Область техники
Данное изобретение относится к бициклическим гетероарильным соединениям, полезным в качестве модуляторов гамма-секретазы, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и их применению в качестве лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения таких заболеваний, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге, как болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции в более зрелом возрасте. Если рассматривать патологию, БА характеризуется отложением амилоида во внеклеточных бляшках и внутриклеточных нейрофибриллярных клубках в головном мозге. Амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидных пептидов (пептидов Аβ), которые возникают из β-амилоидного белка-предшественника (АБП) посредством ряда этапов протеолитического расщепления. Было идентифицировано несколько форм АБП, наиболее распространенными из которых являются белки длиной 695, 75 1 и 770 аминокислот. Все они возникают из одного гена в результате дифференциального сплайсинга. Пептиды Аβ возникают из одного и того же домена АБП.
Пептиды Аβ получают из АБП в результате последовательного действия двух протеолитических ферментов, именуемых β- и γ-секретазой. Секретаза сначала расщепляется во внеклеточном домене АБП сразу за пределами трансмембранного домена (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента АБПβ (СКФβ), содержащего ТМ и цитоплазматический домен. СКФβ представляет собой субстрат для γ-секретазы, которая расщепляется в нескольких соседних положениях внутри ТМ с образованием пептидов Аβ и цитоплазматического фрагмента. Различные протеолитические расщепления, опосредованные γ-секретазой, приводят к образованию пептидов Аβ с различной длиной цепи, например Аβ38, Аβ40 и Аβ42. Последний считается более патогенным амилоидным пептидом из-за его сильной тенденции к образованию нейротоксических агрегатов. β-секретаза представляет собой типичную аспартилпротеазу.
γ-секретаза представляет собой высокомолекулярный комплекс, состоящий из четырех основных субъединиц: пресенилина (PS, включая PS1 и PS2), никастрина, дефектного белка 1 передней глотки (АРН-1) и усилителя пресенилина 2 (PEN-2). Была опубликована атомная структура γ-секретазы человека с разрешением 3,4 
(X. Bai, С. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature, 525 (2015), 212-217). Пресенилины содержат каталитический сайт и представляют группу атипичных аспартилпротеаз, которые расщепляют свои субстраты внутри ТМ и которые сами являются политопными мембранными белками. Считается, что другие важные компоненты γ-секретазы, никастрин и продукты генов aph1 и pen-2 ответственны за распознавание и рекрутирование субстрата. Доказанными субстратами γ-секретазы являются АБП и белки семейства рецепторов Notch, однако γ-секретаза обладает слабой субстратной специфичностью, и многие другие мембранные белки, не связанные с АБП и Notch, расщепляются с помощью γ-секретазы in vitro.
γ-секретазная активность является абсолютно необходимой для продуцирования пептидов Аβ. Это было показано как генетическими методами, т.е. устранением генов пресенилина, так и низкомолекулярными ингибирующими соединениями. Согласно гипотезе амилоидного каскада продуцрование и отложение Аβ является основной причиной заболевания в случае БА. Следовательно, считается, что селективное и сильное ингибирование γ-секретазы может быть полезным для профилактики и лечения БА.
Альтернативный способ лечения представляет собой модуляцию активности γ-секретазы, которая приводит к избирательному снижению продуцирования Аβ42. Это может привести к увеличению количества более коротких изоформ Аβ, таких как Аβ38, Аβ37 или других, которые не обладают или обладают пониженной способностью к агрегации и образованию бляшек и не являются нейротоксичными или обладают меньшей нейротоксичностью. Соединения, модулирующие активность γ-секретазы, включают некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и родственные аналоги (Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-216).
Многочисленные документы описывают современные знания о γ-секретазной модуляции, например, следующие публикации:
Morihara et al., J. Neurochem., 83 (2002), 1009-12
Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002), 226-54
Takahashi et al., J. Biol Chem., 278 (2003), 18644-70
Beher et al., J. Biol Chem., 279 (2004), 43419-26
Lleo et al., Nature Med., 10 (2004), 1065-6
Kukar et al., Nature Med., 11 (2005), 545-50
Perretto et al., J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20
Clarke et al., J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89
Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al., J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91
Ebke et al., J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86
Oehlich, Gijsen et al., J. Med. Chem., 54 (2011), 669-698
Li et al., Biochemistry, 52 (2013), 3197-3216
Hall et al., Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145
Bursavich et al., J. Med. Chem., 59 (2016).
