ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗАМИДА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА Российский патент 2025 года по МПК C07D209/14 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/14 C07D413/14 A61K31/506 A61K31/497 A61K31/501 A61K31/4545 A61K45/06 A61P35/00 A23L33/10 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область техники

Настоящее изобретение относится к производному бензамида, способу его получения и фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака, содержащей его в качестве активного ингредиента.

2. Описание известного уровня техники

Заболеваемость раком связана с различными факторами окружающей среды, включая химические вещества, радиацию и вирусы, а также с изменениями в онкогенах, генах-супрессорах опухолей и генах, связанных с апоптозом и репарацией ДНК. Недавнее понимание молекулярных механизмов рака позволило создать таргетную противораковую терапию, новый метод лечения.

Таргетные агенты обычно создают для таргетирования молекул, которые характерны для раковых клеток, чтобы продемонстрировать свою эффективность. Молекулярными мишенями являются гены, связанные с путем трансдукции сигнала раковых клеток, ангиогенезом, матриксом, регулятором клеточного цикла и апоптозом. В настоящее время «ингибиторы путей трансдукции сигнала», включая ингибиторы тирозинкиназы и «ингибиторы ангиогенеза», используют в качестве важных таргетных агентов при лечении рака.

Известно, что протеинтирозинкиназа играет важную роль во многих злокачественных опухолях. В частности, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецепторная тирозинкиназа семейства erbB, аномально активируется во многих эпителиально-клеточных опухолях, включая немелкоклеточную карциному легких (NSCLC), рак молочной железы, глиому, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак головы и шеи, рак желудка и рак предстательной железы, и было известно, что активация EGFR-тирозинкиназы вызывает непрерывную пролиферацию клеток, инвазию в окружающие ткани, отдаленные метастазы, образование кровеносных сосудов и увеличивает выживаемость клеток.

В частности, EGFR является одним из семейства тирозинкиназных рецепторов ErbB (EGFR, HER-2, ErbB-3, ErbB-4) и представляет собой трансмембранную тирозинкиназу, имеющую внутриклеточный домен, включающий внеклеточный лиганд-связывающий домен и тирозинкиназный домен. Когда лиганд связывается с рецептором, образующим гомодимер или гетеродимер, активируется внутриклеточная тирозинкиназа, и сигнал, стимулируемый EGFR, активирует сигнальный путь фосфатидилинозит 3-киназы (PI3K/AKT/mT0R, RAS/RAF/МАРК, JAK/STAT) (Не-патентная ссылка 1, Nat Rev Cancer 2007;7:169-81. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer).

В частности, EGFR сверхэкспрессируется более чем в половине случаев немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), и было проведено множество исследований с использованием EGFR в качестве мишени лечения. Был разработан ИТК (ингибитор тирозинкиназы) EGFR, который ингибирует активность тирозинкиназы EGFR, и типовые лекарственные средства включают гефитиниб (IRESSA™), эрлотиниб (TARCEVA™) и лапатиниб (TYKERB™, ΤYVERB™).

С другой стороны, в 2004 году сообщалось, что мутация активации EGFR коррелирует с ответом на терапию гефитинибом при немелкоклеточном раке легких (NSCLC). В частности, мутация EGFR в значительной степени классифицируется на сенсибилизирующую мутацию и резистентную мутацию, и делеция экзона 19 и точечная мутация L858R экзона 21 являются наиболее важными сенсибилизирующими мутациями, на долю которых приходится примерно 85-90%, и известно, что мутация экзона 19 имеет лучшую чувствительность к ИТК. С другой стороны, точечная мутация Т7 90М экзона 20 является наиболее важной резистентной мутацией, и известно, что она обнаруживается более чем у 50% пациентов с приобретенной резистентностью.

Идентифицированные к настоящему времени соматические мутации включают внутрирамочную делецию в экзоне 19 или вставки в экзоне 20, а также точечные мутации, при которых один остаток нуклеиновой кислоты модифицирован в экспрессируемом белке (например, L858R, G719S, G719C, G719A и L861Q).

Несмотря на первоначальные клинические эффекты гефитиниба/эрлотиниба у пациентов с NSCLC с мутациями EGFR, у большинства пациентов во время терапии этими агентами в конечном итоге развивается прогрессирующий рак. Ранние исследования образцов с рецидивами выявили вторичную мутацию EGFR, Т790М, которая делает зепитиниб и эрлотиниб неэффективными ингибиторами киназной активности EGFR. В последующих исследованиях было показано, что мутация EGFR Т7 90М была обнаружена примерно в 50% (24/48) опухолей пациентов, приобретших резистентность к гефитинибу или эрлотинибу. Эта вторичная генетическая модификация происходит в положении, аналогичном остатку «привратник» и связанному с ним вторичному аллелю резистентности у пациентов, получающих ингибиторы киназы (например, Τ315Ι в ABL при резистентном к иматинибу CML).

Давно известно, что мутация EGFR, EGFR_de119 или EGFR_L858R, является основной причиной немелкоклеточного рака легких и рака головы и шеи, и терапевтические лекарственные средства для них, Иресса и Тасеба, были разработаны и в настоящее время используются в клинических исследованиях. Однако при применении этих лекарственных средств у пациентов наблюдалась приобретенная резистентность, приводящая к вторичным мутациям EGFR, обусловленным структурой лекарственного средства, и также было обнаружено, что это является основной причиной фактической лекарственной резистентности. При использовании ингибиторов EGFR первого поколения в среднем в течение 10 месяцев возникает приобретенная резистентность, мутация Т790М, расположенная в привратнике киназы EGFR, и ингибиторы EGFR первого поколения становятся не эффективны. То есть происходит двойная мутация EGFR_de119_Т790М или EGFR_L858R_T790M, и традиционные терапевтические агенты не демонстрируют эффективности.

На основании этих фактов возникла необходимость разработки лекарственных средств 2 и 3 поколения с превосходной лекарственной эффективностью и новой структурой.

За последние 10 лет были обнаружены различные новые кандидаты на лекарственные средства 3 поколения, которые оказывают влияние на двойную мутацию EGFR Т790М, и продолжаются клинические исследования, и наиболее продвинутым из них является AZD9291 транснациональной фармацевтической компании AstraZeneca. Однако сообщалось, что резистентность к AZD9291 возникает примерно через 10 месяцев, что приводит к потере эффективности лекарственного средства AZD9291, и, в частности, сообщалось о резистентности к тройным мутациям, включая C797S.

Соответственно, существует потребность в разработке ингибиторов, которые демонстрируют относительно низкое ингибирование EGFR дикого типа и более высокое ингибирование специфических активированных или резистентных мутантных форм EGFR.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предложение производного бензамида, способного предотвращать или лечить рак путем ингибирования мутации EGFR.

Другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака, содержащей производное бензамида в качестве активного ингредиента.

Другой целью настоящего изобретения является предложение функционального продукта лечебного питания, предназначенной для профилактики или облегчения рака, включающего производное бензамида в качестве активного ингредиента.

Другой целью настоящего изобретения является предложение комбинированного состава для профилактики или лечения рака, содержащего производное бензамида в качестве активного ингредиента.

Для достижения вышеуказанных целей, в одном аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль.

[Формула 1]

В формуле 1

Χ, Υ и Ζ независимо представляют собой атомы углерода или азота;

R¹ представляет собой -Н, -ОН, галоген, C_1-10 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C_1-10 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-10 алкилсульфанил, циано, амино, C_1-10 алкиламино или 5-6-членный гетероарил;

R² представляет собой замещенный С_6-10 арил или замещенный 5-10-членный гетероарил,

где замещенный С_6-10 арил или замещенный 5-10-членный гетероарил независимо представляет собой замещенный арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного C_1-10 алкила и незамещенного или замещенного 4-10 членного полностью или частично насыщенного гетероциклоалкила,

где замещенный С_1-10 алкил замещен 5-6-членным гетероциклоалкилом, в котором 1 или 2 С_1-5 алкила замещены замещенным амино,

замещенный 4-10-членный полностью или частично насыщенный гетероциклоалкил представляет собой 4-10-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, галогена, C_1-5 алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами, C_1-5 алкила, замещенного 5-6-членным гетероциклоалкилом, C_1-5 алкокси, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-5 алкилсульфанила, циано, амино, незамещенного или замещенного 1 или 2 C_1-5 алкилами, 5-6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного C_1-5 алкилом, C_1-5 алкоксикарбонила, 5-6-членного гетероарила, С_6-10 ариламинокарбонила и C_1-5 алкокси-C_1-5 алкокси-С_6-10 арила;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой -ОН, галоген или C_1-15 алкокси;

R⁵ представляет собой -Н, -ОН, галоген, С_1-4 алкил или С_1-4 алкокси; и

R⁶ представляет собой -Н, -ОН, галоген, С_1-4 алкил или С_1-4 алкокси.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или лечения рака.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает композицию функционального продукта лечебного питания, содержащую соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или облегчения рака.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает комбинированный состав, содержащий соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или облегчения рака.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЙ ЭФФЕКТ

Производное бензамида, предложенное в одном аспекте настоящего изобретения, может быть использовано для профилактики или лечения рака путем ингибирования мутации EGFR, и может эффективно использоваться в качестве противоракового агента, поскольку оно проявляет значительный синергический эффект при совместном введении с антагонистом EGFR, таким как цетуксимаб.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Далее настоящее изобретение описано подробно.

Варианты осуществления настоящего изобретения могут быть модифицированы в различных других формах, и объем настоящего изобретения не ограничивается вариантами осуществления, описанными ниже. Специалистам в данной области техники, имеющим средний уровень знаний в этой области, хорошо понятно, что варианты осуществления настоящего изобретения даны для более точного объяснения настоящего изобретения.

Кроме того, «включение» одного элемента в описание не исключает других элементов, но может включать другие элементы, если специально не указано иное.

Термин «алкилен», «алкенил» или «алкил» включает прямые или разветвленные насыщенные углеводородные остатки, если не указано иное. Например, «С_1-6 алкил» относится к алкилу, имеющему основную цепь из 1-6 атомов углерода. В частности, С_1-6 алкил может включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, втор-пентил, неопентил, гексил и подобные.

Термин «циклоалкил», если не указано иное, включает карбоциклические группы, содержащие атомы углерода. Например, «С_3-8 циклоалкил» относится к циклоалкилу с основной цепью из 3-8 атомов углерода. В частности, С_3-8 циклоалкил может включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

Термин «гетероциклоалкил», если не указано иное, включает одновалентный насыщенный остаток, состоящий из 1-3 колец, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из Ν, О или S. Два или три кольца могут включать мостиковый, конденсированный или спирогетероциклоалкил.

Термин «гетероарил», если не указано иное, может включать ароматические радикалы с одним кольцом или двумя или тремя конденсированными кольцами, имеющие одно или несколько ароматических колец, содержащих 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О или S.

В одном аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль.

[Формула 1]

В формуле 1,

Χ, Υ и Ζ независимо представляют собой атомы углерода или азота;

R¹ представляет собой -Н, -ОН, галоген, C_1-10 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C_1-10 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-10 алкилсульфанил, циано, амино, C_1-10 алкиламино или 5-6-членный гетероарил;

R² представляет собой замещенный С_6-10 арил или замещенный 5-10-членный гетероарил,

где замещенный С_6-10 арил или замещенный 5-10-членный гетероарил независимо представляет собой замещенный арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного C_1-10 алкила и незамещенного или замещенного 4-10 членного полностью или частично насыщенного гетероциклоалкила,

где замещенный C_1-10 алкил замещен 5-6-членным гетероциклоалкилом, в котором 1 или 2 С_1-5 алкила замещены замещенным амино,

замещенный 4-10-членный полностью или частично насыщенный гетероциклоалкил представляет собой 4-10-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, галогена, С_1-5 алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами, С_1-5 алкила, замещенного 5-6-членным гетероциклоалкилом, С_1-5 алкокси, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами, нитро, С_1-5 алкилсульфанила, циано, амино, незамещенного или замещенного 1 или 2 С_1-5 алкилами, 5-6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного С_1-5 алкилом, C_1-5 алкоксикарбонила, 5-6-членного гетероарила, С_6-10 ариламинокарбонила и C_1-5 алкокси-С_1-5 алкокси-С_6-10 арила;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой -ОН, галоген или C_1-15 алкокси;

R⁵ представляет собой -Н, -ОН, галоген, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси; и

R⁶ представляет собой -Н, -ОН, галоген, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси.

