I) и их солей могут быть осуществлены способами, хорошо известными специалисту, см., например, (P. Heinrich Stahl (редактор), Camille G. Wermuth (редактор), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, глава 8, издательств Wiley-VCH). Продукты, полученные в результате органической реакции, редко бывают чистыми, когда выделяются непосредственно из реакционной смеси. Если соединение (или его соль) является твердым, оно может быть очищено и/или кристаллизовано путем перекристаллизации из подходящего растворителя. Хороший растворитель для перекристаллизации должен растворять умеренное количество вещества, подлежащего очистке, при повышенных температурах, но только небольшое количество вещества при более низкой температуре. Он должен легко растворять примеси при низких температурах или вообще не растворять их. Наконец, растворитель должен быть легко удален из очищенного продукта. Обычно это означает, что он имеет относительно низкую температуру кипения, и специалист в данной области техники будет знать рекристаллизацию растворителей для конкретного вещества или, если эта информация недоступна, протестирует несколько растворителей. Чтобы получить хороший выход очищенного материала, используется минимальное количество горячего растворителя для растворения всего загрязненного материала. На практике используется на 3-5% больше растворителя, чем необходимо, поэтому раствор не является насыщенным. Если загрязненное соединение содержит примесь, которая нерастворима в растворителе, его можно затем удалить фильтрацией, а затем дать раствору кристаллизоваться. Кроме того, если загрязненное соединение содержит следы окрашенного материала, которые не являются присущими для соединения, его можно удалить, добавив небольшое количество обесцвечивающего агента, например, активирующий древесный уголь в горячий раствор, фильтруя его, а затем позволяя ему кристаллизоваться. Обычно кристаллизация происходит самопроизвольно при охлаждении раствора. Если это не так, кристаллизация может быть вызвана охлаждением раствора ниже комнатной температуры или добавлением монокристалла чистого материала (затравочный кристалл). Также можно проводить перекристаллизацию и/или оптимизировать выход путем использования антирастворителя или сорастворителя. В этом случае соединение растворяют в подходящем растворителе при повышенной температуре, фильтруют, а затем добавляют дополнительный растворитель, в котором требуемое соединение имеет низкую растворимость, для содействия кристаллизации. Затем кристаллы обычно выделяют с использованием вакуумной фильтрации, промывают, а затем сушат, например, в сушильном шкафу или при высушивании.

Другие примеры способов очистки включают сублимацию, которая включает стадию нагревания в вакууме, например, с использованием «холодного пальца», и кристаллизацию из расплава (Crystallization Technology Handbook, 2-е издание, под редакцией A. Mersmann, 2001).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Предполагается, что соединение по данному изобретению будет пригодным в медицине или терапии. Было показано, что соединения по данному изобретению, их подгруппы и примеры ингибируют SHP2. Такое ингибирование приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и активации иммунных ответов Т-клеток на раковые клетки, которые могут быть пригодны для предотвращения или лечения болезненных состояний или патологических состояний, описанных в данном описании, например, заболеваний и патологических состояний, обсуждаемых ниже, и заболеваний и патологических состояний, описанных в разделе «Уровень техники» выше, в которых играет роль SHP2. Таким образом, например, предусматривается, что соединения по данному изобретению будут пригодны для облегчения или снижения заболеваемости раком, предотвращения или лечения заболеваний или патологических состояний, опосредованных SHP2, например заболеваний или патологических состояний, таких как рак, при котором имеются активирующие мутации в вышестоящих компонентах (таких как RAS, KRAS и NRAS) пути МАРК или рецептор тирозинкиназы (RTK) активировал рак. Соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения взрослой популяции. Соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения детской популяции.

Было продемонстрировано, что соединения по данному изобретению являются хорошими ингибиторами SHP2. Соединения формулы (I) способны связываться с SHP2 и проявлять эффективность в отношении SHP2. Эффективность соединений по настоящему изобретению была определена в отношении SHP2 с использованием протокола анализа, описанного в данном описании, и других методов, известных в данной области. Более конкретно, соединения формулы (I) и их подгруппы обладают эффективностью в отношении SHP2.

Определенные соединения по данному изобретению представляют собой соединения, имеющие значения IC₅₀ менее 0,1 мкМ, в частности менее 0,01 или 0,001 мкМ.

SHP2 функция была вовлечена во многие заболевания из-за его роли в выживании и пролиферации клеток, главным образом, через активацию сигнального пути RAS-ERK, а также в онкогенезе. Как следствие их аффинности к SHP2 ожидается, что данные соединения могут оказаться пригодными при лечении или профилактике ряда заболеваний или патологических состояний, включая нарушения, связанные с накоплением клеток (например, рак, аутоиммунные нарушения, воспаление и рестеноз), нарушения, при которых чрезмерный апоптоз приводит к потере клеток (например, инсульт, сердечная недостаточность, нейродегенерация, такая как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД, ишемия (инсульт, инфаркт миокарда) и остеопороз или лечение аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз (MS).

Следовательно, также предусматривается, что соединения по данному изобретению, как определено в данном описании, могут быть пригодны при лечении других патологических состояний, таких как воспаление, гепатит, язвенный колит, гастрит, аутоиммунитет, воспаление, рестеноз, инсульт, сердечная недостаточность, нейродегенеративные состояния, такие как болезнь Альцгеймера. болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия и боковой амиотрофический склероз, СПИД, ишемия, такая как черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, церебральная ишемия, церебральная ишемия/реперфузия (I/R), острая и хроническая травма ЦНС, ишемия, инсульт или инфаркт миокарда, дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (MS) и сахарный диабет I типа, а также заболеваний глаз, таких как дегенерации сетчатки, которые возникают в результате утраты контроля запрограммированной клеточной смерти.

Как следствие их активности против SHP2 ожидается, что данные соединения могут оказаться пригодными для лечения или профилактики пролиферативных нарушений, таких как рак.

Примеры раковых заболеваний (и их доброкачественных аналогов), которые можно лечить (или ингибировать), включают в себя, но не ограничиваются ими, опухоли эпителиального происхождения (аденомы и карциномы различных типов, включая аденокарциномы, плоскоклеточный рак, переходно-клеточные карциномы и другие карциномы), такие как карциномы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, молочной железы, желудочно-кишечного тракта (в том числе пищевода, желудка (желудка), тонкой кишки, толстой кишки, кишечника, колоректальной, прямой кишки и ануса), печени (гепатоцеллюлярная карцинома), желчного пузыря и желчевыводящей системы, экзокринной поджелудочной железы, почки (например, почечно-клеточный рак), легкого (например, аденокарциномы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, бронхоальвеолярный рак и мезотелиомы), головы и шеи (например, рак языка, буккальной полости, гортани, глотки), носоглотки, миндалины, слюнных желез, полости носа и околоносовых пазух), яичника, маточных труб, брюшины, влагалища, вульвы, полового члена, яичек, шейки матки, миометрия, эндометрия, щитовидной железы (например, фолликулярная карцинома щитовидной железы), мозга, надпочечника, простаты, кожи и придатков (например, меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный клеточный рак, кератоакантома, диспластический невус); гематологические злокачественные новообразования (т.е. лейкемии, лимфомы) и предраковые гематологические расстройства и нарушения пограничного злокачественного образования, включая гематологические злокачественные новообразования и связанные состояния лимфоидного происхождения (например, острый лимфоцитарный лейкоз [ALL], хронический лимфоцитарный лейкоз [CLL], В-клеточные лимфомы, такие как диффузная крупная В-клеточная лимфома [DLBCL], фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, лимфома мантийных клеток Т-клеточные лимфомы и лейкемии, лимфомы естественных киллеров [NK], лимфомы Ходжкина, волосатоклеточный лейкоз, моноклональная гаммопатия неопределенной значимости, плазмоцитома, множественная миелома и посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства) и гематологические злокачественные новообразования и родственные состояния миелоидного происхождения (например, острый миелогенный лейкоз [AML], хронический миелогенный лейкоз [CML], хронический миеломоноцитарный лейкоз [CMML], гиперэозинофильный синдром, миелопролиферативные расстройства, такие как полицитемия вера, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения, например саркомы мягких тканей, костей или хрящей, такие как остеосаркомы, фибросаркомы, хондросаркомы, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, липосаркомы, ангиосаркомы, саркома Капоши, саркома Юинга, синовиальные саркомы, эпителиоидные саркомы, желудочно-кишечные стромальные опухоли, доброкачественные и злокачественные гистиоцитомы и дерматофибросаркома протуберанс; опухоли центральной или периферической нервной системы (например, астроцитомы (например, глиомы), невромы и глиобластомы, менингиомы, эпендимомы, опухоли шишковидной железы и шванномы); эндокринные опухоли (например, опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, островковых клеток, опухоли околощитовидной железы, карциноидные опухоли и медуллярный рак щитовидной железы); опухоли глаза и придаточного аппарата (например, ретинобластома); опухоли зародышевых клеток и трофобласты (например, тератомы, семиномы, дисгерминомы, гидатидоподобные родинки и хориокарциномы); и детские и эмбриональные опухоли (например, медуллобластома, нейробластома, опухоль Вильмса и примитивные нейроэктодермальные опухоли); или синдромы, врожденные или иные, которые делают пациента подверженным злокачественному новообразованию (например, пигментная ксеродерма).

Рост клеток является строго контролируемой функцией. Рак, состояние аномального клеточного роста, возникает, когда клетки реплицируются неконтролируемым образом (увеличиваются в количестве), неконтролируемо растут (становятся больше) и/или испытывают снижение гибели клеток в результате апоптоза (запрограммированная гибель клеток), некроза или аноикиса. В одном варианте осуществления аномальный рост клеток выбран из неконтролируемой пролиферации клеток, чрезмерного роста клеток или уменьшенной запрограммированной гибели клеток. В частности, патологическое состояние или заболевание аномального клеточного роста представляет собой рак.

Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах по данному изобретению для лечения заболевания или патологиеского состояния, включающего аномальный рост клеток (т.е. неконтролируемый и/или быстрый рост клеток), заболевание или патологическое состояние, включающее аномальный рост клеток в одном варианте осуществления, представляет собой рак.

Соединения по данному изобретению могут быть пригодны при лечении метастазирования и метастатического рака. Метастазы или метастазирование представляет собой распространение заболевания от одного органа или части к другому несмежному органу или части. Рак, который можно лечить с помощью соединений по данному изобретению, включает первичные опухоли (т.е. раковые клетки в месте возникновения), локальную инвазию (раковые клетки, которые проникают и инфильтрируют окружающие нормальные ткани в локальной области) и метастатические (или вторичные) опухоли т.е. опухоли, которые образовались из злокачественных клеток, которые циркулировали через кровоток (гематогенное распространение) или через лимфатические сосуды или через полости тела (трансцеломические) в другие участки и ткани организма. В частности, соединения по данному изобретению могут быть пригодны при лечении метастаз и метастатического рака.

В одном варианте осуществления гематологические злокачественные новообразования представляют собой лейкоз. В другом варианте осуществления гематологические злокачественные новообразования представляют собой лимфому. В одном варианте осуществления рак представляет собой AML. В другом варианте осуществления рак представляет собой CLL.

В одном варианте осуществления соединение по данному изобретению предназначено для применения при профилактике или лечении лейкемии, такой как острый или хронический лейкоз, в частности острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) или хронический миелолейкоз (CML). В одном варианте осуществления соединение по данному изобретению предназначено для применения в профилактике или лечении лимфомы, такой как острая или хроническая лимфома, в частности лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.

В одном варианте осуществления соединение по данному изобретению предназначено для применения при профилактике или лечении острого миелоидного лейкоза (AML) или острого лимфоцитарного лейкоза (ALL).

Рак может быть раком, который чувствителен к лечению SHP2 ингибиторами. Рак может быть раком, который сверхэкспрессирует SHP2. Рак может быть раком, который представляет собой SHP2 дикого типа. Рак может быть раком, который представляет собой мутант SHP2. В одном варианте осуществления рак имеет активирующие мутации в SHP2.

Конкретные виды рака включают гепатоцеллюлярную карциному, меланому, рак пищевода, почки, толстой кишки, колоректальный рак, рак легких, например, NSCLC, мезотелиому или аденокарциному легких, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак желудочно-кишечного тракта, рак яичников и рак простаты.

Конкретные виды рака включают те, у которых активирован SHP2 (активирующие мутации, амплифицированная и/или избыточная экспрессия SHP2 дикого типа), например, гепатоцеллюлярную карциному, рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак и нейробластому.

Конкретные злокачественные новообразования включают раковые заболевания с онкогенными изменениями в пути RAS-RAF-MEK-ERK, включая мутантные формы KRAS.

Конкретные виды рака включают те, у которых активность RTK вызывает заболевание или устойчивость к лечению рака.

Соединения по данному изобретению будут особенно пригодны при лечении или профилактике раковых заболеваний, связанных или характеризующихся наличием повышенной передачи сигналов Ras, BRAF и/или МЕК.

Повышенные уровни передачи сигналов Ras, BRAF или МЕК обнаруживаются при многих раковых заболеваниях и связаны с плохим прогнозом. Кроме того, раковые заболевания с активирующими мутациями Ras также могут быть чувствительными к ингибитору SHP2. Повышенные уровни передачи сигналов Rs и мутации в Ras могут быть идентифицированы методами, описанными в данном описании.

Еще одна подгруппа раковых заболеваний состоит из меланомы NRas и NRas AML.

Другая группа раковых заболеваний состоит из рака легких KRas, рака поджелудочной железы KRas и колоректального рака KRas (CRC).

В одном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого и рак головного мозга.

В одном варианте осуществления рак представляет собой рак у детей.

В одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы, лейкоз, рак легкого, рак печени, рак желудка, рак гортани или рак полости рта.

Является ли тот или иной рак чувствительным к ингибиторам SHP2, можно определить методом, изложенным в разделе «Методы диагностики».

В дополнительном аспекте предложено применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, как описано данном описании, в частности рака.

Некоторые виды рака устойчивы к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть связано с типом опухоли (наиболее распространенные эпителиальные злокачественные новообразования по своей природе являются хеморезистентными, а рак предстательной железы является относительно устойчивым к доступным в настоящее время режимам химиотерапии или лучевой терапии), или резистентность может возникать спонтанно по мере прогрессирования заболевания или в результате лечения. В связи с этим, ссылки на рак предстательной железы включают в себя рак предстательной железы с устойчивостью к антиандрогенной терапии, в частности к абиратерону или энзалутамиду, или к кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Аналогичным образом, ссылки на множественную миелому включают нечувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефрактерную множественную миелому, а ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают нечувствительный к имитанибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерный хронический миелогенный лейкоз. В связи с этим ссылки на мезотелиому включают мезотелиому с устойчивостью к ядам топоизомеразы, алкилирующим агентам, антитубулинам, антифолатам, соединениям платины и лучевой терапии, в частности к мезотелиоме, устойчивой к цисплатину. Ссылки на меланому включают меланомы, которые устойчивы к лечению ингибиторами BRAF и/или MEK.

Соединения также могут быть пригодны при лечении роста опухоли, патогенеза, устойчивости к химио- и радиотерапии путем сенсибилизации клеток к химиотерапии и в качестве антиметастатического агента.

Терапевтические противоопухолевые вмешательства всех типов обязательно увеличивают стрессы, налагаемые на клетки-мишени опухоли. Ингибиторы SHP2 представляют собой класс химиотерапевтических средств, потенциально способных: (i) повышать чувствительность злокачественных клеток к противоопухолевым лекарственным средствам и/или методам лечения; (ii) облегчать или снижать частоту резистентности к противоопухолевым лекарственным средствам и/или лечению; (iii) изменять устойчивость к противоопухолевым лекарственным средствам и/или методам лечения; (iv) усиливать активность противоопухолевых лекарственных средств и/или методов лечения; (v) задерживать или предотвращать появление устойчивости к противоопухолевым лекарственным средствам и/или методам лечения.

В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено соединение для применения при лечении заболевания или патологического состояния, которое опосредовано SHP2. В дополнительном варианте осуществления заболевание или патологическое состояние, которое опосредовано SHP2, представляет собой рак, который характеризуется избыточной экспрессией и/или повышенной активностью SHP2.

В дополнительном аспекте предложено применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, описанного в данном описании, в частности рака.

В одном варианте осуществления предложено соединение для применения в профилактике или лечении заболевания или патологического состояния, опосредованного SHP2.

В одном варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения, как определено. В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение, как определено в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления предложен способ профилактики или лечения рака, включающий этапы введения млекопитающему лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение, как определено.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Перед введением соединения формулы (I) пациент может быть подвергнут скринингу для определения того, является ли заболевание или патологическое состояние, от которого пациент страдает или может страдать, тем заболеванием, которое может быть подвержено лечению соединением, которое ингибирует SHP2. Термин «пациент» включает людей и ветеринарных субъектов, таких как приматы, в частности пациенты-люди.

Например, биологический образец, взятый у пациента, может быть проанализирован, чтобы определить, является ли патологическое состояние или заболевание, такое как рак, от которого пациент страдает или может страдать, тем, которое характеризуется генетической аномалией или аномальной экспрессией белка, которая приводит к повышению уровня SHP2 или активизации биохимического пути ниже по ходу SHP2.

Примеры таких аномалий, которые приводят к активации или сенсибилизации SHP2, потере или ингибированию регуляторных путей, влияющих на SHP2 экспрессию, активацию рецепторов или их лигандов, цитогенетические аберрации или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов. Опухоли с повышенной регуляцией SHP2 в частности, сверхэкспрессией или активациией мутантов SHP2, или включают активирующие мутации в изоформе Ras, такой как KRAS, могут быть особенно чувствительным к ингибиторам SHP2.

Мутации Ras были обнаружены в клеточных линиях и первичных опухолях, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого и рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак мочевыводящих путей и рак верхних дыхательных путей (Cancer Res. 2012; 72: 2457-2467).

Термин «повышающая регуляция» включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включая амплификацию генов (т.е. множественные копии генов), цитогенетическую аберрацию и повышенную экспрессию посредством транскрипционного или посттрансляционного эффекта. Таким образом, пациент может быть подвергнут диагностическому тесту, чтобы обнаружить маркерную характеристику повышающей регуляции SHP2. Термин диагноз включает скрининг. Маркер включает генетические маркеры, включая, например, измерение состава ДНК для идентификации амплификации SHP2 или наличие мутаций SHP2, или, чтобы выявить наличие мутаций Ras (например, KRAS). Термин «маркер» также включает маркеры, которые характерны для SHP2, включая уровни белка, состояние белка и уровни мРНК вышеупомянутых белков. Генная амплификация включает в себя более 7 копий, а также усиление от 2 до 7 копий.

Диагностические анализы для выявления мутаций KRAS описаны в de Castro et al. Br. J. Cancer. 10 июля 2012;107(2):345-51. doi: 10,1038/bjc,2012,259. Epub 2012, 19 июня, «А comparison of three methods for detecting KRAS mutations in formalin-fixed colorectal cancer specimens» и цитируемые там ссылки.

Диагностические тесты и скрининг обычно проводят на биологическом образце (т.е. ткани тела или жидкостях организма), выбранном из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), спинномозговой жидкости, плазмы, сыворотки, слюны, биопсии стула, мокроты, хромосомного анализа, плевральной жидкости, брюшной жидкости, мазков из щеки, биопсии кожи или мочи.

Методы идентификации и анализа цитогенетической аберрации, генетической амплификации, мутаций и активации белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, но не ограничиваются ими, стандартные методы, такие как анализ последовательности ДНК с помощью традиционных методов секвенирования Сэнгера или следующего поколения, полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (RT-PCR), секвенирование РНК (RNAseq), РНК-гибридизация с использованием наностринговой близости, анализы nCounter или гибридизация in situ, такая как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) или аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (PCR). Новые технологии секвенирования следующего поколения (NGS), такие как массовое параллельное секвенирование, позволяют осуществлять секвенирование всего экзома или секвенирования всего генома.

При скрининге с помощью RT-PCR уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК-копии мРНК с последующей амплификацией кДНК с помощью ПЦР. Способы амплификации ПЦР, выбор праймеров и условия амплификации известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР проводят стандартными методами, как описано, например, в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или mnis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, Academic Press, Сан-Диего. Реакции и манипуляции с использованием методов нуклеиновых кислот также описаны в Sambrook et al., (2001), 3-^е изд, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В качестве альтернативы можно использовать коммерчески доступный набор для RT-PCR (например, Roche Molecular Biochemicals) или методологию, изложенную в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882,864 и 6218529 и включены в данное описание посредством ссылки. Примером метода гибридизации in-situ для оценки экспрессии мРНК может быть гибридизация in-situ флуоресценции (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

Как правило, гибридизация in situ включает следующие основные этапы: (1) фиксация ткани, подлежащей анализу; (2) предгибридизационная обработка образца для повышения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизация смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связанных в гибридизации, и (5) обнаружение гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких применениях, обычно маркируют, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Некоторые зонды имеют достаточную длину, например, от около 50, 100 или 200 нуклеотидов до около 1000 или более нуклеотидов, чтобы обеспечить специфическую гибридизацию с нуклеиновой кислотой-мишенью (ями) в жестких условиях. Стандартные методы проведения FISH описаны в Ausubel, FM et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc и Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview, John M.S. Bartlett в Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2-е изд.; ISBN: 1-59259-760-2; март 2004, стр. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Методы профилирования экспрессии генов описаны (DePrimo et al. (2003), ВМС Cancer, 3:3). Вкратце, протокол выглядит следующим образом: двухцепочечная кДНК синтезируется из общей РНК с использованием (dT) 24 олигомера для праймирования синтеза кДНК первой цепи из полиаденилированной мРНК с последующим синтезом кДНК второй цепи со случайными гексамерными праймерами. Двухцепочечная кДНК используется в качестве матрицы для транскрипции кРНК in vitro с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментирована в соответствии с протоколами, описанными Affymetrix (Санта-Клара, Калифорния, США), а затем гибридизуется в течение ночи с геноспецифическими олигонуклеотидными зондами на матрицах генома человека. Альтернативно, для обнаружения полиморфизмов в популяции могут использоваться массивы однонуклеотидного полиморфизма (SNP), тип микроматрицы ДНК.

Альтернативно, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, можно анализировать с помощью иммуногистохимии образцов опухолей, твердофазного иммуноанализа с микротитровальными планшетами, вестерн-блоттинга, электрофореза в двумерном SDS-полиакриламидном геле, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для обнаружения, специфических белков например, капиллярный электрофорез. Методы обнаружения будут включать использование сайт-специфических антител. Специалист поймет, что все такие хорошо известные методики могут быть использованы для выявления повышенной регуляции SHP2, обнаружения вариантов или мутантов SHP2 или SHP2 или потери негативных регуляторов SHP2 в данном случае.

Аномальные уровни белков, таких как SHP2, могут быть измерены с использованием стандартных анализов белка, например, анализов, описанных в данном описании. Повышенные уровни или сверхэкспрессия также могут быть обнаружены в образце ткани, например, в опухолевой ткани, путем измерения уровней белка с помощью анализа, такого как анализ Chemicon International. Интересующий белок будет иммунопреципитирован из лизата пробы, и измерен его уровень. Методы анализа также включают использование маркеров.

Другими словами, сверхэкспрессия SHP2 или мутанта SHP2 могут быть измерены с помощью биопсии опухоли.

Методы оценки изменений в копиях генов включают в себя методики, используемые в цитогенетических лабораториях, такие как MLPA (мультиплексная амплификация лигированных зондов), метод мультиплексной ПЦР для обнаружения аномального числа копий или другие методы ПЦР, которые могут обнаружить амплификацию, усиление и удаление генов.

Экс-функциональные анализы также могут быть использованы там, где это необходимо, например, для измерения циркулирующих лейкозных клеток у больного раком, чтобы оценить реакцию на стимул ингибитора SHP2.

Следовательно, все эти методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями по данному изобретению.

Следовательно, в следующем аспектеданное изобретение включает применение соединения по данному изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики болезненного состояния или патологического состояния у пациента, который был обследован и был определен как страдающий от, или подверженный риску заболевания или патологического состояния, которые могут быть подвержены лечению ингибитора SHP2.

Другой аспект данного изобретения включает соединение по данному изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей амплификацией SHP2.

Другой аспект данного изобретения включает в себя соединение по данному изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента с потерей отрицательного регулятора SHP2.

Другой аспект изобретения включает соединение по изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей RTK-управляемая активацией сигнального пути МАРК.

МРТ-определение нормализации сосуда (например, с использованием градиентного эхо-сигнала МРТ, спинового эхосигнала и усиления контраста для измерения объема крови, относительного размера сосуда и проницаемости сосудов) в сочетании с циркулирующими биомаркерами может также использоваться для идентификации пациентов, подходящих для лечения соединением по данному изобретению.

Таким образом, дополнительным аспектом данного изобретения является способ диагностики и лечения болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного SHP2, который включает (i) скрининг пациента для определения того, является ли заболевание или патологическое состояние, от которого пациент страдает или может страдать, тем заболеванием, которое может быть подвержено лечению ингибитором SHP2; и (ii) где указано, что заболевание или патологическое состояние пациента таким образом восприимчиво после введения пациенту соединения формулы (I) и его подгруппы или примеры, как определено в данном описании.

Преимущества соединений по данному изобретению

Соединения формулы (I) имеют ряд преимуществ перед соединениями предшествующего уровня техники. Соединения по данному изобретению могут иметь особое преимущество в одном или более из следующих аспектов:

(i) Превосходная активность;

(ii) Превосходная эффективность in vivo

(iii) Улучшенная ФК;

(iv) Превосходная метаболическая стабильность;

(v) Превосходная пероральная биодоступность;

(vi) Улучшенные физико-химические свойства; и/или

(vii) Превосходный профиль безопасности или терапевтический индекс (TI).

Превосходная эффективность и эффективность in vivo

Соединения формулы (I) имеют повышенную аффинность к SHP2 и, в частности, повышение клеточной активности против клеточных линий, о которых известно, что они чувствительны к антагонистам SHP2.

Усиленное взаимодействие с мишенью является весьма желательным свойством в фармацевтическом соединении, поскольку оно позволяет снизить дозировку лекарственного средства и обеспечить хорошее разделение («терапевтическое окно») между SHP2 активностью и токсическими эффектами.

Соединения формулы (I) имеют улучшенную клеточную активность и/или улучшенную селективность в отношении клеточных линий SHP2. В результате повышенной активности против SHP2, соединения по данному изобретению могут иметь повышенную эффективность in vivo на линиях раковых клеток и на моделях in vivo.

Превосходная ФК и метаболическая стабильность

Соединения формулы (I) могут иметь выгодные свойства ADMET, например, лучшую метаболическую стабильность (например, как определено с микросомами печени мыши), лучший профиль Р450, короткий период полужизни и/или благоприятный клиренс (например, низкий или высокий клиренс). Также было обнаружено, что многие соединения формулы (I) имеют улучшенный профиль ФК.

Эти особенности могут придать преимущество наличия большего количества лекарственного средства, доступного в системном кровообращении, для достижения соответствующего места действия для оказания его терапевтического эффекта. Повышенные концентрации лекарственного средства для оказания фармакологического действия при опухолях потенциально приводят к повышению эффективности, что позволяет вводить уменьшенные дозы. Таким образом, соединения формулы (I) должны демонстрировать пониженные требования к дозировке и должны быть более легко составлены и введены.

Это приводит к хорошему разделению («терапевтическому окну») между SHP2 активностью и токсическими эффектами. Многие соединения формулы (I) имеют снижение Cmax, необходимое для эффективности (из-за лучшей активности SHP2 и/или ФК).

Превосходная пероральная биодоступность

Потенциально соединения по данному изобретению обладают физико-химическими свойствами, подходящими для перорального воздействия (пероральное воздействие или AUC). В частности, соединения формулы (I) могут проявлять улучшенную пероральную биодоступность или улучшенную воспроизводимость перорального всасывания. Пероральная биодоступность может быть определена как отношение (F) воздействия соединения в плазме при дозировании пероральным путем к воздействию соединения в плазме при введении внутривенным (i.v.) путем, выраженное в процентах.

Соединения, имеющие пероральную биодоступность (значение F) более 10%, 20% или 30%, более конкретно более 40%, являются особенно предпочтительными в том отношении, что их можно вводить перорально, а не так же, как и парентерально.

Превосходные физико-химические свойства

Соединения формулы (I) могут иметь благоприятные физико-химические свойства, в частности химическую стабильность в кислых условиях и пониженную липофильность.

Липофильность может быть измерена с использованием коэффициента разделения (logP) или коэффициента распределения (logD). Коэффициент распределения представляет собой отношение концентраций неионизированного соединения между двумя несмешивающимися фазами (н-октанол и вода) в равновесном состоянии, тогда как коэффициент распределения представляет собой отношение суммы концентраций всех форм соединения (ионизированная плюс неионизированная) в каждой из двух фаз. Высокая липофильность связана с плохими свойствами, подобными лекарственным средствам, такими как низкая растворимость в воде, плохие фармакокинетические свойства (низкая пероральная биодоступность), нежелательный метаболизм лекарств и высокая разнородность. Соединения с оптимальной липофильностью могут иметь больше шансов на успех в разработке лекарственных средств. Однако снижение logP (или рассчитанный logP, clogP) может быть затруднительным для достижения при сохранении приемлемого уровня активности для ингибирования межбелковых взаимодействий (PPI) из-за липофильной природы вовлеченных мишеней.

Превосходный профиль безопасности или терапевтический индекс (TI)

В конце 1990-х годов ряд лекарств, одобренных FDA (Управление по контролю качества продуктов и лекарств США), пришлось изъять из продажи в США, когда было обнаружено, что они замешаны в смертельных случаях, вызванных сердечной недостаточностью. Впоследствии было обнаружено, что побочным эффектом этих препаратов было развитие аритмий, вызванных блокированием каналов hERG в клетках сердца. Канал hERG является одним из семейства ионных каналов калия, первый член которого был идентифицирован в конце 1980-х годов у мутанта плодовой мушки Drosophila melanogaster (см. Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). Биофизические свойства калиевого ионного канала hERG описаны в Sanguinetti, М.С., Jiang, С, Curran, M.E. и Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81: 299-307, и Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B. и Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95. Следовательно, устранение активности, блокирующей hERG, остается важным фактором при разработке любого нового лекарственного средства.

Соединения, которые имеют пониженную активность hERG и/или хорошее разделение между активностью и активностью hERG, имеют большее «терапевтическое окно» или «терапевтический индекс». Одним из методов измерения активности hERG является метод электрофизиологии пэтч-клемп. Альтернативные методы измерения функциональной активности hERG включают анализы связывания hERG, в которых могут использоваться коммерчески доступные мембраны, выделенные из клеток, стабильно экспрессирующих канал hERG, или коммерчески доступные клеточные линии, экспрессирующие канал hERG.

Соединения также могут иметь улучшенный индекс безопасности сердца (CSI) [CSI=hERG IC50/Cmax(несвязанный)] (Shultz et al, J. Med. Chem., 2011; Redfern et al, Cardiovasc. Res., 2003). Это может быть связано с увеличением hERG IC50 или снижением Cmax, необходимым для эффективности (из-за лучшей активности и/или ФК). Конкретные соединения могут демонстрировать преимущество CV in vivo.

Конкретные соединения обладают пониженной активностью блокирования ионных каналов hERG. Соединения могут иметь средние значения IC₅₀ против hERG, которые больше, чем в 30 раз, или больше, чем в 40 раз, или больше, чем в 50 раз значения IC50 для соединений в анализах клеточной пролиферации.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ

Хотя активное соединение можно вводить отдельно, оно обычно представлено в виде фармацевтической композиции (например, составе).

Таким образом, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, как определено выше, и способы получения фармацевтической композиции, содержащей (например, смешивание) по меньшей мере одно соединение формулы (I) (и его подгруппы, как определено в данном описании) вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и, необязательно, другие терапевтические или профилактические агенты, как описано в данном описании.