Следовательно, модулирование активности γ-секретазы является многообещающей терапевтической стратегией для лечения или профилактики таких заболеваний, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге, как болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.
Существует потребность в новых соединениях, препаратах, способах лечения и терапии для лечения заболеваний и нарушений, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге. Следовательно, целью данного изобретения является предложить соединения с улучшенными терапевтическими свойствами, полезные для лечения, предотвращения или облегчения таких заболеваний и нарушений.
Сущность изобретения
Первый объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси или низший алкокси, замещенный галогеном, и R1 может быть разным, если n=2 или 3;
m равно 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где
R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;
R3 представляет собой водород или галоген;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I), описанного в данном документе, включающий реакцию соединения 5
с амином 6
где Ar, R1, n и m описаны в данном документе,
с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе и полученное по способу, описанному выше.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе. Подробное описание сущности изобретения
Следующие определения общих терминов, используемых в данном описании, применяются независимо от того, используются ли рассматриваемые термины по отдельности или в сочетании с другими группами.
Термин «низший алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к насыщенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, с одним или несколькими разветвлениями, причем алкильная группа, как правило, содержит от 1 до 7 атомов углерода («С1-7-алкил»), например метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (и-пропил), н-бутил, и-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), т-бутил (трет-бутил), изопентил, 2-этилпропил, 1,2-диметилпропил и тому подобное. Конкретные низшие алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода («С1-4-алкил»).
Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает алкильную группу, описанную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном, например CF3, CHF2, CH2F, CHFCF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2C(CH3)2CF3, CH2CF2CF3, CH(CF3)2, CH2CF3, (CH2)2CF3, (CH2)3CF3, CH(CH3)CF3, CF2CF3 и тому подобное. Предпочтительной группой является CF3.
Термин «алкокси», отдельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин «алкил» имеет ранее определенное значение, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретные «алкокси» представляют собой метокси и трет-бутокси.
Термин «низший алкокси, замещенный галогеном» обозначает низшую алкокси-группу, описанную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном.
Термин «галоген» или «галогено», отдельно или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод, а конкретно фтор, хлор или бром, конкретнее фтор или хлор. Термин «галогено» в комбинации с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, в частности замещение одним-пятью галогенами, в частности одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с такими неорганическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и такими органическими кислотами, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин.
Особенно предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Термин «защитная группа» (ЗГ) обозначает группу, которая избирательно блокирует реакционноспособный сайт в многофункциональном соединении, так чтобы можно было избирательно проводить химическую реакцию по другому незащищенному реакционноспособному сайту в понимании, традиционно связанном с ним в области синтетической химии. Защитные группы можно удалять в подходящий момент. Типовыми защитными группами являются защитные амино-группы, защитные карбокси-группы или защитные гидрокси-группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительными конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc). Типовые защитные группы и их применение в органическом синтезе описаны, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P. G.M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.
Термин «асимметрический атом углерода» или «асимметрический центр» означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в «R»- или «S»-конфигурации.
В данном тексте используются следующие сокращения:
Boc = трет-бутоксикарбонил, РН CAS = номер по реферативному журналу «Chemical Abstracts», ДХМ = дихлорметан, ДИПЭА = N,N-диизопропилэтиламин, EtOAc = этилацетат, EtOH = этанол, ЭТС = эмбриональная телячья сыворотка, ч = час(ы), Hal = галоген, ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, ИМДС = среда Дульбекко в модификации Искова, MeCN = ацетонитрил, МеОН = метанол, Me2SO = диметилсульфоксид (ДМСО), мин = минута(ы), мл = милилитр, μл = микролитр, МС = массовый спектр, NaOMe = метоксид натрия, NatBuO = трет-бутоксид натрия, н-BuLi = н-бутиллитий, NEt3 = триэтиламин (ТЭА), NМП = N-метил-2-пирролидон, ОАс = ацетокси, Pd2(dba)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), p-TsOH = п-толуолсульфоновая кислота, R = любая группа, КТ = комнатная температура, нас. водн. р-р = насыщенный водный раствор, tBuXPhos = 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, ТЭА = триэтиламин, ТФК = трифторуксусная кислота, ТГФ = тетрагидрофуран, ТГП = тетрагидропиран.