В другом аспекте,

Χ, Υ и Ζ независимо представляют собой атомы углерода или азота;

R¹ представляет собой -Н, -ОН, галоген, C_1-5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C_1-5 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-5 алкил сульфанил, циано, амино, C_1-5 алкиламино или 5-6-членный гетероарил;

R² представляет собой замещенный С_6-10 арил или замещенный 5-6-членный гетероарил,

где замещенный С_6-10 арил или замещенный 5-6-членный гетероарил независимо представляет собой арил или гетероарил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного C_1-5 алкила и незамещенного или замещенного 4-8-членного полностью или частично насыщенного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N,

где замещенный С_1-5 алкил замещен 6-членным гетероциклоалкилом, в котором 2 С_1-5 алкила замещены замещенным амино,

замещенный 4-8-членный полностью или частично насыщенный гетероциклоалкил представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, галогена, С_1-5 алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами, С_1-5 алкила, замещенного 5-6-членным гетероциклоалкилом, С_1-5 алкокси, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами, нитро, С_1-5 алкилсульфанила, циано, амино, незамещенного или замещенного 1 или 2 С_1-5 алкилами, 5-6-членного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного С_1-5 алкилом, С_1-5 алкоксикарбонила, 5-6-членного гетероарила, С_6-10 ариламинокарбонила и C_1-5 алкокси-C_1-5 алкокси-С_6-10 арила;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой -ОН, галоген или C_1-10 алкокси;

R⁵ представляет собой -Н, -ОН или галоген; и

R⁶ представляет собой -Н, галоген, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси.

В другом аспекте,

Χ, Υ и Ζ независимо представляют собой атомы углерода или азота;

R¹ представляет собой -Н, -ОН, галоген, C_1-5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C_1-5 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-5 алкил сульфанил, циано, амино, C_1-5 алкиламино или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один N;

R² представляет собой замещенный фенил или замещенный 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один N,

где замещенный фенил или замещенный 6-членный гетероарил независимо представляет собой фенил или гетероарил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного С_1-3 алкила и незамещенного или замещенного 4-8-членного полностью или частично насыщенного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один N,

где замещенный С_1-3 алкил замещен 6-членным гетероциклоалкилом, в котором 2 С_1-3 алкила замещены замещенной аминогруппой,

замещенный 4-8-членный гетероциклоалкил представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН, С_1-3 алкила, незамещенного или замещенного 5-6-членным гетероциклоалкилом, амино, незамещенного или замещенного 1 или 2 C_1-3 алкилами, 5-6-членного гетероцикло алкила, незамещенного или замещенного C_1-3 алкилом, С_1-4 алкоксикарбонила, 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один N, фениламинокарбонила и C_1-3 алкокси-С_1-3 алкоксифенила;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой -ОН, галоген или С_1-5 алкокси;

R⁵ представляет собой -Н, -ОН или галоген; и

R⁶ представляет собой -Н, галоген, С_1-4 алкил или С_1-4 алкокси.

В другом аспекте,

Χ, Υ и Ζ независимо представляют собой атомы углерода или азота;

R¹ представляет собой -Н, -F, -Cl, -ОН, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF, изопропил, трет-бутил, -SCH₃, -NO₂, -CN или имидазол,

R² представляет собой

R³ представляет собой -F или -Cl;

R⁴ представляет собой -ОН или -ОСН₃;

R⁵ представляет собой -Н, -ОН, -F, -Cl, С_1-4 прямой или разветвленный алкил или С_1-4 прямой или разветвленный алкокси; и

R⁶ представляет собой -Н, -ОН, -F, -Cl, С_1-4 прямой или разветвленный алкил или С_1-4 прямой или разветвленный алкокси.

Предпочтительно,

X представляет собой атомы углерода или азота;

Υ и Ζ представляют собой атомы углерода;

R¹ представляет собой -Н, -F, -Cl, -ОН, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃, изопропил, трет-бутил, -SCH₃, -NO, -CN или имидазол,

R² представляет собой

R³ представляет собой -F;

R⁴ представляет собой -ОН или -ОСН₃;

R⁵ представляет собой -Н; и

R⁶ представляет собой -Н, -F или -Cl.

Предпочтительно соединение, представленное формулой 1, может представлять собой соединение, представленное формулой 2 ниже.

[Формула 2]

В формуле 2, Χ, Υ, Ζ, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо имеют значения, определенные в формуле 1 выше.

В другом аспекте,

X представляет собой атомы углерода или азота;

Υ и Ζ представляют собой атомы углерода;

R¹ представляет собой -Н, -F, -Cl, -ОН, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃, изопропил, трет-бутил, -SCH₃, -NO₂, -CN или имидазол;

R² представляет собой

R³ представляет собой -F;

R⁴ представляет собой -ОН или -ОСН₃;

R⁵ представляет собой -Н; и

R⁶ представляет собой -Н, -F или -Cl.

Наиболее предпочтительно, соединение, представленное формулой 1, может представлять собой любое соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений.

(1) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(2) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-изопропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(3) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(4) (R)-4'-(4-амино пиперидин-1-ил)-5-(трет-бутил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(5) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(6) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(7) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-нитро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(8) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(9) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-циано-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(10) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(11) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(12) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(13) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(1Н-имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(14) (R)-2-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)фенил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид;

(15) (R)-2-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)фенил)-Ν-((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид;

(16) (R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(17) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(18) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(19) (R)-3-(б-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(20) (R)-3-(б-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(21) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(22) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-3'-фтор-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(23) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(24) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-2'-фтор-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(25) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(26) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((6-фтор-1Н-индол-2-ил)(5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(27) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((6-хлор-1Н-индол-2-ил)(5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(28) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(29) (R)-4'- (4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(30) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(31) (S)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(32) 4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(33) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиридин-2-ил)-Ν-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(34) (R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(35) трет-бутил (R)-4-(2-(3-(((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

(36) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(37) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(38) N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(4-пропил-1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид;

(39) 3-[5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид;

(40) N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид;

(41) N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-[4-(1-метил-4-пиперидил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил]бензамид;

(42) (R)-3-(5-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид;

(43) (R)-3-(6-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид;

(44) 3-[5-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид;

(45) (R)-3-(5-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(46) N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(47) (R)-3-(5-(4-(1Η-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(48) (R)-3-(5-(4-(lH-l,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(49) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид;

(50) (R)-3-(5-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(51) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(52) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(53) 3-[5-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид;

(54) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(55) (R)-1-(2-(3-(((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид;

(56) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид;

(57) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(58) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперидин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(59) (R)-3-(5-(3-аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(60) 3-(5-((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(61) 3-(5-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил) метил)-5-метилбензамид; и

(62) (R)-3-(5-(азетидин-3-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид.

Соединение, представленное формулой 1 настоящего изобретения, может быть использован в форме фармацевтически приемлемой соли, где соль предпочтительно представляет собой кислотно-аддитивную соль, образованную фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. В настоящем документе, кислотно-аддитивная соль может быть получена из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, азотистая кислота и фосфористая кислота; нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно/дикарбоксилаты, фенилзамещенные алканоаты, гидроксиалканоаты, алкандиоаты, ароматические кислоты и алифатические/ароматические сульфоновые кислоты; или органических кислот, таких как трифторуксусная кислота, ацетат, бензойная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, винная кислота и фумаровая кислота. Примеры фармацевтически нетоксичных солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутилат, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, кабакат, фумарат, малиат, бутин-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутилат, цитрат, лактат, гидроксибутилат, гликолят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и манделят.

Кислотно-аддитивную соль по настоящему изобретению можно получить обычным способом, известным специалистам в данной области техники. Например, производное, представленное формулой 1, растворяют в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид и ацетонитрил, к которому добавляют органическую кислоту или неорганическую кислоту для индуцирования осаждения. Затем осадок фильтруют и сушат с получением соли. Или растворитель и избыток кислоты дистиллируют при пониженном давлении и сушат с получением соли. Или осадок кристаллизуют в органическом растворителе, чтобы получить то же самое.

Фармацевтически приемлемая соль металла может быть получена с использованием основания. Соль щелочного металла или щелочноземельного металла получают следующими способами: растворением соединения в избытке раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла; фильтрованием нерастворимой соли соединения; выпариванием оставшегося раствора и его сушкой. При этом соль металла предпочтительно получают в фармацевтически подходящей форме соли натрия, калия или кальция. И соответствующую соль серебра получают реакцией соли щелочного или щелочноземельного металла с соответствующей солью серебра (например, нитратом серебра).

Кроме того, настоящее изобретение включает не только соединение, представленное формулой 1, но также его фармацевтически приемлемую соль и сольват, оптический изомер или гидрат, возможно, полученные из него.

Термин «гидрат» относится к соединению или его соли по настоящему изобретению, содержащему стехиометрическое или не стехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами. Гидрат соединения, представленного формулой 1 настоящего изобретения, может содержать стехиометрическое или не стехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами. Гидрат может содержать 1 эквивалент или более воды, предпочтительно, 1-5 эквивалентов воды. Гидрат можно получить кристаллизацией соединения, представленного формулой 1, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли из воды или растворителя, содержащего воду.

Термин «сольват» относится к соединению или его соли по настоящему изобретению, содержащему стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные растворители для этого включают растворители, которые являются летучими, нетоксичными и/или пригодными для введения людям.

Термин «изомер» относится к соединению или его соли по настоящему изобретению, имеющему одинаковую химическую формулу или молекулярную формулу, но структурно или пространственно отличающееся. Такие изомеры включают структурные изомеры, такие как таутомеры, R или S изомеры, имеющие асимметричный углеродный центр, стереоизомеры, такие как геометрические изомеры (транс, цис), и оптические изомеры (энантиомеры). Все эти изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.

Соединение, представленное формулой 1, можно получить по следующим общим формулам, а общие формулы 1 и 2, соответствующие способу получения соединения примера 1, показаны ниже.

Общая Формула 1:

Схема 1. Реагенты и условия: а) (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид, этоксид титана(IV), ТГФ, кт, 17 ч; (b) 1-(фенилсульфонил)-1Н-индол, н-BuLi, ТГФ, от -78°С до кт, 3 ч; (с) 5 N NaOH, МеОН, кипячение с обратным холодильником, в течение ночи; (d) 4 N HCl растворенный в диоксане, МеОН, кт, 1 ч.

Общая Формула 2:

Схема 2. Реагенты и условия: (а) метил-3-бром-5-метилбензоат, 4-гидроксифенилбороновая кислота, дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), карбонат калия, диоксан, вода, -78°С, 1,5 ч (b) ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, пиридин, дихлорметан, кт, 3 ч; (с) трет-бутилпиперидин-4-илкарбамат, Ruphos Pd G1, Cs₂CO₃, диоксан, 110°С, в течение ночи; (d) NaOH, диоксан, 110°C, в течение ночи; (е) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гидроксибензотриазол, триэтиламин, CH₂Cl₂, кт, в течение ночи; (f) 1 Μ BBr₃, растворенный в CH₂Cl₂, от 0°С до кт, 30 мин.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или лечения рака.

При этом соединение может ингибировать мутацию EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) для профилактики или лечения рака. На данный момент мутация EGFR представляет собой по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из EGFR L858R/T790M и EGFR L858R/T790M/C797S.

Соединение, представленное формулой 1 настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально или парентерально и использовать в обычных формах фармацевтического состава. То есть соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно приготовить для перорального или парентерального введения путем смешивания с обычно используемыми разбавителями или эксципиентами, такими как наполнители, разбавители, связующие агенты, смачивающие агенты, разрыхлители и поверхностно-активные вещества. Твердые составы для перорального применения представляют собой таблетки, пилюли, порошки, гранулы и капсулы. Эти твердые составы получают путем смешивания одного или нескольких соединений с одним или несколькими подходящими эксципиентами, такими как крахмал, карбонат кальция, сахароза или лактоза, желатин и т.д. За исключением простых эксципиентов, можно использовать смазывающие агенты, например стеарат магния, тальк и т.д. Жидкие составы для перорального введения представляют собой суспензии, растворы, эмульсии и сиропы, и вышеупомянутые составы могут содержать различные эксципиенты, такие как смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы и консерванты, в дополнение к обычно используемым простым разбавителям, таким как вода и жидкий парафин. Составы для парентерального введения представляют собой стерилизованные водные растворы, водонерастворимые эксципиенты, суспензии и эмульсии.