Фармацевтически приемлемый эксципиент (ы) может быть выбран, например, из носителей (например, твердого, жидкого или полутвердого носителя), адъювантов, разбавителей, наполнителей или объемообразующих агентов, гранулирующих агентов, агентов для покрытия, агентов, контролирующих высвобождение, связующих агентов, дезинтегрантов, смазывающих агентов, консервантов, антиоксидантов, буферных агентов, суспендирующих агентов, загустителей, ароматизаторов, подсластителей, агентов, маскирующих вкус, стабилизаторов или любых других эксципиентов, обычно используемых в фармацевтических композициях. Примеры эксципиентов для различных типов фармацевтических композиций изложены более подробно ниже.

Используемый в данном описании термин «фармацевтически приемлемый» относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением пользы/риска. Каждый эксципиент также должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены в соответствии с известными методиками, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, США.

Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутрибронхиального, сублингвального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть составлены для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного введения или для прямой доставки в орган или ткань-мишень путем инъекции, инфузии или других способов доставки. Доставка может быть болюсной инъекцией, кратковременной инфузией или более длительной инфузией и может быть пассивной доставкой или с использованием подходящего инфузионного насоса или шприцевой помпы.

Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатиеские агенты, сорастворители, поверхностно-активные вещества, смеси органических растворителей, комплексообразующие агенты циклодекстрина, эмульгаторы (для формирования и стабилизации эмульсионных составов), липосомные компоненты для образования липосом, гелеобразующие полимеры для формирования полимерных гелей, средства для лиофилизации и комбинации агентов для, среди прочего, стабилизации активного ингредиента в растворимой форме и придания препарату изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Фармацевтические составы для парентерального введения могут также принимать форму водных и неводных стерильных суспензий, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты (R.G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, том 21(2) 2004, стр. 201-230).

Композиции могут быть представлены в контейнерах со стандартной дозой или несколькими дозами, например, в герметичных ампулах, флаконах и предварительно заполненных шприцах, и могут храниться в условиях сушки вымораживанием (лиофилизированных), требующих только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед употреблением. В одном варианте осуществления состав предложен в виде активного фармацевтического ингредиента во флаконе для последующего разведения с использованием подходящего разбавителя.

Фармацевтический состав может быть получен лиофилизацией соединения формулы (I) или его подгрупп. Лиофилизация относится к методу сушки композиции вымораживанием. Поэтому сушка вымораживанием и лиофилизация используются в данном описании как синонимы.

Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для парентерального введения также могут содержать фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для повторного растворения в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или несущих сред включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как подсолнечное масло, сафлоровое масло, кукурузное масло или оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем использования загущающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Также может быть желательно включить агенты для регулирования тоничности, такие как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Длительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнута включением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В одном типичном варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для внутривенного введения, например, путем инъекции или инфузии. Для внутривенного введения перед введением раствор можно дозировать как есть или можно вводить в инфузионный мешок (содержащий фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как 0,9% физиологический раствор или 5% декстроза).

В другом типичном варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для подкожного (s.c.) введения.

Фармацевтические лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают в себя таблетки (с покрытием или без покрытия), капсулы (с твердой или мягкой оболочкой), таблетки в форме капсулы, пилюли, пастилки, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, вафли или пластыри, такие как буккальные пластыри.

Таким образом, композиции таблеток могут содержать стандартную дозировку активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например; лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или разбавитель, не полученный из сахара, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза или ее производное, такое как микрокристаллическая целлюлоза (МСС), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки могут также содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, дезинтегранты (например, набухающие сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, ВНТ), буферные агенты (например, фосфатный или цитратный буферы) и шипучие агенты, такие как смеси цитрат/гидрокарбонат. Такие эксципиенты хорошо известны и не требуют подробного обсуждения в данном описании.

Таблетки могут быть предназначены для высвобождения лекарственного средства либо при контакте с желудочными жидкостями (таблетки с немедленным высвобождением), либо с контролируемым высвобождением (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение длительного периода времени или с определенной областью желудочно-кишечного тракта.

Капсульные составы могут быть из твердого желатина или мягкого желатина и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть получены из животного желатина или его синтетических или растительных эквивалентов.

Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.д.) могут быть покрытыми или непокрытыми. Покрытия могут действовать как защитная пленка (например, полимер, воск или лак) или как механизм контроля высвобождения лекарственного средства или для эстетических или идентификационных целей. Покрытие (например, полимер типа Eudragit™) может быть разработано для высвобождения активного компонента в желаемом месте в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, покрытие может быть выбрано так, чтобы разлагаться при определенных условиях рН в желудочно-кишечном тракте, тем самым избирательно высвобождая соединение в желудке или в подвздошной кишке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке или толстой кишке.

Вместо покрытия или в дополнение к покрытию лекарственное средство может быть представлено в твердой матрице, содержащей агент, контролирующий высвобождение, например агент, задерживающий высвобождение, который может быть приспособлен для контролируемого высвобождения соединения в желудочно-кишечном тракте. Альтернативно, лекарственное средство может быть представлено в полимерном покрытии, например, в полиметакрилатном полимерном покрытии, которое может быть адаптировано для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или щелочности в желудочно-кишечном тракте. Альтернативно, материал матрицы или покрытие, замедляющее высвобождение, может принимать форму разрушаемого полимера (например, полимера малеинового ангидрида), который по существу непрерывно разрушается, когда лекарственная форма проходит через желудочно-кишечный тракт. В другом альтернативном варианте покрытие может быть разработано для разрушения под действием микробов в кишечнике. В качестве дополнительной альтернативы активное соединение может быть составлено в систему доставки, которая обеспечивает осмотический контроль высвобождения соединения. Осмотическое высвобождение и другие составы с отсроченным высвобождением или с замедленным высвобождением (например, составы на основе ионообменных смол) могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединение формулы (I) может быть составлено с носителем и вводиться в форме наночастиц, причем увеличенная площадь поверхности наночастиц способствует их абсорбции. Кроме того, наночастицы дают возможность прямого проникновения в клетку. Системы доставки лекарственных средств на основе наночастиц описаны в «Nanoparticle Technology for Drug Delivery», под редакцией Ram В Gupta и Uday В. Kompella, hiforma Healthcare, ISBN 9781574448573, опубликованной 13-^го марта 2006 года. Наночастицы для доставки лекарственных средств также описаны в J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172 и в Sinha et al., Mol. Cancer Ther. 1 августа 2006 г. 5, 1909.

Фармацевтические композиции обычно содержат от приблизительно 1% (масс./масс.) до приблизительно 95% активного ингредиента и от 99% (масс./масс.) до 5% (масс./масс.) фармацевтически приемлемого эксципиента или комбинации эксципиентов. Обычно композиции содержат от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 90% (масс./масс.) активного ингредиента и от 80% (масс./масс.) до 10% фармацевтически приемлемого эксципиента или комбинации эксципиентов. Фармацевтические композиции содержат от приблизительно 1% до приблизительно 95%, обычно от приблизительно 20% до приблизительно 90% активного ингредиента. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут находиться, например, в форме стандартной дозы, такой как ампулы, флаконы, суппозитории, предварительно заполненные шприцы, драже, таблетки или капсулы.

Фармацевтически приемлемый эксципиент (ы) могут быть выбраны в соответствии с желаемой физической формой препарата и могут, например, быть выбраны из разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие агенты), и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), дезинтегрантов, буферных агентов, смазывающих веществ, средств, улучшающие текучесть, агентов, контролирующих высвобождение (например, замедляющие высвобождение или задерживающие полимеры или воски), связующих, гранулирующих агентов, пигментов, пластификаторов, антиоксидантов, консервантов, ароматизаторов, агентов, маскирующих вкус, агентов, регулирующих тоничность, и покрывающих агентов.

Средний специалист будет иметь опыт выбора подходящего количества ингредиентов для применения в данных составах. Например, таблетки и капсулы обычно содержат 0-20% дезинтеграторов, 0-5% смазывающих веществ, 0-5% средств, улучшающих текучесть и/или 0-99% (масс./масс.) наполнителей/или объемообразующих средств (в зависимости от дозы лекарства). Они также могут содержать 0-10% (масс./масс.) полимерных связующих, 0-5% (масс./масс.) антиоксидантов, 0-5% (масс./масс.) пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением дополнительно содержат 0-99% (масс./масс.) полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные покрытия таблетки или капсулы обычно содержат 0-10% (масс./масс.) контролирующих высвобождение (например, задерживающих) полимеров, 0-3% (масс./масс.) пигментов и/или 0-2% (масс./масс.) пластификаторов.

Парентеральные составы обычно содержат 0-20% (масс./масс.) буферов, 0-50% (масс./масс.) сорастворителей и/или 0-99% (масс./масс.) воды для инъекций (WFI) (в зависимости от дозы и в случае лиофилизации). Составы для внутримышечных депо могут также содержать 0-99% (масс./масс) масел.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, при желании гранулирования полученной смеси, и обработки смеси, если желательно или необходимо, после добавления соответствующих наполнителей, в таблетки, ядра драже или капсулы. Они также могут быть включены в полимерную или восковую матрицу, которая позволяет активным ингредиентам диффундировать или высвобождаться в отмеренных количествах.

Соединения по данным изобретению также могут быть составлены в виде твердых дисперсий. Твердые дисперсии представляют собой однородные чрезвычайно тонкодисперсные фазы двух или более твердых веществ. Твердые растворы (молекулярно-дисперсные системы), один тип твердой дисперсии, хорошо известны для использования в фармацевтической технологии (см. (Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) и пригодны для увеличения скорости растворения и увеличения биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств.

В данном изобретении также предложены твердые лекарственные формы, содержащие твердый раствор, описанный в данном описании. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, жевательные таблетки и диспергируемые или шипучие таблетки. Известные эксципиенты могут быть смешаны с твердым раствором для получения желаемой лекарственной формы. Например, капсула может содержать твердый раствор, смешанный с (а) дезинтегрантом и смазывающим веществом или (b) дезинтегрантом, смазывающим веществом и поверхностно-активным веществом. Кроме того, капсула может содержать объемообразующий агент, такой как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза. Таблетка может содержать твердый раствор, смешанный по меньшей мере с одним дезинтегрантом, смазывающим веществом, поверхностно-активным веществом, объемообразующим агентом и глидантом. Жевательная таблетка может содержать твердый раствор, смешанный с объемообразующим агентом, смазывающим веществом и, при желании, с дополнительным подсластителем (таким как искусственный подсластитель) и подходящими ароматизаторами. Твердые растворы также могут быть получены путем распыления растворов лекарственного средства и подходящего полимера на поверхность инертных носителей, таких как сахарные шарики («нонпарель»). Эти шарики впоследствии могут быть заполнены в капсулы или спрессованы в таблетки.

Фармацевтические препараты могут быть представлены пациенту в «упаковках для пациентов», содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно в блистерной упаковке. Упаковки для пациентов имеют преимущество перед традиционными рецептами, когда фармацевт делит запасы лекарств пациента от оптовых поставок в том смысле, что у пациента всегда есть доступ к вкладышу упаковки, содержащемуся в упаковке для пациента, который обычно отсутствует в рецептах пациентов. Было показано, что включение вкладыша в упаковку улучшает соблюдение пациентом инструкций врача.

Композиции для местного применения и назальной доставки включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, капли жидкости и вкладыши (например, внутриглазные вкладыши). Такие композиции могут быть составлены в соответствии с известными способами.

Примеры составов для ректального или внутривлагалищного введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, сформированы из формованного или воскообразного материала, содержащего активное соединение. Растворы активного соединения могут также применяться для ректального введения.

Композиции для введения путем ингаляции могут принимать форму вдыхаемых порошковых композиций или жидких или порошковых спреев и могут вводиться в стандартной форме с использованием устройств для порошковой ингаляции или устройств для распыления аэрозоля. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции порошкообразные составы обычно содержат активное соединение вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.

Соединения формулы (I), как правило, будут представлены в стандартной лекарственной форме и, как таковые, будут обычно содержать достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Например, состав может содержать от 1 нанограмма до 2 граммов активного ингредиента, например, от 1 нанограмма до 2 миллиграммов активного ингредиента. В пределах этих диапазонов конкретные поддиапазоны соединения составляют от 0,1 миллиграмма до 2 граммов активного ингредиента (чаще от 10 миллиграммов до 1 граммов, например, от 50 миллиграммов до 500 миллиграммов) или от 1 микрограммов до 20 миллиграммов (например, от 1 микрограммов до 10 миллиграммов, например, от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграммов активного ингредиента).

Для пероральных композиций стандартная лекарственная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 граммов, более типично от 10 миллиграммов до 1 грамма, например, от 50 миллиграммов до 1 грамма, например, от 100 миллиграммов до 1 грамма, активного соединения.

Активное соединение будет вводиться нуждающемуся в этом пациенту (например, пациенту человеку или животному) в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

Соединения формулы (I) и подгруппы, определенные в данном описании, могут быть пригодны для профилактики или лечения ряда болезненных состояний или патологических состояний, опосредованных SHP2. Примеры таких болезненных состояний и патологических состояний изложены выше.

Соединения обычно вводят субъекту, нуждающемуся в таком введении, например, пациенту человеку или животному, обычно человеку.

Соединения обычно вводят в количествах, которые являются терапевтически или профилактически пригодными, и которые обычно нетоксичны. Однако в определенных ситуациях (например, в случае заболеваний, угрожающих жизни) преимущества введения соединения формулы (I) могут перевешивать недостатки любых токсических эффектов или побочных эффектов, и в этом случае можно считать желательным вводить соединения в количествах, которые связаны со степенью токсичности.

Соединения могут вводиться в течение длительного периода времени для поддержания благоприятных терапевтических эффектов или могут вводиться только в течение короткого периода времени. Альтернативно, их можно вводить непрерывно или способом, который обеспечивает прерывистую дозировку (например, пульсирующим способом).

Типичная суточная доза соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 100 пикограммов до 100 миллиграммов на килограмм массы тела. Соединения по данному изобретению также могут вводиться болюсом или непрерывной инфузией.

Количество вводимого соединения и тип используемой композиции будут соразмерны природе заболевания или физиологического состояния, которое лечат, и будут решаться врачом.

Может быть благоприятно применять соединение по данному изобретению в качестве единственного агента или комбинировать соединение по данному изобретению с другим агентом, который действует по другому механизму для регулирования роста клеток, таким образом рассматривая два характеристических признака развития рака. Комбинированные эксперименты могут проводиться, например, как описано в Chou ТС, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984; 22: 27-55.

Определенные в данном документе соединения можно вводить в качестве единственного терапевтического агента или их можно вводить в комбинированной терапии с одним или более другими соединениями (или средствами лечения) для лечения конкретного болезненного состояния, например, неопластического заболевания, такого как рак, как определено выше. Для лечения вышеуказанных состояний соединения по данному изобретению могут преимущественно применяться в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, более конкретно, с другими противораковыми агентами или адъювантами (поддерживающими агентами в терапии) в терапии рака.

Когда соединение формулы (I) вводят в комбинированной терапии с одним, двумя, тремя, четырьмя или более другими терапевтическими агентами (обычно одним или двумя, более типично одним), соединения можно вводить одновременно или последовательно. В последнем случае два или более соединений будут вводиться в течение периода и в количестве и способом, которые достаточны для обеспечения достижения благоприятного или синергетического эффекта.

Понятно, что типичный способ и порядок введения, а также соответствующие количества и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого лекарственного средства и соединения по настоящему изобретению, которое вводят, от способа их введения, конкретной опухоли, которую лечат, и конкретного хозяина, которого лечат.

Массовая доля соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного или более других противораковых агентов, если они даны в виде комбинации, может быть определена специалистом в данной области. Указанная доля, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно данному изобретению и другого используемого противоракового агента (ов), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса, пола, диеты, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также других лекарств, которые может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

Соединения по данному изобретению также можно вводить в сочетании с нехимиотерапевтическими методами лечения, такими как лучевая терапия, фото динамическая терапия, генная терапия; хирургия и контролируемые диеты. Лучевая терапия может применяться для радикальных, паллиативных, адъювантных, неоадъювантных или профилактических целей.

Для применения в комбинированной терапии с другим химиотерапевтическим агентом соединение формулы (I) и один, два, три, четыре или более других терапевтических агентов могут быть, например, составлены вместе в лекарственной форме, содержащей два, три, четыре или более терапевтических агентов, т.е. в единой фармацевтической композиции, содержащей все компоненты. Альтернативно, отдельные терапевтические агенты могут быть составлены отдельно и представлены вместе в форме набора, необязательно с инструкциями по их применению.

В дополнительном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации соединения, как определено в данном документе, и другого терапевтического агента.

В другом варианте осуществления данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, как определено в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем и одним или более терапевтическими агентами, как определено выше.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, одним или более терапевтическими агентами.

В другом варианте осуществления данное изобретение относится к применению комбинации по данному изобретению при изготовлении фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.

В дополнительном варианте осуществления данное изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы I и один или более противораковых агентов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пациентов, страдающих раком.

ПРИМЕРЫ

Синтетические методы

Следуя методам, аналогичным и/или аналогичным общим методикам, приведенным ниже, получали соединения, изложенные ниже.

Следующие синтетические методики приведены для иллюстрации используемых методов; для данного препарата или стадии используемое промежуточное соединение необязательно может быть получено из отдельной загрузки, синтезированной в соответствии со стадией в данном описании.

Когда соединение описано как смесь двух диастереоизомеров/эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана и представлена прямыми линиями.

Как понятно специалисту в данной области, соединения, синтезированные с использованием указанных протоколов, могут существовать в виде сольвата, например, гидрата, и/или содержать остаточный растворитель или второстепенные примеси. Соединения, выделенные в форме соли, могут быть целочисленными стехиометрическими, т.е. моно- или ди-солями, или промежуточной стехиометрии.

Некоторые из приведенных ниже соединений выделяют в виде соли, например, в зависимости от кислоты, используемой в способе очистки. Некоторые соединения выделяют в виде свободного основания.

Соединения, содержащие один стереоцентр, обычно выделяют в виде единичного изомера с использованием препаративной хиральной ВЭЖХ (как описано в общих способах); на (или в сторону) финальной стадии синтетической последовательности. В этих случаях стереохимия обозначается в соответствии с IUPAC с использованием «пунктирных» или «сплошных» клиновых линий. Если не указано иное, прямая линия в стереоцентре указывает на то, что соединение существует в виде смеси обоих изомеров.

Соединения, содержащие второй стереоцентр, обычно выделяют в виде единичного изомера препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ.

Оптические изомеры могут характеризоваться их оптической активностью (то есть в виде+ и -изомеров или d и l изомеров). Стереоцентр также может быть обозначен как «R или S» в соответствии с номенклатурой, разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. «Advanced Organic Chemistry» Jerry March, 4-^e издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1992 г., стр. 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.

Оптические изомеры могут быть разделены рядом методов, включая хиральную хроматографию (хроматография на хиральном носителе), и такие методы хорошо известны специалисту в данной области.

В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры основных соединений могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуоил-L-винная кислота, (+)- миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, отделяя диастереоизомерные соли путем предпочтительной кристаллизации, а затем соли подвергали диссоции с получением индивидуального энантиомера свободного основания. Аналогично, оптические изомеры кислотных соединений могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными аминами, такими как бруцин, цинхонидин, хинин и т.д.

Кроме того, энантиомерное разделение может быть достигнуто путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с данным соединением и последующего разделения диастереомеров с использованием обычных методов, таких как хроматография. Затем следует расщепление вышеупомянутой ковалентной связи для получения соответствующего энантиомерно чистого продукта. Примеры могут включать получение сложных эфиров ментола и кислотного соединения.

Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может демонстрировать преимущества перед другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, при определенных обстоятельствах может быть желательно применять в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.

Соответственно, в данном изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, в котором по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).

Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь стереохимию Е (entgegen) или Z (zusammen) относительно указанной двойной связи. Заместители в двухвалентных циклических или (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис-или трансконфигурацию. Термины цис и транс при использовании в данном документе соответствуют номенклатуре Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867) и относятся к положению заместителей в кольцевом фрагменте.

Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми. Когда соединение формулы (I) указано, например, как R, это означает, что соединение по существу не содержит S-изомера. Если соединение формулы (I) указано, например, как Е, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомера. Термины цис, транс, R, S, Е и Z хорошо известны специалисту в данной области.

Термины экзо и эндо относятся к стереохимии мостикового бициклоалкана, такого как замещенный тропан, описанного в РАС, 1996, 68, 2193, базовая терминология стереохимии (IUPAC Recommendations 1996). Если заместитель, например, аминогруппа, ориентирован на мостик с наибольшим номером, ему дается описание экзо; если он ориентирован от моста с наибольшим номером, ему дается описание эндо. Если на одном и том же атоме углерода присутствуют два заместителя, термины экзо и эндо относятся к заместителю с более высоким приоритетом. На фигуре ниже проиллюстрировано графическое представление того, как аминотропан определен в этом патенте.

ПРИМЕРЫ

Теперь изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, ссыпкой на конкретные варианты осуществления, описанные в следующих примерах. Соединения называют, например, с использованием пакета автоматического именования, такого как AutoNom (MDL), с использованием правил IUPAC или по названию поставщика химических веществ. В примерах используются следующие сокращения.

АсОН - уксусная кислота

Водн. - водный

Boc - трет-бутилоксикарбонил

BuLi - бутиллитий

Cbz - Карбоксибензил

DCE - 1,2-дихлорэтан

ДХМ - дихлорметан

DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин

ДМФА - N,N-диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

Et₃N - триэтиламин

EtOAc - этилацетат

EtOH - этанол

Et₂O - диэтиловый эфир

Et₃SiH - Триэтилсилан

HOAt - 1-гидроксиазабензотриазол

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ИПС - изопропиловый спирт

KO^tBu - трет-бутоксид калия

LED - светодиод

MeCN - ацетонитрил

МеОН - метанол

мин - минуты

МС - масс-спектрометрия

NaBH(OAc)₃ - триацетоксиборгидрид натрия

NaOEt - Этоксид натрия

NaOtBu - трет-Бутоксид натрия

NMP - N-метил-2-пирролидинон

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Pd/C - Палладий на угле

Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)

Pd(OAc)₂ - ацетат палладия (II)

Pd(PPri₃)₄ - тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)

петрол. эфир - фракция петролейного эфира с температурой кипения 40-60°С

комн. темп. - Комнатная температура

насыщ. - насыщенный

SEM - 2-(триметилсилил)этоксиметил

SiO₂ - силикагель

TBAF - тетрабутиламмонийфторид

ТФУ - трифторуксусная кислота

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - Тонкослойная хроматография

TMSOTf - Триметилсилилтрифторметансульфонат

Синтетические методы

Все исходные материалы и растворители были получены либо из коммерческих источников, либо получены согласно цитированию в литературе. Если не указано иное, все реакции перемешивали. Органические растворы обычно высушивали над безводным сульфатом магния. Гидрогенизацию проводили на гидрогенизаторе Парра, проточном реакторе с Н-кубом Thales в указанных условиях или в баллоне с водородом. Микроволновые реакции проводили в микроволновом реакторе СЕМ Discover and Smithcreator, нагревая до постоянной температуры с использованием микроволнового излучения с переменной мощностью. Колоночную хроматографию с нормальной фазой обычно проводили на автоматизированной системе флэш-хроматографии, такой как CombiFlash Companion или CombiFlash RF, используя предварительно упакованные картриджи с силикагелем (230-400 меш, 40-63 мкм). SCX (сильная катионообменная хроматография) была приобретена у Supelco и обработана 1 М соляной кислотой перед использованием. Если не указано иное, очищаемую реакционную смесь сначала разбавляли МеОН и подкисляли несколькими каплями АсОН. Этот раствор загружали непосредственно в SCX и промывали МеОН. Желаемый материал затем элюировали путем промывки растворителем, таким как 1% NH₃ в МеОН. Ионообменная очистка на силикагеле NH₂ была сделана с Strata NH₂ (55 мкм, 70 Å) колонками, загруженными непосредственно в колонку с NH₂ и элюируют растворителем, таким как метанол. Колонки силикагеля Biotage® KP-NH SNAP были приобретены у Biotage®. Очистку с обращенной фазой проводили с использованием колонок с силикагелем Biotage® SNAP Ultra С18 и приобретенных у Biotage®.

Данные ЯМР

Спектры ¹Н ЯМР получали на спектрометре Bruker Avance III при 400 МГц, AL400 (400 МГц; производства JEOL), Mercury 400 (400 МГц; производства Agilent Technologies, Inc.) или ЯМР-спектрометр Bruker Avance III HD 500 МГц. Для сравнения использовали либо центральные пики хлороформа-d, диметилсульфоксида-d₆, либо внутренний стандарт тетраметилсилана. Для данных ЯМР, где количество приписанных протонов меньше теоретического количества протонов в молекуле, предполагается, что явно отсутствующий сигнал (сигналы) скрыты пиками растворителя и/или воды. Кроме того, когда спектры были получены в протонных ЯМР-растворителях, происходит обмен протонов NH и/или ОН с растворителем, и, следовательно, такие сигналы обычно не наблюдаются.

Аналитические и препаративные системы ЖХ-МС

Аналитическая система ЖХ-МС и описание метода

В следующих примерах соединения были охарактеризованы масс-спектроскопией с использованием систем и условий эксплуатации, изложенных ниже. Там, где присутствуют атомы с разными изотопами и указана одна масса, масса, указанная для соединения, является моноизотопной массой (т.е. ³⁵Cl; ⁷⁹Br и т.д.).

Shimadzu Nexera

Система ВЭЖХ: Автосэмплер Shimadzu SIL-30AC/2x насоса Shimadzu LC-30AD

Детектор массы: Shimadzu LCMS-2020 одноквадрупольная МС

Второй детектор: детектор на диодной матрице Shimadzu SPD-M20A

Условия эксплуатации МС

Постоянное напряжение Qarray: 20 В на ES Pos (-20 В на ES Neg)

Расход осушающего газа: 20,0 л/мин

Температура DL: 300°С

Температура теплового блока: 350°С

Расход распыляющего газа: 1,5 л/мин

Диапазон сканирования: 100-750 а.е.м.

Режим ионизации: ElectroSpray с положительно-отрицательным

переключением

ЖХ-МС система Agilent 1290 Infinity II - 6130

Система ВЭЖХ: Agilent 1290 Infinity II

Детектор массы: Agilent 6130 одноквадрупольный

Второй детектор: детектор на диодной матрице Agilent 1290 Infinity II

Условия эксплуатации МС

Капиллярное напряжение: 3000 В

Фрагментор/Усиление: 70

Усиление: 1

Расход осушающего газа: 13,0 л/мин

Температура газа: 350°С

Давление распылителя: 40 фунтов на квадратный дюйм

Диапазон сканирования: 150-1000 а.е.м.

Температура газа в оболочке: 360°С

Поток газа в оболочке: 10,0 л/мин

Напряжение сопла: 300 (режим+ve)/1750 (режим -ve)

Режим ионизации: Электрораспылитель Agilent Jet Stream

с положительно-отрицательным переключением

Спектры ЖХ-МС альтернативно измеряли с помощью SQD, производимого Waters Corporation, при следующих двух условиях, и были продемонстрированы значения [М+Н]⁺.

Детекция МС: ИЭР положительный

УФ-детекция: 254 нм

Скорость потока в колонке: 0,5 мл/мин

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)

Объем впрыска: 1 μ л

Метод

Колонка: Acguity ВЕН, 2,1 × 50 мм, 1,7 μ м

Градиент:

Время (мин) вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)

0 95/5

0,1 95/5

2,1 5/95

3,0 СТОП

Препаративная ЖХ-МС система и описание метода

Препаративная ЖХ-МС представляет собой стандартный и эффективный метод, используемый для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в данном описании. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно варьировать, чтобы обеспечить лучшее разделение неочищенных материалов и улучшить обнаружение образцов с помощью МС. Оптимизация метода препаративного градиента ЖХ будет включать изменение колонок, летучих элюентов и модификаторов и градиентов. Методы хорошо известны в данной области техники для оптимизации препаративных методов ЖХ-МС и последующего их использования для очистки соединений. Такие методы описаны в Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC-MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.

Несколько систем для очистки соединений с помощью препаративной ЖХ-МС описаны ниже, хотя специалист в данной области поймет, что могут быть использованы альтернативные системы и способы, которые описаны. Исходя из информации, представленной в данном описании, или используя альтернативные хроматографические системы, специалист в данной области может очистить соединения, описанные в данном описании, с помощью препаративной ЖХ-МС.

Система ЖХ-МС очистки с МС- детекцией

Препаративная ЖХ-МС представляет собой стандартный и эффективный метод, используемый для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в данном описании. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно варьировать, чтобы обеспечить лучшее разделение неочищенных материалов и улучшить обнаружение образцов с помощью МС. Оптимизация метода препаративного градиента ЖХ будет включать изменение колонок, летучих элюентов и модификаторов и градиентов. Методы хорошо известны в данной области техники для оптимизации препаративных методов ЖХ-МС и последующего их использования для очистки соединений. Такие методы описаны в Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.

Одна такая система для очистки соединений с помощью препаративной ЖХ-МС описана ниже, хотя специалист в данной области поймет, что могут быть использованы альтернативные системы и способы, которые описаны. В частности, вместо описанных в данном описании способов с обращенной фазой могут быть использованы способы, основанные на препаративной ЖХ с нормальной фазой. Большинство препаративных систем ЖХ-МС используют ЖХ с обращенной фазой и летучие кислотные модификаторы, поскольку этот подход очень эффективен для очистки малых молекул и потому, что элюенты совместимы с масс-спектрометрией с электрораспылением с положительными ионами. Использование других хроматографических растворов, например, ЖХ с нормальной фазой, альтернативно забуференной подвижной фазы, основных модификаторов и т.д., как указано в аналитических методах, описанных выше, может альтернативно использоваться для очистки соединений.

ЖХ-МС препаративная система Agilent 1260

Оборудование:

Автосэмплер: G2260A Prep ALS

Насосы: 2х насоса подготовительного типа G1361A для подготовительного градиента потока, насос Quat GL V13 для модификатора перекачивания в подготовительном потоке и насос Iso G1310B для потока подпиточного насоса

УФ-детектор: G1365C 1260 MWD

МС детектор: квадруполь ЖХ-МС G6120B

Коллектор фракций: 2х G1364B 1260 FC-PS

Активный сплиттер G1968D

Программное обеспечение:

Agilent OpenLab С01,06

Условия эксплуатации МС Agilent:

Капиллярное напряжение: 3000 В

Фрагментор/Усиление: 70/1

Расход осушающего газа: 12,0 л/мин

Температура осушающего газа: 275°С

Давление распылителя: 40 фунтов на квадратный дюйм

Температура испарителя: 200°С

Диапазон сканирования: 125-800 а. е. м.

Режим ионизации: ElectroSpray положительный

Колонки:

1. Waters XBridge Prep C18 5м OBD 100×19 мм

Обычно используется для методов на основе гидрокарбоната аммония

2. Waters SunFire Prep C18 OBD 5м 100×19 мм

Обычно используется для методов на основе ТФУ

3. Waters XBridge Prep Phenyl 5м OBD 100×19 мм

Обычно используется для методов на основе ацетата аммония с нейтральным рН

4. Supelco Ascentis RP-Amide 5м 100×21,2 мм

Обычно используется для методов на основе муравьиной кислоты

5. Phenomenex Synergi Fusion-RP 4 м 100×21,2 мм

Обычно используется для методов на основе муравьиной кислоты

Элюенты:

Растворитель А: Вода

Растворитель В: Ацетонитрил

Растворитель С: выбор доступных модификаторов:

2,5% трифторуксусная кислота в воде

2,5% муравьиная кислота в воде

250 мМ раствор гидрокарбоната аммония в воде, рН 9,4

250 мМ раствор ацетата аммония

Составление растворителя:

90:10 Метанол: вода +0,2% муравьиная кислота (для всех типов хроматографии)

Методы:

Согласно аналитическому следу был выбран наиболее подходящий тип препаративной хроматографии. Типичная процедура заключалась в проведении аналитической ЖХ-МС с использованием хроматографии (с низким или высоким рН), наиболее подходящей для структуры соединения. Как только аналитическая кривая показала хорошую хроматографию, был выбран подходящий препаративный метод того же типа. Типичными условиями проведения для хроматографических методов как с низким, так и с высоким рН были:

Скорость потока: 25 мл/мин

Градиент: как правило, все градиенты имели начальный шаг 0,4 мин с 95% А + 5% В (с дополнительным модификатором С). Затем в соответствии с аналитическим следом был выбран градиент 6,6 мин для достижения хорошего разделения (например, от 5% до 50% В для соединений с ранним удержанием; от 35% до 80% В для соединений со средним содержанием и т.д.)