Соединения по изобретению
В первом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси или низший алкокси, замещенный галогеном, и R1 может быть разным, если n=2 или 3;
m равно 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где
R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;
R3 представляет собой водород или галоген;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте реализации изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia):
где R1, m, n и Ar описаны выше.
В одном варианте реализации изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):
где R1, m, n и Ar описаны выше.
В одном варианте реализации изобретении R1 представляет собой галоген.
В предпочтительном варианте реализации изобретения R1 представляет собой фтор или хлор.
В одном варианте реализации изобретении n равно 2 или 3.
В предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где
R2 представляет собой низший алкил или низший алкокси;
R3 представляет собой водород.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где
R2 представляет собой метил или метокси;
R3 представляет собой водород.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем:
R1 представляет собой галоген;
m равно 1 или 2;
n равно 2 или 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где
R2 представляет собой низший алкил или низший алкокси;
R3 представляет собой водород.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем:
R1 представляет собой фтор или хлор,
m равно 1 или 2;
n равно 2 или 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где
R2 представляет собой метил или метокси,
R3 представляет собой водород.
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы или смеси диастереомерных рацематов.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, выбранное из
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В более предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе и выбранное из
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с] [1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Способы получения
Способы получения соединений формулы (I), описанных в данном документе, также являются объектом данного изобретения.
Получение соединений формулы (I) по данному изобретению можно осуществлять путем последовательного или конвергентного синтеза. Способы синтеза по изобретению проиллюстрированы на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки получаемых в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в последующем описании способов, имеют значение, указанное ранее в данном документе, если не указано иное.
Если один из исходных материалов, промежуточных соединений или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционноспособными в условиях реакции одного или более реакционных этапов, соответствующие защитные группы (описанные, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут вводиться до решающего этапа с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Такие защитные группы можно удалять на более позднем этапе синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Если исходные вещества или промежуточные соединения содержат стереогенные центры, соединения формулы (I) можно получать в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделять способами, хорошо известными в данной области техники, например, хиральной ВЭЖХ, хиральной СЖХ или хиральной кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделять на антиподы с помощью диастереомерных солей путем кристаллизации с оптически чистыми кислотами или путем разделения антиподов специальными хроматографическими методами с использованием хирального адсорбента или хирального элюента. Одинаково возможно разделять исходные вещества и промежуточные соединения, содержащие стереогенные центры, с получением диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений. Применение таких диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), как правило, приводит к получению соответствующих диастереомерно/энантиомерно обогащенных соединений формулы (I).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что последовательность реакций можно менять в зависимости от реакционной способности и природы промежуточных соединений.
Конкретнее, соединения формулы (I) можно получать способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия реакций для отдельных этапов реакций известны специалисту в данной области техники. Кроме того, описанные в литературе условия реакции, влияющие на описанные реакции, можно найти, например, в: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Было обнаружено, что реакции удобно проводить в присутствии или в отсутствие растворителя. Не существует конкретных ограничений по природе предполагаемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по меньшей мере в некоторой степени. Описанные реакции могут проходить в широком диапазоне температур, а точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне от -78°С до температуры кипения. Время, необходимое для реакции, также может сильно варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы реагентов. При этом периода от 0,5 часа до нескольких суток обычно достаточно, чтобы получить описанные промежуточные соединения и соединения. Последовательность реакции не ограничена приведенной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, последовательность этапов реакции можно свободно менять.
Если исходные материалы или промежуточные соединения коммерчески не доступны или их синтез не описан в литературе, их можно получить по аналогии с существующими процедурами для близких аналогов или как описано в экспериментальном разделе.
В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (I), описанные в данном документе, могут быть получены способом, включающим реакцию соединения 5
с амином 6
где Ar, R1, пит описаны в данном документе,
с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте реализации изобретения способ по изобретению можно проводить в присутствии катализатора, например палладия, необязательно в присутствии лиганда, например 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила.
В дополнительном варианте реализации изобретения способ по изобретению может дополнительно включать этап проведения хирального разделения для получения соединений формул (Ia) и (Ib).
В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (I), где R1, n, m и Ar описаны в данном документе, и их промежуточные соединения могут быть получены аналогично литературным методикам и/или аналогично изображенным, например, на Схемах 1 и 2, соответственно.