Водонерастворимые эксципиенты и суспензии могут содержать, помимо активного соединения или соединений, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолат и т.д.

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно вводить парентерально, и парентеральное введение включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию или внутригрудную инъекцию.

В настоящее время, чтобы получить соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в виде состава для парентерального введения, соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль смешивают со стабилизатором или буферным агентом в воде с получением раствора или суспензии, которую затем составляют в виде ампул или флаконов. Композиция по настоящему изобретению может быть стерилизована и дополнительно содержит консерванты, стабилизаторы, смачиваемые порошки или эмульгаторы, соли и/или буферы для регулирования осмотического давления и другие терапевтически полезные материалы, и композиция может быть составлена путем обычного способа смешивания, гранулирования или нанесения покрытия.

Примерами составов для перорального введения являются таблетки, пилюли, твердые/мягкие капсулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, эликсиры, пастилки и т.д. Эти составы могут включать разбавители (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин) и смазывающие агенты (например, диоксид кремния, тальк, стеарат и его магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль) в дополнение к активному ингредиенту. Таблетки могут включать связующие агенты, такие как алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозаа натрия и/или поливинилпиролидон, и, при необходимости, в него могут быть дополнительно включены разрыхлители, такие как крахмал, агароза, альгиновая кислота или ее натриевая соль или азеотропные смеси и/или абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения вводят в фармацевтически эффективной дозе.

Термин «фармацевтически эффективная доза» означает количество, достаточное для лечения заболевания с разумным соотношением польза/риск, применимым к медицинскому лечению или улучшению. Эффективный уровень дозы зависит от таких факторов, как тип и степень тяжести, возраст, пол субъекта, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственному средству, время введения, путь введения и скорость выведения, продолжительность лечения, сопутствующие лекарственные средства и другие факторы, хорошо известные в области медицины. Например, эффективная доза включает от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг или от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг. Верхний предел дозы фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть выбран специалистами в данной области техники в пределах подходящего диапазона.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает композицию функционального продукта лечебного питания, содержащую соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактика или облегчения рака.

Соединение, представленное формулой 1 настоящего изобретения, может быть добавлено в чистом виде или в смеси с другими пищевыми компонентами в соответствии с традиционным способом. Соотношение смешивания активных ингредиентов можно регулировать в зависимости от цели использования (профилактика или облегчение). В общем, соединение по настоящему изобретению предпочтительно добавляют в пищу или напитки в количестве 0,1-90 массовых частей от общей массы пищевого продукта. Однако, если для поддержания здоровья и гигиены или регулирования состояния здоровья требуется длительное введение, содержание может быть ниже, чем указано выше, но может быть приемлемо и более высокое содержание, поскольку было доказано, что соединение по настоящему изобретению очень безопасно.

Кроме того, композиция оздоровительного напитка по настоящему изобретению может дополнительно включать различные ароматизаторы или натуральные углеводы и т.д., как и другие напитки. Вышеуказанные природные углеводы могут представлять собой один из моносахаридов, таких как глюкоза и фруктоза; дисахаридов, таких как мальтоза и сахароза; полисахаридов, таких как декстрин и циклодекстрин, и сахарных спиртов, таких как ксилит, сорбит и эритрит. Кроме того, в качестве подсластителя могут быть включены натуральные подсластители (тауматин, экстракт стевии, например ребаудиозид А, глицирризин и т.д.) и синтетические подсластители (сахарин, аспартам и т.д.). Содержание природного углевода, предпочтительно, составляет 1-20 г, и более предпочтительно, 5-12 г в 100 г композиции по настоящему изобретению.

В дополнение к ингредиентам, упомянутым выше, соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, может включать различные питательные вещества, витамины, минералы (электролиты), ароматизаторы, включая натуральные ароматизаторы и синтетические ароматизаторы, красители и наполнители (сыр, шоколад и т.д.), пектиновую кислоту и ее соли, альгиновую кислоту и ее соли, органические кислоты, защитные коллоидные загустители, регуляторы рН, стабилизаторы, антисептики, глицерин, спирты, карбонизаторы, которые раньше добавляли в газированные напитки, и т.д. Кроме того, соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, может содержать натуральный фруктовый сок и мякоть фруктов для производства фруктовых сокосодержащих напитков и овощных напитков.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает комбинированный препарат, содержащий соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для профилактики или лечения рака.

В настоящее время, комбинированный препарат представляет собой препарат, в котором по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из компонентов, описанных ниже, вводят в комбинации с соединением, представленным формулой 1.

Кроме того, описанное в настоящем документе противораковое лечение может применяться в качестве монотерапии или может включать обычное хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию или иммунотерапию в дополнение к соединению настоящего изобретения. Такую химиотерапию можно проводить одновременно, последовательно или отдельно с лечением с использованием соединения по настоящему изобретению, при этом для химиотерапии можно использовать одну или несколько из следующих категорий противораковых агентов.

(i) Антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, например, алкилирующие агенты (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевина); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидин, такой как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин С, дактиномицин и митрамицин); митотические ингибиторы (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);

(ii) Ингибиторы пролиферации клеток, например, антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ацетат ципротерона), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусереллин), прогестероны (например, ацетат мегестрола), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксиместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;

(iii) Ингибиторы инвазии [например, ингибиторы киназы с-Src, такие как 4 -(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин [AZD0530 (саракатиниб); WO 01/94341], N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и бозутиниб (SKI-606), и ингибиторы металлопротеиназ, такие как маримастат, ингибиторы рецептора активатора плазминогена урокиназного типа или антитела к гепаране];

(iv) Ингибиторы факторов роста (например, антитела к фактору роста и антитела к рецепторам фактора роста, такие как анти-erbB2 антитело трастузумаб [Herceptin™], анти-EGFR антитело панитумумаб, анти-erbB1 антитело цетуксимаб [Эрбитукс, С225] и любое антитело к фактору роста или рецептору фактора роста, описанное в литературе [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-299]; ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы EGFR, такие как как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD1839), N-(3-этинилфенил)-б,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-Ν-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), N-(2-[2-диметиламиноэтилметиламино]-5-{[4-(1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}-4-метоксифенил)проп-2-енамид (осимертиниб, AZD9291), ингибиторы тирозинкиназы erbB2, такие как лапатиниб); ингибиторы фактора роста гепатоцитов; ингибиторы фактора роста инсулина; ингибиторы фактора роста тромбоцитов, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треониновой киназы (например, ингибиторы передачи сигналов Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы клеточной передачи сигналов через MEK и/или AKT киназу, ингибиторы c-kit, ингибиторы киназы abl, ингибиторы киназы PI3, ингибиторы киназы Plt3, ингибиторы киназы CSF-1R, ингибиторы киназы рецептора IGF (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы аврора-киназы (например, AZD1152, РН739358, VX-680, MLN8054, R763, МР235, МР529, VX-528 и АХ39459) и ингибиторы циклин-зависимых киназ, такие как ингибиторы CDK2 и/или CDK4);

(v) Ингибиторы ангиогенеза, такие как те, которые ингибируют эффект фактора роста эндотелия сосудов [например, антитело против фактора роста эндотелиальных клеток сосудов бевацизумаб (Avastin™) и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы VEGF, такие как вандетаниб (ZD6474), ваталаниб (РТК787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 из WO 00/47212), например, соединения, описанные в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354, и соединения, действующие по другим механизмам (например, линомид, ингибитор интегрина αvβ3 и ангиостатин)];

(vi) агенты, повреждающие сосуды, такие как Комбретастатин А4 и соединения, описанные в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;

(vii) антагонисты рецептора эндотерина, такие как зивотентан (ZD4054) или атразентан;

(viii) антисмысловая терапии, например, против мишеней, перечисленных выше, такая как ISIS 2503 и анти-ras антисмысловая;

(ix) Подходы генной терапии (например, подходы к замене аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, подходы GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), такие как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы, и подходы для повышения резистентности пациента к химиотерапии или лучевой терапии, например генной терапии с мультилекарственной резистентностью); и

(x) Подходы иммунотерапии (например, подходы in vitro и in vivo для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, например, подходы, использующие трансфекцию цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие фактор, подходы к снижению анергии Т-клеток, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как дендритные клетки, трансфицированные цитокинами, подходы с использованием линий опухолевых клеток, трансфицированных цитокинами, подходы с использованием анти-идиотипических антител, подходы к снижению действия иммунодепрессивных клеток, таких как регуляторные Т-клетки, клетки-супрессоры миелоидного происхождения или IDO (индоламин-2,3-дезоксигеназа), экспрессирующая дендритные клетки, и подходы с использованием противораковых вакцин, состоящих из белков или пептидов, полученных из опухолеассоциированных антигенов, таких как NY-ESO-1, MAGE-3, WT1 или Her2/neu).

Таким образом, в следующем аспекте настоящего изобретения, предложен фармацевтический продукт для комбинированного лечения рака, содержащий соединение формулы (I), как определено выше, и дополнительный противоопухолевый агент, как определено выше.

В этом аспекте настоящего изобретения предложен фармацевтический продукт для комбинированного лечения рака, содержащий соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительный противоопухолевый агент, как определено выше.

В данном описании, когда термин «комбинированное лечение» используется в отношении комбинированной терапии, следует понимать, что он может означать одновременное, раздельное или последовательное введение. Значение «комбинированного введения» следует интерпретировать аналогично «комбинированному лечению». В одном аспекте настоящего изобретения, «комбинированное лечение» относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения, «комбинированное лечение» относится к раздельному введению. В дополнительном аспекте настоящего изобретения, «комбинированное лечение» относится к последовательному введению. Если введение является последовательным или раздельным, задержка введения второго компонента должна быть такой, чтобы не была потеряна польза от эффекта, возникающего в результате применения комбинации. Таким образом, в одном варианте осуществления, последовательное лечение включает введение каждого компонента комбинации в течение 11 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени составляет 10 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени составляет 9 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени составляет 8 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени составляет 7 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени находится в пределах 6 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени находится в пределах 5 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени находится в пределах 4 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени находится в пределах 3 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени находится в пределах 2 дней. В другом варианте осуществления, указанный период времени находится в пределах 24 часов. В другом варианте осуществления, указанный период времени находится в пределах 12 дней.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способ лечения рака, который включает стадию введения фармацевтической композиции или композиции функционального продукта лечебного питания, содержащей соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, нуждающемуся субъекту.

В другом аспекте настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль для применения в профилактике или лечении рака.

В другом аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение предлагает применение соединения, представленного формулой 1, его оптического изомера, его сольвата, его гидрата или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака.

Производное бензамида, предложенное в аспекте настоящего изобретения, может быть использовано для профилактики или лечения рака путем подавления мутации EGFR, и демонстрирует заметное синергическое действие на противораковую активность при введении в комбинации с антагонистом EGFR, таким как Цетуксимаб, так что его можно эффективно используется в качестве противоракового агента. Вышеизложенное подтверждается примерами и экспериментальными примерами, описанными ниже.

В способе или применении может быть применено подробное описание фармацевтической композиции, описанной выше.

Далее настоящее изобретение будет подробно описано с помощью следующих примеров и экспериментальный примеров. Однако следующие примеры и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, и содержание настоящего изобретения не ограничивается ими.

Общая Формула 1:

Схема 1. Реагенты и условия: а) (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид, этоксид титана (IV), ТГФ, кт, 17 ч; (b) 1-(фенилсульфо нил)-1Н-индол, н-BuLi, ТГФ, от -78°С до кт, 3 ч; (с) δ N NaOH, МеОН, кипячение с обратным холодильником в течение ночи; (d) 4 N HCl, растворенный в диоксане, МеОН, кт, 1 ч.