Промывка: 1,6-минутный этап промывки был выполнен в конце градиента. Расход составленного растворителя: 0,8 мл/мин

Растворитель:

Все соединения обычно растворяли в 100% МеОН или 100% ДМСО

Из представленной информации специалист в данной области может очистить соединения, описанные в данном описании, препаративной ЖХ-МС.

Система Waters Fractionlynx

Оборудование:

2767 Двухконтурный автосэмплер/коллектор фракций

2525 препаративный насос

CFO (колоночный флюидный органайзер) для выбора колонки

RMA (Менеджер реагентов Waters) в качестве насоса для составленного раствора

Масс-спектрометр Waters ZQ

Детектор фотодиодной матрицы Waters 2996

Масс-спектрометр Waters ZQ

Программное обеспечение:

Masslynx 4,1

Условия проведения МС Waters:

Капиллярное напряжение: 3,5 кВ (3,2 кВ на ES отрицательный)

Напряжение на конусе: 25 В

Температура источника: 120°С

Мультипликатор: 500 В

Диапазон сканирования: 125-800 а. е. м.

Режим ионизации: ElectroSpray Положительный или ElectroSpray

Отрицательный

Альтернативно, препаративную ВЭЖХ-хроматографию с обращенной фазой осуществляли при следующих условиях.

Колонка: CAPCELL РАК С18 AQ производства SHISEIDO, 30×50 мм, 5 мкм

УФ-детекция: 254 нм

Скорость потока в колонке: 40 мл/мин

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиная кислота)

Объем впрыска: 1,0 мл

Основный метод градиента: вода/ацетонитрил 0%-50% (8 минут)

Ахиральная препаративная хроматография

Описанные примеры соединений были подвергнуты очистке ВЭЖХ, где указано, с использованием методов, разработанных в соответствии с рекомендациями, описанными в Snyder L.R., Dolan J.W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Хобокен, 2007.

Хиральная препаративная хроматография

Препаративное разделение с использованием хиральных стационарных фаз (CSP) является естественным методом, применяемым для разделения энантиомерных смесей. В равной степени его можно применять для разделения диастереомеров и ахиральных молекул. Методы хорошо известны в данной области для оптимизации препаративного хирального разделения на CSP и последующего их использования для очистки соединений. Такие методы описаны в Beesley Т.Е., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Чичестер, 1998.

Получение 1: 7-Бром-3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

N-бромсукцинимид (25,5 г, 0,143 моль) постепенно добавляли к охлажденной на бане со льдом перемешиваемой смеси 3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (20 г, 0,13 моль) в ДМФА (200 мл) в атмосфере азота. Смесь выдерживали в течение ночи, нагревая до температуры окружающей среды. Добавляли воду (200 мл), и полученную суспензию перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали водой (100 мл), затем петрол. эфиром (100 мл) и сушили в течение ночи в вакууме при 40°С, получая указанное в заголовке соединение (27,7 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 12,73 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,18 (1Н, д).

Получение 189: 3-Хлор-7-иод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

N-Иодсукцинимид (7,88 г, 35 ммоль) добавляли к раствору 3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (5,36 г, 35 ммоль) в ДМФА (175 мл) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. Воду добавляли до выпадения осадка. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумной печи в течение 24 ч, с получением указанного в заголовке соединения (9,06 г). МС: [М+Н]⁺ = 279.

Получение 3: 3-Хлор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

3-Хлор-7-иод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (9,06 г, 32,6 ммоль) растворяли в ТГФ (163 мл), и гидрид натрия (60% в мин. масле, 1,70 г, 42,4 ммоль) добавляли порциями в течение 1 ч при 0-4°С (ледяная баня). Реакционную смесь нагревали до 11°С, а затем охлаждали до 0-4°С (ледяная баня). Добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (7,07 г, 42,4 ммоль), поддерживая температуру ниже 7°С, и раствор темно-красного/оранжевого цвета перемешивали в течение 1 ч и нагревали до комн. темп, в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NH₄Cl, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические вещества пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (13 г). МС: [М+Н]⁺ = 410.

Получение 4: 7-Бром-3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

Получали аналогично способу 3-хлор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина, за исключением того, что использовали 7-бром-3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина, получая указанное в заголовке соединение, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,64 (1H, с), 8,38 (1Н, с), 5,60 (2Н, с), 3,54 (2Н, т), 0,92-0,77 (2Н, м), -0,08--0,10 (9Н, м).

Получение 5: 3-Хлор-7-иод-N,N-диметил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-сульфонамид

3-Хлор-7-иод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (5,0 г, 17,93 ммоль) растворяли в ТГФ (89,6 мл) и гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,932 г, 23,31 ммоль) добавляли порциями в течение 1 ч при 0-4°С (ледяная баня). По каплям добавляли диметилсульфамоилхлорид (2,5 мл, 23,31 мл), и раствор перемешивали в течение 18 ч. Добавляли насыщ. NH₄Cl, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические вещества пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (3,12 г), ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,76 (1Н, с), 8,34 (1H, с), 2,97 (6Н, с).

Получение 6: 8-Бензил-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

К раствору 8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (4,28 г, 19,9 ммоль) в ТГФ (47,2 мл) добавляли 3,0 моль/л метилмагнийхлорида в растворе ТГФ (29,4 мл, 88,4 ммоль) в бане с сухим льдом MeCN, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре, а затем 20 ч при комн. темп. Насыщ. раствор NH₄Cl добавляли при 0°С, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщ. раствор хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования осушителя растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH силикагель, градиентное элюирование, 20-50%, СН₂С;₂:петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г). МС: [М+Н]⁺ = 232.

Получение 7: N-{эндо-8-Бензил-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}ацетамид

К раствору 8-бензил-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола (4,28 г, 18,48 ммоль) в ацетонитриле (26 мл) добавляли конц. серную кислоту (18 мл) по каплям в течение 15 мин при 0°С и перемешивали в течение 18 ч при комн. темп. Реакционную смесь выливали в лед (прим. 200 г) и подщелачивали (около рН 10) 5 моль/л раствором гидроксида натрия (прим. 100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщ. раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром и петрол. эфиром, получая указанное в заголовке соединение (2,45 г). МС: [М+Н]⁺ = 273.

Получение 8: трет-Бутил-N-{эндо-8-бензил-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}карбамат

К N-{эндо-8-бензил-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}ацетамиду добавляли 6 моль/л соляной кислоты (80 мл), и смесь перемешивали в течение 11 дней при 140°С. Реакционную смесь подщелачивали 4 моль/л раствором гидроксида натрия при 0°С и добавляли 1,4-диоксан (20 мл) и ди- трет-бутилдикарбонат (3,93 г, 18,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и 18 ч при комн. темп.. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщ. раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10% МеОН-ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (3,05 г). МС: [М+Н]⁺ = 331.

Получение 9: трет-Бутил-N-{эндо-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}карбамат

Pd(OH)₂/C (10% масс. Pd, 637 мг, 0,454 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-{эндо-8-бензил-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана-3-ил}карбамата (3,0 г, 9,08 ммоль) в МеОН (20 мл), и реакционную смесь подвергали гидрированию при давлении окружающей среды и комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,86 г). МС: [М+Н]⁺ = 241.

Получение 10: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

К раствору рац-трет-бутил-(1S,2S,5R)-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (10 г, 41,1 ммоль) в DCE (97,93 мл) добавляли бензиламин (4,94 мл, 45,24 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (13,08 г, 61,70 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между ДХМ (100 мл) и насыщенным раствором, карбоната натрия (200 мл). Органический слой отделяли, пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром (100 мл) и экстрагировали в 0,1 М HCl (3×100 мл). Объединенные водн. экстракты промывали диэтиловым эфиром (300 мл). После подщелачивания 5М NaOH до рН 9, водн. фазу экстрагировали EtOAc (3×300 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир), получая указанное в заголовке соединение (1,83 г), ¹Н ЯМР (400 МГц, Me-d₃-OD): 7,41-7,30 (4Н, м), 7,30-7,23 (1Н, м), 4,69 (1Н, д), 4,50 (1Н, с), 4,25 (1Н, с), 3,85 (1Н, д), 3,80 (1Н, д), 3,05-2,82 (1Н, м), 1,93 (2Н, с), 1,87-1,79 (1Н, м), 1,72 (1Н, д), 1,65-1,51 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).

Получение 11: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (0,419 г, 1,25 ммоль) и Pd/C (10%, 0,133 г, 0,13 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте/этаноле (1:3, 6,27 мл) и перемешивали в атмосфере водорода при 1 бар в течение 2 ч. Смесь фильтровали с использованием GF/A микроволокнистого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между смесью хлороформом/ИПС (9:1) (5,0 мл) и насыщ. гидрокарбонатом натрия (5,0 мл). Водн. фазу экстрагировали смесью хлороформа/ИПС (9:1) (3х), и объединенные органические вещества пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (305 мг), ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 4,46-4,37 (1Н, м), 4,31 (2Н, с), 4,07 (1Н, с), 3,00-2,81 (1Н, м), 1,79 (2Н, д), 1,64-1,43 (5Н, м), 1,43-1,34 (9Н, м).

Получение 12: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

К рац-трет-бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты (305 мг, 1,25 ммоль) растворяли в ДХМАГГФ (8:1, 6,25 мл), добавляли DIPEA (0,653 мл, 3,75 ммоль) и бензилхлорформиат (0,213 мл, 1,50 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 18 ч. Насыщ. раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, которую трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вещества пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-40%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (487 мг), ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 7,37 (5Н, с), 5,77 (1Н, с), 5,05 (2Н, с), 4,56 (1Н, д), 4,35 (1Н, с), 4,13 (1Н, с), 4,01-3,73 (1Н, м), 1,91-1,49 (6Н, м), 1,40 (9Н, с).

Получение 13: рац-Бензил-N-[(1S,2S,3R,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат гидрохлорид

К рац-трет-бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилату (0,487 г, 1,29 ммоль) в ДХМ (2,15 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (2,15 мл) при комн. темп. и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (404 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, Me-d₃-OD): 7,49-7,28 (5Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,38-4,24 (1Н, м), 4,17-3,98 (2Н, м), 2,32-2,06 (4Н, м), 2,03 (2Н, дд).

Общая методика 1: трет-Бутил-N-[эндо-8-(7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

В 30 мл микроволновую пробирку загрузили 3-хлор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (2,90 г, 7,08 ммоль), трет-бутил-N-(эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат (3,20 г, 14,2 ммоль) и NMP (6,0 мл). Сосуд дегазировали и обратно заполняли N₂ (3х). Добавляли диизопропилэтиламин (2,47 мл, 14,2 ммоль), и пробирку герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 3 дней на песчаной бане. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc, затем промывали насыщенным солевым раствором/насыщ. водн. NH₄Cl (3х). Органическую фазу сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-35% EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (2,59 г). МС: [М+Н]⁺ = 600,2.

Соединения в Таблице 1 ниже получали с использованием методик, аналогичных описанным в общей методике 1, исходя из подходящего замещенного защищенного пирролопиразина и варьируя амин (синтезированный, как описано выше, с любыми существенными изменениями, указанными ниже).

Получение 201: 6-Бром-7-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-тион

Смесь 4-бром-2,3-дихлоранилина (10,0 г, 41,5 ммоль) и этилксантата калия (15,0 г, 93,4 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Смесь гасили 2М водн. HCl (80 мл) и водой (400 мл). Смесь фильтровали и промывали водой, получая указанное в заголовке соединение (1,13 г). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 14,10 (1Н, с), 7,78 (1H, д), 7,19 (1H, д).

Получение 15: 6-Бром-7-хлор-1,3-бензотиазол

Круглодонную колбу, загруженную 6-бром-7-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-тионом (1,13 г, 40,3 ммоль), порошком железа (12,4 г, 221,5 ммоль) и уксусной кислотой(200 мл) при комн. темп., перемешивали (с помощью механической мешалки) при 120°С в течение 2 ч. Добавляли еще порошок железа (24,8 г, 443,0 ммоль), и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество порошка железа (12,4 г, 221,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 15 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из EtOAc, а затем колоночной хроматографией на силикагеле (10% EtOAc: петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г). МС: [М+Н]⁺ = 248.

Получение 16: N-(4-Бром-3-хлор-2-фторфенил)ацетамид

К раствору 4-бром-3-хлор-2-фторанилина (25 г, 111 ммоль) и диизопропилэтиламина (48,5 мл, 278 ммоль) в ДХМ (250 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли уксусный ангидрид (11,05 мл, 117 ммоль) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нагревали до комн. темп, и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь промывали HCl (1 М, 250 мл), NaHCCb (150 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-40% EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (23,8 г). ¹ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) 9,97 (с, 1H), 7,95-7,77 (м, 1H), 7,56 (дд, 1H), 2,10 (с, 3Н).

Получение 17: 6-Бром-7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол

К раствору N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)ацетамида (1,0 г, 3,77 ммоль) в ксилоле (9,86 мл) добавляли реагент Лавессона (1,53 г, 2,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 18 ч. Добавляли карбонат цезия (4,11 г, 7,55 ммоль), и смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., и реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщ. солевым раствором, затем сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20% EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,97 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 7,85 (2Н, д), 2,83 (3Н, с).

Получение 18: 7-Бром-8-хлор-2-метоксихинолин

К раствору 7-бром-8-хлор-1,2-дигидрохинолин-2-она (520 мг, 2,0 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 120 мг, 3,0). ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли иодметан (0,38 мл, 6,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (20 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (414 мг), МС: [М+Н]⁺ = 273.

Получение 19: 7-Бром-8-хлор-N,N-диметилхинолин-2-амин

Раствор 7-бром-8-хлор-1,2-дигидрохинолин-2-она (1,0 г, 3,87 ммоль) в POCl₃ нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения большую часть POCl₃ выпаривали, добавляли лед и NH₄OH и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали, получая 7-бром-2,8-дихлорхинолин (0,79 г), МС: [М+Н]⁺ = 278. 7-Бром-2,8-дихлорхинолин (250 мг, 0,9 ммоль) растворяли в пиридине (1,5 мл), добавляли диметиламин (40% раствор в воде, 1,5 мл), и реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке в течение 3 ч. После охлаждения добавляли воду (10 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг), МС: [М+Н]⁺ = 287.

Получение 20: 6-Бром-7-хлор-N,N-диметил-1,3-бензотиазол-2-амин

Дисульфид углерода (0,11 мл, 1,81 ммоль) и раствор диметиламина (40% масс. вВ воде, 0,29 мл, 2,26 ммоль) добавляли к суспензии 4-бром-3-хлор-2-иоданилина (500 мг, 1,50 ммоль), CuCl₂ (202 мг, 1,50 ммоль) и K₂CO₃ (624 мг, 4,51 ммоль) в ДМФА (5,0 мл), и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 6 ч в атмосфере N₂. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (4х) и солевым раствором, затем сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (362 мг). МС: [М+Н]⁺ = 291.

Получение 21: 6-Бром-5-хлор-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Метил-6-амино-3-бром-2-хлорбензоат (3,0 г, 13,16 ммоль) растворяли в 4 М HCl/1,4-диоксане (50 мл). Добавляли ацетонитрил (2,01 мл, 39,54 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть, в результате чего образовался густой белый осадок, который собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (2,5 г). МС: [М+Н]⁺ = 273.

Получение 22: 6-Бром-5-хлор-2-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-он

6-Бром-5-хлор-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он (0,5 г, 1,83 ммоль) и K₂CO₃ (0,76 г, 5,49 ммоль) растворяли в ДМФА (7 мл). Добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,388 мл, 2,196 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,361 г) в виде белого твердого вещества. МС: [М+Н]⁺ = 403.

Получение 23: 2-Этилгексил-3-[(6-амино-3-бром-2-хлорфенил)сульфанил]пропаноат

4-Бром-3-хлор-2-иоданилин (4,80 г, 14,4 ммоль), 2-этилгексил-3-сульфанилпропаноат (3,61 мл, 15,9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (661 мг, 0,72 ммоль), [5-(дифенилфосфанил)-9,9-диметил-9Н-ксантен-4-ил]дифенилфосфан (836 мг, 1,44 ммоль), DIPEA (6,3 мл, 36 ммоль) и 1,4-диоксан (100 мл) объединяли, дегазировали и обратно наполняли азотом (х2) перед нагреванием до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между EtOAc и водой, слои разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (5,95 г). МС: [М+Н]⁺ = 422.

Получение 24: 6-Бром-7-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-он

2-Этилгексил 3-[(6-амино-3-бром-2-хлорфенил)сульфанил]пропаноат (1,0 г, 2,4 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и обрабатывали 20% этоксидом натрия в этаноле, перемешивая в течение 2 ч. Добавляли уксусную кислоту (2,24 мл, 39,2 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазол (3,18 г, 19,6 ммоль), и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали насыщ. водн. гидрокарбонатом натрия (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (294 мг), МС: [МН]^- = 262.

Получение 25: 6-Бром-7-хлор-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-он

К суспензии 6-бром-7-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-она (294 мг, 1,11 ммоль) и карбоната калия (306 мг, 2,22 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (297 мкл, 1,67 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (448 мг), ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 7,81 (1H, д), 7,34 (1Н, д), 5,37 (2Н, с), 3,58 (2Н, т), 0,88-0,84 (2Н, м), -0,04-0,08 (9Н, м).

Получение 26: 6-Бром-7-хлор-2-(оксолан-3-ил)-1,3-бензотиазол

DIPEA (0,62 мл, 3,55 ммоль) и тетрагидрофуран-3-карбонилхлорид (0,26 мл, 2,37 ммоль) добавляли к раствору 2-этилгексил-3-[(6-амино-3-бром-2-хлорфенил)сульфанил]пропаноата (500 мг, 1,18 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°С, и реакционной смеси затем давали нагреться до комн. темп, и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и насыщ. водн. NaHCO₃ и отделенный водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/петрол. эфир) с получением промежуточного амида. Этот остаток повторно растворяли в ТГФ (6 мл), добавляли раствор NaOEt (20% масс, в EtOH, 1,4 мл, 3,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли ТФУ (2,7 мл, 35,5 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли насыщ. водн. NaHCO₃, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/петрол. эфир), затем фильтровали через ионообменный силикагель NH₂ с получением указанного в заголовке соединения (271 мг). МС: [М+Н]⁺ = 318.

Получение 207: 6-Бром-7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол

DIPEA (0,82 мл, 4,73 ммоль) и метоксиацетилхлорид (0,32 мл, 3,55 ммоль) добавляли к раствору 2-этилгексил-3-[(6-амино-3-бром-2-хлорфенил)сульфанил]пропаноата (1,0 г, 2,37 ммоль) в ДХМ (12 мл) при 0°С, и реакционной смеси затем давали нагреться до комн. темп, и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и насыщ. водн. NaHCO₃ и отделенный водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/петрол. эфир) с получением промежуточного амида в виде оранжевого масла. Этот остаток повторно растворяли в ТГФ (12 мл), добавляли раствор NaOEt (20% масс. в EtOH, 2,8 мл, 7,10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли ТФУ (5,5 мл, 71,0 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли насыщ. водн. NaHCO₃, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH₂ ионообменном силикагеле (градиентное элюирование, 0-30%, ацетон/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (567 мг). МС: [М+Н]⁺ = 292.

Получение 28: 2-Амино-4-бром-3-хлорфенол

Порошок железа (2,43 г, 43,6 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-3-хлор-2-нитрофенола (1,10 г, 4,36 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и АсОН (10 мл), и суспензию нагревали до 90°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, промывали EtOAc (~100 мл), и фильтрат промывали водой (3х) и солевым раствором, затем сушили (MgSO₄) и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (950 мг). МС: [М+Н]⁺ = 222

Получение 208: 5-Бром-4-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он

1,1'-Карбонилдиимидазол (2,08 г, 12,8 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-4-бром-3-хлорфенола (950 мг, 4,27 ммоль) в ТГФ (22 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником для 2 ч. После охлаждения растворитель выпаривали, и остаток повторно растворяли в EtOAc, затем последовательно промывали 2 М HCl (3х), водой и солевым раствором. Органическую фракцию сушили (MgSO₄) и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (1,04 г). МС: [MX]^- = 246

Получение 30: 5-Бром-4-хлор-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-Дигидро-1,3-бензоксазол-2-он

2-(Триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,53 мл, 3,02 ммоль) добавляли к суспензии 5-бром-4-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-она (500 мг, 2,01 ммоль) и K₂CO₃ (556 мг, 4,03 ммоль) в ДМФА (7,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в атмосфере N₂ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (3х) и солевым раствором, затем сушили (MgSO₄) и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (752 мг). МС: [М+Н]⁺ = 378

Получение 31: 5-Бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол

Раствор нитрита натрия (58,6 г, 0,85 моль) в воде (98 мл) добавляли в охлажденный на ледяной бане раствор 4-бром-3-хлор-2-метиланилина (150 г, 0,68 моль) в уксусной кислоте (3 л) при механическом перемешивании, и смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Большую часть растворителя выпаривали, а остаток суспендировали в воде (500 мл) и фильтровали, промывали водой (250 мл × 4), петрол. эфиром (250 мл × 4) и сушили в вакууме при 40°С, давая 5-бром-4-хлор-1Н-индазол (130 г), ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 13,61 (1H, с), 8,16 (1H, с), 7,62 (1H, д), 7,53 (1H, дд).

Твердый тетрафторборат триметилоксония (258 г, 1,74 моль) загружали в охлажденный на ледяной бане раствор 5-бром-4-хлор-1Н-индазола (367 г, 1,59 моль) в EtOAc (1,9 л), и полученную смесь перемешивали, при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли петрол. эфиром (1,9 л) и выдерживали в течение 10 мин перед фильтрацией, промывая петрол. эфиром (400 мл × 2). Фильтр-прессную лепешку объединяли с насыщ. раствором гидрокарбоната натрия (1,5 л), EtOAc (2 л), и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщ. раствором гидрокарбоната натрия, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (236 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,53 (1H, с), 7,56 (1H, дд), 7,48 (1H, д), 4,20 (3Н, с).

Получение 32: 5-Бром-4-хлор-2-этил-2Н-индазол.

Гексафторфосфат триэтилоксония (20 г, 80,6 ммоль) добавляли к 5-бром-4-хлор-1Н-индазолу (12,4 г, 53,7 ммоль) в EtOAc (186 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором гидрокарбоната натрия (125 мл), и фазы разделяли. Водн. экстрагировали EtOAc (70 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (70 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Красно-коричневый остаток обрабатывали активированным углем (12,5 г) в этаноле (125 мл) и EtOAc (125 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9,88 г). ¹ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,58 (1H, с), 7,58 (1H, дд), 7,48 (1Н, д), 4,49 (2Н, к), 1,52 (3Н, т).

Получение 33: 5-Бром-4-фтор-2-метил-2Н-индазол

К суспензии 5-бром-4-фтор-1Н-индазола (1,0 г, 4,7 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (1,0 г, 7,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при той же температуре в течение 14,5 ч смесь гасили насыщ. раствором NaHCO₃ водн. и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-60% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г), МС: [М+Н]⁺ = 230.

Получение 34: (4-Хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)борная кислота

Триизопропилборат (10 мл, 43,2 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-4-хлор-2-этил-2Н-индазола (9,1 г, 39,3 ммоль) в ТГФ (45 мл) и толуоле (136 мл), перемешивая при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -70°С и в течение 50 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 17,3 мл, 43,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, затем гасили 2М соляной кислотой (65 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали, промывали петрол. эфиром (50 мл), и твердое вещество сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,4 г) ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,45 (1H, с), 7,50 (1H, дд), 7,28 (1H, д), 4,52-4,38 (2Н, м), 1,52 (3Н, т).

Получение 35: 5-Бром-3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол

N-Хлорсукцинимид (550 мг, 4,12 ммоль) добавляли к 5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазолу (1,0 г, 4,12 ммоль) в ДМФА (20,6 мл) при комн. темп. После перемешивания в течение 18 ч добавляли воду для осаждения. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумной печи. Твердое вещество растворяли в смеси EtOAc/петрол. эфир, фильтровали и промывали петрол. эфиром. Сушили в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение (440 мг). МС: [М+Н]⁺ = 280.

Получали 36: 6-Амино-3-бром-2-хлорбензальдегид

2-Амино-6-хлорбензальдегид (500 мг, 3,22 ммоль) растворяли в ДМФА (16 мл) при комн. темп, и добавляли N-бромсукцинимид (573 мг, 3,22 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 66 ч. Добавляли воду, и осадок фильтровали в вакууме, промывая водой и петрол. эфиром. Твердое вещество сушили в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение (438 мг). МС: [М+Н]⁺ = 233.

Получали 37: 6-Бром-5-хлор-3-метокси-2-метилхинолин

Раствор 6-амино-3-бром-2-хлорбензальдегида (582 мг, 2,50 ммоль), метоксиацетона (308 мг, 3,50 ммоль) и этанольного КОН в этаноле (10%, масс/об., 0,70 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 20 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, и сушили в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение (440 мг). МС: [М+Н]⁺ = 285.

Получение 38: 5-Бром-2-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-4-хлор-2Н-индазол

5-Бром-4-хлор-2Н-индазол (2,0 г, 8,70 ммоль) и карбонат цезия (5,67 г, 10,44 ммоль) объединяли в NMP (43,39 мл) и нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (2,05 мл, 2,29 г, 9,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и охлаждали до комн. темп. Добавляли насыщ. NH₄Cl, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические вещества пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (631 мг), ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,08 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 7,44 (1Н, д), 4,58-4,46 (2Н, м), 4,13-3,98 (2Н, м), 0,85 (9Н, с), -0,09 (6Н, с).

Получение 39: 5-Бром-2-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-3,4-дихлор-2Н-индазол

Получали из 5-бром-2-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-4-хлор-2Н-индазола, используя методику, аналогичную получению 5-бром-3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазола, получая указанное в заголовке соединение, МС: [М+Н]⁺ = 423.

Получение 40: 5-Бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбальдегид

К 5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазолу (1,0 г, 4,10 ммоль) в ТГФ (8,0 мл), охлажденному до -78°С, добавляли диизопропиламид лития (1,0 М, в ТГФ, 7,38 мл, 7,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин. Температуру повышали до 0°С (ледяная баня) и перемешивали в течение 25 мин. Добавляли ДМФА (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли насыщ. NH₄Cl, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали насыщ. солевым раствором (3х), пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (865 мг), ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 10,63 (1Н, с), 7,80 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 4,43 (3Н, с).

Получение 41: (5-Бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил) метанол

5-Бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбальдегид (0,707 г, 2,60 ммоль) суспендировали в смеси метанолаЛТФ (1:1, 13 мл) при 0°С, и порциями в течение 10 мин добавляли твердый боргидрид натрия (0,108 г, 2,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комн. темп, в течение еще 10 мин. Реакцию гасили добавлением льда. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Водн. слой дважды экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (543 мг), ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,54 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 5,44 (1Н, т), 5,05 (2Н, д), 4,19 (3Н, с).

Получение 42: 5-Бром-3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол

трет-Бутилхлордиметилсилан (0,377 г, 2,50 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору (5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)метанола (0,653 г, 2,38 ммоль) и имидазола (0,178 г, 2,62 ммоль) в ДМФА (5,96 мл) в атмосфере аргона. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч, смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные экстракты промывали насыщ. солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (783 мг), МС: [М+Н]⁺ = 389.

Получение 43: 4-Хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

5-Бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол (5,0 г, 20,50 ммоль), бис(пинаколато)дибор (6,25 г, 24,60 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,750 г, 1,02 ммоль) и ацетат калия (6,04 г, 61,50 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (103 мл) и нагревали до 95-100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в толуоле и добавляли петрол. эфир до выпадения осадка. Суспензию фильтровали в вакууме, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,8 г), МС: [М+Н]⁺ = 293.

Соединения в Таблице 2 ниже получали с использованием методик, аналогичных описанным в методе получения 43, исходя из соответствующего замещенного арилгалогенида (синтезированного, как описано выше, с указанием любых существенных изменений)

Общая методика 2: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

трет-Бутил-N-[эндо-8-(7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (0,500 г, 0,83 ммоль), 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)-2Н-индазол (0,255 г, 1,34 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,061 г, 0,08 ммоль) и карбонат калия (0,231 г, 1,67 ммоль) растворяли в воде (2,78 мл) и 1,2-диметоксиэтане (4,17 мл). Реакционную смесь нагревали до 95-100°С, и перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп, добавляли воду, и водн. слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические вещества пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (261 мг), МС: [М+Н]⁺ = 638.

Соединения из Таблицы 3, приведенные ниже, получали способом, аналогичным общему методу 2, используя соответствующий арилгалогенид и боронат или борную кислоту, с указанием любых существенных изменений.

Общая методика 3 (однореакторная реакция Сузуки): трет-бутил-N-эндо-8-{7-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

6-Бром-7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол (350 мг, 1,2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (456 мг, 1,8 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (175 мг, 0,24 ммоль) и ацетат калия (587 мг, 6,0 ммоль) объединяли в микроволновой пробирке объемом 30 мл, герметично закрывали, вакуумировали и обратно наполняли азотом (х2). Добавляли 1,4-диоксан (6 мл), и пробирку обратно заполняли (х2) перед нагреванием до 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли трет-бутил-N-[эндо-8-(7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)- 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (717 мг, 1,2 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (175 мг, 0,24 ммоль), карбонат калия (992 мг, 7,2 ммоль) и воду (3 мл). Реакционную смесь снова герметично закрывали, обратно заполняли азотом (х2) и нагревали до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (412 мг). МС: [М+Н]⁺ = 685.

Соединения из Таблицы 4, приведенные ниже, получали способом, аналогичным общему методу 3, с использованием соответствующих арилгалогенидов, с указанием любых существенных изменений.

Получение 44: 1-[экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метанамин

экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрил (69 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ТГФ (1,26 мл), и добавляли LiAlH₄ (1,0 М в ТГФ, 0,151 мл) при комн. темп, в течение 10 мин. После перемешивания в течение 30 минут добавляли 1 М гидроксид натрия (3,0 мл). Водн. слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические вещества пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС: [М+Н]⁺ = 552.

Получение 45: трет-Бутил-7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-карбоксилат

Перемешиваемую смесь трет-бутил-7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-карбоксилата (285 мг, 0,45 ммоль), 1 М TBAF в ТГФ (0,89 мл, 0,89 ммоль) и ТГФ (1,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и солевым раствором и отделенный водн. слой экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из небольшого количества МеОН и эфира, получая указанное в заголовке соединение (180 мг, 79%). МС:[М+Н]=508.

Получение 46: 4-Хлор-5-(3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил)-2-метил-2Н-индазол

Получали по общей методике Сузуки 2 с использованием 3-хлор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (1 экв) и 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола (1 экв) с получением указанного в заголовке соединения мС:[М+Н]⁺=448

Получение 47: рац-Бензил-N-[(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Раствор 4-хлор-5-(3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил)-2-метил-2Н-индазола (0,188 г, 0,42 ммоль), рац-бензил-N-[(1S,2S,3R,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата гидрохлорида (0,158 г, 0,5 ммоль), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)-хлороформа (22 мг, 0,02 ммоль), дициклогексил[2',4',6'-трис(пропан-2-ил)-[1,1''-бифенил]-2-ил]фосфана (20 мг, 0,04 ммоль) и карбоната цезия (0,507 г, 1,56 ммоль) в толуоле (4,21 мл) дегазировали в атмосфере азота в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир), получая указанное в заголовке соединение (72 мг), МС:[М+Н]⁺=690.

Соединения из Таблицы 5 ниже были получены способом, аналогичным синтезу рац-бензил-N-[(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата из получения 47, используя соответствующий арилгалогенид и амин.