Получение соединений формулы (I) может начинаться с алкилирования 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола 2 либо с 2-(2-бромэтокси)тетрагидропираном (если m равно 1), либо с 2-(3-бромпропокси)тетрагидропираном (если m равно 2) качестве электрофила с образованием соединения 3. Региоселективное галогенлитирование с помощью н-BuLi с последующим добавлением необязательно замещенного производного бензальдегида дает первичный спирт 4. После снятия защиты с первичного спирта 4 с помощью pTsOH может быть проведена внутримолекулярная этерификация с использованием pTsOH при высокой температуре с получением промежуточного соединения 5. Наконец, сочетание типа Бухвальда с амином 6 в присутствии палладия и лиганда дает соединения формулы (I). Для разделения энантиомеров может быть проведена препаративная хиральная ВЭЖХ.
Промежуточные соединения 6 можно синтезировать, как проиллюстрировано, например, на схеме 2, и/или по аналогии со способами, описанными в литературе.
Сочетание трет-бутил-N-[(1S,5R,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]кар6амата 7 (CAS 847862-26-4) с гетероциклическими галогенидами общей формулы Ar-Х может быть осуществлено в термических условиях в растворителе, таком как этанол или NМП, в присутствии основания, такого как Et3N, или с использованием реакций замещения в каталитических условиях (таких как, например, палладиевый (0) или медный (II) катализ) с получением промежуточных соединений 8. Снятие защиты кислотой, например трифторуксусной кислотой, дает амин 6. Гетероциклические галогениды являются либо коммерчески доступными, либо хорошо известными в литературе, поэтому их можно получить способами, известными в данной области техники.
В одном аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе и полученное по любому из способов, описанных в данном документе.
Фармацевтические композиции и введение
Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение также можно осуществлять парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов). Введение также можно осуществлять местно, например трансдермальное введение или в форме глазных или ушных капель.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут обрабатываться с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для производства фармацевтических препаратов, таких как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, драже, твердые желатиновые капсулы, инъекционные растворы или препараты для местного применения. В качестве носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.
Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы, и т.д. Однако в зависимости от природы активного вещества носители, как правило, не требуются в случае мягких желатиновых капсул.
Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, спирты, полиолы, сахароза, глюкоза, инвертный сахар, растительное масло и т.д.
Подходящими носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенезированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы, и т.д.
Подходящими носителями для препаратов для местного применения для глаз являются, например, циклодекстрины, маннит или многие другие носители и вспомогательные вещества, известные в данной области техники.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать другие имеющие терапевтическую ценность вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом данного изобретения, так же, как и способ их получения, который включает объединение одного или более соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и, если необходимо, одного или более других терапевтически ценных веществ вместе с одним или более терапевтически инертными носителями в форму для галенового введения.
Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и, конечно, будет подбираться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения подходящей будет суточная доза, составляющая от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, около 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 1-3 отдельные дозы, которые могут содержать, например, одинаковое количество. В случае местного применения препарат может содержать от 0,001% до 15% по массе лекарственного средства и требуемую дозу, которая может составлять от 0,1 до 25 мг, можно вводить либо в виде единичной дозы раз в день или в неделю, либо в виде нескольких доз (от 2 до 4) в день или нескольких доз в неделю. При этом следует понимать, что приведенный в данном документе верхний или нижний предел может быть превышен, если это показано.
Приготовление фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению
Состав таблетки (влажная грануляция)
Технология производства:
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через соответствующее помольное оборудование.
4. Добавить ингредиент 5 и перемешивать в течение трех минут; спрессовать на соответствующем прессе.
Состав капсулы
Технология производства:
1. Смешивать ингредиенты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 минут.
3. Наполнить соответствующие капсулы.
Показания
Объектом данного изобретения также является соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Как описано выше, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве модуляторов гамма-секретазы.
В одном аспекте данного изобретения предложено соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
В одном варианте реализации изобретения предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера.
В дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
В одном варианте реализации изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.
В дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
В одном варианте реализации изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.
В дополнительном аспекте данного изобретения предложен способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.
В одном варианте реализации изобретения предложен способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе. Примеры
Данное изобретение будет более понятно со ссылкой на нижеприведенные примеры. При этом формулу изобретения не следует понимать как ограниченную объемом примеров.