Пример получения 1]

(S, E)-N-(5-фтор-2-метоксибензнлиден) -2-метилпропан-2-сульфинамид

Смесь 5-фтор-2-метоксибензальдегида (26,7 г, 173 ммоль) и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (20,0 г, 165 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) с этоксидом титана (IV) (75,3 г, 330 ммоль). Реакционную колбу герметично закрывают мембраной, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 4 часов. Реакционную смесь экстрапируют этилацетатом и водой. Слой этилацетата собирают, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют, и растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (гексан/ EtOAc, 10:1), заполненной силикагелем с получением (S,Е)-N-(5-фтор-2-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (40,6 г).

95% выход: ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,03 (д, J=2, 4 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, J=9, 1, 7,7, 3,2 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=9,1, 4,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3H), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС: 274,3 [М+Н⁺].

[Пример получения 2]

(S)-N-((R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

При -78°С, н-бутиллитий добавляют по каплям к раствору 1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (56,0 г, 218 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (200 мл). После проведения реакции при -78°С в течение 1 часа, туда добавляют раствор (S,Е)-N-(5-фтор-2-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида [Пример получения 1] (40,0 г, 155 ммоль) растворенного в ТГФ (200 мл), и смесь перемешивают при -78°С в течение 2 часов. Реакцию заканчивают добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl к смеси, с последующей экстракцией винилацетатом. Слой этилацетата собирают, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют.Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (CH₂Cl₂/EtOAc, 10:1) заполненной силикагелем с получением (S)-N-((R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида [Пример получения 2] в виде белого твердого вещества (79,0 г, 98%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,15 (дд, J=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,76-7,69 (м, 2Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7, 42-7,30 (м, 3H), 6,98 (ддд, J=8,9, 7,7, 3,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J=9, 0, 4,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=0, 9 Гц, 1Н), 6,72 (дд, J=9, 1, 3,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3H), 1,26 (с, 9Н); ЖХ-МС: 531,6 [М+Н⁺].

[Пример получения 3]

(S)-N-((R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

NaOH, растворенный в воде (8 N, 69,6 г, 768 ммоль, 96,0 мл) добавляют к раствору (S)-N-((R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (79,0 г, 154 ммоль), растворенного в метаноле (700 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь перемешивают при 80°С в течение 24 часов и затем охлаждают при комнатной температуре. Туда добавляют водный раствор. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают водой и МеОН и сушат с получением (S)-N-((R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида [Пример получения 3] в виде белого твердого вещества (50,5 г, 87%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,83 (д, J=2,50 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=3,31, 8,94 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J=3,38, 8,63 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=4,25, 9,26 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3H), 1,17 (с, 9Н).

[Пример получения 4]

(R)-(5-фтор-2-метоксифенил) (1Н-индол-2-ил)метанамин

При комнатной температуре, 4 N HCl, растворенный в диоксане (0,16 мл, 0,32 ммоль) добавляют к раствору (S)-N-((R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида [Пример получения 3] (51,0 г, 135 ммоль), растворенного в метаноле (500 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток отверждают диэтиловым эфиром и фильтруют с получением (R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метанамина [Пример получения 4] (желтое твердое вещество) с выходом 97%.

¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,59 (дт, J=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,13 (м, 3H), 7,07 (ддд, J=8,1, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 6,62 (т, J=0,9 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,97 (с, 3H), 3,68 (с, 3H);ЖХ-МС: 391,4 [М+Н⁺].

Общая формула 2:

Схема 2. Реагенты и условия: (а) метил 3-бром-5-метилбензоат, 4-гидроксифенилбороновая кислота, дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II), карбонат калия, диоксан, вода, -78°С, 1,5 ч (b) ангирид трифторметансульфоновой кислоты, пиридин, дихлорметан, кт, 3 ч; (с) трет-бутил пиперидин-4-ил карбамат, Ruphos Pd Gl, Cs₂CO₃, диоксан, 110°С, в течение ночи; (d) NaOH, диоксан, 110°С, в течение ночи; (е) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гидроксибензотриазол, триэтиламин, CH₂Cl₂, кт, в течение ночи; (f) 1 М BBr₃ растворенный в CH₂Cl₂, 0°С до кт, 3 0 мин.

[Пример получения 5]

метил 4'-гидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат

4-Гидроксифенилбороновую кислоту (108 мг, 0,79 ммоль), метил 3-бром-5-метилбензоат (150 мг, 0,65 ммоль), дихлорид [1,1'-бис (дифенилфосфино) ферроцен] палладия (II) (4 8 мг, 0,066 ммоль) и карбонат калия (181 мг, 1,3 ммоль) дегазируют в диоксане/Н₂О (2,5/0,5 мл) в течение 10 минут. Перемешиваемую суспензию нагревают до 100°С в течение 1,5 ч, разбавляют этилацетатом, и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают ЖХСД с получением 4'-гидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата [Пример получения 5] в виде желтого твердого вещества (120 мг, 75%).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,07 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 6,99-6, 96 (м, 2Н), 5,94 (шс, 1Н), 3,98 (с, 3H), 2,47 (с, 3H); ЖХ-МС: 243,2 [М+Н⁺].

[Пример получения 6]

метил 5-метил-4'-(((трифторметил)сульфонил)окси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат

При комнатной температуре, пиридин (0,052 мл, 0,64 ммоль) добавляют к раствору метил 4'-гидрокси-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (10 0 мг, 0,41 ммоль) и ангирида трифторметансульфоновой кислоты (128 мг, 0,45 ммоль), растворенного в безводном дихлорметане. Смесь перемешивают в течение 3 часов. Остаток экстрагируют водой и бикарбонатом натрия, и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенное соединение очищают ЖХСД с получением метил 5-метил-4'-(((трифторметил) сульфонил) окси)-[1,1'-бифенил] -3-карбоксилата [Пример получения 6] в виде желтого твердого вещества (102 мг, 66%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,06 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,69-7,67 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 3,96 (с, 3H), 2,49 (с, 3H); ЖХ-МС: 375,3 [М+Н⁺].

[Пример получения 7]

метил 4'-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат

4-(Трет-бутоксикарбониламино) пиперидин (61,1 мг, 0,31 ммоль), метил 5-метил-4'-(((трифторметил) сульфонил) окси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат [Пример получения 6] (104 мг, 0,28 ммоль), Ruphos Pd G1 (22,7 мг, 0,028 ммоль) и карбонат цезия (81,4 мг, 0,025 ммоль) дегазируют в безводном 1,4-диоксане (2,5 мл) в течение 10 минут. Перемешиваемую суспензию нагревают при 110°С в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением метил 4'-(4-((трет-бутоксикарбонил) амино)пиперидин-1-ил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата [Пример получения 7] (желтое твердое вещество), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. (65 мг, 55%)

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,06 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 4,57-4,47 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,77-3,67 (м, 2Н), 2, 96-2,89 (м, 2Н), 2,47 (с, 3H), 2,11-2,07 (м, 2Н), 1, 63-1,53 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н); ЖХ-МС: 425,5 [М+Н⁺].

[Пример получения 8]

4'-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота

При комнатной температуре, NaOH (5,6 мг, 0,14 ммоль) добавляют к раствору метил 4'-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (58,9 мг, 0,14 ммоль) растворенного в диоксане. Смесь нагревают при 110°С и перемешивают в течение 12 часов. 1 N хлористоводородную кислоту добавляют до достижения рН смеси 2. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат с получением 4'-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты [Пример получения 8] в виде желтого твердого вещества (45 мг, 19%).

[Пример получения 9]

трет-бутил (R)-(1-(3'-(((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамат

Триэтиламин (0,017 мл, 0,12 ммоль) добавляют к раствору (R)-(5-фтор-2-метоксифенил) (1Н-индол-2-ил)метанамина [Пример получения 4] (30 мг, 0,11 ммоль), 4'-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты [Пример получения 8] (45 мг, 0,11 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (17 мг, 0,11 ммоль), и гидроксибензотриазола (15 мг, 0,11 ммоль), растворенного в CH₂Cl₂ при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи. Остаток экстрагируют водой и бикарбонатом натрия, и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Неочищенное соединение очищают ЖХСД с получением трет-бутил (R)-(1-(3'-(((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамата [Пример получения 9] в виде желтого твердого вещества (48 мг, 66%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,87 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,36 (м, 5Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20-6,99 (м, 7Н), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,90 (с, 3H), 3,72-3,66 (м, 2Н), 2,95-2, 89 (м, 2Н), 2,47 (с, 3H), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н); ЖХ-МС: 663,8 [М+Н⁺].

[Пример 1]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

1 М трибромид бора, растворенный в дихлорметане (0,20 мл) медленно добавляют к трет-бутил (R)-(1-(3'-(((5-фтор-2-метоксифенилгидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамату [Пример получения 9] (45 мг, 0, 068 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, туда добавляют бикарбонат натрия при 0°С для завершения реакции. Туда добавляют тетрагидрофуран вместе с насыщенным раствором соли. Собранный органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают PTLC с получением (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида [Пример 1] (11 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (шс, 1Н), 9,27 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,55-7, 62 (м, 3H), 7,43 (д, J=7, 88 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 6,90-7, 06 (м, 5Н), 6,87-6,87 (м, 1Н), 6,78-6, 88 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 3,67-3, 73 (м, 2Н), 2,74-2,81 (м, 2Н), 2,65-2,71 (м, 1Н), 2,46 (шс, 1Н), 2,41 (с, 3H), 1,71-1,83 (м, 2Н), 1,23-1,37 (м, 2Н); ЖХ-МС: 549,6 [М+Н⁺].

[Пример 2]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-изопропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-изопропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 2] (3 4%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1]; ЖХ-МС: 577,7 [М+Н⁺].

[Пример 3]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 3] (53%) получают способом, аналогичным способу, описанному в

[Примере 1].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,16 (с, 1Н), 9,28 (д, J=8, 4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,18-6,99 (м, 6Н), 6,96 -6,92 (м, 1Н), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,72-3,70 (м, 2Н), 2,80-2,74 (м, 3H), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,38-1, 30 (м, 2Н); ЖХ-МС: 565,6 [М+Н⁺].

[Пример 4]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(трет-бутил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперндин-1-ил)-5-(трет-бутил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 4] (16%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1]; ЖХ-МС: 591,7 [М+Н⁺].

[Пример 5]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 5] (22%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,16 (с, 1Н), 9,41 (д, J=8, 0 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,66-7 60 (м, 5Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=3,2, 9,6 Гц, 1Н), 7,06-6,92 (м, 6Н), 6,88-6,81 (м, 3H), 5,97 (с, 1Н), 3,77-3,74 (м, 2Н), 2,83-2,77 (м, 3H), 1,82-1,79 (м, 2Н), 1,36-1,30 (м, 2Н); ЖХ-МС: 553, 6 [М+Н⁺].

[Пример 6]

4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

4'-(4-Аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 6] (2%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07-11,21 (м, 1Н), 9,51-9,62 (м, 1Н), 8,33-8,45 (м, 1Н), 8,10-8,15 (м, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,05 (с, 2Н), 6,94-6,97 (м, 1Н), 6,83-6, 88 (м, 1Н), 6,78-6,82 (м, 1Н), 6,62-6, 69 (м, 1Н), 5,96-6,00 (м, 1Н), 5,29-5,32 (м, 2Н), 1, 99-2, 04 (м, 1Н), 1,93-1,98 (м, 2Н), 1,82-1,91 (м, 2Н), 1,42-1,46 (м, 4Н), 0,83 (с, 2Н); ЖХ-МС: 603,6 [М+Н⁺].

[Пример 7]

4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-нитро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

4'-(4-Аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-нитро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 7] (3%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08-11,25 (м, 1Н), 9,60-9,75 (м, 1Н), 8,58-8, 65 (м, 2Н), 8,48-8,56 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,73 (д, J=9,01 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 6,92-7,10 (м, 5Н), 6,82-6,90 (м, 2Н), 5,91-6,01 (м, 1Н), 3,75-3,82 (м, 2Н), 2,76-2,91 (м, 3H), 2,41-2,47 (м, 1Н), 1,75-1,88 (м, 2Н), 1,32-1, 43 (м, 2Н), 1,24 (с, 2Н); ЖХ-МС: 580,6 [М+Н⁺].