Получение 48: рац-Бензил-N-[(1S,3R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Трифторуксусная кислота (0,7 мл) добавляет к рац-бензил-N-[(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамату (72 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ДХМ (0,7 мл), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в метаноле (1,0 мл). К реакционной смеси добавляли этилендиамин (1,0 мл), и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку добавляли воду. Водн. экстрагировали этилацетатом (3х), и объединенные органические слои промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100%, этилацетат/петрол. эфир 40-60°С) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг), МС:[М+Н]⁺=560.

Получение 49: трет-бутил-N-[экзо-8-[7-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К перемешиваемому раствору трет-бутил-N-[экзо-8-(7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (0,5 г, 0,834 ммоль) (азеотропно высушенный с сухим толуолом, х2) в ТГФ (6,68 мл) при 0°С прибавляли по каплям раствор комплекса изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития (1,3 М в ТГФ) (1,41 мл, 1,84 ммоль). Желто-оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 35 мин. По каплям добавляли раствор хлорида цинка (0,5 М в ТГФ) (3,67 мл, 1,84 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 мин, затем давали нагреться до комн. темп. в течение 40 мин. Добавляли твердую смесь 5-бром-4-хлор-2-этил-2Н-индазола (0,217 г, 0,834 ммоль) и SPhos Pd G4 (0,0331 г, 0,0417 ммоль), сосуд вакуумировали и снова заполняли N₂ (х4), и смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc/30%-ным солевым раствором/насыщ. раствором NH₄Cl, фазы разделяли, и органическую фазу промывали 30% солевым раствором (х2). Органический экстракт сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-40% ацетон/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг), МС:[М+Н]⁺=652.

Получение 50: 5-Бром-6-хлор-3-[2-(триметилсилил)этинил]пиразин-2-амин

К раствору 3,5-дибром-6-хлорпиразин-2-амина (5,0 г, 17,42 ммоль) в безводном EtOAc (40 мл) добавляли триэтиламин (2,54 мл, 18,29 ммоль) и CuI (0,165 г, 0,87 ммоль). Смесь дегазировали барботированием N₂ в течение 20 мин, затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,10 г, 0,87 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, медленно добавляли этинилтриметилсилан (2,52 мл, 18,29 ммоль), и температуре позволяли постепенно повышаться до 15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили с использованием картриджа разделителя фаз, затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (4,77 г). МС:[М+Н]⁺=304.

Получение 51: 2-бром-3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

5-Бром-6-хлор-3-[2-(триметилсилил)этинил]пиразин-2-амин (5,29 г, 17,42 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (20 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. KOtBu (2,34 г, 20,90 ммоль) добавляли порциями в течение 5 мин, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 10 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщ. водн. NH₄Cl (20 мл) и еще водой, приводя к выпадению осадка. Осадок отфильтровывали и промывали водой, затем сушили в вакуумной печи в течение ночи, получая указанный в заголовке продукт (3,03 г). МС:[М+Н]⁺=232.

Получение 52: 2-бром-3-хлор-7-иод-5-пирроло[2,3-b]пиразин

2-Бром-3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (2,49 г, 10,53 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и добавляли N-сукцинимид (2,607 г, 11,58 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. Воду добавляли до выпадения осадков. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумной печи в течение 24 ч, получая указанное в заголовке соединение (3,39 г). МС:[МН]⁺=357.

Получение 53: трет-Бутил-N-{[1-(2-бром-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-ил]метил]карбамат

2-Бром-3-хлор-7-иод-5-пирроло[2,3-b]пиразин (1,0 г, 2,8 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и добавляли порциями гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,134 г, 3,37 ммоль) в течение 5 мин при 0-4°С (ледяная баня). Реакционную смесь нагревали до комн. темп. в течение 30 мин, затем охлаждали до 0-4°С (ледяная баня). По каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,596 мл, 3,37 ммоль), и раствор темно-красного/оранжевого цвета перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NH₄Cl, и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали водой, затем солевым раствором, сушили, пропуская через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-30%, EtOAc/петрол. эфир), получая 2-бром-3-хлор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (0,99 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.

2-Бром-3-хлор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин (0,20 г, 0,40 ммоль) и трет-бутил-N-[(4-метилпиперидин-4-ил)метил]карбамат (0,112 г, 0,488 ммоль) растворяли в NMP (3 мл). Добавляли Et₃N (0,3 мл, 2,1 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 70°С в микроволновой печи в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили с использованием картриджа разделителя фаз, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г). МС:[М+Н]⁺=681.

Получения 54: трет-Бутил-N-({1-[2-бром-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил)}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-4-ил}метил)карбамат

Получали в соответствии с общей методикой 2. Исходя из трет-бутил-N-{[1-(2-бром-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-ил]метил}карбамата (0,148 г, 0,217 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,056 г). МС:[М+Н]⁺=720.

Получения 55: трет-Бутил-N-({1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил)}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-4-ил}метил)карбамат

трет-Бутил-N-({1-[2-бром-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-4-ил}метил)карбамат (0,056 г, 0,077 ммоль), бромид лития (0,021 г, 0,2 ммоль) и (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладий (II) дихлорид (PEPPSI) (0,003 г, 0,003 ммоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл) и NMP (1,5 мл). Добавляли раствор метилцинкахлорида в ТГФ (2М, 0,117 мл, 0,231 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Добавляли насыщ. NH₄Cl, и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили с использованием картриджа для разделения фаз, затем концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. МС:[М+Н]⁺=654.

Получение 56: 2-Бром-3-хлор-7-иод-N,N-диметил-5-пирроло[2,3-b]пиразин-5-сульфонамид

2-Бром-3-хлор-7-иод-5-пирроло[2,3-b]пиразин (2,0 г, 5,61 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (10 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. NaH (60% в минеральном масле, 0,247 г, 6,17 ммоль) добавляли небольшими порциями, затем реакционной смеси давали нагреться до комн. темп. и перемешивали в течение 30 мин, после чего все выделение водорода прекратилось. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли диметилсульфамоилхлорид (0,662 мл, 6,17 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комн. темп., перемешивали в течение 1 ч, затем гасили с помощью насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили с использованием картриджа разделителя фаз, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (2,11 г). МС: [М+Н]⁺=466.

Получение 57: трет-Бутил-[эндо-8-[2-бром-5-(диметилсульфамоил)-7-иод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

2-Бром-3-хлор-7-иод-N,N-диметил-5-пирроло[2,3-b]пиразин-5-сульфонамид (0,84 г, 1,82 ммоль) и трет-бутил-N-[эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (0,82 г, 3,64 ммоль) растворяли в NMP (7 мл). Добавляли Et₃N (0,716 мл, 5,46 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили с использованием картриджа разделителя фаз, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-70%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,908 г). МС:[М+Н]⁺=655.

Получение 58: трет-Бутил-N-[эндо-8-[2-бром-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали по общей методике Сузуки 2, с использованием трет-бутил-N-[эндо-8-[2-бром-5-(диметилсульфамоил)-7-иод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (0,908 г, 1,488 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,536 г). МС:[М+Н]⁺=695.

Получение 59: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

трет-Бутил-N-[эндо-8-[2-бром-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабипикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (0,20 г, 0,287 ммоль), бромид лития (0,074 г, 0,863 ммоль) и (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил) палладий (II) дихлорид (PEPPSI) (0,014 г, 0,02 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и NMP (2 мл). Добавляли раствор метилпинкхлорида в ТГФ (2М, 0,344 мл, 0,689 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли насыщ. NH₄Cl, и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили с использованием картриджа для разделения фаз, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии. МС:[М+Н]⁺=629.

Получение 60: трет-Бутил-N-[экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали аналогично трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамату; 57, 58 и 59, для получения указанного в заголовке соединения, МС:[М+Н]⁺=629.

Получение 61: трет-Бутил-N-{1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-4-ил}карбамат

Получали аналогично трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат, т.е. методы получения; 57, 58 и 59, для получения указанного в заголовке соединения, МС:[М+Н]⁺=617.

Получение 62: трет-Бутил-N-[экзо-8-(6-хлор-5-формилпиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

3,5-Дихлорпиразин-2-карбальдегид (2,0 г, 11,29 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (3,14 мл, 22,58 ммоль), а затем трет-бутил-N-[экзо-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (2,55 г, 11,29 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили, пропуская через картридж разделителя фаз, затем концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,94 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС:[М+Н]⁺=367.

Получение 63: трет-Бутил-N-[экзо-8-{1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Гидразин гидрат (2,61 мл, 53,72 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[экзо-8-(6-хлор-5-формилпиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3 ил]карбамат (3,943 г, 10,74 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения добавляли воду до осаждения. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (3,40 г). ЖХ-МС:[М+Н]⁺=345.

Получение 64: трет-Бутил-N-[экзо-8-{3-иод-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

N-Иодосукцинимид (5,927 г, 23,24 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[экзо-8-{1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-8-азабицикло[3,2. 1]октан-3-ил]карбамат (3,998 г, 11,62 ммоль) в ДМФА (40 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч, затем давали остыть до комнатной температуры. Воду добавляли до выпадения осадка. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумной печи при 40°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (4,1 г). МС:[М+Н]⁺=471.

Получение 65: трет-Бутил-N-[экзо-8-{5-бром-3-иод-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

N-Бромсукцинимид (0,9 г, 5,06 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[экзо-8-{3-иод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (1,586 г, 3,37 ммоль) в ДМФА (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром, промывали тиосульфатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили, пропуская через картридж разделителя фаз, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г). МС:[М+Н]⁺=549.

Получение 66: трет-Бутил-N-[экзо-8-(5-бром-3-иод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат и трет-бутил-N-[экзо-8-(5-бром-3-иод-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

трет-Бутил-N-[экзо-8-{5-бром-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (1,64 г, 2,99 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и порциями добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,229 г, 3,29 ммоль) в течение 5 минут при 0-4°С (ледяная баня). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут, затем охлаждали до 0-4°С (ледяная баня). По каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,582 мл, 3,29 ммоль), и раствор темно-красного/оранжевого цвета перемешивали в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали водой, затем солевым раствором, сушили, пропуская через разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-30%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г). МС: молекулярный ион в условиях МС не виден.

Получение 67: трет-Бутил-N-[экзо-8-[5-бром-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали в соответствии с общей методикой 2, исходя из трет-бутил-N-[экзо-8-(5-бром-3-иод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (1Д98 г, 1,76 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,197 г). МС:[М+Н]⁺=719.

Получение 68: трет-Бутил-N-[экзо-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

трет-Бутил-N-[экзо-8-[5-бром-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (0,197 г, 0,274 ммоль), бромид лития (0,071 г, 0,823 ммоль) и (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладий (II) дихлорид (PEPPSI) (0,010 г, 0,0137 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и NMP (2 мл). Добавляли раствор хлорида метилцинка в ТГФ (2М, 0,342 мл, 0,685 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли насыщенный хлорид аммония, и реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили с использованием картриджа для разделения фаз, затем концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС:[М+Н]⁺=654.

Получение 69: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

В высушенный в печи микроволновый сосуд, снабженный магнитной мешалкой, загружали трет-бутил-N-[эндо-8-[2-бром-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (120 мг, 0,17 ммоль),[Ir{dFCF₃ppy}₂)(bpy)](PF₆) (3,0 мг, 0,003 ммоль), NiCl₂⋅диглим (1,1 мг, 0,0045 ммоль), (2-триметилсилил)этоксиметилтрифторборат калия (45,3 мг, 0,19 ммоль)), K₂HPO₄ (45,2 мг, 0,26 ммоль) и 4,4-ди-трет-бутилбипиридин (1,7 мг, 0,0045 ммоль). Сосуд вакуумировали и заполняли газообразным азотом (3х), затем в сосуд добавляли барботированный азотом 1,4-диоксан (3,5 мл) и барботированный азотом NMP (0,6 мл). Затем сосуд облучали лампой Кесселя с синим светодиодом (34 Вт) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4% водн. LiCl и EtOAc. Органическую фазу отделяли, и водн. экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25% петрол. эфир/ацетон) с получением указанного в заголовке соединения. МС:[М+Н]⁺=638.

Получение 70: 5-Бром-4-хлор-2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол

К раствору 6-бром-7-хлор-1Н-1,2,3-бензотриазола (400 мг, 1,72 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли трифенилфосфин (542 мг, 2,06 ммоль), МеОН (0,084 мл, 2,06 ммоль) и бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (484 мг, 2,06 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 10-40%, EtOAc/гексан). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг). МС:[М+Н]⁺=246, 248.

Получение 71: 4-Хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-1,2,3-бензотриазол

Смесь 5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазола (150 мг, 0,609 ммоль), бис(пинаколато)дибора (232 мг, 0,913 ммоль), комплекса[1,1-"β-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (39,8 мг, 0,0487 ммоль) и ацетата калия (119 мг, 1,22 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) дегазировали, продували азотом и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (градиентное элюирование, 0-70%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (155 мг). МС:[М+Н]⁺=294, 296.

Получение 72: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К суспензии трет-бутил-N-(эндо 8-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата (50 мг, 0,0834 ммоль) и 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2)-диоксаборолана-2-ил)-2Н-1,2,3-бензотриазола (29,4 мг, 0,100 ммоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) и воды (0,05 мл) добавляли фосфат калия (35,4 мг, 0,167 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроценпалладия (II) дихлорида с дихлорметаном (6,81 мг, 0,00834 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и добавляли воду. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушилинад безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 50-100%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг). МС:[М+Н]⁺=639, 641.

Получение 73: трет-Бутил-2-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)ацетат

К раствору 5-бром-4-хлор-1Н-индазола (1,00 г, 4,32 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли N-циклогексил-N-метилциклогексанамин (1,85 мл, 8,64 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетат (1,30 мл, 8,64 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 70° в течение 18 ч, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-30%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (487 мг). МС:[М+Н]⁺=345, 347.

Получение 74: трет-Бутил-2-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)ацетат

Смесь трет-бутил-2-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (480 мг, 1,39 ммоль), бис(пинаколато)дибора (529 мг, 2,08 ммоль) комплекс[1,1''-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (90,7 мг, 0,111 ммоль) и ацетата калия (273 мг, 2,78 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) дегазировали, продували азотом и перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (градиентное элюирование, 10-30%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (423 мг). МС:[М+Н]⁺=393, 395.

Получение 75: 2-(4-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Ниндазол-2-ил)уксусная кислота

К раствору трет-бутил-2-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н индазол-2-ил)ацетата (423 мг, 1,08 ммоль) в CHCl₃ (4,00 мл) и добавляли ТФУ (2,00 мл, 26,0 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой и экстрагировали CHCl₃. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (323 мг). МС:[М+Н]⁺=337, 339.

Получение 76: 2-(4-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)-N-метилацетамид

К раствору 2-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,297 ммоль) в ТГФ (2,00 мл) добавляли Et₃N (0,414 мл, 2,97 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (1,6 М в ТГФ, 0,56 мл, 0,891 ммоль) и метиламин (2,0 М в ТГФ, 0,594 мл, 1,19 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 80-100%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг). МС:[М+Н]⁺=350, 352.

Получение 77: трет-Бутил-N-[(эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(метилкарбамоил)метил]-2Н-индазол-5-ил}-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К суспензии трет-бутил-N-(эндо-8-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата (50 мг, 0,0834 ммоль) и 2-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)-N-метилацетамида (35,0 мг, 0,100 ммоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) и воде (0,05 мл) добавляли фосфат калия (35,4 мг, 0,167 ммоль) и комплекс 1,1''-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорида с дихлорметаном (6,81 мг, 0,00834 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и добавляли воду. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушилинад безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 50-100%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг). МС:[М+Н]⁺=695, 697.

Получение 78: трет-Бутил-3-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)пропаноат

К раствору 5-бром-4-хлор-1Н-индазола (1 г, 4,32 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,19 г, 8,64 ммоль) и трет-бутил-3-бромпропаноат (1,44 мл, 8,64 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 50-30%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (599 мг). МС:[М+Н]⁺=359, 361.

Получение 79: трет-Бутил-3-[4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил]пропаноат

Смесь трет-бутил-3-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)пропаноата (599 мг, 1,67 ммоль), бис(пинаколато)дибора (634 мг, 2,50 ммоль), комплекса[1, '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (109 мг, 0,133 ммоль) и ацетатом калия (327 мг, 3,33 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) дегазировали, продували азотом и перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (градиентное элюирование, 10-30%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (553 мг). МС:[М+Н]⁺=407.

Получение 80: трет-Бутил-3-(5-{3-[эндо-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил{-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)пропаноат

К суспензии трет-бутил-N-(эндо-8-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата (100 мг, 0,167 ммоль) и трет-бутил-3-[4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил]пропаноата (81,4 мг, 0,200 ммоль) в 1,4-диоксане (1,00 мл) и воде (0,10 мл) добавляли фосфат калия (70,8 мг, 0,334 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорид с дихлорметаном (13,6 мг, 0,0167 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и добавляли воду. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 50-100%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг). МС:[М+Н]⁺=752, 754.

Получение 81: 3-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)пропаноат

К раствору трет-бутил-3-(5-{3-[эндо-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)пропаноата (50,0 мг, 0,0665 ммоль) в CHCl₃ (1,00 мл) и добавляли ТФУ (0,500 мл, 6 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку, растворенному в метаноле (1,00 мл), добавляли этилендиамин (0,200 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 часов, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали метанолом и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (18 мг). МС:[М+Н]⁺=466, 468.

Получение 82: 5-Бром-3,4-дихлор-1Н-индазол

Смесь 5-бром-4-хлор-1Н-индазола (1,7 г, 7,34 ммоль) и 1-хлорпирролидин-2,5-диона (1,079 г, 8,08 ммоль) в CH₃CN (50 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и нагревали до 60°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в ДХМ (100 мл) и промывали NaHCO₃ (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,53 г). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,80 (1H, с), 7,69 (1H, д), 7,51 (1H, д).

Получали 83: 5-Бром-4-хлор-7-метил-1Н-индазол

К смеси 4-бром-3-хлор-2,6-диметиланилина (4,8 г, 20 ммоль), ацетата калия (3,1 г, 31 ммоль), уксусной кислоты (1,8 г, 29 ммоль) и толуола (61 мл) добавляли трет-бутилнитрит (2,5 г, 25 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. К смеси добавляли EtOAc (40 мл) и 1 М NaOH (40 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в толуоле и гептане. Осадок собирали и сушили при 50°С при пониженном давлении, получая смесь 5-бром-4-хлор-7-метил-1Н-индазола и 5-бром-6-хлор-7-метил-1H-индазола (3,4 г). МС:[М+Н]⁺=245.

Получение 84: 5-Бром-4-хлор-2,7-диметил-2Н-индазол

К раствору смеси 5-бром-4-хлор-7-метил-1Н-индазола и 5-бром-6-хлор-7-метил-1Н-индазола (0,99 г, 4,0 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (1,2 г, 8,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, гасили насыщ. водн. NaHCO₃, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-40%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,57 г), МС:[М+Н]⁺=259.

Получали 85: 3-Бром-2-хлор-5,6-дифторбензальдегид

К смеси 2-хлор-5,б-дифторбензальдегида (5,3 г, 30 ммоль) и серной кислоты (15 мл) добавляли N-бромсукцинимид (6,6 г, 37 ммоль) при 60°С. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. Смесь выливали на колотый лед, а затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г), ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 10,37 (1Н, с), 7,72 (1Н, дд).

Получение 86: 3-Бром-2-хлор-5,6-дифторбензальдегид О-метилоксим

Смесь 3-бром-2-хлор-5,6-дифторбензальдегида (6,5 г, 26 ммоль), гидрохлорида О-метилгидроксиламина (2,4 г, 29 ммоль), карбоната калия (4,6 г, 33 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (26 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,2 г), МС:[М+Н]⁺=284.

Получение 87: 5-Бром-4-хлор-7-фтор-1Н-индазол

Смесь 3-бром-2-хлор-5,6-дифторбензальдегида О-метилоксима (7,1 г, 25 ммоль), тетрагидрофурана (25 мл) и моногидрата гидразина (25 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 ч. К смеси добавляли EtOAc (120 мл) и воду (50 мл). Отделенный органический слой концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в EtOAc и гексане. Осадок собирали и сушили при 50°С при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,4 г), МС:[М+Н]⁺=249.

Получение 88: 5-Бром-4-хлор-7-фтор-2-метил-2Н-индазол

К раствору 5-бром-4-хлор-7-фтор-1Н-индазола (1,8 г, 7,4 ммоль) в EtOAc (40 мл) добавляли тетрафторборат триметилоксония (1,7 г, 12 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, гасили насыщ. водн. NaHCO₃, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-60%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г), МС:[М+Н]⁺=263.

Получение 89: 4-Хлор-2,7-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

Получали как в методе получения 43, за исключением того, что использовали 5-бром-4-хлор-2,7-диметил-2Н-индазол с получением указанного в заголовке соединения. МС:[М+Н]⁺=307.

Получение 90: 4-Хлор-7-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

Получали как в методе получения 43, за исключением того, что использовали 5-бром-4-хлор-7-фтор-2-метил-2Н-индазол с получением указанного в заголовке соединения. МС:[М+Н]⁺=311.

Получение 91: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 4-хлор-2,7-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол с получением указанного в заголовке соединения. МС:[М+Н]⁺=652.

Получение 92: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 4-хлор-7-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол с получением указанного в заголовке соединения. МС:[М+Н]⁺=656.

Получение 93: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат и рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Триацетоксиборгидрид натрия (41 г, 193 ммоль) порциями добавляли к раствору (±)-трет-бутил-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (34,8 г, 129) ммоль), уксусной кислоты (11,0 мл, 192 ммоль) и бензиламина (20 мл, 183 ммоль) в дихлорметане (500 мл), затем перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Смесь разбавляли 10% раствором гидрокарбоната натрия (500 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (3 × 500 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную смесь продуктов. Перекристаллизация из смеси EtOAc:изогексан (800 мл, 1:3) дала:

Получение 94: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

(11,6 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,39-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, 1Н), 4,51 (шир. д, 1Н), 4,38-4,21 (м, 1Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 3,83-3,65 (м, 2Н), 2,80 (дд, 1Н), 2,48-2,33 (м, 1Н), 2,09 (с, 1Н), 2,03-1,88 (м, 2Н), 1,86-1,69 (м, 2Н), 1,56 (д, 1Н), 1,37 (с, 9Н).

Фильтрат из вышеуказанной кристаллизации концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (~ 14 г), который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением:

Получение 95: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

(11,9 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,38-7,26 (м, 4Н), 7,26-7,15 (м, 1Н), 4,66 (дт, 1Н), 4,48-4,24 (м, 1Н), 4,19-4,06 (м, 1Н), 3,77 (д, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 2,96-2,72 (м, 1Н), 1,95-1,64 (м, 4Н), 1,61-1,43 (м, 3Н), 1,38 (с, 9Н).

Получение 96: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

рац-трет-Бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (18,5 г, 55,3 ммоль) и 10% палладий на угле (JM Туре 39, влажность 57,3%) (4,0 г, 1,605 ммоль) растворяли в смеси уксусная кислотой/этанола (1: 3, 200 мл) и перемешивали в атмосфере водорода при 1 бар в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали суспензией гидрокарбоната натрия (10 г в 100 мл), затем экстрагировали смесью хлороформа/ИПС (9: 1, 3 × 100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,5 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 4,39-4,15 (м, 2Н), 4,07 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 2,12-1,88 (м, 4Н), 1,83-1,65 (м, 4Н), 1,37 (с, 9Н).

Получение 97: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали аналогично рац-трет-бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилату с использованием рац-трет-бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (11 г, 32,9 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (8,25 г). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 4,37 (дт, 2Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 2,95 (дддд, 1Н), 1,88-1,76 (м, 3Н), 1,66-1,46 (м, 4Н), 1,41 (д, J=0,5 Гц, 9Н).

Получение 98: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Бензилхлорформиат (10 мл, 70,0 ммоль) добавляли к охлажденному (0°С) раствору рац-трет-бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (13,5 г, 52,5 ммоль) и DIPEA (27 мл, 155 ммоль) в ТГФ/ДХМ (375 мл: 1:4), затем перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Добавляли воду (400 мл), затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 400 мл), и объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-30% EtOAc/изогексан). Очищенное масло снова очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10% EtOAc/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (19,5 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,46-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,34 (м, 4Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 5,07 (д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,51 (шир. д,1Н), 4,38-4,20 (м, 1Н), 4,16-4,06 (м, 1Н), 3,64-3,49 (м, 1Н), 2,23-2,11 (м, 1Н), 1,94-1,79 (м, 2Н), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,49-1,43 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н).

Получение 99: рац-трет-Бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали аналогично рац-трет-бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилату с использованием рац-трет-бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (8,25 г (32,1 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (10,9 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,46-7,26 (м, 6Н), 5,11-4,94 (м, 2Н), 4,54 (дт, 1Н), 4,43-4,26 (м, 1Н), 4,20-4,06 (м, 1Н), 3,92-3,72 (м, 1Н), 1,99-1,69 (м, 3Н), 1,70-1,48 (м, 3Н), 1,38 (с, 9Н).

Получение 100: рац-Бензил-N-[(1S,2S,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

3,0 М хлористого водорода в циклопентилметиловом эфире (130 мл, 390 ммоль) добавляли к раствору рац-трет-бутил-(1S,2R,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (14,5 г, 36,4 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (15 мл), затем перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем распределяли между дихлорметаном (200 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10% (0,7 М аммиак/МеОН)/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,28 (м, 5Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 5,10-4,97 (м, 2Н), 4,29 (ддд, 1Н), 3,69-3,51 (м, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,37-3,29 (м, 1Н), 2,30-2,09 (м, 1Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,77-1,63 (м, 2Н), 1,64-1,47 (м, 2Н), 1,30-1,14 (м, 1Н).

Получение 101: рац-Бензил-N-[(1S,2S,3R,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата гидрохлорид

3,0 М хлористого водорода в циклопентилметиловом эфире (100 мл, 300 ммоль) добавляли к суспензии ((±)-трет-бутил-(1S,2R,3R,5R)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (10,9 г, 27,4 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (15 мл) и дихлорметане (10 мл), затем перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (8,8 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,28-9,22 (м, 1Н), 9,22-8,29 (м, 1Н), 7,74-7,59 (м, 1Н), 7,42-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 5,07 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,83 (дт,1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,92 (м, 1Н), 3,92-3,75 (м, 1Н), 2,08-1,86 (м, 4Н), 1,86-1,68 (м, 2Н).

Получение 102: Бензил-N-[(1S,2S,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (быстро элюирующийся изомер)

рац-Бензил-N-[(1S,2S,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (5,82 г) растворяли в метаноле (150 мл), затем очищали с помощью хиральной препаративной хроматографии на сверхкритической флюидной хроматографии (колонка Lux А1, (21,2 мм × 250 мм, 5 мкм); 40°С, скорость потока 50 мл/мин, BPR 100 барG, детекция при 210 нм, объем впрыска 200 мкл (30 мг), 35:65 МеОН: СО₂ (0,2% об./об. NH₃). Чистые фракции объединяли, затем упаривали, получая указанное в заголовке соединение (2,58 г) в виде быстро элюирующегося энантиомера. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,28 (м, 5Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 5,10-4,97 (м, 2Н), 4,29 (ддд, 1Н), 3,69-3,51 (м, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,37-3,29 (м, 1Н), 2,30-2,09 (м, 1Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,77-1,63 (м, 2Н), 1,64-1,47 (м,2Н), 1,30-1,14 (м, 1Н).

Получение 103: Бензил-N-[(1R,2R,3R,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (медленно элюирующийся изомер)

Из того же эксперимента по хроматографии, который описан в получении 102, указанное в заголовке соединение получали в виде медленно элюирующегося изомера (2,99 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,41-7,28 (м, 5Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 5,10-4,97 (м, 2Н), 4,29 (ддд, 1Н), 3,69-3,51 (м, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,37-3,29 (м, 1Н), 2,30-2,09 (м, 1Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,77-1,63 (м, 2Н), 1,64-1,47 (м, 2Н), 1,30-1,14 (м, 1Н).

Получение 104: Бензил-N-[(1S,2S,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата гидрохлорид

Быстро элюирующийся изомер бензил-N-[(1S,2S,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (3,8 г) растворяли в дихлорметане (10). мл), затем обрабатывали 3,0 М хлористым водородом в циклопентилметиловом эфире (10 мл, 30,0 ммоль), получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали в ацетонитриле (50 мл), получая указанное в заголовке соединение (2,2 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,34 (шир. с, 2Н), 7,76-7,56 (м, 1Н), 7,45-7,27 (м, 5Н), 5,09 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,95-4,77 (м, 1Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 3,98-3,87 (м, 1Н), 3,77-3,60 (м, 1Н), 2,33 (ддд, 1Н), 2,18 (к, 1Н), 2,03-1,89 (м, 3Н), 1,79 (д, 1Н).

Получение 105: Бензил-N-[(1R,2R,3R,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата гидрохлорид

Медленно элюирующийся изомер бензил-N-[(1R,2R,3R,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (3,8 г) растворяли в дихлорметане (10). мл), затем обрабатывали 3,0 М хлористым водородом в циклопентилметиловом эфире (10 мл, 30,0 ммоль), получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали в ацетонитриле (50 мл), получая указанное в заголовке соединение (3,2 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,34 (шир. с, 2Н), 7,76-7,56 (м, 1Н), 7,45-7,27 (м, 5Н), 5,09 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,95-4,77 (м, 1Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 3,98-3,87 (м, 1Н), 3,77-3,60 (м, 1Н), 2,33 (ддд, 1Н), 2,18 (к, 1Н), 2,03-1,89 (м, 3Н), 1,79 (д, 1Н).

Получение 106: Бензил-N-[(1S,2S,3R,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (быстро элюируюнщйся изомер)

рац-Бензил-N-[(1S,2S,3R,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (8,8 г) растворяли в метаноле (50 мг мл^-1), затем очищали с помощью хиральной препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (Lux С2 (4,6 мм × 250 мм, 5 мкм); 40°С, скорость потока 50 мл/мин, BPR 100 барG, детекция при 210 нм, объем впрыска 500 мкл (25 мг), 35:65 EtOH: CO₂ (0,2% об./об. NH3)). Чистые фракции объединяли, затем упаривали, получая указанное в заголовке соединение (4,04 г) в виде быстро элюирующегося энантиомера. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,08-7,57 (м, 2), 7,53 (д, 1Н), 7,41-7,28 (м, 5Н), 5,04 (д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,67 (дт, 1Н), 3,99-3,89 (м, 1Н), 3,85-3,67 (м, 2Н), 1,97-1,59 (м, 6Н). (соединение выделяли в виде частичной гидрохлоридной соли)

Получение 107: Бензил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (медленно элюирующийся изомер)

Из того же эксперимента по хроматографии, который описан в получении 106, указанное в заголовке соединение получали в виде медленно элюирующегося изомера (4,01 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,47-7,28 (м, 6Н), 5,97-4,75 (м, 2Н), 5,08-4,99 (м, 2Н), 4,52 (дт, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 1,85-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,50 (м, 3Н). (соединение выделяли в виде частичной гидрохлоридной соли)

Получение 108: Бензил-N-[(1S,2S,3R,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат, гидрохлоридная соль

Частичную HCl соль бензил-((1S,2S,3R,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата (быстро элюирующийся энантиомер) (4,0 г, 13,65 ммоль) суспендировали в минимальном количестве дихлорметана (10 мл) и трет-бутилметилового эфира (50 мл), затем обрабатывали 3 М раствором хлористого водорода в циклопентилметиловом эфире (7 мл, 21,00 ммоль). Смесь суспендировали в течение ночи, затем собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (4,19 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,3-8,10 (шир. м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,46-7,24 (м, 5Н), 5,18-4,94 (м, 2Н), 4,82 (д, J=47,7 Гц, 1Н), 4,25-4,09 (м, 1Н), 3,99-3,90 (м, 1Н), 3,90-3,75 (м, 1Н), 2,08-1,73 (м, 6Н). [α]²⁰_D=15,47° (с 1,00, МеОН).