1) Предварительные примеры
1.1) Общее
Аналитический метод: ВЭЖХ (метод ЖХМС_быстрый градиент)
- Колонка: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2,1×30 мм, 1,8 мкм, Part. no. 959731-902
- Растворитель А: Вода 0,01% муравьиная кислота; Растворитель Б: ацетонитрил (MeCN)
- Градиенты:
1.2) Получение промежуточных соединений
1.2.1) Промежуточные соединения типа 5, с m=1
Промежуточное соединение 5-1:
2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин
Этап 1: 2-(2-6ромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (10,0 г, 7,23 мл, 47,8 ммоль, экв: 1,00) и ДИПЭА (6,18 г, 8,35 мл, 47,8 ммоль, экв: 1,00) добавляли к суспензии 3,5-ди6ром-1Н-1,2,4-триазола (10,9 г, 47,8 ммоль, экв: 1,00) в MeCN (90 мл) и затем перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 10/90 до 60/40) для получения 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (12,08 г, 33,7 ммоль, выход 70%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭР+) m/z: 356,0 [(М+Н)+].
Этап 2: H-BuLi (1,6 М в гексане, 7,04 мл, 11,3 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору 3,5-дибром-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-1,2,4-триазола (4,00 г, 11,3 ммоль, экв.: 1,00) в ТГФ (100 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при -78°С, после чего добавляли раствор 2,3,4-трифторбензальдегида (1,80 г, 11,3 ммоль, экв: 1,00) в ТГФ (30,0 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2 часов. Температуру реакционной смеси постепенно повышали до КТ и смесь гасили добавлением насыщ. водн. р-ра NH4Cl (5,00 мл). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали рассолом (2×50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 10/90 до 50/50) для получения [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанола (4,50 г, 10,2 ммоль, выход 91%) в виде маслянистой жидкости бледно-желтого цвета. МС (ЭР+) m/z: 436,1 [(М+Н)+].
Этап 3: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (402 мг, 2,11 ммоль, экв.: 0,20) добавляли к раствору [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанола (4,61 г, 10,6 ммоль, экв.: 1,00) в МеОН (143 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (95,0 мл), промывали насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (50,0 мл), органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, концентрировали и сушили в вакууме для получения 2-[3-бром-5-[гидрокси-(2,3,4-трифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-1-ил]этанола (3,42 г, 8,45 ммоль, выход 80%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета, которую использовали далее без очистки. МС (ЭР+) m/z: 354,0 [(М+Н)+].
Этап 4: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,85 г, 9,71 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору неочищенного 2-(3-бром-5-(гидрокси(2,3,4-трифторфенил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этан-1-ола (3,42 г, 9,71 ммоль, экв.: 1,00) в ксилоле (140 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником до 170°С в течение 16 часов с использованием аппарата Дина-Старка для удаления воды. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водн. р-ром Na2CO3 (50,0 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, а очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 0/100 до 60/40) давала 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин (1,37 г, 4,06 ммоль, выход 42%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭР+) m/z: 334,0 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение 5-2:
2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин
Аналогично получению промежуточного соединения 5-1; но с использованием на втором этапе 3-хлор-5-фторбензальдегида, указанный в заголовке продукт получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 334,0 [(М+Н)+].
1.2.2) Промежуточные соединения типа 5, с m=2
Промежуточное соединение 5-3:
2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин
Этап 1: 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (5,60 г, 4,25 мл, 25,1 ммоль, экв: 1,00) и ДИПЭА (3,24 г, 4,38 мл, 25,1 ммоль, экв: 1,00) добавляли к суспензии 3,5-ди6ром-1Н-1,2,4-триазола (5,69 г, 25,1 ммоль, экв: 1,00) в MeCN (50,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 20/80 до 60/40) для получения 3,5-ди6ром-1-(3-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (7,50 г, 19,7 ммоль, выход 79%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета.
Этап 2: н-BuLi (1,6 М в гексане, 4,04 г, 5,94 мл, 9,51 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору 3,5-дибром-1-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-1,2,4-триазола (3,50 г, 9,48 ммоль, экв.: 1,00) в ТГФ (110 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С, после чего добавляли раствор 3-хлор-5-фторбензальдегида (1,50 г, 9,48 ммоль, экв: 1,00) в ТГФ (25,0 мл) и перемешивание при -78°С продолжали в течение 1 ч, затем температуру постепенно повышали до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. р-ра NH4Cl (5,00 мл) и разбавили EtOAc (100 мл), промывали рассолом (2×100 мл), после чего органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 20/80 до 75/25) для получения [5-бром-2-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(3-хлор-5-фторфенил)метанола (1,94 г, 4,28 ммоль, выход 45%) в виде маслянистой жидкости бледно-желтого цвета. МС (ЭР+) m/z: 450,1 [(М+Н)+].