[Пример 8]

4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

4'-(4-Аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-пидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5- (метилтио)-[1,1'--бифенил]-3-карбоксамид [Пример 8] (2%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,04-11,16 (м, 1Н), 9,22-9,39 (м, 1Н), 7,92 (т, J=1,44 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=1,50 Гц, 1Н), 7,56-7,64 (м, 3H), 7,42 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0, 69, 8,07 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 7,00-7,08 (м, 3H), 6,91-6,99 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 3,74 (щд, J=12,76 Гц, 2Н), 3,70-3,71 (м, 1Н), 2,75-2,86 (м, 3H), 2,75-2,76 (м, 1Н), 2,57 (с, 3H), 2,44 (с, 1Н), 1,74-1,86 (м, 2Н), 1,33-1,40 (м, 2Н), 1,24 (с, 2Н); ЖХ-МС: 581,7 [М+Н⁺].

[Пример 9]

4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-циано-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-циано-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 9] (2%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,04-11,24 (м, 1Н), 9,39-9,61 (м, 1Н), 8,43-8,46 (м, 1Н), 8,21-8,30 (м, 2Н), 7,65-7,73 (м, 2Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 6,92-7,09 (м, 5Н), 6,84-6,89 (м, 1Н), 6,81 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 3,80-3,85 (м, 2Н), 2,96-3,07 (м, 1Н), 2,79-2,89 (м, 2Н), 1,96-2,03 (м, 1Н), 1,81-1,89 (м, 2Н), 1,41-1,51 (м, 2Н), 0,81-0,90 (м, 2Н); ЖХ-МС: 660,6 [М+Н⁺].

[Пример 10]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 10] (15%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,16 (шс, 1Н), 9,46 (шд, J=8,00 Гц, 1Н), 8,13 (т, J=1,50 Гц, 1Н), 7,81-7,86 (м, 2Н), 7,63 (д, J=9,01 Гц, 2Н), 7,40-7,47 (м, 1Н), 7,33 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=3, 19, 9,69 Гц, 1Н), 7,00-7,06 (м, 3H), 6,92-6,99 (м, 2Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 6,80 (д, J=1,00 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,73 (шд, J=12,76 Гц, 2Н), 2,70-2,83 (м, 3H), 1,77 (шдд, J=2,94, 12,57 Гц, 2Н), 1,24-1,36 (м, 2Н); ЖХ-МС: 570,0 [М+Н⁺].

[Пример 11]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 11] (8%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,18 (шс, 1Н), 9,53 (шд, J=8,00 Гц, 1Н), 8,26 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,88 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=7,74 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=3,19, 9,69 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 3H), 6,92-6,99 (м, 2Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 3,73 (шкв, J=13,01 Гц, 1Н), 2,72-2,84 (м, 3H), 1,77 (шд, J=9,88 Гц, 2Н), 1,27-1,36 (м, 2Н); ЖХ-МС: 619,6 [М+Н⁺].

[Пример 12]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

После получения промежуточного соединения способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1], (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-метоксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 12] (8%) получают в качестве побочного продукта [Примера 11].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,22 (с, 1Н), 9,58 (д, J=8,26 Гц, 1Н), 8,26 (т, J=1,44 Гц, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,66 (д, J=9,01 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,17 (кв, J=1,00 Гц, 1Н), 7,08-7,12 (м, 1Н), 7,02-7,08 (м, 3H), 6,92-6,97 (м, 1Н), 6,86 (д, J=8, 13 Гц, 1Н), 5,90-5,92 (м, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,70-3,76 (м, J=12,76 Гц, 2Н), 2,75-2,84 (м, 3H), 1,74-1,81 (м, 2Н), 1,27-1,35 (м, 2Н); ЖХ-МС: 633,6 [М+Н⁺].

[Пример 13]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-(1Н-имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(1Н-имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 13] (44%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,17 (шс, 1Н), 9,44 (шд, J=7,38 Гц, 1Н), 8,42 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,02 (т, J=1,38 Гц, 1Н), 8,00 (т, J=1,63 Гц, 1Н), 7,91 (т, J=1,25 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,88 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=3,13, 9,63 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 7,02-7,07 (м, 3H), 6,92-7,02 (м, 2Н), 6,81-6,89 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,71-3,77 (м, 2Н), 2,69-2,88 (м, 3H), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,25-1,39 (м, 2Н); ЖХ-МС: 601,6 [М+Н⁺].

[Пример 14]

(R)-2-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)фенил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид

(R)-2-(4- (4-амино пиперидин-1-ил) фенил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид [Пример 14] (12%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,19 (шс, 1Н), 9,60 (шд, J=7,75 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=5,00 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,01 (д, J=9,00 Гц, 2Н), 7,65 (дд, J=1,50, 5,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,38 (шд, J=4,75 Гц, 1Н), 7,30-7, 36 (м, 1Н), 7,19 (дд, J=3, 13, 9,63 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 4Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 3,76 (шд, J=12,76 Гц, 2Н), 2,71-2,86 (м, 3H), 1,78 (шд, J=10,26 Гц, 2Н), 1,26-1,37 (м, 2Н); ЖХ-МС: 536, 6 [М+Н⁺].

[Пример 15]

(R)-2-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)фенил)-N-((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид

(R)-2-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)фенил)-N-((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид [Пример 15] (16%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,22 (с, 1Н), 9,64 (д, J=8,26 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=5,12 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,01 (д, J=9,01 Гц, 2Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 4Н), 6,93-6,98 (м, 1Н), 6,86 (д, J=8,13 Гц, 1Н), 5,92-5,95 (м, 1Н), 3,81 (с, 3H), 3,76 (шд, J=12,88 Гц, 2Н), 2, 70-2,86 (м, 3H), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,27-1,36 (м, 2Н); ЖХ-МС: 550,6 [М+Н⁺].

[Пример 16]

(R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил) пиримидин-5-ил)-N-((5-фтор-2-пидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-N-((5-фтор-2-пидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 16] (31%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (шс, 1Н), 9,21 (шд, J=8,50 Гц, 1Н), 8,72-8,79 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0,75, 8,00 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=3,19, 9,69 Гц, 1Н), 7,03 (дт, J=1,25, 7,57 Гц, 1Н), 6,91-7,01 (м, 2Н), 6,85 (дд, J=4,88, 8,88 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,13 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,50-4,61 (м, 2Н), 3,01-3,10 (м, 2Н), 2,81-2,91 (м, 1Н), 2,42 (с, 3H), 1,74-1,81 (м, 2Н), 1,12-1,22 (м, 2Н); ЖХ-МС: 550,6 [М+Н⁺].

[Пример 17]

(R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 17] (16%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (шс, 1Н), 9,27 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,75 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (шс, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,88 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,39-7,44 (м, 2Н), 7,33 (дд, J=0,69, 8,07 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=3,25, 9,76 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,19, 7,60 Гц, 1Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 6,80-6,87 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,76 (шд, J=12,63 Гц, 2Н), 2,80-2,87 (м, 2Н), 2,71-2,79 (м, 1Н), 2,43 (с, 3H), 1,76-1,83 (м, 2Н), 1,30-1,38 (м, 2Н); ЖХ-МС: 550,6 [М+Н⁺].

[Пример 18]

(R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил) пиразин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 18] (46%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (шс, 1Н), 9,24 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 8,70-8,75 (м, 1Н), 8,41 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 8,27-8,34 (м, 1Н), 7,92-7,97 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=8,13 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=3,25, 9,76 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,25, 7,57 Гц, 1Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 6,85 (дд, J=4,82, 8,82 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 2,95-3,09 (м, 2Н), 2,79-2,88 (м, 1Н), 2,43 (с, 3H), 1,62-1,85 (м, 2Н), 1,17-1,33 (м, 2Н); ЖХ-МС: 551,6 [М+Н⁺].

[Пример 19]

(R)-3-(6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 19] (83%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,14 (шс, 1Н), 9,25 (шс, 1Н), 8,50 (д, J=2,50 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,88 (дд, J=2,56, 8,94 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,42 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=8,00 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=3,06, 9,69 Гц, 1Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 6,90-7,00 (м, 3H), 6,78-6,87 (м, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 4,23 (шд, J=12,76 Гц, 2Н), 2, 88-2, 98 (м, 2Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,41 (с, 3H), 1,75 (шд, J=12,38 Гц, 2Н), 1,15-1,24 (м, 2Н); ЖХ-МС: 550,6 [М+Н⁺].

[Пример 20]

(R)-3-(6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 20] (72%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,08-11,21 (м, 1 Н), 9,25-9,45 (м, 1 Н) 8,00-8,11 (м, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 7,96 (д, J=9,76 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1 Н), 7,30-7,45 (м, 3 Н), 7,18-7,26 (м, 1 Н), 6,95 (шд, J=6,88 Гц, 3 Н), 6,83 (с, 2 Н), 6,00 (с, 1 Н), 5,97-5,97 (м, 1 Н), 4,24-4,40 (м, 2 Н), 3,00-3,13 (м, 2 Н),, 2,80-2,89 (м, 1 Н), 2,42-2,46 (м, 3 Н), 1,74-1,84 (м, 2 Н), 1,20-1,29 (м, 2 Н); ЖХ-МС: 551,6 [М+Н⁺].

[Пример 21]

(R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 21] (24%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (40 0 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (шс, 1Н), 9,29 (шд, J=8,63 Гц, 1Н), 8,57-8,61 (м, 3H), 8,24 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7, 88 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,96 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,25, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 6,79-6,87 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,82 (шд, J=13,01 Гц, 2Н), 2,86-2,92 (м, 2Н), 2,75-2,81 (м, 1Н), 2,44 (с, 3H), 1,76-1,85 (м, 2Н), 1,28-1,36 (м, 2Н); ЖХ-МС: 551,6 [М+Н⁺].

[Пример 22]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-3'-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-3'-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 22] (59%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (шс, 1Н), 9,27 (шд, J=8,50 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=7,72 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=3, 13, 9,63 Гц, 1Н), 7,11 (т, J=8,94 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=l, 13, 7,57 Гц, 1Н), 6,91-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,89 (м, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 3,37-3,41 (м, 2Н), 2,79-2,90 (м, 1Н), 2, 69-2,76 (м, 2Н), 2,42 (с, 3H), 1, 77-1,84 (м, 2Н), 1,34-1,49 (м, 2Н); ЖХ-МС: 567,6 [М+Н⁺].

[Пример 23]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 23] (56%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,09 (шс, 1Н), 9,18 (шд, J=8,50 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,41 (д, J=7,63 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=0,75, 8,13 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,20 (дд, J=3,25, 9,76 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,02 (дт, J=1,19, 7,54 Гц, 1Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 6,78-6,87 (м, 4Н), 5,97 (с, 1Н), 3,66 (шд, J=12,76 Гц, 2Н), 2,72-2,77 (м, 2Н), 2,67-2,71 (м, 1Н), 2,40 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,72-1, 80 (м, 2Н), 1,26-1, 36 (м, 1Н); ЖХ-МС: 563, 6 [М+Н⁺].

[Пример 24]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-2'-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-2'-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 24] (55%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (шс, 1Н), 9,22 (шд, J=8,00 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,32 (т, J=8,01 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=3,19, 9,69 Гц, 1Н), 7,03 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 6,78-6,87 (м, 4Н), 5,98 (с, 1Н), 3,73 (шд, J=12, 8 Гц, 2Н), 2,77-2,86 (м, 2Н), 2,71-2,77 (м, 1Н), 2,41 (с, 3H), 1,76 (шд, J=13,13 Гц, 2Н), 1,23-1,33 (м, 2Н); ЖХ-МС: 567,6 [М+Н⁺].

[Пример 25]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-3',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 25] (50%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (шс, 1Н), 9,25 (шд, J=8,13 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,40-7,53 (м, 3H), 7,32 (т, J=7,73 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=3,19, 9,69 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,03 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 6, 79-6, 88 (м, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 3,05 (шд, J=12,13 Гц, 2Н), 2,59-2,69 (м, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,77-1,84 (м, 2Н), 1,36-1, 48 (м, 2Н); ЖХ-МС: 563, 6 [М+Н⁺].

[Пример 26]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((6-фтор-1Н-индол-2-ил)(5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((6-фтор-1Н-индол-2-ил) (5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 26] (47%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,21 (шс, 1Н), 9,27 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,56-7,60 (м, 3H), 7,42 (дд, J=5,50, 8,63 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 7,08 (дд, J=2,31, 10,07 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=9,01 Гц, 2Н), 6,93-6,98 (м, 1Н), 6,77-6,88 (м, 3H), 5,98 (с, 1Н), 3,70 (щд, J=12,76 Гц, 2Н), 2,67-2,81 (м, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,23-1,37 (м, 2Н); ЖХ-МС: 5 67,6 [М+Н⁺].