Получение 109: Бензил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат, гидрохлоридная соль

Бензил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (медленно элююирующися изомер) (4,0 г, 13,65 ммоль) суспендировали в минимальном количестве дихлорметана (10 мл) и трет-бутилметилового эфира (50 мл), затем обрабатывали 3 М раствором хлористого водорода в циклопентилметиловом эфире (7 мл, 21,00 ммоль). Смесь суспендировали в течение ночи, затем собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (4,23 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ: 10,3-8,10 (шир. м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,46-7,24 (м, 5Н), 5,18-4,94 (м, 2Н), 4,82 (д, J=47,7 Гц, 1Н), 4,25-4,09 (м, 1Н), 3,99-3,90 (м, 1Н), 3,90-3,75 (м, 1Н), 2,08-1,73 (м, 6Н).[α]²⁰_D=-11,88° (с 1,05, МеОН).

Получение 110: 6-Бром-5-хлор-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Метилиодид (0,132 мл, 2,12 ммоль) добавляли к суспензии 6-бром-5-хлор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500 мг, 1,93 ммоль) и K₂CO₃ (799 мг, 5,78 ммоль) в ДМФА (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере N₂ в течение 1,5 ч. Добавляли воду, и полученный осадок собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой, затем сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (470 мг). МС:[М+Н]⁺=273.

Получали 111: 6-Бром-5-хлор-2,3-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Получали аналогично 6-бром-5-хлор-3-метил-3,4-дигадрохиназолин-4-ону, за исключением того, что использовали 6-бром-5-хлор-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он с получением указанного в заголовке соединения. МС:[М+Н]⁺=286.

Получение 112: 6-Бром-7-хлор-N,N-диметил-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид

DIPEA (0,41 мл, 2,37 ммоль) добавляли к раствору 2-этилгексил 3-[(6-амино-3-бром-2-хлорфенил)сульфанил]пропаноата (500 мг, 1,18 ммоль), N,N-диметилоксаминовой кислоты (139 мг, 1,18 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (495 мг, 1,30 ммоль) в ДМФА (6 мл), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали насыщ. водн. NH₄Cl (2х), Н₂О (3х) и солевым раствором, затем сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/петрол. эфир) с получением промежуточного амида. Этот остаток повторно растворяли в ТГФ (12 мл), добавляли раствор NaOEt (20% масс, в EtOH, 1,4 мл, 3,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли ТФУ (2,7 мл, 35,5 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли насыщ. водн. NaHCO₃, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и упаривали. К остатку в смеси 1,4-диоксан/МеОН (6 мл, 1:1) добавляли Et₃N (1,65 мл, 11,8 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (482 мг, 5,91 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали до 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/петрол. эфир), получая указанное в заголовке соединение (145 мг). МС:[М+Н]⁺=319.

Получение 113: 5-Бром-4-хлор-3,3-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он

5-Бром-4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-2,3-дион (0,685 г, 2,65 ммоль) растворяли в ДХМ (7 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (1,05 мл, 7,96 ммоль), и реакционной смеси давали нагреться до комн. темп. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали насыщ. водн. NaHCO₃ затем солевым раствором. Органическую фазу высушивали, пропуская через разделитель фазовый, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г). МС:[МН]^-=281.

Получение 114: 5-Бром-4-хлор-3,3-дифтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он

5-Бром-4-хлор-3,3-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он (0,3 г, 1,06 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% масс. в минеральном масле, 0,055 г, 1,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали до гомогенного состояния. По каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,243 мл, 1,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Et₂O, промывали водой, затем солевым раствором. Органическую фазу высушивали, пропуская через разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,392 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,07 (1H, д), 7,27 (1H, д), 5,15 (2Н, с), 3,56 (2Н, т), 0,95-0,85 (2Н, м),-0,01-0,16 (9Н, м).

Получение 115: 5-Хлор-2,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Получали как в методе получения 43, за исключением того, что использовали 6-бром-5-хлор-2,3-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-он с получением указанного в заголовке соединения. МС:[М+Н]⁺=335

Получение 116: 3-Хлор-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-N,N-диметил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-сульфонамид

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 3-хлор-7-иод-N,N-диметил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-сульфонамид (5,5 г, 14,4 ммоль), 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол (чистота 70%, 7,22 г, 17,3 ммоль), [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,105 г, 0,14 ммоль), карбонат калия (3,98 г, 28,83 ммоль), воду (48 мл) и 1,2-диметоксиэтан (72 мл) при 70°С, МС:[М+Н]⁺=425

Получение 117: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-2,3-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 5-хлор-2,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, МС:[М+Н]⁺=680

Получение 118: трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 3, за исключением того, что использовали 6-бром-5-хлор-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он, МС:[М+Н]+=666

Получение 119: трет-Бутил-N-[эндо-8-{7-[7-хлор-2-(диметилкарбамоил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 3, за исключением того, что использовали 6-бром-7-хлор-N,N-диметил-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид, МС:[М+Н]⁺=712.

Получение 120: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-3,3-дифтор-2-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 3, за исключением того, что использовали 5-бром-4-хлор-3,3-дифтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он, МС:[М+Н]⁺=805

Получение 121: (3,5-Дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанол.

В каждую из 12 реакционных пробирок добавляли ТФУ (0,40 мл, 5,21 ммоль), 3,5-дихлор-2-метилпиразин (85 мг, 0,52 ммоль), 2,4,5,6-тетра(9Н-карбазол-9 ил)изофталонитрил (4 мг, 0,0052 ммоль), раствор трет-бутилперацетата (50% масс, в минеральных спиртах без запаха, 0,75 мл, 2,87 ммоль) и дегазированный МеОН/ДМСО (9:1, 5 мл). Каждый сосуд кратковременно продували N₂, затем герметично закрывали и перемешивали под синим светодиодным освещением (лампа Кесселя, 34 Вт) в течение 18 ч. Содержимое 12 пробирок объединяли, и большую часть растворителя выпаривали. Остаток распределяли между EtOAc и насыщ. водн. NaHCO₃, отделенный водн. слой экстрагировали EtOAc (2х), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3х), сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-30%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг). МС:[М+Н]⁺=193.

Получение 122: 3,5-Дихлор-6-метилпиразин-2-карбальдегид

К перемешиваемой смеси (3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанола (0,32 г, 1,66 ммоль) в ДХМ (16,6 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,05 г, 2,49 ммоль), и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщ. водн. NaHCO₃ и насыщ. водн. Na₂S₂O₃. Добавляли EtOAc, фазы разделяли, и слой EtOAc промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (2х). Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дальнейшей очистки.

Получение 123: (4-Хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанол

К раствору раствора комплекса изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития (1,3 М в ТГФ, 2,58 мл, 3,36 ммоль) в ТГФ (4,48 мл) при 30°С добавляли раствор 5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазола (0,55 г, 2,24 ммоль, азеотропно высушенный из толуола 3х) в ТГФ (4,48 мл) при 30°С по каплям в течение 10 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, затем охлаждали до 0°С, и по каплям в течение 10 минут прибавляли раствор 3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбальдегида (0,319 г, 1,68 ммоль, азеотропно высушенный из ТГФ 3х), в ТГФ (4,48 мл). Добавляли 30% солевой раствор, насыщ. водн. NH₄Cl и EtOAc, фазы разделяли, и водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 20-35%, ацетон/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г), МС:[М+Н]⁺=357.

Получение 124: 4-Хлор-5-(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбонил)-2-метил-2Н-индазол

К перемешиваемому раствору (4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил) (3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанола (0,32 г, 0,895 ммоль) в ДХМ (8,95 мл) при комн. темп. добавляли оксид марганца (IV) (1,56 г, 17,9 ммоль). Суспензию перемешивали в течение ночи, после чего ее фильтровали, промывали ДХМ (3х) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,231 г), которое использовали без дальнейшей очистки, МС:[М+Н]⁺=355.

Получение 125: Бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбонил)-2-метил-2Н-индазола (0,216 г, 0,607 ммоль) и DIPEA (0,212 мл, 1,21 ммоль)) в NMP (0,607 мл) при 0°С добавляли раствор бензил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (0,229 г, 0,729 ммоль) в NMP (0,607 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комн. темп. и перемешивали в течение 24 ч. Смесь разбавляли EtOAc/30% солевым раствором/насыщ. водн. NH₄Cl, фазы разделяли, и органическую фазу промывали 30% солевым раствором/насыщ. водн. NH₄Cl (2х), затем насыщ. водн. NaHCO₃. Органический экстракт сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 23-50%, ацетон/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г), МС:[М+Н]⁺=597.

Получение 126: Бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К раствору бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (0,18 г, 0,301 ммоль) в EtOH (6,03 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,132 мл, 0,603 ммоль), и смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли 30%-ным солевым раствором и CHCl₃/ИПС (3:1), и фазы разделяли, а водную фазу экстрагировали CHCl₃/ИПС (3:1) (2х). Органический экстракт сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 60-100%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,097 г), МС:[М+Н]⁺=575.

Получение 127: 2-(5-Бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N,N-диметилацетамид

ДМФА (10,8 мл, 139 ммоль) и воду (3,6 мл, 14,34 ммоль) добавляли к 5-бром-4-хлор-1H-индазолу (3,32 г, 14,34 ммоль), галлию (1,5 г, 21,51 ммоль) и алюминий (0,580 г, 21,51 ммоль). Затем добавляли 2-бром-N,N-диметилацетамид (4,64 мл, 43,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 64 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и фильтровали. Органическую фазу выделяли, и водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические фазы промывали 1 М водн. HCl (50 мл) и водой (2 × 50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 50-100%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (2,06 г). МС:[М+Н]⁺=316.

Получение 128: трет-Бутил-N-[эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(диметилкарбамоил)метил]-2Н-индазол-5-ил}-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

трет-Бутил-((эндо-8-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат (473 мг, 0,790 ммоль) загружали в сосуд объемом 40 мл, который герметично закрывали, а затем вакуумировали и снова заполняли азотом (3х). Добавляли ТГФ (3 мл), и полученный раствор охлаждали до 0°С перед тем, как по каплям добавляли раствор комплекса изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития (1,3 М в ТГФ, 1,336 мл, 1,737 ммоль), и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 минут. По каплям добавляли раствор хлорида цинка (II) (1,9 М в ТГФ, 0,914 мл, 1,737 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а и затем при комн. темп. в течение 45 мин. Добавляли 2-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N,N-диметилацетамид (250 мг, 0,790 ммоль) и SPhos Pd G3 (30,8 мг, 0,039 ммоль), и реакционный сосуд вакуумировали и снова заполняли азотом (3 раза) перед перемешиванием при комн. темп. в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл) и насыщ. водн. NH₄Cl (25 мл). Органическую фазу выделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 50-100%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (164 мг). МС:[М+Н]⁺=709.

Получение 129: 1-(5-Бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ол

Смесь 5-бром-4-хлор-2Н-индазола (6,6 г, 28,5 ммоль), 2,2-диметилоксирана (3,82 мл, 42,8 ммоль) и карбоната калия (4,73 г, 34,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч, затем при 60°С в течение 11 ч, затем охлаждали до комн. темп. и оставляли стоять в течение выходных. Избыток растворителя удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-30%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (987 мг). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 8,39 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд), 7,47 (1Н, д), 4,87 (1Н, с), 4,36 (2Н, с), 1,11 (6Н, с).

Получение 130 1-(4-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ол

Получали как в методе получения 43, за исключением того, что использовали 1-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ол (977 мг, 3,22 ммоль). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-5%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (767 мг). МС: [М+Н]⁺ = 351.

Получение 131: трет-Бутил-N-[эндо-8-{7-[4-хлор-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2Н-индазол-5-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 1-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ол (753 мг, 1,911 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле три раза (0-50% EtOAc/изогексаны, затем 40-70% EtOAc/изогексаны, затем 0-5% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения. (420 мг). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 8,36 (1Н, д), 8,16 (1Н, с), 7,92 (1Н, д), 7,89 (1Н, с), 7,65 (1Н, дд), 6,84 (1Н, с), 5,57 (2Н, с), 4,58 (2Н, с), 4,38 (2Н, с), 3,62 (2Н, т), 3,43 (1Н, с), 2,20-2,07 (4Н, м), 2,03-1,91 (2Н, м), 1,76 (2Н, д), 1,39 (9Н, с), 1,14 (6Н, с), 0,95-0,82 (2Н, м),-0,08 (9Н, с).

Получение 132: 3,4-Дихлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол

Получали как в методе получения 43, за исключением того, что использовали 5-бром-3,4-дихлор-1Н-индазол (2,45 г, 9,21 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-5%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г). МС: [М+Н]⁺ = 313.

Получение 133: трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(3,4-дихлор-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 3,4-дихлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (287 мг, 0,917 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (274 мг). МС: [М+Н]⁺ = 658.

Получение 134: 2-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)ацетонитрил

5-Бром-4-хлор-1Н-индазол (5 г, 21,60 ммоль) растворяли в NMP (2 мл) и добавляли бромацетонитрил (4,51 мл, 64,8 ммоль). Раствор перемешивали при 120°С в течение 18 ч, затем после охлаждения до комн. темп, добавляли EtOAc (200 мл) и воду (200 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×100 мл) перед тем, как сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали на силикагеле (прим. 16 г) для сухой загрузки неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г). МС: [М+Н]⁺ = 270.

Получение 135: 2-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)ацетонитрил

Получали как методе получения 43, за исключением того, что использовали 2-(5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)ацетонитрил (1 г, 3,70 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г). МС: [М+Н]⁺ = 318.

Получение 136: трет-Бутил-N-[эндо-8-{7-[4-хлор-2-(цианометил)-2Н-индазол-5-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Соединение получали как в общем методе получения 2, за исключением того, что использовали 2-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)ацетонитрил (1,059 г, 2,50 ммоль). Неочищенный продукт загружали в сухом виде на силикагель (прим. 8 г) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 10-50%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (286 мг). МС: [М+Н]⁺ = 663.

Получение 137: 5-Бром-4-хлор-3-(хлорметил)-2-метил-2Н-индазол

К раствору (5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)метанола (1,21 г, 4,39 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) добавляли дихлорид серы (0,481 мл, 6,59 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч перед добавлением SOCl₂ (0,2 мл). Еще через 1 час при 60°С реакционную смесь охлаждали до комн. темп, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 7,60 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 5,45 (2Н, с), 4,22 (3Н, с).

Получение 138: 2-(5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)ацетонитрил

К раствору 5-бром-4-хлор-3-(хлорметил)-2-метил-2Н-индазола (1,054 г, 3,59 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли цианид натрия (0,193 г, 3,94 ммоль) до нагревания до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., прибавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (957 мг). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): (1H, д), 7,52 (1H, д), 4,73 (2Н, с), 4,21 (3Н, с).

Получение 139: 2-[4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-3-ил]ацетонитрил

Получали как в методе получения 43, за исключением того, что использовали 2-(5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)ацетонитрил (847 мг, 2,98 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-5%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (549 мг). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 7,55 (1H, д), 7,44 (1Н, д), 4,21 (2Н, с), 3,18 (3Н, с), 1,16 (12Н, с).

Получение 140: трет-бутил-N-[эндо-8-{7-[4-хлор-3-(цианометил)-2-метил-2Н-индазол-5-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбаминовая кислота

Соединение получали как в общем методе получения 2, за исключением того, что использовали 2-(4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-3-ил)ацетонитрил (434 мг, 0,916 ммоль) и карбонат калия (380 мг, 2,75 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-90%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (244 мг). МС: [М+Н]⁺ = 677.

Получение 141: 4-Хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-3-карбальдегид

Получали как в методе получения 43, за исключением того, что использовали 5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбальдегид (1,45 г, 5,30 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,69 г). МС: [М+Н]⁺ = 321.

Получение 142: трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-3-формил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общем методе получения 2, за исключением того, что использовали 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-3-карбальдегид (285 мг, 0,67 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%), EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (253 мг). МС: [М+Н]⁺ = 666.

Получение 143: трет-бутил-N-(эндо-8-(7-(4-хлор-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат

Смесь трет-бутил-N-(эндо-8-(7-(4-хлор-3-формил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбаминовой кислоты (415 мг, 0,62 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (87 мг, 1,25 ммоль) и карбоната натрия (132 мг, 1,25 ммоль) в ИПС (3,5 мл) и воде (1 мл) перемешивали при комн. темп. в течение выходных. Добавляли еще гидрохлорид гидроксиламина (87 мг, 1,25 ммоль) и карбонат натрия (132 мг, 1,25 ммоль) и перемешивали в течение еще 4 ч. Добавляли воду, и осадок собирали фильтрацией. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-90%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения и регенерировали исходный материал. Регенерированный исходный материал перемешивали с гидрохлоридом гидроксиламина (87 мг, 1,25 ммоль) и карбонатом натрия (132 мг, 1,25 ммоль) в МеОН (4 мл) в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), и осадок собирали фильтрацией, промывали водой (5 мл), и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-70%, EtOAc/изогексаны), при объединении с предыдущей порцией, с получением указанного в заголовке соединения (265 мг). МС: [М+Н]⁺ = 681.

Получение 144: трет-бутил-N-(эндо-8-(7-(4-хлор-3-циано-2- метил-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пир-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат

Смесь трет-бутил-N-(эндо-8-(7-(4-хлор-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил) карбамата (265 мг, 0,389 ммоль) и ацетата меди (II) (14,13 мг, 0,078 ммоль) в MeCN (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли еще ацетат меди (II) (10 мг), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 2 ч, затем охлаждали до комн. темп, и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой (10 мл) и ДХМ (50 мл), и водн. фазу экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (122 мг). МС: [М+Н]⁺ = 663.

Получение 145: 5-Бром-4-хлор-2-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-2Н-индазол

Смесь 5-бром-4-хлор-2Н-индазола (2,305 г, 9,96 ммоль) и 2-(хлорметил)-1-метил-1Н-имидазола (2,6 г, 19,91 ммоль) в NMP (50 мл) перемешивали при 140°С в течение 24 ч до того, как охлаждали до комн. темп. Органическую фазу промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (250 мл) и водой (2×300 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100%, EtOAc/изогексаны, затем промывали 100% (0,07% NH₃ в МеОН)/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г). МС: [М+Н]⁺ = 325.

Пример получения 146: 4-Хлор-2-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

Получали как в методе получения препарата 43 с использованием 5-бром-4-хлор-2-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-2Н-индазола (1,66 г, 5,10 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле дважды (0-2% МеОН/ДХМ, затем 70-100% EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (763 мг). МС: [М+Н]⁺ = 373.

Получение 147: трет-бутил-N-(эндо-8-(7-(4-хлор-2-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат

Получали как в общем методе получения 2, за исключением того, что использовали 4-хлор-2-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол (426 мг, 1,14 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (413 мг). МС: [М+Н]⁺ = 718.

Получение 148: 5-((5-Бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)метил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол

Получали с использованием того же метода алкилирования, что и для получения 145, используя 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (5 г, 37,7 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (3 г). МС: [М+Н]⁺ = 327.

Получение 149: 5-((4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)метил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол

Получали как в методе получения 43, используя 5-((5-бром-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)метил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол (3 г, 9,16 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100%, трет-бутилметиловый эфир/изогексаны) с получением 3 г оранжевого масла. Масло растворяли в трет-бутилметиловом эфире (50 мл), затем экстрагировали 1 М водн. NaOH (30 мл, затем 10 мл). Водный слой обрабатывали NH₄Cl (2,0 г, 37,4 ммоль), затем экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г). МС: [М+Н]⁺ = 375.

Получение 150: трет-бутил-N-(эндо-8-(7-(4-хлор-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-2Ниндазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил) карбамат

Получали как в общем методе получения 2, за исключением того, что использовали 5-((4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-ил)метил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол (660 мг, 1,67 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 15-75% трет-бутилметиловый эфир/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг). МС: [М+Н]⁺ = 720.

Получение 151: 5-Бром-4-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-2Н-индазол

Получали с использованием того же метода алкилирования, что и для получения 145, используя 3-(хлорметил)-1-метил-1Н-пиразол (4,95 г, 37,9 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 20-100%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г). МС: [М+Н]⁺ = 325.

Получение 152: 4-Хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

Получали как в методе получения 43 с использованием 5-бром-4-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-2Н-индазола (2,44 г, 7,49 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-5%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 8,53 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,43 (1Н, д), 6,25 (1Н, д), 5,59 (2Н, с), 3,80 (3Н, с), 1,31 (12Н, с).

Получение 153: трет-Бутил-N-(эндо-8-(7-(4-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 4-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол (435 мг, 1,17 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле дважды (20-100%) EtOAc/изогексаны, затем 0-3% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг). МС: [М+Н]⁺ = 718.

Получение 154: 6-Бром-5-хлор-2-метилизохинолин-2-ий иодид

К раствору 6-бром-5-хлоризохинолина (5,3 г, 21,86 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли иодметан (1,429 мл, 22,95 ммоль). Раствор перемешивали при комн. темп, в течение 18 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали ТГФ (50 мл), и твердое вещество сушили в вакууме. Фильтрат перемешивали в течение еще 6 ч. Добавляли иодметан (1 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение выходных. Осадок собирали фильтрацией, промывали ТГФ (40 мл) перед объединением с предыдущей порцией и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,95 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 10,10 (1H, с), 8,85 (1Н, дд), 8,70 (1Н, д), 8,41 (1Н, ддд), 8,38 (1Н, дд), 4,48 (3Н, с).

Получение 155: 6-Бром-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-он

Смесь 6-бром-5-хлор-2-метилизохинолин-2-ия иодида (4,7 г, 12,23 ммоль), карбоната цезия (5,98 г, 18,34 ммоль) и эозина Y (0,423 г, 0,611 ммоль) в ДМФА (300 мл) перемешивали на воздухе и облучали лампой 400 Вт в течение 10 ч. Избыток ДМ ФА удаляли при пониженном давлении перед добавлением воды (400 мл) и экстракцией EtOAc (3×210 мл). Органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (740 мг). МС: [М+Н]⁺ = 272.

Получение 156: 5-Хлор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидроизохинолин-1-он

Получали как в методе получения 43, используя 6-бром-5-хлор-2-метил-1,2-дигадроизохинолин-1-он (1,01 г, 3,71 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-1%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (501 мг). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 8,18 (1Н, д), 7,64 (2Н, дд), 6,80 (1Н, д), 3,52 (3Н, с), 1,34 (12Н, с).

Получение 157: трет-Бутил-((3R,4S)-1-(7-(5-хлор-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использовали 5-хлор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидроизохинолин- 1-он (400 мг, 1,16 ммоль), трет-бутил-N-((3R,4S)-3-фтор-1-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (0,575 г, 0,967 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (741 мг, 3,49 ммоль) в 1,4-диоксане (14 мл). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле дважды (0-80% EtOAc/изогексаны, затем 0-80% EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (509 мг). МС: [М+Н]⁺ = 657.

Получение 158. Метил-4-бром-2-(бромметил)-3-хлорбензоат.

Добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (0,34 г, 1,90 ммоль) и (Е)-2,2'-(диазен-1,2-диил)бис(2-метилпропаннитрил) (0,023 г, 0,142 ммоль) к раствору метил-4-бром-3-хлор-2-метилбензоата (0,25 г, 0,949 ммоль) в хлороформе (5 мл, 0,949 ммоль), и смесь нагревали до кипения в течение 2,5 ч, затем концентрировали на силикагеле. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-15%, EtOAc в изогексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,308 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,75 (1Н, д), 7,70 (1Н, д), 5,19 (2Н, с), 3,98 (3Н, с).

Получение 159: 5-Бром-4-хлор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он

Метил-4-бром-2-(бромметил)-3-хлорбензоат (0,30 г, 0,88 ммоль) суспендировали в метиламине (33% масс. В EtOH, 1,96 мл, 15,77 ммоль) и перемешивали при комн. темп, в течение 30 мин. Добавляли ТГФ (2 мл), и суспензию нагревали до 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп., разбавляли 1 М водн. HCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы пропускали через разделитель фаз и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,220 г). МС: [М+Н]⁺, 260.

Получение 160: 4-Хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он

Смесь 5-бром-4-хлор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,0 г, 3,84 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,92 г, 11,52 ммоль), ацетата калия (1,130 г, 11,52 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) с дихлорметаном (0,313 г, 0,38 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали в потоке N2, затем нагревали до 100°С в течение 18 ч, охлаждали до комн. темп., концентрировали и разбавляли EtOAc (50 мл). После обработки ультразвуком смесь фильтровали и концентрировали на силикагеле. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 1-4%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,85 (1Н, д), 7,74 (1Н, д), 4,39 (2Н, с), 3,25 (3Н, с), 1,41 (12Н, с).

Получение 161: трет-Бутил-N-((3R,4S)-1-(7-(4-хлор-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)карбамат

Смесь трет-бутил-N-((3R,4S)-3-фтор-1-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил) карбамата (0,5 г, 0,84 ммоль), 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (0,42 г, 1,01 ммоль), фосфата калия, трехосновного (0,59 г, 2,54 ммоль) и комплекса [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (0,069 г, 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) дегазировали в потоке N2, затем нагревали до 70°С в течение 1 ч, охлаждали до комн. темп., разбавляли ДХМ (10 мл), пропускали через разделитель фаз и концентрировали на силикагеле. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 20-100%) EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (0,339 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,25-8,19 (2Н, м), 7,86-7,84 (2Н, м), 5,63 (2Н, с), 4,94-4,82 (2Н, м), 4,52 (1Н, д), 4,45 (2Н, с), 3,97-3,90 (1Н, м), 3,64 (2Н, т), 3,26 (3Н, с), 3,23-3,14 (1Н, м), 3,10-3,05 (2Н, м), 1,99-1,95 (2Н, м), 1,49 (9Н, с), 0,97 (2Н, т), -0,02 (9Н, с).

Получение 162: 6-Бром-7-хлор-1-метил-1Н-1,3-бензодиазол

К раствору 5-бром-4-хлор-1Н-1,3-бензодиазола (5 г, 21,60 ммоль) в ДМФА (50,2 мл, 648 ммоль) при 0°С добавляли NaH (60% масс, в минеральном масле, 1,123 г, 28,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комн. темп, в течение 30 мин, затем добавляли иодметан (1,486 мл, 23,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 ч перед добавлением насыщ. водн. NH₄Cl (200 мл) и экстракцией ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщ. водн. NH₄Cl (100 мл), водой (100 мл) и 1М водн. LiCl (100 мл), затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле NH (градиентное элюирование, 0-30%, EtOAc/изогексаны) с получением указанного в заголовке соединения (746 мг). МС: [М+Н]⁺ = 245.

Получение 163: 7-Хлор-1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол

Получали как в методе получения 43, используя 6-бром-7-хлор-1-метил-1Н-1,3-бензодиазол (444 мг, 1,81 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-2%, МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (268 мг). МС: [М+Н]⁺ = 293.

Получение 164: трет-Бутил-N-((3R,4S)-1-(7-(7-хлор-1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)карбамат

Смесь трет-бутил-N-((3R,4S)-3-фтор-1-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)пиперидин-4-ил) карбамата (553 мг, 0,93 ммоль), 7-хлор-1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазола (268 мг, 0,78 ммоль), карбоната калия (323 мг, 2,34 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (63,6 мг, 0,078 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) дегазировали в потоке N2. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч перед тем, как охлаждали до комн. темп., фильтровали через целит, промывали ДХМ и МеОН перед концентрированием. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле дважды (0-100% EtOAc/изогексаны, затем 0-4% МеОН/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение 176 мг). МС: [М+Н]⁺ = 630.

Получение 165: 3-Хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

Раствор 3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (20 г, 131 ммоль) и DIPEA (37 мл, 212 ммоль) в NMP (100 мл) перемешивали при охлаждении обеспечивали солью/ледяной ванной. В течение 5-10 минут добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (28,3 мл, 160 ммоль) в NMP (40 мл). Охлаждающую баню убирали, и смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Добавляли 5% водн. раствор LiCl (100 мл). Добавляли EtOAc (400 мл), и смесь переносили в делительную воронку объемом 2 л. Водный слой удаляли, и слой EtOAc промывали еще 5% водн. раствором LiCl (3×100 мл). Затем слой EtOAc последовательно промывали 0,5 М водн. KHSO₄ (2×100 мл), насыщ. водн. Na₂CO₃ (50 мл), 5% водн. LiCl (50 мл) и насыщ. солевым раствором (100 мл). EtOAc слой сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали, получая темное масло. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (31,8 г), МС: [М+Н]⁺ = 284.

Получение 166: 5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-амин

Суспензию 3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразина (20,0 г, 70,5 ммоль), бензофенон-имина (13,6 мл, 81,0 ммоль), [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксашен)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) метансульфоната (2,67 г, 2,82 ммоль) и NaOtBu (10,2 г, 106 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) вакуумировали и снова наполняли N₂ (3х) перед нагреванием до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения добавляли 2М водн. HCl (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и подщелачивали 2М водн. NaOH до рН 10. Отделенный вод. слой экстрагировали EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 20-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (15,5 г), МС: [М+Н]⁺ = 265.

Получение 167: 3-фтор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5-пирроло[2,3-b]пиразин

К перемешиваемой смеси 5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-амина (2,28 г, 8,6 ммоль) в 48% води. HBF₄ (11,4 мл) и ТГФ (11,4 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор NaNO₂ (0,655 г, 9,5 ммоль, в 2,3 мл воды) в течение 30 мин. Через 10 минут холодную смесь добавляли к смеси насыщ. води. NaHCO₃, насыщ. водн. раствор Na₂SO₃ и EtOAc. Фазы разделяли, и EtOAc слой концентрировали. Неочищенный материал растворяли в 10% трет-бутилметиловом эфире/петрол. эфире, пропускали через фазовый разделитель и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 10-35%, трет-бутилметиловый эфир/петрол. эфир) с получением указанное в заголовке соединение (1,16 г), МС: [М+Н]⁺ = 268.

Получение 168: 3-Фтор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

К перемешиваемому раствору 3-фтор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (1,28 г, 4,79 ммоль) в ДМФА (8,6 мл) при комн. темп, добавляли N-иодсукцинимид (1,51 г, 6,7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь выливали в смесь насыщ. водн. раствор Na₂S₂O₃ и ледяной воды. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой (3х), а затем сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединение (1,88 г), МС: [М+Н]⁺ = 394.

Получение 169: 3-Фтор-7-иод-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

Раствор 3-фтор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (1,43 г, 3,63 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ТФУ (10 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 24 ч. Смесь упаривали. Остаток растворяли в МеОН/водн. NH₃ и перемешивали в течение 1 ч. МеОН выпаривали, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,848 г), МС: [М+Н]⁺ = 264.

Получение 170: 3-Фтор-7-иод-N,N-диметил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-сульфонамид

3-Фтор-7-иод-5Н-пирроло [2,3-b]пиразин (0,848 г, 3,22 ммоль) растворяли в ТГФ/ДМФА (1:1, 10 мл) и охлаждали на ледяной бане. Прибавляли NaH (60% в минеральном масле) (0,17 г, 4,19 ммоль), и смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. После повторного охлаждения до 0°С добавляли N,N-диметилсульфамоилхлорид (0,45 мл, 4,19 ммоль), и смеси давали нагреться до комн. темп, и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщ. водн. NH₄Cl, и смесь экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc сушили (MgSO₄), а затем упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-60%о, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г), МС: [М+Н]⁺ = 371.

Получение 171: рац-трет-Бутил-(1R,2S,5S)-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат и рац-трет-бутил-(1R,2R,5S)-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (неразделенная смесь)

Раствор рац-трет-бутил-(1R,2R,5S)-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (50 г, 195 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям к суспензии NaOtBu (20 г, 208 ммоль) в ТГФ (200 мл), затем перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч. Смесь гасили раствором NH₄Cl (20 г, 374 ммоль) в воде (200 мл), затем разбавляли насыщенным солевым раствором (800 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде бледно-желтого масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10%, ацетон/изогексан) с получением смеси 1:1 указанных в заголовке соединений (32,2 г). Изомер 1: ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 4,69-4,28 (м, 3Н), 2,92-2,80 (м, 1Н), 2,41-2,31 (м, 1Н), 2,16-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,60-1,31 (м, 11Н); Изомер 2: ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 5,05 (дд, J=47,7, 5,0 Гц, 1Н), 4,69-4,28 (м, 2Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,42-2,28 (м, 1Н), 2,17-1,82 (м, 2Н), 1,72-1,25 (м, 11Н).

