Способ получения N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина Российский патент 2025 года по МПК C07C209/60 C07C211/14 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения полиаминов, в частности к способу получения N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина (спермина) - важного эндогенного метаболита, обладающего разнообразной полезной биологической активностью.

Запатентовано (CN113785975 A 2023-08-29) применение липосомальных форм спермина и спермидина в качестве антиоксидантов и антивозратных препаратов; запатентован (CN108785323 A 2020-09-18) пуллулан, модифицированный спермином в качестве средства для увеличения иммунитета; запатентовано (EP2822547 A1 2018-08-08) лечение спермином вульварно-вестибулярного синдрома, запатентованы (US6147262 A 2000-11-14) производные спермина, обладающие противоопухолевой, противовирусной и антиретровирусной активностью; запатентован (WO1997011691 A1 1997-04-03) метод лечения человеческого рака простаты с помощью спермина; запатентовано (JPH02212427 A 1999-10-18) соединение спермина, ингибирующее рост метастазов опухоли; запатентовано (JPS63211225 A 1988-09-02) противоопухолевое производное спермина; запатентовано (FR2917971 A1 2009-10-23) производное спермина в качестве основного ингредиента нутрицевтического средства для похудения; запатентованы (EP1140053 A1 2001-10-10) композиции, содержащие спермин, применяющиеся для усиления фертильности и либидо мужчин; запатентована (WO2008091161 A1 2008-07-31) косметическая композиция, содержащая спермин.

Кроме применения в фармацевтической промышленности, нутрицевтике и косметике, спермин используется как исходное вещество в органическом синтезе, а также в технике – например, как компонент неподвижной фазы в колонках для хроматографии, в биохимии - для выделения, консервации и безопасного хранения ДНК и др.

Известен способ получения спермина (CN116162029 A 2024-11-08) путем обработки 3-хлорпропанола окислителем в растворителе, с последующей обработкой полученного 3-хлорпропаналя гидразином, добавлением к полученному 2-бис-(3-хлорпропил)гидразину катализатора и гексагидропиридазина, с последующим гидрированием полученного продукта на катализаторе в спермин с общим выходом 62%.

Недостатками данного способа получения является многостадийность и работа с опасными веществами, повышенным давлением и использование сложного оборудования.

Известен способ получения спермина (CN115724744 A 2024-07-30 и Synthesis (1984), (9), 782-4) путем обработки путресцина акрилонитрилом с последующим гидрированием продукта присоединения в сырой спермин, разбавления сырого спермина водой и доведение рН раствора до 7 для получения раствора для очистки с помощью колоночной хроматографии, загрузки раствора на колонку со слабокислой катионообменной смолой, элюирования водным раствором соляной кислоты и сбор элюента с последующим концентрированием элюента и перекристаллизацией с образованием гидрохлорида спермина с общим выходом 54%.

Недостатками данного способа синтеза является использование прекурсоров, работа с повышенным давлением, применение сложного оборудования для осуществления процесса гидрирования и низкий общий выход продукта.

Известен способ получения спермина (Journal of Organic Chemistry (2023), 88(24), 17274-17283) путем обработки 1,3-диаминопропана сукцинодинитрилом в присутствии ацетилцистеина в метаноле при 60°С, промыванием гексаном, упариванием метанольной фазы при пониженном давлении, растворении полученного остатка в 15% растворе гидроксида натрия, экстракции полученного раствора дихлорметаном, сушкой органической фазы безводным сульфатом натрия и упариванием досуха при пониженном давлении, с последующим восстановлением путем нагревания с комплексом боран-диметилсульфид в ТГФ при 70°С в течение 24 ч, с последующей обработкой соляной кислотой, упариванием ТГФ при пониженном давлении, обработкой остатка твердым гидроксидом натрия и экстракцией дихлорметаном, сушкой экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием при пониженном давлении, что дает спермин с общим выходом 75%.