Этап 3: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (164 мг, 865 мкмоль, экв.: 0,20) добавляли к раствору [5-6ром-2-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(3-хлор-5-фторфенил)метанола (1,94 г, 4,32 ммоль, экв.: 1,00) в МеОН (60,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, а затем концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в ДХМ (40,0 мл), промывали насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (50 мл), органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме для получения 3-[3-бром-5-[(3-хлор-5-фторфенил)гидроксиметил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-ола (1,48 г, 3,73 ммоль, выход 86%) в виде вязкой маслянистой жидкости светло-желтого цвета, которую использовали далее без очистки. МС (ЭР+) m/z: 366,0 [(М+Н)+].
Этап 4: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (772 мг, 4,06 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору неочищенного 3-[3-бром-5-[(3-хлор-5-фторфенил)гидроксиметил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-ола (1,48 г, 4,06 ммоль, экв.: 1,00) в ксилоле (60,0 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником до 170°С в течение 17 ч с использованием аппарата Дина-Старка для удаления воды. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водн. р-ром Na2CO3 (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 20/80 до 80/20) для получения 2-6ром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепина (685 мг, 1,96 ммоль, выход 48%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭР+) m/z: 350,0 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение 5-4:
2-бром-9-(2,3-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 2,3-дифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 330,0/332,0 ([М+Н]+).
Промежуточное соединение 5-5:
2-бром-9-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 2,4-дифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 330,0 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение 5-6:
2-бром-9-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 3,5-дифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 330,1 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение 5-7:
2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 2,3,4-трифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 350,1 [(М+Н)+].
1.2.3) Промежуточные соединения типа 6
Промежуточное соединение 6-1:
(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин
Этап 1: В запаянной пробирке растворяли трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (500 мг, 2,21 ммоль) в EtOH (10 мл) и добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин (869 мг, 6,63 ммоль), а затем триэтиламин (894 мг, 1,23 мл, 8,84 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 20 мл CH2Cl2 и 20 мл воды. Органическую фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в гептане) для получения трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата в виде твердого вещества желтого цвета (496 мг, выход 71%). МС (ЭР+) m/z: 319,2 [(М+Н)+].
Этап 2: К светло-желтому раствору трет-бутил-N-(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (260 мг, 817 мкмоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли ТФК (931 мг, 629 мкл, 8,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали на ионообменной колонке (Si-SCX-2, 10 г, промывали МеОН и высвобождали МеОН (NH3 2М)) для получения (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина 6-1 (195 мг, 804 мкмоль, выход 98,5%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 219,2 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение 6-2:
(1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин
Этап 1: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 1) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (2,00 г, 8,84 ммоль) и 4-фтор-2-метоксипиридина (1,12 г, 8,84 ммоль) в запаянной пробирке при 140°С, используя NМП в качестве растворителя, в присутствии ДИПЭА (2,28 г, 3,09 мл, 17,70 ммоль), трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (1,42 г, 48%) получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 334,3 [(М+Н)+].
Этап 2: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 2) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]кар6амата (1,42 г, 4,26 ммоль) в CH2Cl2 в присутствии ТФК (7,38 г, 5,0 мл, 15,2 ммоль) (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин 6-2 (0,89 г, 89%) получали в виде твердого вещества белого цвета и сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 234,2 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение 6-3:
(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин
Этап 1: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 1) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (2,00 г, 8,84 ммоль) и 3,5-дихлорпиридазина (2,0 г, 13.4 ммоль) в запаянной пробирке при 90°С, используя EtOH в качестве растворителя, в присутствии Et3N (3,63 г, 5,0 мл, 35,9 ммоль), трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (1,71 г, 54%) получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 339,2 [(М+Н)+].
Этап 2: К раствору трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (963 мг, 2,70 ммоль) в МеОН (22 мл) в запаянной пробирке добавляли раствор NaOMe в метаноле (25%, 1,9 мл, 8,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь адсорбировали на Isolute HM-N, и колоночная хроматография давала трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (362 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 335,2 [(М+Н)+].