Получение 172: рац-трет-Бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата

NaBH(OAc)3 (65 г, 307 ммоль) добавляли к раствору рац-трет-бутил(1R,2S,5S)-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата и рац-трет-бутил-(1R,2R,5S)-2-фтор-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (смесь 1:1 получена, используя метод получения 171, 49,7 г, 184 ммоль), бензиламина (24 мл, 216 ммоль) и уксусной кислоты (12 мл, 210 ммоль) в ДХМ (500 мл), затем перемешивали при комн. темп, в течение 18 ч. Добавляли раствор NaHCO₃ (100 г, 1190 ммоль) в воде (750 мл), затем смесь экстрагировали ДХМ (3×500 мл). Объединенные органические фазы затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (24,5 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 7,42-7,28 (м, 4Н), 7,29-7,18 (м, 1Н), 4,68 (дт, 1Н), 4,16-4,04 (м, 1Н), 4,05-3,94 (м, 1Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,63 (дд, 1Н), 3,29-3,20 (м, 1Н), 2,44-2,31 (м, 1Н), 2,21-2,04 (м, 2Н), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,89-1,61 (м, 3Н), 1,39 (с, 9Н).

Получение 173: рац-трет-Бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

рац-трет-Бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-(бензиламино)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (27,8 г, 79 ммоль) и 10% Pd/C (JM Туре 39, влажность 57,3%) (6 г, 2,407 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты/этанола (1:3, 260 мл) и перемешивали в атмосфере водорода при 1 бар в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (500 мл), затем экстрагировали смесью хлороформа/ИПС (9:1, 3×200 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,6 г). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 4,53 (дт, 1Н), 4,13-4,03 (м, 1Н), 4,03-3,91 (м, 1Н), 3,64-3,53 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,22-2,05 (м, 1Н), 1,97-1,49 (м, 6Н), 1,39 (д, 9Н).

Получение 174: рац-трет-Бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилат

Бензилхлорформиат (12 мл, 84 ммоль) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору рац-трет-бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (19,6 г, 76 ммоль) и DIPEA (30 мл, 172 ммоль) в ДХМ (150 мл) и ТГФ (50 мл), затем перемешивали при комн. темп, в течение 18 ч. Добавляли воду (300 мл), затем смесь экстрагировали ДХМ (3×300 мл), и объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, ацетон/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (28,4 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,41-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,14-6,93 (м, 1Н), 5,23-4,89 (м, 2Н), 4,85-4,65 (м, 1Н), 4,22-4,07 (м, 2Н), 4,07-3,97 (м, 1Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,99-1,79 (м, 2Н), 1,80-1,64 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).

Получение 175: рац-Бензил-N-[(1S,2R,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат гидрохлорид

рац-трет-Бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (28,4 г, 71,3 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл), затем добавляли по каплям к перемешиваемой смеси HCl (3М в циклопентилметиловом эфире, 200 мл, 600 ммоль) и ДХМ (100 мл). Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 ч, затем по каплям добавляли трет-бутилметиловый эфир (500 мл). Добавляли ацетонитрил (50 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали трет-бутилметиловым эфиром (50 мл), а затем изогексаном (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (21,9 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 10,08-9,28 (м, 2Н), 7,46-7,14 (м, 6Н), 5,21-5,00 (м, 3Н), 4,27-4,15 (м, 1Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 3,96-3,88 (м, 1Н), 2,42 (ддд, 1Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 2,16 (ддд, 1Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 1Н).

Получение 176: Бензил-N-[(1S,2R,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат гидрохлорид (быстро элюирующийся изомер)

рац-Бензил-N-[(1S,2R,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат гидрохлорид (21,9 г) растворяли в метаноле (50 мг/мл), затем очищали с помощью хиральной препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (Lux А1 (4,6 мм×250 мм, 5 мкм); 40°С, скорость потока 50 мл/мин, BPR 125 BarG, обнаружение при 210 им, объем введенной пробы 1000 мкл (50 мг), 50:50 МеОН: СО2 (0,7% об./об. DEA)). Чистые фракции объединяли, затем упаривали. Затем остаток растворяли в ДХМ (5 мл), затем по каплям добавляли к перемешиваемой смеси трет-бутилметилового эфира (20 мл), изогексана (20 мл) и HCl (3 М в циклопентилметиловом эфире, 2 мл, 6,00 ммоль), получая твердое вещество, которое перекристаллизовывали в ацетонитриле (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (8,7 г). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,82-9,29 (м, 2Н), 7,62-6,86 (м, 6Н), 5,25-4,87 (м, 3Н), 4,29-4,13 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 2,42 (ддд, J=14,1, 9,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,87-1,73 (м, 1Н).

Получение 177: Бензил-N-[(1R,2S,3R,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат гидрохлорид (медленно элюирующийся изомер)

Из того же эксперимента по хроматографии, который описан в методе получения 176, указанное в заголовке соединение получали в виде медленно элюируемого изомера. Затем остаток растворяли в ДХМ (5 мл), затем разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (20 мл) и обрабатывали HCl (3 М в циклопентилметиловом эфире, 2 мл, 6,00 ммоль), получая липкую суспензию. Суспензию разбавляли изогексаном (30 мл), перемешивали в течение 18 ч и собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,82-9,29 (м, 2Н), 7,62-6,86 (м, 6Н), 5,25-4,87 (м, 3Н), 4,29-4,13 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 2,42 (ддд, J=14,1, 9,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,87-1,73 (м, 1Н).

Соединения Таблицы 6.ниже были получены, с использованием методик, аналогичных описанным в методе получения 43, исходя т подходящего, замещенного арилгалогенида (синтезированного, как описано а указанных методах получения) с указанием любых существенных изменений.

Получение 178: 6-Хлор-3-иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин

Гидрид натрия (60% минеральное масло, 3,14 г, 78 ммоль) добавляли в течение 5 минут к раствору 6-хлор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразина (20 г, 71,3 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 45 минут добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (15,2 мл, 86 ммоль) в течение 2 мин. Смесь перемешивали при комн. темп, в течение еще 3 ч, гасили насыщением, водн. NH₄Cl (150 мл), разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические фазы пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (24,2 г). МС: [М+Н]⁺ = 411.

Получение 179: (6-Хлор-3-иод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)метанол

Раствор 6-хлор-3-иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло [3,4-b]пиразина (11,5 г, 26,2 ммоль) в МеОН (91 мл) и ДМСО (100 мл) барботировали с N₂ в течение 15 мин, затем последовательно добавляли нитрат серебра (1,78 г, 10,5 ммоль) и ТФУ (2,02 мл, 26,2 ммоль). Смесь нагревали до 70°С и по каплям добавляли раствор персульфата аммония (15,0 г, 65,5 ммоль) в воде (33 мл) в течение 45 мин. Смесь перемешивали при 70°С в течение еще 2 ч, затем охлаждали до комн. темп., разбавляли EtOAc (100 мл) и фильтровали через целит с промывкой EtOAc (2×50 мл). Фильтрат разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (75 мл) и водой (300 мл) и распределяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×150 мл), и объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-40%, EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,9 г). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 5,83 (2Н, с), 5,02 (2Н, с), 3,76-3,66 (2Н,м), 1,02-0,88 (2Н,м), -0,01 (с, 9Н).

Получение 180: трет-Бутил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Стадия 1: Бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-(2,2,2-трифторацетил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К раствору бензил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (1,0 г, 3,6 ммоль) и Et₃N (1,0 мл, 7,2 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,53 мл, 3,78 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, и добавляли насыщ. водн. NaHCO₃. Водный слой экстрагировали ДХМ, органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-60%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,47 (1Н, д), 7,42-7,25 (5Н, м), 5,05 (2Н, с), 4,88-4,60 (2Н, м), 4,59-4,33 (1Н, м), 4,01-3,85 (1Н, м), 3,35 (1Н, с), 2,13-2,01 (1Н, м), 1,99-1,68 (5Н, м).

Стадия 2: трет-Бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-(2,2,2-трифторацетил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3 ил]карбамат

К раствору бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-(2,2,2-трифторацетил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (1,32 г, 3,53 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,0 г, 4,58 ммоль) и Pd/C (10%, 0,13 г) и смесь гидрировали в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-40%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6,98 (1Н, д), 4,89-4,21 (3Н, м), 3,86 (1Н, д), 2,19-1,53 (6Н, м), 1,39 (9Н, с).

Стадия 3: трет-Бутил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ил]карбамат

К раствору трет-бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-(2,2,2-трифторацетил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (1,04 г, 3,07 ммоль) в МеОН (15 мл) и Н₂О (3 мл) добавляли K₂CO₃ (2,11 г, 15,35 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. МеОН выпаривали, добавляли Н₂О, и продукт экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушат (MgSO₄), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,733 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6,75 (1Н, д), 4,34 (1Н, д), 3,72-3,52 (1Н, м), 3,46 (1Н, с), 3,35 (1Н, с), 2,14 (1Н, с), 1,69 (2Н, д), 1,60-1,25 (13Н, м).

Получение 181: трет-Бутил-N-[(1S,2R,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу получения 180 с использованием бензил-N-[(1S,2R,3S,5R)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата вместо бензил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата, с получением указанного в заголовке соединения, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6,02 (1Н, с), 4,96-4,44 (1Н, м), 4,11-3,85 (1Н, м), 3,40 (1Н, к), 3,27 (1Н, д), 2,35 (1Н, с), 2,18-1,97 (1Н, м), 1,97-1,83 (1Н, м), 1,83-1,68 (1Н, м), 1,68-1,48 (3Н, м), 1,39 (9Н, с).

Соединения Таблицы 7 ниже были получены с использованием методик, аналогичных описанным в общей методике 1, исходя из подходящего замещенного защищенного пирролопиразина или пиразолопиразина и варьируя амин, с любыми существенными изменениями, указанными ниже.

Получение 182: 3,4-Дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)борная кислота

К раствору 5-бром-3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазола (30,0 г, 107 ммоль) в ТГФ (450 мл) добавляли раствор комплекса изопропилмагнийхлорида и хлорида лития (1,3 М в ТГФ, 200 мл, 260 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и добавляли триизопропилборат (125 мл, 544 ммоль). После нагревания до 0°С реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Уксусную кислоту (123 мл, 2,1 моль), воду (300 мл) и 2-метилтетрагидрофуран (150 мл) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. 5 М NaOH (500 мл) и воду (300 мл) добавляли при 0°С, и органический слой экстрагировали 3 М NaOH (150 мл). Объединенный водный слой подкисляли 6 М HCl (прим. 400 мл, рН 4) при комн. темп, и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Осадок собирали, промывали разб. HCl (рН 3), водой и сушили при 50°С в течение ночи при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (19,8 г). МС: [М+Н]⁺ = 246, 248.

Получение 183: 3-Бром-2-хлор-6-иоданилин

Дитионит натрия (8,65 г, 49,7 ммоль) в воде (30 мл) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору 2-хлор-3-бром-6-иодонитробензола (3,00 г, 0,276 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (30 мл). Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 ч, а затем распределяли между EtOAc и насыщ. водн. NaHCO₃. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,76 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,42 (1Н, д), 6,78 (1Н, д), 4,73 (2Н, шир. с).

Получение 184: 2-Этилгексил-3-[(2-амино-4-бром-3-хлорфенил)сульфанил]пропаноат

Получали как в методе получения 23, за исключением того, что использовали 3-бром-2-хлор-6-иоданилин с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,19 (1Н, д), 6,96 (1Н, д), 5,04 (2Н, с), 4,03 (2Н, дд), 3,00 (2Н, т), 2,57 (2Н, т), 1,65-1,53 (1Н, м), 1,44-1,25 (9Н, м), 0,98-0,85 (6Н, м).

Получение 185: 5-Бром-4-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-он

Получали как в методе получения 24, за исключением того, что использовали 2-этилгексил-3-[(2-амино-4-бром-3-хлорфенил)сульфанил]пропаноат с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,61-8,43 (1Н, м), 7,47-7,41 (1Н, м), 7,20 (1Н, д).

Получение 186: 5-Бром-4-хлор-3-метил-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-он

Метилиодид (0,128 мл, 2,05 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-4-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-она (291 мг, 1,02 ммоль) и K₂CO₃. (425 мг, 3,07 ммоль) в ДМСО (3 мл). Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 дней, а затем распределяли между EtOAc и водой. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (208 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,47 (1Н, д), 7,20 (1Н, д), 3,90 (3Н, с).

Получение 187: 4-Бром-3-хлор-2-нитроанилин и 6-бром-3-хлор-2-нитроанилин

Раствор 3-хлор-2-нитроанилина (25 г, 145 ммоль) и N-бромсукцинимида (25,5 г, 143 ммоль) в АсОН (600 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения до комн. темп, реакционную смесь выливали в ледяную воду (2 л). Осадок собирали фильтрацией, промывали ледяной водой (2×200 мл) и сушили в вакуумной печи в течение ночи, получая указанные в заголовке соединения (36 г) в виде смеси изомеров (4-бром/6-бром в соотношении 9:1). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 7,56 (1Н, д), 6,84 (1Н, д), 6,40 (2Н, с).

Получение 188. Этил 2-[(4-бром-3-хлор-2-нитрофенил)амино]ацетат и этил-2-[(6-бром-3-хлор-2-нитрофенил)амино]ацетат

Смесь 4-бром-3-хлор-2-нитроанилина и 6-бром-3-хлор-2-нитроанилина в соотношении 9:1 (30 г, 119 ммоль), этилбромацетата (133 мл, 119 ммоль) и K₂CO₃ (26,4 г, 191 ммоль) нагревали при 140°С в атмосфере азота в течение 30 ч. Смесь охлаждали до комн. темп., затем 1 М водн. раствора NaOH (250 мл) добавляли в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение еще 10 мин, затем экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-30%, EtOAc/изогексан). Очищенную смесь перекристаллизовывали из кипящего ИПС (70 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали циклогексаном (2×50 мл) и сушили в вакуумной печи в течение ночи, получая указанные в заголовке соединения (4 г) в виде смеси изомеров (4-бром/6-бром в соотношении 9:1). МС: [М+Н]⁺ = 337.

Получение 189: 7-Бром-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он и 8-бром-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидр охиноксалин-2-он

Смесь этил-2-[(4-бром-3-хлор-2-нитрофенил)амино]ацетата и этил-2-[(6-бром-3-хлор-2-нитрофенил)амино]ацетата в соотношении 9:1 (3,5 г, 10,4 ммоль), железа (3,5 г, 62, 7 ммоль) и NH₄Cl (0,555 г, 10,4 ммоль) в EtOH (75 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Добавляли АсОН (30 мл) и нагревание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанные в заголовке соединения (2,8 г) в виде смеси изомеров (соотношение 7-бром/8-бром в соотношении 9:1). МС: [М+Н]⁺ = 261.

Получение 190: 7-Бром-8-хлорхиноксалин-2-ол

7-Бром-8-хлор- 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он и 8-бром-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он в соотношении 9:1 (3,2 г, 12,2 ммоль) суспендировали в 50% масс. води. NaOH (1,5 мл, 29,3 ммоль) и 3% масс. водн. Н₂О₂ (32 мл, 28,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комн. темп., в результате чего продукт выпадал в осадок. Прибавляли АсОН (1,6 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывая водой (2×5 мл). Твердое вещество подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом (2×20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г). МС: [М+Н]⁺ = 259.

Получение 191: 7-Бром-8-хлор-2-метоксихноксалин

Суспензию 7-бром-8-хлорхиноксалин-2-ола (2,8 г, 10,8 ммоль) и K₂CO₃ (2,24 г, 16,2 ммоль) в ДМ ФА (33 мл) обрабатывали иодметаном (0,74 мл, 11,9 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при комн. темп. Добавляли воду (300 мл), и осадок собирали фильтрацией. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100%, EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г). МС: [М+Н]⁺ = 275.

Получение 192: 7-Бром-2,8-дихлорхиноксалин

К раствору 7-бром-8-хлорхиноксалин-2-ола (3 г, 11,6 ммоль) в толуоле (23 мл) добавляли оксихлорид фосфора (V) (4,85 мл, 52,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям в ледяной насыщ. водн. NaHCO₃ (200 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. Затем смесь экстрагировали ДХМ (3×80 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,5 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 9,13 (1Н, с), 8,22 (1Н, д), 8,07 (1Н, д).

Получение 193: 7-Бром-8-хлор-2-фторхиноксалин

К раствору 7-бром-2,8-дихлорхиноксалина (2,5 г, 8,99 ммоль) в ДМСО (19 мл) добавляли TBAF (1М в ТГФ) (10,8 мл, 10,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, затем выливали в воду (150 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали на воздухе. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-15%, EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 9,09 (1Н, с), 8,19 (1Н, д), 8,10 (1Н, д). ¹⁹F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d₆): -71,22.

Получение 194: 7-Бром-8-хлор-N,N-диметилхиноксалин-2-амин

К раствору 7-бром-8-хлор-2-фторхиноксалина (0,85 г, 3,25 ммоль) в ДМСО (8,5 мл) добавляли диметиламин (2 M в ТГФ) (34 мл, 68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и раствор ДМСО разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические слои пропускают через разделитель фаз и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,84 г). МС: [М+Н]⁺ = 288.

Получение 195: трет-Бутил-N-[(3R,4S)-1-(6-хлор-5-формил-3-метилпиразин-2-ил)-3-фторпиперидин-4-ил]карбамат

3,5-Дихлор-6-метилпиразин-2-карбальдегид (0,497 г, 2,6 ммоль) растворяли в NMP (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,8 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-N-[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил]карбамата (0,68 г, 3,12 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комн. темп, и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщ. водн. NaHCO₃, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические вещества пропускали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-60%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,494 г), МС: [М+Н]⁺ = 317.

Получение 196: трет-Бутил-N-[(3R,4S)-3-фтор-1-{5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}пиперидин-4-ил]карбамат

Гидразин-гидрат (50-60%, 1,3 мл, 14,6 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[[(3R,4S)-1-(6-хлор-5-формил-3-метилпиразин-2-ил)-3-фторпиперидин-4-ил]карбамата (0,49 г, 1,31 ммоль) в NMP (3 мл), и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-60%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,212 г), МС: [М+Н]⁺ = 351.

Получение 197: трет-Бутил-N-[(3R,4S)-3-фтор-1-{3-иод-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}пиперидин-4-ил]карбамат

N -Иодсукцинимид (0,2 г, 0,9 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[(3R,4S)-3-фтор-1-{5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}пиперидин-4-ил]карбамата (0,212 г, 0,6 ммоль) в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи. Затем добавляли N-иодсукцинимид (0,1 г, 0,45 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. Na₂S₂O₃, насыщ. водн. NaHCO₃, затем солевым раствором. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,25 г), МС: [М+Н]⁺ = 477.

Получение 198: трет-Бутил-N-[(3R,4S)-3-фтор-1-[3-иод-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]пиперидин-4-ил]карбамат

3,4-Дигидро-2Н-пиран (0,14 мл, 1,57 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[(3R,4S)-3-фтор-1-{3-иод-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}пиперидин-4-ил]карбамата (0,25 г, 0,52 ммоль) и пара- толуолсульфоновой кислоты (0,01 г, 0,05 ммоль) в ДХМ (5 мл)) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комн. темп, и перемешивали в течение ночи, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщ. водн. NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушили, пропуская через разделитель фаз, затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,183 г), МС: [М+Н]⁺ = 561.

Получение 199: 6-Хлор-3-иод-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин

3,4-Дигидро-2Н-пиран (9,76 мл, 107 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-3-иод-1H-пиразоло[3,4-b]пиразина (10 г, 35,7 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (0,614 г, 3,57 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комн. темп, и перемешивали в течение ночи, затем разбавляли ДХМ и промывали насыщ. водн. NaHCO₃ затем солевым раствором. Органический слой сушили, пропуская через разделитель фаз, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, этилацетат/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (7 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,79 (1Н, с), 5,92 (1Н, дд), 3,94 (1Н, д), 3,80-3,67 (1Н, м), 2,45-2,17 (1Н, м), 2,15-1,91 (2Н, м), 1,91-1,68 (1Н, м), 1,59 (1Н, с), 1,54-1,41 (1Н, м).

Получение 200: [6-Хлор-3-иод-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил] метанол

6-Хлор-3-иод-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин (0,191 г, 0,525 ммоль) и тетракис(9Н-карбазол-9-ил)бензол-1,3-дикарбонитрил (0,004 г, 0,00525 ммоль) взвешивали в микроволновой пробирке. Добавляли метанол (4 мл) и ДМСО (2 мл), которые были деоксигенированы путем барботирования азота в течение 20 мин, с последующим прибавлением трет-бутилперацетата (50% масс, в мин. спирте, 0,75 мл, 2,36 ммоль) и ТФУ (0,4 мл, 5,25 ммоль). Реакционный сосуд продували азотом, закрывали обжимной крышкой и облучали синим светодиодом в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли EtOAc и промывали насыщенным, водн. Na₂CO₃ затем солевым раствором. Органическую фазу высушивали, пропуская через разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-30%, этилацетат/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г), МС: [МН]⁺ = 394.

Получение 201: 4-Хлор-2-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

Раствор комплекса изопропилмагнийхлорида и хлорида лития (1,3 М в ТГФ) (5,93 мл, 7,71 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-4-хлор-2-этил-2Н-индазола (1,00 г, 3,85 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения до -10°С, используя баню ацетон-лед добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,36 мл, 11,6 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 30 мин при -10°С. Реакцию гасили насыщ. водн. NH₄Cl и Н₂О и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и упаривали. Остаток суспендировали в ИПС и выпаривали, затем повторно суспендировали в минимальном количестве ИПС (3 мл) и охлаждали до 0°С. Н₂О (25 мл) добавляли по каплям при перемешивании, и полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, сначала промывая минимальным объемом 8:1 Н₂О:ИПС (5 мл), а затем петрол. эфиром (3х). Твердое вещество сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. МС: [М+Н]⁺ = 307.

Соединения из Таблицы 8, приведенные ниже, получали способом, аналогичным общей методике 2, с использованием соответствующего арилгалогенида и бороната или бороновой кислоты с указанием любых существенных изменений).

Получение 202: 5-Бром-3-хлор-4-фтор-2-метил-2Н-индазол

5-Бром-4-фтор-2-метил-2Н-индазол (2,6 г, 11,4 ммоль) растворяли в ДМФА (22,7 мл, 11,4 ммоль) и N-хлорсукцинимиде (1,67 г, 12,5 ммоль) и моногидрате п-толуолсульфокислоты (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл), и полученный осадок отфильтровывали. Неочищенное твердое вещество сушили в сухом состоянии на силикагеле и очищали хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20% гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,972 г). МС: [М+Н]⁺ = 263.

Общие методики получения соединений формулы (I)

Следующие методики являются иллюстративными для общих методов, использованных при получении примеров 1-44 и примеров 45-150, перечисленных в Таблице 10 и Таблицах 11-17 ниже.

Метод 1: эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавляли к трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамату (261 мг, 0,45 ммоль), растворенному в ДХМ (2,5 мл), и смесь перемешивали в течение 1,0 ч. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку, растворенному в метаноле (2,0 мл), добавляли этилендиамин (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали метанолом и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г).

Метод 2: эндо-8-[7-(4-Хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-инд азол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат осторожно растворяли в ТФУ (2 мл), содержащей воду (0,1 мл). Трифторметансульфоновую кислоту (2 мл) осторожно добавляли к реакционной смеси, которую затем нагревали до 90°С в течение 2 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщ. водн. карбонат натрия для удаления кислот. Органический слой сушили, пропуская через картридж разделителя фаз, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на колонке KP-NH (градиентное элюирование, 0-10%, EtOAc/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,02 г).

Метод 3: 7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-1,7-диазаспиро[3.5]нонан

К смеси трет-бутил-7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-карбоксилата (130 мг, 0,26 ммоль), 2,6-лутидин (0,089 мл, 0,77 ммоль) и ДХМ (2,6 мл) добавляли TMSOTf (0,091 мл, 0,51 ммоль) при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси дополнительно добавляли 2,6-лутидин (0,089 мл, 0,77 ммоль) и TMSOTf (0,091 мл, 0,51 ммоль) при 0°С.Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси дополнительно добавляли 2,6-лутидин (0,089 мл, 0,77 ммоль) и TMSOTf (0,091 мл, 0,51 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO₃ водн. и фильтровали. Твердое вещество очищали на колонке с KP-NH (EtOAc-МеОН = от 1:0 до 4:1) и растирали с ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).

Метод 4: рац-(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-Хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

К перемешиваемой суспензии Pd(OAc)₂ (7 мг, 0,03 ммоль) в безводном ДХМ (0,66 мл) добавляли триэтиламин (37 мкл, 0,26 ммоль) и Et₃SiH (0,211 мл, 1,32 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N₂. После перемешивания при комн. темп. в течение 5 мин, рац-бензил-N-[(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (37 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) добавляли при комн. темп, в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на колонке KP-NH (градиентное элюирование, 0-5%, метанол/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).

Метод 5: 5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)метанол, соль метансульфоновой кислоты

трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(3-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат растворяли в ТФУ/ДХМ (1:1, 3,89 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в метаноле (1,0 мл). Этилендиамин (1,0 мл) добавляли при 0°С (ледяная баня). После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляли воду, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывая водой и небольшим количеством метанола. Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение 18 ч. Твердое вещество (83 мг) растворяли в ТГФ (0,75 мл) и добавляли фторид тетрабутиламмония в ТГФ (1М, 0,20 мл) при комн. темп. После перемешивания в течение 1 ч добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония в ТГФ (1М, 0,3 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали насыщ. солевым раствором (2х) и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в ТГФ и фильтровали. Твердое вещество сушили в вакуумной печи, получая 5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-bпиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)метанол (16 мг). Твердое вещество суспендировали в метаноле (0,37 мл) и добавляли метансульфоновую кислоту в метаноле (1М, 37 мкл), перемешивали в течение 5 мин и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).

Метод 6: (6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метанол, гидрохлоридная соль

трет-Бутил-N-[эндо-8-{7-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (40 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл), ТФУ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворители выпаривали, и реакционную смесь подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3х) для удаления всей ТФУ. Остаток повторно растворяли в МеОН (2 мл), и по каплям добавляли этилендиамин (1 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали, и остаток распределяли между EtOAc и Н₂О. Отделенный вод. слой экстрагировали EtOAc (2х), и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и выпаривали. Остаток повторно растворяли в ДХМ (2 мл) и по каплям и порциями добавляли раствор BBr₃ (1М в ДХМ, 0,26 мл, 0,26 ммоль) при 0°С в течение 2 ч, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили Н₂О, а затем выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой С18 (градиентное элюирование, 5-95%, MeCN/Н₂О + 0,1% муравьиная кислота). Фракции продукта обрабатывали избытком 2М водн. HCl и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (4 мг).

Метод 7: (1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

Бензил-N-[(1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(диметилсульфамоил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (141 мг, 0,21 ммоль) в ТФУ/трифторметансульфокислоте (1:1, 1,06 мл) нагревали до 90-100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп, и выливали на лед, затем подщелачивали до рН 10 с помощью твердого К₂СО₃. Суспензию экстрагировали EtOAc (2х), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой на силикагеле С18 (градиентное элюирование, 5-95% (0,1%, ТФУ/MeCN)/(0,1%, ТФУ/вода), с получением указанного в заголовке соединения (19 мг).

Метод 8

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-Хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

Смесь бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (0,097 г, 0,18 ммоль) в метансульфоновой кислоте (0,776 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч. Смесь осторожно добавляли к быстро перемешиваемой смеси насыщ. водн. Na₂CO₃, вода и CHCl₃/ИПС (3:1), и фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали CHCl₃/ИПС (3:1) (2х). Органический экстракт промывали водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал растирали со смесью 1:1 трет-бутилметилового эфира и петрол. эфира, затем растворяли в EtOH до добавления избытка HCl (2Mb Et₂O), и смесь концентрировали, получая указанное в заголовке соединение в виде HCl соли (0,0681 г).

Метод 9

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

К раствору трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (38,0 мг, 0,0594 ммоль) в CHCl₃ (1,00 мл) добавляли ТФУ (0,500 мл, 6 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку, растворенному в МеОН (1,00 мл), добавляли этилендиамин (0,200 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали МеОН и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (22 мг).

Метод 10

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-Амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола (Пример 80)

трет-Бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-5-(гидроксиметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (0,184 г, 0,26 ммоль) растворяли в ДХМ (1,28 мл) и по каплям добавляли ТФУ (1,28 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комн. темп. Медленно добавляли насыщ. водн. NaHCO₃ до тех пор, пока водный раствор не достиг значения щелочного рН. Водную фазу разбавляли ДХМ и EtOAc. Как водный, так и органический слои были отделены от образовавшейся смолы. Смолу растворяли в ИПС, и добавляли водн. аммиак (2,0 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин, а затем концентрировали до образования осадка. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумной печи при 40°С, получая указанное в заголовке соединение (0,095 г).

Метод 11

(3R,4S)-1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-ивдазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6 ил]-3-фторпиперидин-4-амин

Раствор трет-бутил-N-[(3R,4S)-1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-3-фторпиперидин-4-ил]карбамат (0,066 г, 0,11 ммоль) в МеОН (3 мл) и HCl (4Mb 1,4-диоксане, 3 мл) перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, и остаток растирали с Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г).

Метод 12

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-Амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанол

К раствору трет-бутил-N-[(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(гидроксиметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (0,4 г, 0,554 ммоль) в ДХМ (6 мл) и воде (0,24 мл) при комн. темп, добавляли метансульфоновую кислоту (0,72 мл, 11,1 ммоль). Смесь быстро перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь осторожно добавляли к быстро перемешиваемой смеси насыщ. водн. раствор Na₂CO₃ и CHCl₃/ИПС (3:1). Фазы разделяли, и водную фазу дополнительно экстрагировали смесью CHCl₃/ИПС (3:1) (2х). Раствор CHCl₃/ИПС перемешивали с 5 мл водн. раствора аммиака в течение 1,5 ч, затем добавляли 30% солевой раствор. Фазы разделяли, и органический экстракт сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Добавляли трет-бутил метиловый эфир (10 мл) и вращали на испарителе (без вакуума) в течение 30 минут при 53°С, после чего пипеткой удаляли охлажденный растворитель; процесс повторяли (1х). Твердое вещество суспендировали в n-PrOH (15 об.) и нагревали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали, и твердый продукт собирали фильтрованием, промывая n-PrOH (10 об.). Твердое вещество сушили при 50°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (198 мг).

Пример 45. эндо-8-{7-[4-Хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н индазол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-амин

5-Бром-4-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол

К суспензии 5-бром-4-хлор-1Н-индазола (1,0 г, 4,7 ммоль) и карбоната калия (1,79 г, 13 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,83 мл, 8,6401 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при той же температуре в течение выходных, смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (SNAP Ultra 50 г, градиентное элюирование, 0-100% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,45 г, 1,5 ммоль, 36%) в виде коричневого твердого вещества. МС: [М+Н]⁺ = 289, 291, 293.

4-Хлор-2-(2-метоксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

К суспензии 5-бром-4-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазола (0,45 г, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ацетат калия (0,30 г, 3,13 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,59 г, 2,3 ммоль) и комплекс 1,1''-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорида с дихлоридом дихлорметана (0,12 г, 0,15 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 120°С в течение 4 ч смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Hyflo Super-Cel. Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (SNAP Ultra 25 г, градиентное элюирование, 0-100% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,68 г) в виде бледно-коричневого масла. Материал не был чистым, но использовали без дальнейшей очистки. МС: [М+Н]+ = 337, 339.

трет-Бутил-(эндо-8-(7-(4-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат

К суспензии трет-бутил-(эндо-8-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата (500 мг, 0,83 ммоль) и 4-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола (680 мг) в 1,4-диоксане (8,0 мл) и воды (2,0 мл) добавляли карбонат калия (340 мг, 2,5 ммоль), комплекс 1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) дихлорида с дихлорметаном (68 мг, 0,083 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 70°С в течение 8 ч смесь разбавляли водой и EtOAc и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (SNAP Ultra 50 г, градиентное элюирование, 0-100% EtOAc в гексане) давала неочищенный материал. Затем неочищенный материал повторно очищали с помощью SANP Isolute-Flash-NH2 55 г (0-100% EtOAc в гексане). Концентрирование фракций давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (530 мг, 0,77 ммоль, 93%). МС: [М+Н]+ = 682, 684.