[Пример 27]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((б-хлор-1Н-индол-2-ил)(5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((6-хлор-1Н-индол-2-ил)(5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 27] (45%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,31 (шс, 1Н), 9,29 (шд, J=8,63 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,59 (шд, J=8,50 Гц, 3H), 7,44 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,22 (шдд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 6,92-7,07 (м, 5Н), 6,78-6,92 (м, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 3,78-3,80 (м, 2Н), 2,78-2,81 (м, 2Н), 2,41 (с, 3H), 1,85-1,91 (м, 2Н), 1,44-1,51 (м, 2Н); ЖХ-МС: 584,0 [М+Н⁺].

[Пример 28]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 28] (3%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10, 50-11,24 (м, 1Н), 8,93-9,33 (м, 1Н), 7,42 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,24-7,35 (м, 3H), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,09-7,16 (м, 3H), 7,00-7,06 (м, 1Н), 6,91-7,00 (м, 4Н), 6,78-6,86 (м, 1Н), 6,68-6,76 (м, 1Н), 5,96-6,14 (м, 1Н), 3,93-4,08 (м, 2Н), 3,40 (с, 1Н), 2,62-2,77 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,72-1,86 (м, 2Н), 1,25-1,43 (м, 2Н); ЖХ-МС: 549, 6 [М+Н⁺].

[Пример 29]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-55-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-4-метил-[1, 1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 29] (4%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,77-11,21 (м, 1Н), 9,07-9,28 (м, 1Н), 7,61 (д, J=1,88 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8, 75 Гц, 3H), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,10-7,18 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,00 (д, J=9,01 Гц, 2Н), 6,95 (шд, J=8,00 Гц, 2Н), 6,79-6,88 (м, 1Н), 6,67-6,77 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,87-4,06 (м, 2Н), 3,38-3,41 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,69-1,85 (м, 2Н), 1,22-1,39 (м, 2Н); ЖХ-МС: 549,6 [М+Н⁺].

[Пример 30]

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 30] (9%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10, 83-11,27 (м, 1Н), 9,04-9,32 (м, 1Н), 7,76-7,83 (м, 2Н), 7,29-7,43 (м, 3H), 7,23 (д, J=8,63 Гц, 3H), 7,01 (с, 5Н), 6,76-6,87 (м, 2Н), 5,97 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 3,68 (шд, J=12,63 Гц, 2Н), 3,37-3,42 (м, 1Н), 2,64-2,81 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,26-1,39 (м, 2Н); ЖХ-МС: 549,6 [М+Н⁺].

[Пример 31]

(S)-4'- (4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-56-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

(S)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 31] (53%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (шс, 1Н), 9,25 (шд, J=8,51 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,54-7,62 (м, 3H), 7,42 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0,81, 8,07 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 6,91-7,06 (м, 6Н), 6,79-6,87 (м, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 3, 65-3, 74 (м, 2Н), 2,69-2,81 (м, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,73-1,83 (м, 2Н), 1,25-1,37 (м, 2Н); ЖХ-МС: 549,6 [М+Н⁺].

[Пример 32]

4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид

4'-(4-Аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид [Пример 32] (31%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (шс, 1Н), 9,26 (шд, J=8,50 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54-7,63 (м, 3H), 7,42 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,76 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=3,19, 9,69 Гц, 1Н), 6,91-7,05 (м, 5Н), 6,79-6,87 (м, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 3,69 (шд, J=12, 63 Гц, 2Н), 2,70-2,80 (м, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,24-1,37 (м, 2Н); ЖХ-МС: 549, 6 [М+Н⁺].

[Пример 33]

(R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиридин-2-ил) -N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(R)-3-(5 (4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 33] (23%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (шс, 1Н), 9,26 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,13 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,90-6,99 (м, 2Н), 6,80-6,88 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,14 (шд, J=12, 01 Гц, 2Н), 2,69-2,79 (м, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,83 (шд, J=10,88 Гц, 2Н), 1,35-1, 48 (м, 2Н); ЖХ-МС: 564, 6 [М+Н⁺].

[Пример 34]

(R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 34] (13%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,91-11,23 (м, 1Н), 9,05-9,28 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,65-7,89 (м, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31 (шд, J=0,75 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 7,03 (шд, J=1,00 Гц, 1Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 6,85 (шд, J=4, 88 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,95-6,04 (м, 1Н), 4,51-4,60 (м, 2Н), 2,96-3,03 (м, 2Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,37-2,43 (м, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,10-1,20 (м, 2Н); ЖХ-МС: 565,6 [М+Н⁺].

[Пример 35]

трет-бутил (R)-4-(2 (3-(((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил (R)-4-(2-(3-(((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат [Пример 35] (82%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,08-11,13 (м, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,29 (д, J=8,63 Гц, 1Н), 8,62 (с, 3H), 8,25 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,43 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,67 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1l,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6, 80-6, 88 (м, 2Н), 6,00 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 3,46-3,53 (м, 4Н), 3,28-3,32 (м, 4Н), 2,44 (с, 3H), 1,43 (с, 9Н); ЖХ-МС: 637,7 [М+Н⁺].

[Пример 36]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид [Пример 36] (11%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 9,65 (шс, 1Н), 9,28 (д, J=8,63 Гц, 1Н), 8,55-8,63 (м, 3H), 8, 23-8, 26 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0,75, 8,13 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,19, 7,60 Гц, 1Н), 6,91-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 6,00 (т, J=1,00 Гц, 1Н), 3,19-3,25 (м, 4Н), 2,81-2,89 (м, 4Н), 2,43-2, 46 (м, 3H); ЖХ-МС: 537,7 [М+Н⁺].

[Пример 37]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид [Пример 37] (54%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,28 (д, J=8,63 Гц, 1Н), 8,58-8,66 (м, 3H), 8,22-8,26 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,26 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), 5,99-6,02 (м, 1Н), 4,02 (шд, J=12,26 Гц, 2Н), 2,78-2,94 (м, 5Н), 2,44 (с, 3H), 1,92 (шс, 2Н), 1,64 (шд, J=10,13 Гц, 2Н), 1,05-1,16 (м, 6Н); ЖХ-МС: 551,6 [М+Н⁺].

[Пример 38]

N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(4-пропил-1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид

N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(4-пропил-1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид [Пример 38] (18%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,07-11,15 (м, 1Н), 9,59-9,76 (м, 1Н), 9,22-9,31 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,25 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 6,91-7,07 (м, 4Н), 6,84-6,88 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,98-6,03 (м, 1Н), 2,75-2,83 (м,4Н), 2,42-2,45 (м, 3H), 1,72-1,80 (м, 2Н), 1,39-1,47 (м, 1Н), 1,33 (шс, 2Н), 1,23 (шт, J=7,44 Гц, 4Н), 0,91-0,92 (м, 1Н), 0,89 (т, J=7,13 Гц, 3H)); ЖХ-МС: 557,7 [М+Н⁺].

[Пример 39]

3-[5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид

3-[5-[4-(Диметиламино)-1-пиперидил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид[Пример 39] (7%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 9,38 (шс, 1Н), 8,61 (шд, J=8,00 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,12-8,19 (м, 3H), 7,66 (с, 1Н), 7,52 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,12 (т, J=7,16 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 6,97 (дд, J=2,81, 8,82 Гц, 1Н), 6,81-6,92 (м, 2Н), 6,70 (шд, J=7, 13 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,62 (щд, J=12,63 Гц, 1Н), 3,45-3,54 (м, 2Н), 2,60-2,74 (м, 2Н), 2,35 (с, 3H), 2,33 (с, 6Н), 2,26(ддд, J=4,00, 7,72, 14, 66 Гц, 1Н), 1,88 (шд, J=12, 13 Гц, 1Н), 1,78 (шд, J=12,63 Гц, 1Н), 1,52-1,65 (м,1Н), 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,28 (шс, 1Н); ЖХ-МС: 578,7 [М+Н⁺].

[Пример 40]

N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид

N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид [Пример 40] (24%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,28 (д, J=8, 63 Гц, 1Н), 8,56-8,63 (м, 3H), 8,24 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7, 75 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=2, 94, 9,69 Гц, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 2,44 (с, 3H), 1,40-1,81 (м, 7Н); ЖХ-МС: 536,61 [М+Н⁺].

[Пример 41]

N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-[4-(1-метил-4-пиперидил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил] бензамид

N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-[4-(1-метил-4-пиперидил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил]бензамид [Пример 41] (10%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (с, 1Н), 9,68 (шс, 1Н), 9,28 (д, J=8,51 Гц, 1Н), 8,56-8,64 (м, 3H), 8,24 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8, 13 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 7,01-7,07 (м, 1Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,29 (шс, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,79 (щд, J=11,51 Гц, 2Н), 2,67 (шдд, J=1,88, 3,63 Гц, 1Н), 2,62-2,66 (м, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,17-2,23 (м, 1Н), 2,14 (с, 3H), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,74 (шд, J=11,51 Гц, 2Н), 1,37-1,50 (м, 2Н); ЖХ-МС: 634,76 [М+Н⁺].

[Пример 42]

(R)-3-(5-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид [Пример 42] (84%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (с, 1Н), 9,66 (шс, 1Н), 9,29 (д, J=B,51 Гц, 1Н), 8,54-8,60 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,94-8,05 (м, 1Н), 7,78-7,86 (м, 2Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=3,13, 9,63 Гц, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,91-7,01 (м, 2Н), 6,81-6,91 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,47-3,54 (м, 2Н), 2,83 (шд, J=11,38 Гц, 2Н), 2,43-2,48 (м, 3H), 2,16 (с, 6Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 1,96 (шт, J=10,82 Гц, 2Н), 1,71 (шд, J=12,01 Гц, 2Н), 1,30-1,47 (м, 2Н); ЖХ-МС: 592,7 [М+Н⁺].

[Пример 43]

(R)-3-(6-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(6-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил) пиридин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид [Пример 43] (90%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,12 (с, 1Н), 9,66 (шс, 1Н), 9,29 (д, J=8,51 Гц, 1Н), 8,54-8,60 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,94-8,05 (м, 1Н), 7,78-7,86 (м, 2Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=3,13, 9,63 Гц, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,91-7,01 (м, 2Н), 6,81-6,91 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3, 47-3,54 (м, 2Н), 2,83 (шд, J=11,38 Гц, 2Н), 2,43-2,48 (м, 3H), 2,16 (с, 6Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 1,96 (шт, J=10,82 Гц, 2Н), 1,71 (шд, J=12,01 Гц, 2Н), 1,30-1,47 (м, 2Н); ЖХ-МС: 592,7 [М+Н⁺].

[Пример 44]

3-[5-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид

3-[5-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид [Пример 44] (86%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,14 (шс, 1Н), 9,31 (шд, J=8,13 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,17-8,24 (м, 3Н), 7,76 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7, 75 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=2,69, 9,69 Гц, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 6,78-6, 87 (м, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 3,58-3,64 (м, 1Н), 3,45-3,53 (м, 3Н), 3,00 (шдд, J=4,25, 9, 63 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 1,74 (квд, J=6, 05, 12,12 Гц, 1Н); ЖХ-МС: 537,6 [М+Н+].

[Пример 45]

(R)-3-(5-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 45] (96%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,28 (д, J=8, 63 Гц, 1Н), 8,58-8,66 (м, 3Н), 8,22-8, 26 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7, 88 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,26 (дд, J=3, 13, 9,76 Гц, 1Н), 7, 02-7,08 (м, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), 5, 99-6, 02 (м, 1Н), 4,02 (шд, J=12, 26 Гц, 2Н), 2,78-2,94 (м, 5Н), 2,44 (с, 3Н), 1,92 (шс, 2Н), 1,64 (шд, J=10,13 Гц, 2Н), 1,05-1,16 (м, 6Н); ЖХ-МС: 607,7 [М+Н+].