Этап 3: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 2) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (0,93 г, 2,72 ммоль) в CH2Cl2 в присутствии ТФК (1,12 г, 0,76 мл, 9,86 ммоль) (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин 6-3 (225 мг, 96%) получали в виде твердого вещества белого цвета и сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 235,2 [(М+Н)+].
Промежуточное соединение 6-4:
(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин
Аналогично промежуточным соединениям 6-1 и 6-2 указанное в заголовке соединение 6-4 получали в виде твердого вещества белого цвета из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата и 5-хлор-3-метилпиридазина. МС (ЭР+) m/z: 219,3 [(М+Н)+].
1.3) Общая методика 1: Реакция сочетания Бухвальда
Б запаянной пробирке к раствору промежуточного соединения 5 (1 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (10 мл) добавляли 1,1 эквивалента промежуточного соединения 6. Реакционную смесь дегазировали и добавляли NaOtBu (1,5 экв.) при КТ, и перемешивание продолжали в течение 15 минут перед добавлением tBu-Xphos (0,06 экв.) и Pd2(dba)3 (0,03 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60-80°С до завершения реакции (как правило, от 2 до 8 часов) и концентрировали в вакууме. Очистку проводили с помощью либо колоночной флэш-хроматографии, либо препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой для получения целевого продукта формулы 1.
Пример 1 и 2
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-4 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 32 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 34 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].
Пример 3 и 4
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-5 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,4 [(М+Н)+] и 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,4 [(М+Н)+].
Пример 5 и 6
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-4 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+] и 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+].
Пример 7 и 9
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-6ром-9-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-6 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 150 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+] и 153 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+].
Пример 8 и 10
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-5 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 19,7 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+] и 18,3 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)+].
Пример 11 и 12
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-6 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 17,3 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 18,9 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].
Пример 13 и 14
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 12,2 мг, МС (ЭР+) m/z: 502,3 [(М+Н)+] и 16,9 мг, МС (ЭР+) m/z: 502,3 [(М+Н)+].
Пример 15 и 16
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-4 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 102 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 82,9 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].
Пример 17 и 18
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-4 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 17 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 16 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+].
Пример 19 и 20
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,3 [(М+Н)+] и 40 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,3 [(М+Н)+].
Пример 21 и 22
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
и
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-2 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 39 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+].
Пример 23 и 24
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
и
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-1 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 21 мг, МС (ЭР+) m/z: 472,3 [(М+Н)+] и 25 мг, МС (ЭР+) m/z: 472,3 [(М+Н)+].
Пример 25 и 26
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
и
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-2 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 8 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,2 [(М+Н)+] и 9 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,2 [(М+Н)+].
Пример 27 и 28
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
и
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-1 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+] и 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+].
Пример 29 и 30
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
и
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-6ром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-2 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 13 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 14 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,2 [(М+Н)+].
Пример 31 и 32
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
и
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-1 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 19 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+] и 21 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+].
Пример 33 и 34
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 34 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 33 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].
Пример 35 и 36
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 499,3 [(М+Н)+] и 25 мг, МС (ЭР+) m/z: 499,3 [(М+Н)+].
Пример 37 и 38
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 28,3 мг, МС (ЭР+) m/z: 501,3 [(М+Н)+] и 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 501,3 [(М+Н)+].
Пример 39 и 40
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
и
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикл о[3.2.1] октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 50 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 41 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+].
2) Биологические примеры
2.1) Методика анализа: Анализ клеточной γ-секретазы
Клетки нейроглиомы Н4 человека, сверхэкспрессирующие человеческий АБП695 со шведской двойной мутацией (K595N/M596L), высевали из расчета 30000 клеток/лунку/100 мкл в 96-луночные планшеты в ИМСД, содержащую 10% ЭТС и 0,2 мг/л гигромицина В, и инкубировали при 37°С, 5% СО2.
Через 3-4 часа после посева соединения разбавляли в среде и добавляли 50 мкл в виде 1,5-кратного концентрата для достижения конечной концентрации. Инкубацию соединений проводили в течение 24 часов. Конечные дозы, как правило, находились в диапазоне от 4 мкМ и ниже, с шагом в половину логарифма, до 0,0013 мкМ, что давало кривую доза-ответ из восьми точек.