эндо-8-(7-(4-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

К раствору трет-бутил-трет-бутил-(эндо-8-(7-(4-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)это кси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата (530 мг, 0,77 ммоль) в хлороформе (2,0 мл) добавляли ТФУ (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc-МеОН, промывали насыщ. NaHCO₃ водн. Отделенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (4,0 мл). Затем к смеси добавляли этилендиамин (0,4 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 80°С в течение 2 ч смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (SHISEIDO C18AQ, 0-50% MeCN в H₂O с 0,1% муравьиной кислотой). Фракции подщелачивали с помощью насыщ. NaHCO₃, водн., а затем экстрагировали с помощью CHCl₃-МеОН, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в гексан-EtOAc. Осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили при 60°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (98 мг, 0,21 ммоль, 27%) в виде желтого твердого вещества. МС: [М+Н]+ = 452, 454. ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 11,64 (1H, шир. с), 8,41 (1H, с), 8,06 (1H, с), 7,92 (1Н, д), 7,65 (1H, с), 7,59 (1H, д), 4,59 (2Н, т), 4,50-4,48 (2Н, шир. м), 3,82 (2Н, т), 3,22 (3Н, с), 3,15-3,10 (1H, м), 2,38-2,31 (2Н, м), 2,09-2,02 (2Н, м), 1,96-1,92 (2Н, м), 1,71-1,57 (2Н, шир. м), 1,40 (2Н, д).

Пример 46 эндо-8-{7-[4-хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н индазол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

5-Бром-4-хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н-индазол

К суспензии 5-бром-4-хлор-1Н-индазола (1,0 г, 4,3 ммоль) и карбоната калия (1,79 г, 13 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли 3-иодоксетан (0,74 мл, 8,6 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 80°С в течение 12 ч смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Отделенную органическую фазу промывают солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (SNAP Ultra 50 г, градиентное элюирование, 0-100% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,43 г, 1,5 ммоль, 34%) в виде коричневого твердого вещества. МС: [М+Н]+ = 287, 289, 291.

4-Хлор-2-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

К суспензии 5-бром-4-хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н-индазола (0,43 г, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ацетат калия (0,29 г 3,0 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,57 г, 2,2 ммоль) и комплекс 1,1''-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорида с дихлорметаном (0,12 г, 0,15 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 120°С в течение 2 ч смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Hyflo Super-Cel. Фильтрат концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (SNAP Ultra 50 г, градиентное элюирование, 0-100% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение (0,36 г) в виде бесцветного твердого вещества. Материал не был чистым, но его использовали без дальнейшей очистки. МС: [М+Н]+ = 335, 337.

трет-Бутил-(эндо-8-(7-(4-хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат

К суспензии трет-бутил-(эндо-8-(7-иод-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата (400 мг, 0,66 ммоль) и 4-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола (360 мг) в 1,4-диоксане (8,0 мл) и воде (2,0 мл) добавляли карбонат калия (270 мг, 2,0 ммоль), комплекс 1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорида с дихлорметаном (54 мг, 0,066 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 70°С в течение 8 ч смесь разбавляли водой и EtOAc и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (SNAP Ultra 50 г, градиентное элюирование, 0-100% EtOAc в гексане) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого аморфного вещества (380 мг, 0,56 ммоль, 83%). МС: [М+Н]+ = 680, 682.

эндо-8-(7-(4-Хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин

К трет-бутил-(эндо-8-(7-(4-хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н-индазол-5-ил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат (380 мг, 0,55 ммоль) в хлороформе (3,0 мл) добавляли ТФУ (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к смеси добавляли ТФУ (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 60°С в течение 1 ч смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (4 мл), и к смеси добавляли этилендиамин (0,6 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 60°С в течение 1 ч смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (SHISEIDO C18AQ, 0-50% MeCN в Н₂О с 0,1% муравьиной кислотой). Фракции подщелачивали с помощью насыщ. NaHCO₃, затем экстрагировали CHCl₃-МеОН, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в гексан-EtOAc. Осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили при 60°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (78 мг, 0,17 ммоль, 31%) в виде желтого твердого вещества. МС: [М+Н]+ = 450, 452. ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 11,67 (1H, с), 8,58 (1H, с), 8,07 (1H, с), 7,99 (1H, д), 7,68 (1H, с), 7,67 (1H, д), 5,94-5,87 (1H, м), 5,06-4,97 (4Н, м), 4,50-4,48 (2Н, шир. м), 3,13-3,12 (1H, м), 2,39-2,31 (2Н, м), 2,10-2,03 (2Н, м), 1,98-1,88 (2Н, м), 1,76-1,56 (2Н, шир. м), 1,40 (2Н, д).

Пример 47: 6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-он, ди гидрохлоридная соль

трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Смесь трет-бутил-N-[эндо-8-(7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (0,500 г, 0,83 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидроизохинолин-1 -она (157 мг, 0,491 ммоль), комплекса [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (33,9 мг, 0,042 ммоль) и Na₂CO₃ (132 мг, 1,246 ммоль) в 1,4 диоксане (6 мл) и воде (1 мл) дегазировали в потоке N2. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через целит, промывали ДХМ (10 мл) и МеОН (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (193 мг). МС: [М+Н]⁺ = 665.

трет-Бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-(гидроксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабициюю[3.2.1]октан-3-ил]карбамат и трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К раствору трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (177 мг, 0,266 ммоль) в ТГФ (3 мл) и добавляли TBAF (1Mb ТГФ) (0,8 мл, 0,800 ммоль). Раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при этой температуре. Добавляли TBAF (1 М в ТГФ) (0,8 мл, 0,800 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, затем добавляли TBAF (1M в ТГФ) (0,8 мл, 0,800 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 45°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., разбавляли в ДХМ (40 мл) и промывали водой (2×30 мл). Водн. фазы экстрагировали ДХМ (40 мл), и объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-5% МеОН/ДХМ), получая смесь 1:1 указанных в заголовке соединений (70 мг). Реакционную смесь переносили без какой-либо дальнейшей очистки.

6-{3-[эндо-3-Амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-он, дигидрохлоридная соль

К раствору трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-(гидроксиметил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата и трет-бутил-N-[эндо-8-[7-(5-хлор-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-пирроло[2,3-b]пиразина-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (смесь 1:1, 70 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и добавляли NaOH (2 М, 0,1 мл). Через 30 минут добавляли HCl (4 M в диоксане, 1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч. Реакционную смесь пропускали через ионообменную колонку SCX, промывали МеОН и элюировали NH₃/MeOH (0,7 М). Материал перемешивали в ТГФ (1 мл) с NaOH (2 М, 0,05 мл) в течение 30 мин, затем разбавляли в МеОН и пропускали через ионообменную колонку SCX, промывали МеОН и элюировали NH₃/МеОН (0,7 М) и концентрировали при пониженном давлении. Материал растирали с MeCN (5 мл) и собирали фильтрацией. Остаток переносили в 1,4-диоксан (1 мл) и добавляли HCl (4 N в диоксане, 1 мл) перед перемешиванием в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрацией и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (23 мг). МС: [М+Н]+ = 435. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (1H, д), 8,26-8,20 (2Н, м), 8,19 (1Н, д), 7,99 (2Н, д), 7,95 (1H, д), 7,64 (1H, д), 6,88 (1Н, д), 4,67-4,58 (2Н, м), 3,54 (3Н, с), 3,24-3,11 (1H, м), 2,46-2,35 (2Н, м), 2,15-2,09 (2Н, м), 2,02-1,94 (2Н, м), 1,67 (2Н, дд).

Соединение примера 47 также раскрыто здесь в виде гидрохлоридной соли, т.е. 6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-он, гидрохлоридная соль.

Пример 48 эндо-8-[3-(4-Хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин, гидрохлорид

трет-Бутил-N-[эндо-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали, используя аналогичные методики, как для трет-бутил-N-[экзо-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата, за исключением того, что использовали трет-бутил-N-(эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат.

Пример 58: 3-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N,N-диметилпропанамид

К раствору 3-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)пропановой кислоты (10 мг, 0,0215 ммоль) в ДМСО (1,00 мл) добавляли Et₃N (0,0299 мл, 0,215 ммоль) добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (1,6 М в ТГФ, 0,0270 мл, 0,0429 ммоль) и диметиламин (2,0 М в ТГФ, 0,210 мл, 0,429 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 дней. Реакционный раствор затем концентрировали в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (SHISEIDO C18AQ, 0-50% MeCN в Н₂О с 0,1% муравьиной кислотой). Фракции подщелачивали с помощью насыщ. водн. NaHCO₃, а затем экстрагировали CHCl₃-МеОН, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,32 мг). МС: [М+Н]⁺ = 493.

Таблица 14: Примеры 75-89

Следуя методам, похожим на и/или аналогичным методам, описанным для общих методик получения соединений формулы (I) (например, методам 1-12), соединения, представленные в Таблице 14, получали из соответствующих N-Boc, N-CBz, N-SO₂NMe₂, 2-оксанил или SEM-защищенных производных с указанием любых существенных изменений. Указанные в заголовке соединения либо выделяли непосредственно в виде свободного основания, либо в виде подходящей соли без дальнейшей очистки, либо очищали, например, с помощью препаративной ВЭЖХ с масс-детекцией, хроматографии, кристаллизации или растирания и превращали в подходящую соль.

Пример 90: рац-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ол

3,4-Дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбальдегид

Раствор комплекса изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития (1,3 М в ТГФ) (5,50 мл, 7,14 ммоль) по каплям добавляли к раствору 5-бром-3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазола (1,0 г, 3,57 ммоль, подвергали азеотропной перегонке из толуола (3х) в сухом ТГФ (8,78 мл) при 0°С и перемешивали в течение 3 ч. По каплям добавляли ДМФА (1,11 мл, 14,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщ. водн. NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали. Полученное твердое вещество (0,83 г) растирали с петрол. эфиром (2×50 мл) и подвергали азеотропной перегонке с ТГФ (3×20 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,71 г). МС: [М+Н]⁺ = 229/231.

рац-(3,4-Дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанол

Раствор комплекса 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагнийхлорида и хлорида лития (1 М в ТГФ/толуол, 3,10 мл, 3,10 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3,5-дихлор-2-метилпиразина (0,421 г, 2,58 ммоль) в сухом ТГФ (5,02 мл) при -78°С, и смесь красного цвета перемешивали в течение 2,5 ч. Раствор 3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбальдегида (0,71 г, 3,10 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляли одной порцией, и реакционной смеси давали нагреться до комн. темп., перемешивая в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп., затем гасили насыщ. водн. NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100%, EtOAc/иогексан) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг). МС: [М+Н]⁺ = 391/393/395.

3,4-Дихлор-5-(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбонил)-2-метил-2Н-индазол

Диоксид марганца (1,46 г, 16,8 ммоль) добавляли к раствору рац-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанола (330 мг, 0,842 ммоль) в ДХМ (8,23 мл), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ДХМ, и фильтрат выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,28 г). МС: [М+Н]⁺ = 389/391.

рац-трет-Бутил-(1S,2R,5R)-2-гидрокси-3,3-диметокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

К охлажденному на ледяной бане раствору гидроксида калия (43 г, 766 ммоль) в безводном МеОН (300 мл) добавляли по каплям в течение 25 минут N-Boc-нортропинон (38 г, 169 ммоль) в МеОН (200 мл), поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне 0-3°С. Смесь перемешивали в течение 20 минут. Порциями добавляли диацетат иодбензола (83 г, 258 ммоль), затем смеси давали нагреться до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (1 л), затем экстрагировали изогексаном (3×500 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (85 г), содержащее 61% масс, иодбензола. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 4,89 (1H, д), 3,96 (1H, шир. с), 3,79 (1H, шир. с), 3,61 (1H, шир. с), 3,20 (3Н, с), 3,19 (3Н, с), 2,18-1,94 (2Н, м), 1,80-1,51 (3Н, м), 1,39 (10Н, м).

рац-трет-Бутил-(1S,2R,5R)-2-(бензилокси)-3,3-диметокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Раствор рац-трет-бутил-(1S,2R,5R)-2-гидрокси-3,3-диметокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (85 г, 115 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям к охлажденной на ледяной бане суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 5 г, 125 ммоль) в ТГФ (200 мл), затем перемешивали при 0°С в течение 20 мин. По каплям добавляли бензилбромид (17,4 мл, 146 ммоль), и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (1 л), затем экстрагировали изогексаном (3×500 мл). Органические фазы наносили на силикагель (1 кг) и очищали с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование, 0-50%, EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (47 г). МС: [М+Na]⁺ = 400.

рац-трет-Бутил-(1S,2R,5R)-2-(бензилокси)-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Моногидрат п -толуолсульфоновой кислоты (1 г, 5,26 ммоль) добавляли к раствору рац-трет-бутил-(1S,2R,5R)-2-(бензилокси)-3,3-диметокси-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилата (47 г, 100 ммоль) в ацетоне (400 мл) и воде (3 мл, 167 ммоль), затем смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Смесь концентрировали, затем разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (220 мл) и экстрагировали ДХМ (2×300 мл).

Объединенные органические фазы концентрировали. В течение ночи продукт кристаллизовался, и желтое масло сливали, получая указанное в заголовке соединение (31,5 г). 1Н ЯМР (500 МГц, 90°С/363K, ДМСО-d6): 7,38-7,25 (5Н, м), 4,80 (1H, д), 4,60 (1Н, д), 4,38-4,29 (2Н, м), 4,02 (1Н, д), 2,69 (1Н, ддт), 2,27 (1H, дд), 2,03-1,84 (2Н, м), 1,81-1,72 (1H, м), 1,56-1,47 (1H, м), 1,42 (9Н, с).

рац-трет-Бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-(бензиламино)-2-(бензилокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (30 г, 142 ммоль) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору рац-трет-бутил-(1S,2R,5R)-2-(бензилокси)-3-оксо-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилата (30,5 г, 92 ммоль) и бензиламина (13 мл, 119 ммоль) в ДХМ (300 мл), затем нагревают до комн. темп. и перемешивали в течение 2 дней. Смесь разбавляли насыщ. водн. NaHCO₃ (25 г) и водой (250 мл), затем экстрагировали ДХМ (3×200 мл). Объединенные органические фазы концентрировали, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование, 5-50%, ацетон/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (30,5 г). 1Н ЯМР (500 МГц, 90°С/363K, ДМСО-d6): 7,42-7,20 (10 Н, м), 4,58-4,48 (2Н, м), 4,11-3,98 (2Н, м), 3,83 (1Н, д), 3,63 (1H, т), 3,55 (1H, д), 3,16 (1Н, т), 2,24 (2Н, td), 2,13 (1H, с), 1,91-1,58 (4Н, м), 1,38 (9Н, с).

рац-трет-бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Раствор рац-трет-бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-(бензиламино)-2-(бензилокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (7 г 15,7 ммоль) в этаноле (150 мл) и циклогексене (50 мл, 494 ммоль) обрабатывали 5% Pd/C (4 г, 0,801 ммоль), затем нагревали до 75°С в течение ночи. Формиат аммония (10 г, 159 ммоль) добавляли порциями, затем нагревание продолжали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, затем концентрировали. Остаток нагревали с формиатом аммония (10 г, 159 ммоль) и 5% Pd/C (4 г, 0,801 ммоль) в ИПС (150 мл) при 65°С в течение 1 ч. В течение следующих 5 ч добавляли еще четыре порции формиата аммония (10 г, 159 ммоль). Смесь охлаждали, фильтровали через целит, затем концентрировали. Остаток загружали в колонку MCI Gel СНР20Р (100 г). Продукт элюировали MeCN/H₂O (10-50%) с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г). 1Н ЯМР (500 МГц, 90°С/363K, ДМСО-d6): 4,03-3,96 (1Н, м), 3,88 (1H, дд), 3,61 (1H, дд), 3,26 (1H, т), 2,32 (1H, ддд), 2,08 (1Н, ддд), 1,98-1,87 (1H, м), 1,77 (1Н, тддд), 1,66-1,57 (2Н, м), 1,42 (9Н, с), 1,14 (1Н, с). Двух обменивающихся протонов не наблюдали.

рац-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-8-[6-хлор-5-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ол

HCl (3 M в циклопентилметиловый эфир, 657 мкл, 1,970 ммоль) медленно добавляли к раствору рац-трет-бутил-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (75 мг, 0,310 ммоль) в ДХМ (199 мкл), затем перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением рац -(1S,2S,3S,5R)-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ола дигидрохлорида. Это соединение добавляли к раствору 3,4-дихлор-5-(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбонил)-2-метил-2Н-индазола (110 мг, 0,281 ммоль) и DIPEA (197 мкл, 1,126 ммоль) в NMP (1,33 мл) при 0°С, и смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Смесь разбавляли EtOAc (10 мл), затем последовательно промывали насыщ. водн. NH₄Cl (3×5 мл) и водой (3×5 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10%, 0,7% NH₃ в МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг). МС: [М+Н]⁺ = 495/497/499.

рац-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ол

Гидразин-моногидрат (6,68 мкл, 0,211 ммоль) добавляли к раствору рац-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-8-[6-хлор-5-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ола (20,9 мг, 0,042 ммоль) в EtOH (0,829 мл), и смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-10%, 0,7% NH₃ в МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг). МС: [М+Н]⁺ = 473/475. 1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d₄): 7,62 (1H, д), 7,53 (1H, д), 4,46-4,41 (1Н, м), 4,36 (1Н, дд), 4,20 (3Н, с), 4,05 (1Н, дд), 3,35-3,32 (1H, м), 2,64 (3Н, с), 2,47-2,35 (2Н, т2Н), 2,13-1,95 (3Н, м), 1,90-1,85 (1H, м).

Примеры 91-96:

4-Хлор-2-этил-2Н-индазол-5-карбальдегид

Получали аналогично 3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбальдегиду, получая указанное в заголовке соединение.

рац-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанол

Получали аналогично рац-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил) (3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-ил)метанолу, получая указанное в заголовке соединение. МС: [М+Н]⁺ = 371,373.

4-Хлор-5-(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбонил)-2-этил-2Н-индазол

Получали аналогично 3,4-дихлор-5-(3,5-дихлор-6-метилпиразин-2-карбонил)-2-метил-2Н-индазолу, получая указанное в заголовке соединение. МС: [М+Н]⁺ = 369, 371.

Бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали аналогично методу получения 125: бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата с получением указанного в заголовке соединения с получением указанного в заголовке соединения (253 мг). МС: [М+Н]⁺ = 611, 613.

трет-Бутил-9-[6-хлор-5-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат

Получали аналогично методу получения 125: бензил-N-[1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата, за исключением перемешивания при комн. темп. в течение 2 ч. Затем смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь перемешивали дополнительно при 80°С в течение 2 ч, получая указанное в заголовке соединение. МС: [М+Н]⁺ = 545, 547.

Бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали аналогично методу получения 125: бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин -2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата, за исключением перемешивания при комн. темп. в течение 3 дней, с получением указанного в заголовке соединения. МС: [М+Н]⁺ = 631,633.

Бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-5-метил-1H-пиразало[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

К раствору бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилтразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (154 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли гидразин-гидрат (0,059 мл, 1,22 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционный раствор затем концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 20-100%, EtOAc/гексан). Неочищенную смесь растворяли в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл). К раствору добавляли раствор HCl (4 M в диоксане, 1,0 мл) при комн. темп. Раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 20-100%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг). МС: [М+Н]⁺ = 609, 611.

трет-бутил-9-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат

Получали аналогично бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-тразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамату, за исключением того, что смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Затем смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 дней, с получением указанного в заголовке соединения. МС: [М+Н]⁺ = 523.

Бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали аналогично бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азаби1щкло[3.2.1]октан-3-ил]карбамату, за исключением того, что смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС: [М+Н]⁺ = 589,591.

трет-Бутил-7-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Получали аналогично бензил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[6-хлор-5-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-карбонил)-3-метилпиразин-2-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамату и бензил-N-[1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамату с получением указанного в заголовке соединения. МС: [М+Н]⁺ = 523, 525.

6-Хлор-1Н-4λ⁵-пиразоло[3,4-b]пиразин-4-он

К суспензии 6-хлор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразина (17,4 г) в ацетонитриле (174 мл), пероксида мочевины (22,2 г, 236 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (31,3 мл, 225 ммоль) добавляли при 0°С, а затем смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл), и осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (10,4 г), МС: [М+Н]⁺ = 171, 173.

6-Хлор-1-(оксан-2-ил)-1Н-4λ⁵-пиразоло[3,4-b]пиразин-4-он

К суспензии 6-хлор-1Н-4λ⁵-пиразоло[3,4-b]пиразин-4-она (10,4 г, 61,4 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (16,7 мл, 184 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,58 г, 3,06 ммоль), а затем смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночная хроматография на силикагеле (градиентное элюирование, 0-30%, EtOAc/CHCl₃), с получением указанного в заголовке соединения (12,9 г), МС: [М+Н]⁺ = 255, 257.

6-Хлор-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин

К раствору 6-хлор-1-(оксан-2-ил)-1Н-4λ⁵-пиразоло[3,4-b]пиразин-4-она (12,9 г, 50,5 ммоль) в толуоле (260 мл) добавляли метилмагнийхлорид (3 М в ТГФ, 50,5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин при той же температуре смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl и водой, отделенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO₄, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-40%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,20 г), МС: [М+Н]⁺ = 253, 255.

6-Хлор-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин

К суспензии 6-хлор-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразина (5,20 г) в МеОН (100 мл) добавляли HCl (4 M в диоксане (20 мл), а затем смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. После концентрирования смеси остаток растворяли в МеОН-CHCl₃, а затем подщелачивали с помощью насыщ. водн. NaHCO₃. Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме. Материал суспендировали в гексане, собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (3,26 г), МС: [М+Н]⁺ = 169, 171.

6-Хлор-3-иод-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин

К раствору 6-хлор-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразина (3,26 г) в ДМФА (65 мл) добавляли N-иодосукцинимид (8,70 г, 38,7 ммоль), а затем смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Затем смесь разбавляли EtOAc и водой. Отделенный органический слой промывали водой (2х), насыщ. водн. Na₂S₂O₃, затем солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а затем концентрировали. Неочищенный материал суспендировали в смеси гексан-CHCl₃, собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (5,35 г), МС: [М+Н]⁺ = 295, 297.

6-Хлор-3-иод-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин

К раствору 6-хлор-3-иод-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразина (4,90 г) в ТГФ (98 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (7,55 мл, 83,2 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,317 г, 1,66 ммоль), и смесь перемешивали при комн. темп. в течение выходных. После концентрирования смеси в вакууме остаток очищали колоночной хроматографей на силикагеле (градиентное элюирование, 0-25%, EtOAc/гексан) с получением неочищенного материала, который суспендировали в гексане, собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного с заголовке соединения (3,6 г), МС: [М+Н]⁺ = 379, 381.

трет-Бутил-Т-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-[3-иод-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Смесь 6-хлор-3-иод-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразина (400 мг, 1,98 ммоль), трет-бутил-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (387 мг, 1,59 ммоль), DIPEA (0,552 мл, 3,17 ммоль) и NMP (4,0 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, суншлинад безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 50-100%, EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг). МС: [М+Н]⁺ = 587.

трет-Бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1-(2-оксан-2-ил)-1Н-пиразало[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Смесь трет-бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-[3-иод-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (75,0 мг, 0,13 ммоль), 8-хлор-2-метокси-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиноксалина (49,2 мг, 0,15 ммоль), K₃PO₄ (40,7 мг, 0,19 ммоль), бис(ди-трет-бутил)(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (9,06 мг, 0,01 ммоль), 1,4-диоксана (0,75 мл) и воды (0,075 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100% гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг). МС: [М+Н]⁺ = 653,655.

трет-Бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-{3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Смесь трет-бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-[3-иод-5-метил-1-(оксан-2-ил)-1Н-тразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабициикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (75,0 мг, 0,13 ммоль), 8-хлор-N,N- диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиноксалин-2-амина (51,1 мг, 0,15 ммоль), K₃PO₄ (40,7 мг, 0,19 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (9,06 мг, 0,01 ммоль), 1,4-диоксана (0,75 мл) и воды (0,08 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комн. темп., выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-100% гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг). МС: [М+Н]⁺ = 666, 668.

Таблица 15: Примеры 91-96

Следуя методам, похожим на и/или аналогичным методам, описанным для общих методик получения соединений формулы (I) (например, методам 1-12), соединения, представленные в Таблице 15, получали из соответствующих N-Boc, N-CBz, N-SO₂NMe₂, 2-оксанил или SEM-защищенных производных с указанием любых существенных изменений. Указанные в заголовке соединения либо выделяли непосредственно в виде свободного основания, либо в виде подходящей соли без дальнейшей очистки, либо очищали, например, с помощью препаративной ВЭЖХ с масс-детекцией, хроматографии, кристаллизации или растирания и превращали в подходящую соль.

Примеры 97-123

5-Бром-2-этил-4-фтор-2Н-индазол

Тетрафторборат триэтилоксония (6,23 г, 32,8 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-4-фтор-1Н-индазола (4,75 г, 21,9 ммоль) в EtOAc (300 мл), затем перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество тетрафторбората триэтилоксония (2 г, 10,5 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (150 мл), и водный слой экстрагировали дополнительной порцией EtOAc (125 мл). Объединенные органические фазы концентрировали на рыхлом силикагеле. Силикат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,17 г). МС: [М+Н]⁺ = 243/245.

5-Бром-3-хлор-2-этил-4-фтор-2Н-индазол

N- Хлорсукцинимид (1,09 г, 8,15 ммоль) добавляли порциями к 5-бром-2-этил-4-фтор-2Н-индазолу (1,5 г, 5,43 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 10°С. Затем смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч, что показало отсутствие превращения. Добавляли моногидрат п- толуолсульфоновой кислоты (10 мг), и перемешивание продолжали в течение 3 ч, затем гасили водой (90 мл) и тиосульфатом натрия (5 г). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, оставляли стоять в течение 30 мин, затем отфильтровывали и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-25% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). МС: [М+Н]⁺ = 279/281.

5-Бром-4-хлор-2,3-диметил-2Н-индазол

N-Бутиллитий (2,5 М в гексане, 4 мл, 10,0 ммоль) добавляли к охлажденному (-10°С) раствору диизопропиламина (1,5 мл, 10,5 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем охлаждали до -78°С. К этому раствору добавляли раствор 5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазола (2,0 г, 8,15 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь нагревали до 0°С в течение 10 мин, затем повторно охлаждали до -78°С. Добавляли иодметан (0,66 мл, 10,6 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 15-75% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г). МС: [М+Н]⁺ = 259/261/263.

5-Бром-3,4-дихлор-2-этил-2Н-индазол

Получали с использованием методов, аналогичных получению 35,5-бром-3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазола, с получением указанного в заголовке соединения, МС: [М+Н]⁺ = 293.

5-Бром-2,4-диметил-2Н-индазол

Получали с использованием методов, аналогичных получению 33, 5-бром-4-фтор-2-метил-2Н-индазола, с получением указанного в заголовке соединения, МС: [М+Н]⁺ = 225.

5-Бром-3-хлор-2,4-диметил-2Н-индазол

Получали с использованием методов, аналогичных получению 5-бром-3-хлор-2-этил-4-фтор-2Н-индазола с получением указанного в заголовке соединения, МС: [М+Н]⁺ = 259.

3-Хлор-2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

Получали с использованием методов, аналогичных получению 43: 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола, с получением указанного в заголовке соединения, МС: [М+Н]⁺ = 307.

5-Бром-4-хлор-2-(пропан-2-ил)-2Н-индазол

Трет-бутоксид калия (3,64 г, 32,4 ммоль) добавляли к 5-бром-4-хлор-2Н-индазолу (7,5 г, 32,4 ммоль) и 2-бромпропану (3,05 мл, 32,4 ммоль) при комн. темп. в ДМФА (20 мл). Полученную смесь затем перемешивали в течение ночи в течение 16 ч, разбавляли трет-бутилметиловым эфиром/EtOAc (300 мл, 5:1), затем добавляли воду (400 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×100 мл), сушили, пропуская через разделитель фаз, и концентрировали на рыхлом силикагеле. Силикат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г). МС: [М+Н]⁺ = 273.

4-Хлор-2-(пропан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол

Получали с использованием методов, аналогичных получению 43: 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола с получением указанного в заголовке соединения, МС: [М+Н]⁺ = 321.

трет-Бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-[3-(4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(гидроксиметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

Получали как в общей методике 2, за исключением того, что использования трет-бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-[5-(гидроксиметил)-3-иод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил] карбамата и 4-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол, нагревая до 60°С в течение 2 ч и очищая с помощью колоночной хроматографии на силикагеле NH (градиентное элюирование, 0-50%, ацетон/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения, МС: [М+Н]⁺ = 671.

трет-Бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3-бром-4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(гидроксиметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат

N-бромсукцинимид (73 мг, 0,41 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-8-[3-(4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(гидроксиметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата (250 мг, 0,37 ммоль) в ДМФА (6 мл), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Затем добавляли N-бромсукцинимид (13 мг, 0,074 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Снова добавляли еще N-бромсукцинимид (13 мг, 0,074 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Добавляли H₂O, и полученный осадок собирали фильтрацией, промывая Н₂О. Это твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 5-30%, ацетон/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения, МС: [М+Н]⁺ = 749.

2-Бром-3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин

К смеси 2-бром-3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (3,7 г, 15,9 ммоль) в ДМФА (111 мл) при 0°С добавляли NaH (0,76 г, 19,1 ммоль) порциями в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. При той же температуре по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (3,39 мл, 19,1 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комн. темп. на ледяной бане перед перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили при 0°С с насыщ. водн. NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали ДХМ (3×70 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Масляный остаток разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали 1М водн. хлорида лития (100 мл), затем солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50% ДХМ/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г). ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): 8,19 (1H, д), 6,80 (1H, д), 5,60 (2Н, с), 3,61-3,49 (2Н, м), 0,91-0,80 (2Н, м), -0,09 (9Н, с).

Метил-3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-карбоксилат

К раствору 2-бром-3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (3,40 г, 9,37 ммоль) в толуоле (40 мл) и метанола (10 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид (0,077 г, 0,11 ммоль) и триэтиламин (1 мл, 7,17 ммоль). Смесь переносили в баллон с давлением, продували азотом три раза, затем помещали в атмосферу моноксида углерода (5 бар) и нагревали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН, промывали 0,5 М HCl (20 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). МС: [М+Н]⁺ = 342.

Метил-3-хлор-7-иод-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-карбоксилат

Смесь метил-3-хлор-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-карбоксилата (1,80 г, 5,27 ммоль) и 1-иодпирролидин-2,5-диона (2,50 г, 11,1 ммоль) в ДМФА (14,3 мл, 184 ммоль) перемешивали при комн. темп. в течение 22 ч. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение дополнительных 5 ч, охлаждали до комн. темп., затем гасили путем добавления по каплям в смесь водн. NH₄Cl (5 г в 150 мл) и 10% водн. Na₂S₂O₃ (20 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×30 мл), пропускали через разделитель фаз и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-50% EtOAc/изогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г). МС: [М+Н]⁺ = 468.

Метил-3-[(1R,2S,3S,5S)-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-карбоксилат

Стадия 1: Используя трет-бутил-N-[(1R,2R,3S,5S)-2-фтор-8-азабипдкло[3.2.1]октан-3-ил]карбамата и нагревание при 120°С в течение 5 ч, Стадию 1 проводили с использованием методов, аналогичных описанным в общей методике 1. МС: [М+Н]⁺ = 676

Стадия 2: Используя (3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил) борную кислоту, указанное в заголовке соединение получали, используя методы, аналогичные описанным в общей методике 2, но используя K₃PO₄ и 1,4-диоксан при 50°С вместо K₂CO₃ и 1,2-диметоксиэтана, соответственно. МС: [М+Н]⁺ = 748.