[Пример 46]

N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(3-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(3-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)пиримидин-2-ил)бензамид [Пример 46] (91%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8, 63 Гц, 1Н), 8,66-8,67 (м, 1Н), 8,65-8, 66 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8, 44-8, 45 (м, 1Н), 8, 42-8, 43 (м, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 8,19-8,24 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=0,75, 8, 00 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 5,99-6,02 (м, 1Н), 3, 35-3,43 (м, 3Н), 3,07 (шс, 2Н), 2,53 (шс, 6Н), 2,44 (с, 3Н), 2,09 (шс, 1Н), 1,90 (шд, J=11,63 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,72 (шд, J=11,51 Гц, 1Н); ЖХ-МС: 577,6 [М+Н+].

[Пример 47]

(R)-3-(5-(4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-пидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-(4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-пидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 47] (86%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8, 63 Гц, 1Н), 8,66-8,67 (м, 1Н), 8,65-8, 66 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8, 44-8, 45 (м, 1Н), 8, 42-8, 43 (м, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 8,19-8,24 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=0,75, 8, 00 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 5,99-6,02 (м, 1Н), 3, 35-3,43 (м, 3Н), 3,07 (шс, 2Н), 2,53 (шс, 6Н), 2,44 (с, 3Н), 2,09 (шс, 1Н), 1,90 (шд, J=11,63 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,72 (шд, J=11,51 Гц, 1Н); ЖХ-МС: 601,6 [М+Н+].

[Пример 48]

(R)-3-(5-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 48] (78%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8, 63 Гц, 1Н), 8,66-8,67 (м, 1Н), 8,65-8, 66 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8, 44-8, 45 (м, 1Н), 8, 42-8, 43 (м, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 8,19-8,24 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=0,75, 8, 00 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 5,99-6,02 (м, 1Н), 3, 35-3,43 (м, 3Н), 3,07 (шс, 2Н), 2,53 (шс, 6Н), 2,44 (с, 3Н), 2,09 (шс, 1Н), 1,90 (шд, J=11,63 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,72 (шд, J=11,51 Гц, 1Н); ЖХ-МС: 603,6 [М+Н+].

[Пример 49]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил) (1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид [Пример 49] (15%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8, 63 Гц, 1Н), 8,66-8,67 (м, 1Н), 8,65-8, 66 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8, 44-8, 45 (м, 1Н), 8, 42-8, 43 (м, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 8,19-8,24 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=0,75, 8, 00 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 5,99-6,02 (м, 1Н), 3, 35-3,43 (м, 3Н), 3,07 (шс, 2Н), 2,53 (шс, бН), 2,44 (с, 3Н), 2,09 (шс, 1Н), 1,90 (шд, J=11,63 Гц, 1Н), 1,75-1,86 (м, 1Н), 1,72 (шд, J=11,51 Гц, 1Н); ЖХ-МС: 552,6 [М+Н+].

[Пример 50]

(R)-3-(5-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 50] (26%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (шс, 1Н), 9,66 (шс, 1Н), 9,29 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 8,56-8, 63 (м, 3Н), 8,23-8,25 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (дц, J=0,69, 8,07 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,87 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,94 (шд, J=12,76 Гц, 2Н), 2,74-2, 85 (м, 2Н), 2,47 (шд, J=2,75 Гц, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37-2,42 (м, 1Н), 1,82 (шд, J=11,38 Гц, 2Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,48 (шд, J=4, 88 Гц, 4Н), 1,38 (шд, J=5, 13 Гц, 2Н); ЖХ-МС: 619,7 [М+Н+].

[Пример 51]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(морфолинометил) пиперидин-1-ил) пиримидин-2-ил)бензамид [Пример 51] (10 0%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (шс, 1Н), 9,66 (шс, 1Н), 9,29 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 8,56-8, 63 (м, 3Н), 8,23-8,25 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0, 69, 8,07 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,87 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,94 (шд, J=12,76 Гц, 2Н), 2,74-2, 85 (м, 2Н), 2,47 (шд, J=2,75 Гц, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37-2,42 (м, 1Н), 1,82 (шд, J=11,38 Гц, 2Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,48 (шд, J=4, 88 Гц, 4Н), 1,38 (шд, J=5,13 Гц, 2Н); ЖХ-МС: 635,7 [М+Н+].

[Пример 52]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид [Пример 52] (11%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (шс, 1Н), 9,66 (шс, 1Н), 9,29 (шд, J=8,38 Гц, 1Н), 8,56-8, 63 (м, 3Н), 8,23-8,25 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0, 69, 8,07 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 6,79-6, 87 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 3,94 (шд, J=12,76 Гц, 2Н), 2,74-2,85 (м, 2Н), 2,47 (шд, J=2, 75 Гц, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37-2, 42 (м, 1Н), 1,82 (шд, J=11,38 Гц, 2Н), 1,51-1,60 (м,2Н), 1,48 (шд, J=4,88 Гц, 4Н), 1,38 (шд, J=5, 13 Гц, 2Н); ЖХ-МС: 619,7 [М+Н+].

[Пример 53]

3-[5-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид

3-[5-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид [Пример 53] (33%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (с, 1Н), 9,67 (шд, J=0,75 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8, 63 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,21-8,26 (м, 3Н), 7,76 (д, J=0,63 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=0,75, 8,13 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (ддд, J=1,19, 7,00, 8, 07 Гц, 1Н), 6,89-6,99 (м, 2Н), 6,78-6, 89 (м, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 3,58 (дд, J=7,19, 9,57 Гц, 1Н), 3,48-3,55 (м, 1Н), 3,34-3,39 (м, 1Н), 3,10-3,17 (м, 1Н), 3,08 (с, 1Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н), 2,14-2,20 (м, 1Н), 1,83 (квд, J=9,32, 12, 07 Гц, 1Н); ЖХ-МС: 565,65 [М+Н+].

[Пример 54]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид [Пример 54] (10%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 9,61-9,73 (м, 1Н), 9,21-9,39 (м, 1Н), 8,64 (с, 3Н), 8,23-8,26 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 1H), 6, 92-7, 00 (м, 2H), 6,80-6,88 (м, 2Н), 5,98-6,03 (м, 1Н), 4,01 (шд, J=12,88 Гц, 1Н), 3,98-4,05 (м, 1Н), 3,17 (д, J=5, 25 Гц, 1Н), 2,90 (шс, 2Н), 2, 58-2, 59 (м, 2Н), 2,45 (с, 4Н), 2,32-2,35 (м, 2Н), 2,03-2,10 (м, 3Н), 1,53-1, 62 (м, 2Н); ЖХ-МС: 565,6 [М+Н+].

[Пример 55]

(R)-1-(2-(3-(((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид

(R)-1-(2-(3-(((5-фтор-2-пидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид [Пример 55] (10%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (д, J=1,63 Гц, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,29 (д, J=8,63 Гц, 1Н), 8,58-8,66 (м, 3Н), 8,26 (д, J=0, 63 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7, 23-7, 37 (м, 4Н), 6,91-7,08 (м, 4Н), 6,77-6,89 (м, 2Н), 5,96-6,04 (м, 1Н), 3,96-4,04 (м, 2Н), 3,18 (д, J=5,00 Гц, 1Н), 2,89 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,92 (шс, 2Н), 1,71-1,83 (м, 2Н); ЖХ-МС: 656,7 [М+Н+].

[Пример 56]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид [Пример 56] (10%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,11 (д, J=1,63 Гц, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,30 (д, J=8,50 Гц, 1Н), 8,62-8,68 (м, 3Н), 8,27 (д, J=0, 63 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,44 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=0, 81, 8,07 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=3,19, 9,82 Гц, 1Н), 7,04 (ддд, J=1,19, 7,10, 8,10 Гц, 1Н), 6, 95-6,99 (м, 3Н), 6,94-6, 95 (м, 1Н), 6,81-6,89 (м, 4Н), 5, 99-6,03 (м, 1Н), 4, 00-4, 07 (м, 1Н), 4,03 (кв, J=7, 05 Гц, 5Н), 3,60-3, 66 (м, 2Н), 3,45-3,51 (м, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 3,19 (шд, J=4, 88 Гц, 4Н), 2,87-2,91 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 1,99 (с, 6Н), 1,18 (т, J=7,13 Гц, 6Н); ЖХ-МС: 687,7 [М+Н+].

[Пример 57]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамид [Пример 57] (81%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (с, 1Н), 9,35 (д, J=8,51 Гц, 1Н), 8,94-9,07 (м, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 6,92-7,07 (м, 3Н), 6,80-6,88 (м, 2Н), 6,53 (шс, 1Н), 6,01 (с, 1H), 3,40-3,44 (м, 2H), 2,95 (т, J=5,50 Гц, 2Н), 2,46-2, 48 (м, 3Н), 2,38-2,44 (м, 2Н); ЖХ-МС: 534, 6 [М+Н+].

[Пример 58]

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперидин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамид

(R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил) бензамид [Пример 57] (150 мг, 0,28 ммоль) и 10% палладий/углерод (15 мг, 0,14 ммоль) перемешивают в метаноле и дихлорметане (1:1) под водородом при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит, и затем фильтрат концентрируют. Остаток очищают ЖХСД с получением (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперидин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамида [Пример 58] (70 мг, 4 6%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (с, 1Н), 9,35 (д, J=8,51 Гц, 1Н), 8, 94-9, 07 (м, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,00 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3, 13, 9,76 Гц, 1Н), 6,92-7,07 (м, 3Н), 6,80-6,88 (м, 2Н), 6,53 (шс, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,40-3,44 (м, 2Н), 2,95 (т, J=5,50 Гц, 2Н), 2,46-2, 48 (м, 3Н), 2,38-2,44 (м, 2Н); ЖХ-МС: 536, 6 [М+Н+].

[Пример 59]

3-[5-(3-аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид

3-[5-(3-Аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид [Пример 59] (54%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,17-8,25 (м, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0,75, 8,13 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,13, 9,76 Гц, 1Н), 6,91-7,07 (м, 3Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 5,99-6, 02 (м, 1Н), 4,20 (т, J=7,44 Гц, 2Н), 3,89 (квин, J=6, 50 Гц, 1Н), 3,54-3,61 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н)); ЖХ-МС: 523,58 [М+Н+].

[Пример 60]

3-[5-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид

3-[5-[(3S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид [Пример 60] (28%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере получения 9].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,13 (шс, 1Н), 9,31 (шд, J=8,76 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,17-8,29 (м, 3Н), 7,76 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=0, 81, 8,07 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=3,25, 9,76 Гц, 1Н), 7,04 (ддд, J=l,13, 7,04, 8,10 Гц, 1Н), 6,91-7,00 (м, 2Н), 6,78-6,87 (м, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,10-3,17 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н), 2,14-2,20 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м, 1Н); ЖХ-МС: 565, 65 [М+Н+].

[Пример 61]

3-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид

3-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид [Пример 61] (21%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (д, J=1,25 Гц, 1Н), 9,26 (д, J=B, 63 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,17-8,26 (м, 3Н), 7,76 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,26 (дд, J=3, 13, 9,76 Гц, 1Н), 7,04 (дт, J=1,13, 7,57 Гц, 1Н), 6,91-7,01 (м, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 3,66 (шд, J=5,25 Гц, 1Н), 3,47-3,56 (м, 3Н), 3,07 (шдд, J=4, 25, 9,88 Гц, 1Н), 2,53 (шс, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,08-2,15 (м, 1Н), 1,75-1, 84 (м, 1Н); ЖХ-МС: 537,61 [М+Н+].

[Пример 62]

(R)-3-(5-(азетидин-3-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид

(R)-3-(5-(азетидин-3-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид [Пример 62] (5%) получают способом, аналогичным способу, описанному в [Примере 1].

¹Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 10,53 (шс, 1Н), 9,18 (д, J=8, 4 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н),7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,09-7,06 (м, 1Н), 7, 00-6, 85 (м, 4Н), 6, 21 (с, 1Н), 4,47-4,38 (м, 5Н), 2,53 (с, 3Н); ЖХ-МС: 508,35 [М+Н+]

Структуры соединений, полученных в примерах 1-62, суммированы и показаны в таблице 1 ниже.

<Экспериментальный пример 1> Оценка способности ингибировать рост клеток в клетках BaF3, сверэсэкспрессирующих дикий тип (WT) и мутантный EGFR

Чтобы подтвердить, что соединение, представленное формулой 1, предложенное в одном аспекте настоящего изобретения, действует как аллостерический ингибитор против WT и мутанта EGFR, эффект ингибирования роста клеток оценивают на клетках BaF3, сверхэкспрессирующих WT и мутант EGFR.