В этом анализе применяли соответствующие контроли с использованием только носителя и эталонного соединения. Конечная концентрация Me2SO составляла 0,4%.
После инкубации при 37°С, 5% СО2, надосадочную жидкость подвергали количественному определению секретируемого Аβ42 с помощью набора для анализа AlphaLisa (бета-амилоид человека 1-42 Набор: Cat# AL203C, Perkin Elmer). 20 мкл надосадочной жидкости клеточной культуры переносили в аналитический планшет. Затем добавляли 10 мкл смеси связанного с AlphaLisa улавливающего антитела и биотинилированного детектирующего антитела и инкубировали в течение 3 часов при КТ, осторожно встряхивая аналитический планшет. После дополнительного добавления 20 мкл донорных гранул аналитический планшет инкубировали в течение 30 минут при КТ и постоянном встряхивании без воздействия прямого света. Затем аналитический планшет считывали на Paradigm AlphaLisa Reader, используя встроенную программу с возбуждением при 680 нм и испусканием при 570 нм.
Затем измеренные сигналы использовали для расчета значений ИК50 для ингибирования секреции Аβ42 с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения XLfit 5.3 (от компании IDBS).
2.2) Результаты
В Таблице ниже приведены данные по ингибированию секреции Аβ42 для всех соединений:
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| МОДУЛЯТОРЫ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ | 2019 |
|
RU2797323C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСОПИПЕРИДИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ | 2005 |
|
RU2376298C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНОВ | 2011 |
|
RU2554353C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
| МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ STING И СПОСОБЫ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2020 |
|
RU2825271C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА ИЛИ ТЕТРАГИДРОПИРАНА, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ИЛИ ГИДРАТЫ, ИЛИ СОЛЬВАТЫ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФУНГИЦИДНОЕ СРЕДСТВО | 1992 |
|
RU2084439C1 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ ИНТЕГРАЗЫ | 2005 |
|
RU2381228C2 |
| АЗАБИЦИКЛИЧЕСКИЕ И ДИАЗЕПИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ | 2018 |
|
RU2795521C2 |
| ПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2451685C2 |
| ОКСАДИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА M1 И/ИЛИ M4 | 2019 |
|
RU2817018C2 |
Группа изобретений относится к соединениям формулы (I), имеющим общую формулу
или их фармацевтически приемлемым солям, также относится к способу получения соединений формулы (I), включающему реакцию соединения 5
с амином 6 
, с образованием указанных соединений формулы (I) и, при необходимости, превращению полученных соединений в их фармацевтически приемлемые соли, также относится к фармацевтической композиции для модуляции гамма-секретазы, содержащей соединения формулы (I), и терапевтически инертный носитель. Группа изобретений обеспечивает разработку соединений в качестве модуляторов гамма-секретазы и применение их в составе лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 41 пр.
1. Соединение формулы (I)
где:
R1 представляет собой галоген, и R1 может быть разным;
m равно 1 или 2;
n равно 2 или 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где:
R2 представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или низший алкокси, содержащий от 1 до 7 атомов углерода;
R3 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia):
где R1, m, n и Ar такие, как описано в п. 1.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):
где R1, m, n и Ar такие, как описано в п. 1.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой фтор или хлор.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4, где Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где:
R2 представляет собой метил или метокси;
R3 представляет собой водород.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где:
R1 представляет собой фтор или хлор,
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную из
где:
R2 представляет собой метил или метокси;
R3 представляет собой водород.
7. Соединение, выбранное из:
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, выбранное из:
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4]оксазепин-2-амина;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Способ получения соединения по любому из пп. 1-8, включающий реакцию соединения 5
где Ar, R1, n и m такие, как описано в любом из пп. 1-8, с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по любому из пп. 1-8, полученное способом по п. 13.
11. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10 для применения в качестве терапевтически активного вещества.
12. Фармацевтическая композиция для модуляции гамма-секретазы, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и 10 и терапевтически инертный носитель.
13. Соединение по любому из пп. 1-8 и 10 для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.
| WO 2018083050 A1, 11.05.2018 | |||
| WO 2018060300 A1, 05.04.2018 | |||
| WO 2012116965 A1, 07.09.2012 | |||
| RU 2011123862 А, 20.12.2012 | |||
| Устройство для предотвращения образования льда как на водовпускных решетках и затворах гидроустановок, так и непосредственно вблизи их | 1929 |
|
SU17119A1 |