Стадия 3: К раствору метил-3-[(1R,2S,3S,5S)-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-2-фтор-8-азабиидкло[3.2.1]октан-8-ил]-7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-карбоксилата (0,25 г, 0,334 ммоль) в ТГФ (2,67 мл) при 0°С и по каплям добавляли раствор литийалюминийгидрида (1,0 М в ТГФ) (0,668 мл, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Реакцию гасили добавлением 10% раствора соли Рошелля с последующим добавлением EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали в EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Колонка Biotage (25 г), элюируя 15% ацетона/петрол. эфира до 50% ацетона/петрол. эфира, дала трет-бутил-N-[(1H,2S,3S,5S)-8-[7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(гидроксиметил)-5-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]карбамат (220 мг). МС: [М+Н]⁺ = 720.

Таблица 16: Примеры 97-123

Следуя методам, похожим на и/или аналогичным методам, описанным для общих методик получения соединений формулы (I) (например, методам 1-12), получали соединения, представленные в Таблице 16, с указанием любых существенных изменений. Указанные в заголовке соединения либо выделяли непосредственно в виде свободного основания, либо в виде подходящей соли без дальнейшей очистки, либо очищали, например, с помощью препаративной ВЭЖХ с масс-детекцией, хроматографии, кристаллизации или растирания и превращали в подходящую соль.

Примеры 124-150

5-Бром-4-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбальдегид

Получали, используя методы, аналогичные получению 5-бром-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбальдегида (получение 40). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 10,66 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,72 (1Н, д), 4,84 (2Н, к), 1,47 (3Н, т).

4-Бром-5-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбо нитрил

Гидрохлорид гидроксиламина (943 мг, 13,6 ммоль) и Na₂CO₃ (1,44 г, 13,6 ммоль) добавляли к суспензии 5-бром-4-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбальдегида (2,60 г, 9,04 ммоль) в смеси ИПС (40 мл), МеОН (40 мл) и H₂O (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения большую часть растворителя выпаривали и добавляли H₂O к оставшейся водной суспензии. Твердый осадок собирали под вакуумом и промывали на фильтре H₂O, затем сушили в вакууме с получением промежуточного оксима в виде бледно-желтого твердого вещества (2,52 г). К раствору этого материала в MeCN (80 мл) добавляли ацетат меди (II) (753 мг, 4,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель выпаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 0-20%, EtOAc/петрол. эфир) с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 7,86 (1Н, д), 7,72 (1Н, д), 4,68 (2Н, к), 1,58 (3Н, т).

4-Бром-5-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбо нитрил

Получали, используя методы, аналогичные получению 4-бром-5-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбонитрила. МС: [М+Н]⁺ = 270.

4-Хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-3-карбонитрил

Получали, используя методы, аналогичные получению 4-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазола МС: [М+Н]⁺ = 318.

7-Бром-8-хлор-2-этоксихиноксалин

Суспензию 7-бром-2,8-дихлорхиноксалина (650 мг, 2,34 ммоль) и K₂CO₃ (1,29 г, 9,36 ммоль) в EtOH (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждали до комн. темп. и распределяли между EtOAc и водой. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄ + гидрофобная фритта) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (598 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,66 (1H, с), 7,94 (1H, д), 7,91 (1H, д), 4,57 (2Н, к), 1,45 (3Н, т).

7-Бром-8-хлор-2-(пропан-2-илокси)хиноксалин

Получали, используя методы, аналогичные получению 7-бром-8-хлор-2-этоксихиноксалина, МС: [М+Н]⁺ = 301

2-(Азетидин-1-ил)-7-бром-8-хлорхиноксалин

Азетидин (0,49 мл, 7,20 ммоль) добавляли к раствору 7-бром-2,8-дихлорхиноксалина (1,00 г, 3,60 ммоль) и триэтиламина (1,00 мл, 7,20 ммоль) в ТГФ (5 мл), и смесь сразу становилась желтой. Перемешивали при комн. темп, в течение 80 ч, а затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO₃. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄ + гидрофобная фритта) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (1,05 г). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 8,36 (1Н, с), 7,71 (1H, д), 7,64 (1Н, д), 4,28 (4Н, т), 2,49-2,41 (2Н, м).

Таблица 17: Примеры 124-150

Следуя методам, похожим на и/или аналогичным методам, описанным для общих методик получения соединений формулы (I) (например, методам 1-12), получали соединения, представленные в Таблице 17, с указанием любых существенных изменений. Указанные в заголовке соединения либо выделяли непосредственно в виде свободного основания, либо в виде подходящей соли без дальнейшей очистки, либо очищали, например, с помощью препаративной ВЭЖХ с масс-детекцией, хроматографии, кристаллизации или растирания и превращали в подходящую соль.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

Биохимический анализ SHP2

Активность SHP2 контролировали путем измерения конверсии суррогатного субстрата 6,8-дифторметилумбеллиферилфосфата (DiFMUP) в флуоресцентный продукт 6,8-дифторметилумбеллиферон (DiFMU).

SHP2 предварительно инкубировали с тестируемыми соединениями и активирующим пептидом pIRS1 (H₂N-LN(pY)IDLDLV-(PEG)₈-LST(pY)ASINFQK-амид) в течение 30 мин перед добавлением 6,8-дифторметилумбеллиферилфосфата (DiFMUP) (Thermo Fisher D6567). Конечные концентрации анализа составляли 10 пМ SHP2, 0,25 мкМ пептида pIRS1, 50 мкМ DiFMUP, 25 мМ бис-трис-пропана, рН 7,0, 150 мМ NaCl, 0,05% (об./об.) Твин-20, 0,5 мМ ТСЕР и 5% (об./об.) ДМСО. Скорости реакции затем измеряли в течение 30 мин путем мониторинга флуоресценции на планшет-ридере BMG Pherastar при возбуждении 360 нм/эмиссии 450 нм. Значения IC₅₀ рассчитывали на основе нормированных графиков зависимости доза-ответ с использованием подгонки логистической кривой по четырем параметрам.

Анализ ингибирования клеточного pERK

Клетки НСС827 (АТСС, Манассас, США) высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1×10⁵ клеток/лунку в среде RPMI с добавлением 10% FBS и инкубировали в течение 24 ч. Соединения сначала разбавляли в ДМСО, а затем в бессывороточной среде, а затем добавляли к клеткам в трех экземплярах, чтобы получить конечную концентрацию 0,1% ДМСО. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 0,5 часа в увлажненной атмосфере с 5% CO2 в воздухе.

После обработки соединением среду удаляли, и клетки лизировали, добавляя 50 мкл буфера для лизиса (Cell Signaling Technology, Беверли, США) в каждую лунку. Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 25 минут при встряхивании. Уровни pERK измеряли в лизатах с использованием PathScan® phospho-р44/42 MAPK (Thr202/Tyr204) сэндвич-вариант твердофазного иммуноферментного анализа (Cell Signalling Technology, Беверли, США) согласно инструкции комплекта. Коротко говоря, 50 мкл клеточного лизата добавляли к 50 мкл разбавителя образца ELISA в 96-луночном планшете для ELISA и инкубировали в течение ночи при 4°С. После промывания в лунку добавляли 100 мкл детектирующего антитела и планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°С. Планшеты снова промывали и инкубировали при 37°С в течение 30 минут с 100 мкл вторичного антитела, связанного с HRP, на лунку. После окончательной промывки добавляли 100 мкл на лунку субстрата ТМВ, и планшеты инкубировали при 37°С для развития цвета. Развитие цвета останавливали добавлением 100 мкл на лунку останавливающего раствора. Планшеты планшет-ридере при 450 нм на считывателе SpectraMax Gemini (Molecular Devices, Акфилд, Соединенное Королевство).

Средний сигнал из пустых лунок (без добавления клеток) вычитали из сигналов из каждой лунки образца. Уровни pERK затем выражали как «процент от контроля», используя образцы, обработанные ДМСО, в качестве контроля. Кривые доза-ответ были сгенерированы с использованием GraphPad Prism версии 6 (программное обеспечение GraphPad, Ла-Хойя, США) и подобраны с использованием подгонки логистической кривой по четырем параметрам.

Результаты

Если было получено более одной точки данных, в таблице выше проиллюстрировано среднее (например, геометрическое или арифметическое среднее) этих точек данных.

Конечно, следует понимать, что данное изобретение не предназначено для ограничения деталями вышеупомянутых вариантов осуществления, которые описаны только в качестве примера.

ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ

(i) Состав таблеток

Композицию таблетки, содержащую соединение формулы (I), получали путем смешивания подходящего количества соединения (например, 50-250 мг) с подходящим разбавителем, дезинтегрантом, прессующим агентом и/или глидантом. Одна возможная таблетка содержит 50 мг соединения с 197 мг лактозы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве смазывающего вещества и прессованием для образования таблетки известным способом. Прессованная таблетка может быть необязательно покрыта пленкой.

(ii) Состав капсулы

Состав капсулы готовят смешиванием 100-250 мг соединения формулы (I) с эквивалентным количеством лактозы и заполнением полученной смеси в стандартные твердые желатиновые капсулы. Подходящий дезинтегрант и/или глидант может быть включен в соответствующих количествах по мере необходимости.

(iii) Инъекционный состав I

Парентеральную композицию для введения путем инъекции можно приготовить путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей 10% пропиленгликоля, с получением концентрации активного соединения 1,5% масс. Затем раствор делают изотоническим, стерилизуют фильтрацией или терминальной стерилизацией, помещают в ампулу или флакон или предварительно заполненный шприц и герметизируют.

(iv) Инъекционный состав II

Парентеральную композицию для инъекций получают путем растворения в воде соединения формулы (I) (например, в форме соли) (2 мг/мл) и маннита (50 мг/мл), стерильной фильтрации раствора или путем терминальной стерилизации и заполнения герметичных флаконов по 1 мл или ампул, или предварительно заполненного шприца.

(v) Инъекционная композиция III

Композиция для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии может быть приготовлена путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде при 20 мг/мл, а затем приводили в соответствие изотоничность. Флакон затем запечатывают и стерилизуют в автоклаве или заполняют в ампулу или флакон, или предварительно заполненный шприц, стерилизуют фильтрацией и запечатывают.

(vi) Инъекционная композиция IV

Композиция для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии может быть приготовлена путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей буфер (например, 0,2 М ацетат, рН 4,6) при 20 мг/мл. Флакон, ампулу или предварительно заполненный шприц затем герметизируют и стерилизуют в автоклаве или стерилизуют фильтрацией и герметизируют.

(vii) Состав для подкожных или внутримышечных инъекций

Композицию для подкожного или внутримышечного введения готовят путем смешивания соединения формулы (I) с кукурузным маслом фармацевтического качества до концентрации 5-50 мг/мл. Композицию стерилизуют и помещают в подходящий контейнер.

(viii) Лиофилизированный состав I

Аликвоты составленного соединения формулы (I) помещают во флаконы по 50 мл и лиофилизируют. Во время лиофилизации композиции замораживают, используя одностадийный протокол замораживания при (-45°С). Температуру повышают до -10°С для отжига, затем понижают до замерзания при -45°С, затем проводят первичную сушку при +25°С в течение приблизительно 3400 минут, а затем вторичную сушку с повышенными ступенями, если температура достигает 50°С. Давление при первичной и вторичной сушке устанавливается на уровне 80 миллитор.

(ix) Лиофилизированный состав II

Аликвоты составленного соединения формулы (I) или его соли, как определено в данном описании, помещают в 50 мл флаконы и лиофилизируют. Во время лиофилизации композиции замораживают, используя одностадийный протокол замораживания при (-45°С). Температуру повышают до -10°С для отжига, затем понижают до замерзания при -45°С, затем проводят первичную сушку при +25°С в течение приблизительно 3400 минут, а затем вторичную сушку с повышенными ступенями, если температура достигает 50°С. Давление при первичной и вторичной сушке устанавливается на уровне 80 миллитор.

(x) Лиофилизированный состав для внутривенного введения III

Водный забуференный раствор готовят растворением соединения формулы I в буфере. Забуференный раствор в контейнер (такой как стеклянный флакон типа 1) заполняют фильтрацией для удаления твердых частиц, который затем частично герметизируют (например, с помощью пробки Fluorotec). Если соединение и состав достаточно стабильны, состав стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение подходящего периода времени. Если состав не устойчив к автоклавированию, его можно стерилизовать с использованием подходящего фильтра и разлить в стерильных условиях в стерильные флаконы. Раствор лиофилизируют с использованием подходящего цикла. По завершении цикла сублимационной сушки флаконы снова заполняют азотом до атмосферного давления, закупоривают и закрепляют (например, с помощью алюминиевого обжима). Для внутривенного введения лиофилизированное твердое вещество может быть повторно расстворено во фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как 0,9% физиологический раствор или 5% декстроза. Раствор может быть дозирован как есть, или может быть далее разбавлен в инфузионный пакет (содержащий фармацевтически приемлемый разбавитель, такой как 0,9% физиологический раствор или 5% декстроза), перед введением.

(XII) Порошок в бутылке

Композицию для перорального введения готовят путем заполнения бутылки или флакона соединением формулы (I). Затем композицию повторно растворяют в подходящем разбавителем, например, воде, фруктовом соке или коммерчески доступном носителе, таком как OraSweet или Syrspend. Восстановленный раствор может быть распределен в дозирующие чашки или пероральные шприцы для введения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой СН или N; R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но, когда X представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -СН₂ОН; R² и R³ являются либо (i) независимо выбранными из водорода; или (ii) вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3 алкилена; Q представляет собой С или N; причем, когда Q представляет собой С, тогда либо (i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный амино; R⁵ представляет собой амино, гидроксил или С_1-4алкил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из амино; при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и С_1-4алкила, замещенного амино; или (ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и при этом, когда Q представляет собой N, тогда R⁴ отсутствует; R⁵ представляет собой водород; и R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу; R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена и гидроксила при условии, что, когда Q представляет собой N, тогда R⁶ или R⁷ не представляют собой галоген или гидроксил; а выбран из 0, 1 и 2; b выбран из 0 и 1; кольцо А представляет собой или (i) пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, или (ii) шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N; R⁸ выбран из -СН₃ и галогена; R⁹ выбран из водорода, С_1-4алкила и галогена; R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, цианоС_1-4алкила, =O (оксо), С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидроксилС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкилена, диС_1-4алкиламино, -С_1-4алкилен-С(=O)NH_(2-q)(С_1-6алкил)_q), С_1-4алкила, замещенного необязательно замещенной пяти- или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 2 или 3 гетероатома, выбранных из О и N, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила, и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; q выбран из 1 и 2; и с выбран из 0, 1, 2 и 3. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения, фармацевтическим комбинации и композиции на его основе. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения рака. 6 н. и 42 з.п. ф-лы, 18 табл., 150 пр.

1. Соединение формулы (I)

или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль,

где X представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но, когда X представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -СН₂ОН;

R² и R³ являются либо:

(i) независимо выбранными из водорода; или

(ii) вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3 алкилена;

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный амино;

R⁵ представляет собой амино, гидроксил или С_1-4алкил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и С_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и

при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и

R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена и гидроксила при условии, что, когда Q представляет собой N, тогда R⁶ или R⁷ не представляют собой галоген или гидроксил;

а выбран из 0, 1 и 2;

b выбран из 0 и 1;

кольцо А представляет собой или:

(i) пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, или

(ii) шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N;

R⁸ выбран из -СН₃ и галогена;

R⁹ выбран из водорода, С_1-4алкила и галогена;

R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, цианоС_1-4алкила, =O (оксо), С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидроксилС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкилена, диС_1-4алкиламино, -С_1-4алкилен-С(=O)NH_(2-q)(С_1-6алкил)_q), С_1-4алкила, замещенного необязательно замещенной пяти- или шестичленной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей 2 или 3 гетероатома, выбранных из О и N, где необязательный заместитель выбран из С_1-4алкила, и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N;

q выбран из 1 и 2; и

с выбран из 0, 1, 2 и 3.

2. Соединение по п. 1, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль,

где X представляет собой СН или N;

R¹ представляет собой водород, -СН₃ или -СН₂ОН, но, когда X представляет собой N, тогда R¹ выбран из -СН₃ и -СН₂ОН;

R² и R³ являются либо:

(i) независимо выбранными из водорода; или

(ii) вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из C_1-3алкилена;

Q представляет собой С или N;

причем, когда Q представляет собой С, тогда либо:

(i) R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный амино;

R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из амино;

при условии, что R⁴ и R⁵ не должны быть оба выбраны из амино и С_1-4алкила, замещенного амино; или

(ii) R⁴ и R⁵ вместе с Q образуют четырех-шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; и

при этом, когда Q представляет собой N, тогда:

R⁴ отсутствует;

R⁵ представляет собой водород; и

R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из галогена и гидроксила при условии, что, когда Q представляет собой N, тогда R⁶ или R⁷ не представляют собой галоген или гидроксил;

а выбран из 0, 1 и 2;

b выбран из 0 и 1;

кольцо А представляет собой или:

(i) пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S, или

(ii) шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N;

R⁸ выбран из -СН₃ и галогена;

R⁹ выбран из водорода, С_1-4алкила и галогена;

R¹⁰ независимо выбраны из галогена, циано, цианоС_1-4алкила, =O (оксо), С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидроксилС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкилена, диС_1-4алкиламино, -С_1-4алкилен-NHC(=O)С_1-6алкила и необязательно замещенной четырех-шестичленной насыщенной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N;

q выбран из 1 и 2; и

с выбран из 0, 1 и 2.

3. Соединение по п. 1 или 2, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль,

где R⁴ представляет собой метил или -CH₂NH₂; и/или

R⁵ представляет собой метил; и/или

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из фтора; и/или

кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; и/или

R⁸ представляет собой хлор или фтор; и/или

R⁹ представляет собой -СН₃ или хлор; и/или

R¹⁰ независимо выбран из -CH₂-CN, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, ОСН(СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₂ОН, -СН(СН₃)СН₂ОН, -СН(СН₃)ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂ОН, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СН₂-О-СН₃, -N(CH₃)₂.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.

6. Соединение по любому из пп. 1-3, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой Н.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ вместе образуют одно-трехчленную мостиковую группу, выбранную из С_1-3алкилена.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой N.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой С.

10. Соединение по любому из пп. 1-7 и 9, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил.

11. Соединение по п. 10, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород или метил.

12. Соединение по любому из пп. 1-11, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой амино или С_1-4алкил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из амино.

13. Соединение по п. 12, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой амино или метил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из амино.

14. Соединение по любому из пп. 1-13, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где а равно 0 или 1.

15. Соединение по п. 14, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где а равно 0.

16. Соединение по любому из пп. 1-15, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где b равно 0.

17. Соединение по любому из пп. 1-16, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где а равно 1 и R⁶ представляет собой галоген или гидроксил.

18. Соединение по п. 17, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где а равно 1 и R⁶ представляет собой фтор.

19. Соединение по любому из пп. 1-18, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо или шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N.

20. Соединение по любому из пп. 1-19, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.

21. Соединение по п. 19 или 20, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой пятичленное азотсодержащее гетероциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S.

22. Соединение по любому из пп. 1-21, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой пятичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S.

23. Соединение по любому из пп. 1-18, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой шестичленное ароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, причем гетероциклическое кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из N.

24. Соединение по п. 23, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент

выбран из Таблицы I или Таблицы II в данном документе.

25. Соединение по п. 24, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент

выбран из:

или выбран из:

26. Соединение по п. 25, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент

выбран из:

или выбран из:

27. Соединение по любому из пп. 1-26, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R⁹ представляет водород.

28. Соединение по любому из пп. 1-27, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, цианоС_1-4алкила, =O (оксо), С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гидроксилС_1-4алкила, диС_1-4алкиламино и C_1-4алкоксиС_1-4алкилена.

29. Соединение по п. 28, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, -CH₂-CN, =O (оксо), -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -СН(СН₃)СН₂ОН, -СН(СН₃)ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂ОН, -N(CH₃)₂ и -СН₂-О-СН₃.

30. Соединение по любому из пп. 1-29, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ независимо выбран из галогена, циано, =O (оксо), С_1-4алкокси, диС_1-4алкиламино и С_1-4алкила.

31. Соединение по п. 30, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ независимо выбран из =O (оксо), -ОСН₃, -N(СН₃)₂, -СН₃ и -СН₂СН₃.

32. Соединение по любому из пп. 1-31, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где с выбран из 0, 1 или 2.

33. Соединение по п. 32, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где с равно 1 или 2.

34. Соединение по п. 1, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу (XVIIIa*)

где R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой амино;

R⁶ или R⁷ представляет собой галоген;

R⁸ представляет собой галоген;

R¹⁰ представляет собой галоген, циано, С_1-4алкил, С_1-4алкоксил, С_1-4алкоксиС_1-4алкен, диС_1-4алкиламино или необязательно замещенную четырех-шестичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N;

а равно 0 или 1;

b равно 0 или 1;

с равно 0 или 1,

d равно 0, 1 или 2,

и фрагмент

выбран из:

(i) вариантов А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, О, Р и Q в Таблице I и, в частности, выбраны из:

или (ii) вариантов Е и G в Таблице II и, в частности, выбран из

35. Соединение по п. 34, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу (XVIIIa*)

где R⁴ представляет собой метил; и/или

R⁶ или R⁷ представляет собой фтор; и/или

R⁸ представляет собой хлор или фтор; и/или

R¹⁰ представляет собой хлор, -СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂, -СН₂ОСН₃, -N(CH₃)₂ или незамещенную четырех-шестичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; и/или

d равно 1;

и фрагмент

выбран из:

или выбран из

36. Соединение по п. 1, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что соединение выбрано из:

1-[экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метанамина;

экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]пиперидин-4-амина;

1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метилпиперидин-4-амина;

эндо-9-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

4-хлор-5-(3-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил)-2-метил-2Н-индазола;

7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

1-{1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[[2,3-b]пиразин-3-ил]-4 метилпиперидин-4-ил}метанамина;

рац-(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-[7-(7-хлор-1,3-бензотиазол-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-4-метоксипиперидин-4-амина;

эндо-8-[7-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-амина;

7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-1,7-диазаспиро[3.5]нонана;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-N,N-диметил-1,3-бензотиазол-2-амина;

5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-она;

экзо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2 метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;

7-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-8-хлор-N,N-диметилхинолин-2-амина;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-она;

эндо-8-[7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

7-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-5,5-дифтор-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-[7-(8-хлор-2-метоксихинолин-7-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

экзо-8-[7-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

(3R,4R-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;

(3S,4S)-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;

(3S,4S)-4-амино-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3ил]пиперидин-3-ола;

(3S,4R)-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;

(3R,4S)-1-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;

{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}метанола;

7-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-8-хлор-1,2-дигидрохинолин-2-она;

2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-3,4-дихлор-2Н-индазол-2-ил)этан-1-ола;

(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)метанола;

эндо-8-[7-(4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-амина;

эндо-8-{7-[7-хлор-2-(оксолан-3-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-5-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

экзо-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

экзо-8-[7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-[7-(5-хлор-3-метокси-2-метилхинолин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-{7-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

(6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метанола;

эндо-8-{7-[4-хлор-2-(2-метоксиэтил)-2Н-индазол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-{7-[4-хлор-2-(оксетан-3-ил)-2Н-индазол-5-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-она; и

эндо-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N,N-диметилацетамида;

эндо-8-[7-(4-хлор-7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2,3-диметил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;

1-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-2-метилпропан-2-ола;

эндо-8-[7-(3,4-дихлор-1Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-[7-(4-хлор-2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

6-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;

2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N-метилацетамида;

3-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N,N-диметилпропанамида;

2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2Н-индазол-2-ил)-N-трет-бутилацетамида;

2-(5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-ил)ацетонитрила;

5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбонитрила;

(1S,2R,3R,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

(1S,2R,3S,5R)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

5-{3-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-3,3-дифтор-2,3-дигидро-1Н-индол-2-она;

(1R,2S,3R,5S)-8-[7-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-2Н-индазол-5-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2Н-индазол-5-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-(7-{4-хлор-2-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2Н-индазол-5-ил}-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

6-{3-[(3R,4S)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-2-метил-1,2-дигидроизохинолин-1-она;

5-{3-[(3R,4S)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она;

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

(3R,4S)-1-[7-(7-хлор-1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-3-фторпиперидин-4-амина;

(3R,4S)-1-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6ил]-3-фторпиперидин-4-амина;

5-{3-[(3R,4S)-4-амино-3-фторпиперидин-1-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-4-хлор-3-метил-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-2-она;

6-{3-[1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-ил}-5-хлор-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она;

рац-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2 Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

рац-(1S,2S,3S,5R)-3-амино-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ола;

4-хлор-5-(6-{3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ил}-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-2-метил-2Н-индазола;

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(4-хлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

7-[3-(4-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

7-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-8-хлор-N,N-диметилхиноксалин-2-амина;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2-этил-4-фтор-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(4-хлор-2,3-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метокси-2-метилхинолин-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[4-хлор-2-(пропан-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1S,2R,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-этил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-бром-4-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

(1R,2S,3S,5S)-8-[7-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

эндо-8-[7-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2,4-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

[6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b]пиразин-5-ил]метанола;

(6-{2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил}-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил)метанола;

[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5ил]метанола;

{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

эндо-8-[3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола;

{6-[эндо-3-амино-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

8-хлор-7-(6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-2-метоксихиноксалина;

1-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-4-метилпиперидин-4-амина;

(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

{3-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-7-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил}метанола;

{6-[((1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[7-хлор-2-(диметиламино)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбонитрила;

6-[3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ил]-3-(3,4-дихлор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбонитрила;

5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-этил-2Н-индазол-3-карбонитрила;

{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-метил-2Н-индазол-3-карбонитрила;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[эндо-3-амино-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

(6-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)метанола;

{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(диметиламино)хиноксалин-6-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[эндо-3-амино-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

эндо-8-[3-(5-хлор-3-метоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина;

7-{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-8-хлор-N,N-диметилхиноксалин-2-амина;

8-хлор-7-(6-{3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил}-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-N,N-диметилхиноксалин-2-амина;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(5-хлор-3-этоксихиноксалин-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

(1R,2S,3S,5S)-8-[3-(5-хлор-3-этоксихиноксалин-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1S,2S,3S,5R)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2,4-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-(3-хлор-2,4-диметил-2Н-индазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[7-хлор-2-(метоксиметил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(пропан-2-илокси)хиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-(пропан-2-ил)-2Н-индазол-3-карбонитрила;

(1S,2S,3S,5R)-8-[3-(7-хлор-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил]-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[5-хлор-3-(морфолин-4-ил)хиноксалин-6-ил]-1S-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола;

(1R,2S,3S,5S)-8-{3-[5-хлор-3-(морфолин-4-ил)хиноксалин-6-ил]-5-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил}-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина;

5-{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил}-4-хлор-2-(пропан-2-ил)-2Н-индазол-3-карбонитрила; и

{6-[(1R,2S,3S,5S)-3-амино-2-фтор-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-3-[3-(азетидин-1-ил)-5-хлорхиноксалин-6-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил}метанола.

37. Фармацевтическая комбинация, ингибирующая активность SHP2, содержащая соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-36 с одним или более другими терапевтическими агентами.

38. Фармацевтическая комбинация, ингибирующая активность SHP2, содержащая соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль по п. 37 с одним или двумя другими противораковыми агентами.

39. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве по любому из пп. 1-36, обладающая ингибирующей активностью в отношении SHP2, или фармацевтическую комбинацию по п. 37.

40. Соединение по любому из пп. 1-36, фармацевтическая комбинация по п. 37 или фармацевтическая композиция по п. 39 для применения в профилактике или лечении болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного SHP2.

41. Соединение по любому из пп. 1-36, фармацевтическая комбинация по п. 37 или фармацевтическая композиция по п. 39 для применения в профилактике или лечении рака, который чувствителен к лечению SHP2 ингибиторами.

42. Применение соединения по любому из пп. 1-36, фармацевтической комбинации по п. 37 или фармацевтической композиции по п. 39 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака.

43. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-36, фармацевтической комбинации по п. 37 или фармацевтической композиции по п. 39.

44. Соединение по любому из пп. 1-36, фармацевтическая комбинация по п. 37 или фармацевтическая композиция по п. 39 для применения в профилактике или лечении рака, где соединение применяют в сочетании с одним или более другими терапевтическими агентами или терапиями.

45. Соединение, или комбинация, или фармацевтическая композиция по п. 44 для применения в профилактике или лечении рака, где соединение применяют в сочетании с одним или более противораковыми агентами.

46. Соединение по любому из пп. 1-36, фармацевтическая комбинация по п. 37 или фармацевтическая композиция по п. 39 для применения в профилактике или лечении гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы, рака пищевода, почки, толстой кишки, колоректального рака, рака легких, мезотелиомы или аденокарциномы легких, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака желудочно-кишечного тракта, рака яичников или рака простаты.

47. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-36 или его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, включающий:

(а) кросс-сочетание соединения формулы (А) или его защищенного производного:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) по п. 1, и Р представляет собой защитную группу или водород, и Z представляет собой металлсодержащий остаток или уходящую группу;

с соединением формулы (В) или его защищенной версией:

где R⁸, R⁹, R¹⁰, А, с имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) по п. 1, и V представляет собой металлсодержащий или металлоидсодержащий остаток или уходящую группу;

с последующей реакцией снятия защиты, подходящей для удаления защитных групп;

(b) кросс-сочетание соединения формулы (С) или его защищенного производного:

где R⁸, R⁹, R¹⁰, А, с имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) по п. 1, X представляет собой СН, Р представляет собой защитную группу или водород, L представляет собой уходящую группу;

с соединением формулы (D) или его защищенным производным:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, a, b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) по п. 1;

(c) введение в реакцию соединения формулы (K) или его защищенного производного:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Q, a, b и с имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I) по п. 1, Р представляет собой защитную аминогруппу, N,N-диметилсульфамоил или водород, L³ представляет собой уходящую группу, либо:

(i) с металлоорганическими соединениями формулы СН₃М, где М представляет собой металл в присутствии металлического катализатора с получением соединения формулы (I) по п. 1, где R¹ представляет собой -СН₃; либо

(ii) с алкилборонатом в присутствии фоторедокс катализатора, металлического катализатора, лиганда, основания и источника света с получением соединения формулы (I) по п. 1, где R¹ представляет собой -СН₂ОН;

(d) циклизацию соединения формулы (R) или его защищенных производных:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Q, а, b, с, А являются такими, как определено выше для соединений формулы (I) по п. 1, и L¹ представляет подходящую уходящую группу, с использованием гидразина или защищенного производного гидразина;

в каждом случае необязательно следует стадия снятия защиты; или

(e) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы (I) по п. 1; или

(f) взаимопревращение соединения формулы (I) по п. 1 или его защищенного производного в другое соединение формулы (I) по п. 1 или его защищенное производное; или

(g) необязательно образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) по п. 1.

48. Способ по п. 47, где

- в процессе (а):

Р представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил; и/или Z представляет собой галогенид цинка или галоген; и/или

V представляет собой борную кислоту, пинаколоборонат, галогенид магния, галогенид цинка или галоген; и/или

- в процессе (b):

Р представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил; и/или L представляет собой хлорид; и/или

- в процессе (с):

Р представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил; и/или L представляет собой галоген; и/или

М представляет собой СН₃-Zn-Hal, где Hal представляет собой галоген; и/или

металлический катализатор представляет собой 1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил) палладий (II) дихлорид; и/или

алкилборонат представляет собой (2-триметилсилил)этоксиметилтрифторборат калия; и/или

фоторедокс катализатор представляет собой [Ir{dFCF₃ppy}₂(bpy)]PF₆); и/или

металлический катализатор представляет собой комплекс диметилового эфира этиленгликоля с хлоридом никеля (II); и/или

лиганд представляет собой 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил; и/или

основание представляет собой дикалийфосфат; и/или

источник света представляет собой синий светодиод; и/или

- в процессе (d):

L¹ представляет собой галоген.