Более конкретно, способность соединения по настоящему изобретению ингибировать рост клеток в клеточной линии Ba/F3, сверхэкспрессирующей ШТи мутант EGFR, оценивают с использованием системы водного не радиоактивного анализа пролиферации клеток CellTiter 9 6 от Promega следующим образом. Водный не радиоактивный анализ пролиферации клеток представляет собой способ подтверждения способности ингибировать рост клеток путем измерения степени проявления цвета за счет восстановления MTS (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия) до Формазана редуктазой, секретируемой митохондриями, присутствующими в живых клетках в состоянии клеточной культуры. Мутированные клеточные линии Ba/F3 EGFR WT и Ва/F3 EGFR del19/Т790М/C797S (DTC), Ba/F3 EGFR L858R (L), Ba/F3 EGFR L858R/T790M (LT) и Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C7 91S (LTC), используемые в настоящем изобретении, приобретают в лаборатории Professor Byung-cheol Cho, Yonsei University. Все клеточные линии культивируют в среде RPMI с добавлением 10% FBS, 1% пенициллина-стрептомицина и 1 мкг/мл пуромицина в инкубаторе с 5% CO₂ при 37°С.

Ингибирующее действие соединения на выживание клеток в соответствии с каждой мутацией EGFR анализируют с помощью следующего способа анализа.

Клетки BaF3 распределяют в 9 6-луночном планшете для культивирования клеток с плотностью 2000~10000 клеток/100 мкл/лунку и культивируют в течение 24 часов. После этого, концентрацию соединения, представленного формулой 1, предложенного в одном аспекте настоящего изобретения, готовят так, чтобы удвоить конечные концентрации 0,1 нМ, 1 нМ, 10 нМ, 100 нМ, 1000 нМ и 10000 нМ, и соединение обрабатывают в планшете (100 мкл/лунку). Планшет подвергают реакции в инкубаторе при 37°С в течение 72 часов. Затем планшет обрабатывают MTS (20 мкл/лунку) и планшет инкубируют при 37°С в течение 2-4 часов. Наконец, после измерения абсорбции при 490 нм с использованием микропланшетного ридера, получают относительное значение по сравнению с 0 нМ (% контроля), чтобы подтвердить способность соединения ингибировать рост клеток. Измеренные значения анализируют с использованием программы Prism (версия 8,0, Graphpad Software, Inc.) и рассчитывают значение IC₅₀ (50 от ингибирующей концентрации), показатель способности соединения ингибировать рост клеток.

Результаты показаны в таблице 2 ниже.

Как показано в таблице 2, было обнаружено, что соединения настоящего изобретения демонстрируют превосходную активность против мутаций EGFR L858R/T790M и L858R/T790M/C797S.

Как упоминалось выше, настоящее изобретение было подробно описано с помощью предпочтительных примеров получения, примеров и экспериментальных примеров, но объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными примерами и должен интерпретироваться прилагаемой формулой изобретения. Кроме того, специалисты в данной области техники должны понимать, что возможны многие модификации и вариации, не выходя за рамки настоящего изобретения.

Изобретение относится к производному бензамида, представленному формулой 1, или его оптическому изомеру. В формуле 1 значение переменных следующие: X, Y и Z независимо представляют собой СН или N; R¹ представляет собой -Н, галоген, C_1-10 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C_1-10 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-10 алкилсульфанил, циано или 5-членный гетероарил, содержащий 2 кольцевых гетероатома N; R² представляет собой замещенный фенил или замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома N, где указанный замещенный фенил, представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями выбранными из галогена, C_1-10 алкила и аминозамещенного пиперидинила, где указанный замещенный 6-членный гетероарил, представляет собой 6-членный гетероарил замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C_1-10 алкила, замещенного C_1-10 алкила, C_1-5 алкилзамещенного бициклического 8-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 кольцевых гетероатома N, и незамещенного или замещенного 4-8-членного полностью или частично насыщенного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома N, где указанный замещенный C_1-10 алкил замещен 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 кольцевой гетероатом N, который замещен 1 или 2 C_1-5 алкилзамещенными аминогруппами, где указанный замещенный 4-8-членный полностью или частично насыщенный гетероциклоалкил представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним заместителем, выбранными из группы, состоящей из -ОН, C_1-5 алкила, C_1-5 алкила, замещенного 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 кольцевых гетероатома выбранных из N и О, амино, незамещенного или замещенного 1 или 2 С_1-5 алкилами, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 кольцевой гетероатом N и незамещенного или замещенного С_1-5 алкилом, С_1-5 алкоксикарбонила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 кольцевых гетероатома N, фениламинокарбонила и С_1-5 алкокси-С_1-5 алкокси-фенила; R³ представляет собой галоген; R⁴ представляет собой -ОН или С_1-15 алкокси; R⁵ представляет собой -Н; и R⁶ представляет собой -Н или галоген. Также предложено применение соединения формулы 1 или его оптического изомера для производства лекарственного средства для лечения рака с мутацией EGFR. Предложенное производное бензамида может быть использовано для профилактики или лечения рака путем подавления мутации EGFR и при введении в комбинации с антагонистом EGFR, таким как цетуксимаб, демонстрирует значительное синергетическое противораковое действие. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 72 пр.

1. Соединение, представленное формулой 1 ниже, или его оптический изомер:

,

где в формуле 1

X, Y и Z независимо представляют собой СН или N;

R¹ представляет собой -Н, галоген, C_1-10 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C_1-10 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-10 алкилсульфанил, циано или 5-членный гетероарил, содержащий 2 кольцевых гетероатома N;

R² представляет собой замещенный фенил или замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома N,

где указанный замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-10 алкила и аминозамещенного пиперидинила,

где указанный замещенный 6-членный гетероарил, представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, незамещенного C_1-10 алкила, замещенного C_1-10 алкила, C_1-5 алкилзамещенного бициклического 8-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 кольцевых гетероатома N, и незамещенного или замещенного 4-8-членного полностью или частично насыщенного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома N,

где указанный замещенный C_1-10 алкил замещен 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 кольцевой гетероатом N, который замещен 1 или 2 C_1-5 алкилзамещенными аминогруппами,

где указанный замещенный 4-8-членный полностью или частично насыщенный гетероциклоалкил представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, C_1-5 алкила, C_1-5 алкила, замещенного 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 кольцевых гетероатома выбранных из N и О, амино, незамещенного или замещенного 1 или 2 С_1-5 алкилами, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 кольцевой гетероатом N и незамещенного или замещенного С_1-5 алкилом, С_1-5 алкоксикарбонила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 кольцевых гетероатома N, фениламинокарбонила и С_1-5 алкокси-С_1-5 алкокси-фенила;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой -ОН или С_1-15 алкокси;

R⁵ представляет собой -Н; и

R⁶ представляет собой -Н или галоген.

2. Соединение или его оптический изомер по п. 1, отличающееся тем, что:

X, Y и Z независимо представляют СН или N;

R¹ представляет собой -Н, галоген, C_1-5 алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C_1-5 алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, нитро, C_1-5 алкилсульфанил, циано или 5-членный гетероарил, содержащий 2 кольцевых гетероатома N;

R² представляет собой замещенный фенил или замещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых гетероатома N,

где указанный замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5 алкила и аминозамещенного пиперидинила,

где замещенный 6-членный гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного C_1-5 алкила, С_1-5 алкилзамещенного бициклического 8-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 кольцевых гетероатома N, и незамещенного или замещенного 4-6-членного полностью или частично насыщенного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 кольцевых гетероатома N,

где указанный замещенный С_1-5 алкил замещен пиперидинилом, который замещен 2 С_1-5 алкилзамещенными аминогруппами,

где замещенный 4-6-членный полностью или частично насыщенный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С_1-5 алкила, С_1-5 алкила, замещенного 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, амино, незамещенного или замещенного 1 или 2 С_1-5 алкилами, пиперидинила, незамещенного или замещенного С_1-5 алкилом, С_1-5 алкоксикарбонила, 5-членного гетероарила, содержащего 1 или 3 кольцевых гетероатома N, фениламинокарбонила и C_1-5 алкокси-C_1-5 алкокси-фенила;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой -ОН или C_1-10 алкокси;

R⁵ представляет собой -Н; и

R⁶ представляет собой -Н или галоген.

3. Соединение или его оптический изомер по п. 2, отличающееся тем, что

R⁴ представляет собой -ОН или С_1-5 алкокси.

4. Соединение или его оптический изомер по п. 1, отличающееся тем, что:

X, Y и Z независимо представляют собой СН или N;

R¹ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃, изопропил, трет-бутил, -SCH₃, -NO₂, -CN или имидазолил;

R² представляет собой:

R³ представляет собой -F или -Cl;

R⁴ представляет собой -ОН или -ОСН₃;

R⁵ представляет собой -Н; и

R⁶ представляет собой -Н, -F или -Cl.

5. Соединение или его оптический изомер по п. 1, отличающееся тем, что соединение, представленное формулой 1, представляет собой соединение, представленное формулой 2 ниже:

,

где в формуле 2 X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо имеют значения, определенные в формуле 1 по п. 1.

6. Соединение или его оптический изомер по п. 1, отличающееся тем, что:

X представляет собой СН или N;

Y и Z представляют собой СН;

R¹ представляет собой -Н, -F, -Cl, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃, изопропил, трет-бутил, -SCH₃, -NO₂, -CN или имидазолил;

R² представляет собой:

R³ представляет собой -F;

R⁴ представляет собой -ОН или -ОСН₃;

R⁵ представляет собой -Н; и

R⁶ представляет собой -Н, -F или -Cl.

7. Соединение или его оптический изомер по п. 1, отличающееся тем, что соединение, представленное формулой 1, выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

(1) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(2) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-изопропил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(3) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(4) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(трет-бутил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(5) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(6) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(7) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-нитро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(8) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(9) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-циано-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(10) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(11) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(12) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(13) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-(1Н-имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(14) (R)-2-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)фенил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид;

(15) (R)-2-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)фенил)-N-((5-фтор-2-метоксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)изоникотинамид;

(16) (R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(17) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(18) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(19) (R)-3-(6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(20) (R)-3-(6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(21) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(22) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-3'-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(23) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(24) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-2'-фтор-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(25) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3',5-диметил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(26) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((6-фтор-1Н-индол-2-ил)(5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(27) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((6-хлор-1Н-индол-2-ил)(5-фтор-2-гидроксифенил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(28) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-6-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(29) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-4-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(30) (R)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(31) (S)-4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(32) 4'-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид;

(33) (R)-3-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(34) (R)-3-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(35) трет-бутил (R)-4-(2-(3-(((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

(36) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(37) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(38) N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(4-пропил-1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид;

(39) 3-[5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид;

(40) N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-(1-пиперидил)пиримидин-2-ил]бензамид;

(41) N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-5-[5-[4-(1-метил-4-пиперидил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил]бензамид;

(42) (R)-3-(5-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид;

(43) (R)-3-(6-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил))метил)-5-метилбензамид;

(44) 3-[5-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид;

(45) (R)-3-(5-(4-(диэтиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(46) N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(3-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(47) (R)-3-(5-(4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(48) (R)-3-(5-(4-(1H-l,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(49) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид;

(50) (R)-3-(5-([1,4'-бипиперидин]-1'-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(51) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(52) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(53) 3-[5-[(3R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил]-N-[(R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)-(1Н-индол-2-ил)метил]-5-метилбензамид;

(54) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(55) (R)-1-(2-(3-(((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)карбамоил)-5-метилфенил)пиримидин-5-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид;

(56) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-(5-(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-5-метилбензамид;

(57) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(58) (R)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-3-метил-5-(5-(пиперидин-4-ил)пиримидин-2-ил)бензамид;

(59) (R)-3-(5-(3-аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(60) 3-(5-((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид;

(61) 3-(5-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-((R)-(5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил) метил)-5-метилбензамид; и

(62) (R)-3-(5-(азетидин-3-ил)пиримидин-2-ил)-N-((5-фтор-2-гидроксифенил)(1Н-индол-2-ил)метил)-5-метилбензамид.

8. Применение соединения, представленного формулой 1, по п. 1 или его оптического изомера для производства лекарственного средства для лечения рака с мутацией EGFR.