Недостатками данного способа получения являются использование труднодоступных реагентов, а также токсичных органических сульфидов. Кроме этого, нами экспериментально установлено, что реакции гидрирования иминов и нитрилов в полиамины дают продукты, содержащие остаточное количество боранов в виде устойчивых комплексов с полиаминами, от которых очень сложно избавиться, и как следствие, полученные продукты непригодны для использования в нутрицевтике и косметике из-за токсичности трудноотделяемых примесей – комплексов боранов.

Известен способ получения спермина (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2016), 64(9), 1403-1407) путем обработки 1,4-дибромбутана N-(о-нитротозил)-N`-(трет-бутоксикарбонил)-1,3-диаминопропаном в присутствии тетрабутиламмоний иодида и карбоната цезия в ацетонитриле при нагревании, обработкой раствором хлористого аммония и экстракцией дихлорметаном, отделением органического слоя, сушкой его безводным сульфатом магния, фильтрованием, упариванием при пониженном давлении и дальнейшей очисткой на хроматографической колонке с помощью элюента – гексан:этилацетат = 1:2, с последующей обработкой полученного раствора продукта в метаноле тионилхлоридом и упариванием досуха, добавлением смолы, диметилформамида, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина, выдерживанием смеси 24 ч и последовательной обработкой диметилформамидом, дихлорметаном, метанолом, водой, диметилформамидом, метанолом, дихлорметаном, ацетонитрилом, дихлорметаном, сушкой при пониженном давлении, с последующей обработкой суспензии полученного продукта в ДМФА 2-меркаптоэтанолом и ДБУ в течение 24 ч, и последовательной промывкой ДМФА, дихлорметаном, метанолом, ДМСО, дихлорметаном, ацетонитрилом, дихлорметаном и сушкой при пониженном давлении с последующей обработкой 3% раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане, фильтрованием суспензии, промывкой осадка метанолом и дихлорметаном, упариванием при пониженном давлении и сушкой, что дает трифторацетат спермина с общим выходом 52%.

Недостатками данного способа получения являются большое количество стадий, применение больших количеств разнообразных растворителей, что делает данный способ вредным для экологии, использование большого количества различных манипуляций, что делает способ очень трудоемким. Кроме этого, в данном способе получения не указана марка и тип используемой смолы, что затрудняет его воспроизведение. Также недостатком данного способа получения является низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения спермина (CN114685325 А 2024-05-28) – прототип, путем обработки 1,4-дибромбутана N-(трет-бутоксикарбонил)-N'-тозил-1,3-диаминопропаном в мольном отношении 1:2 в присутствии гидроксида натрия в ацетоне при нагревании, с последующим фильтрованием, обработкой остатка на фильтре ацетонитрилом, очисткой на хроматографической колонке, с последующим нагреванием полученного продукта со смесью соляной кислоты и этилацетата при 85°С в течении 12 ч, упариванием растворителя досуха, добавлением этанола, обработкой тетрагидрохлорида спермина карбонатом натрия в метаноле с последующей перегонкой основания спермина, получаемого с общим выходом 77%.

Недостатками способа получения по прототипу является многостадийность процесса: исходный N-(трет-бутоксикарбонил)-N'-тозил-1,3-диаминопропан требуется предварительно синтезировать в две-три стадии, прежде чем вводить в реакцию, поэтому, минимальное количество стадий по прототипу составляет пять. Также недостатком данного способа получения является использование хроматографической колонки для выделения одного из полупродуктов, что делает способ по прототипу финансово затратным. Недостатком способа получения по прототипу также является использование труднодоступного исходного N-(трет-бутоксикарбонил)-N'-тозил-1,3-диаминопропана, синтез которого в источнике не приводится.

Задача изобретения – получение N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина (спермина) простым и эффективным способом с использованием минимальных количеств коммерчески доступных и нетоксичных реагентов.

Поставленная задача решена тем, что N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамин (спермин) получают путем обработки 1,4-дибромбутана 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-оном (Пат. РФ 2823235) при мольном соотношении 1,4-дибромбутан : 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он 1 : 2 при 125 °С в течение 4 ч, с последующей перекристаллизацией осадка из ледяной уксусной кислоты, обработкой 20%-ным раствором соляной кислоты при 120 °С в течение 10 ч, упариванием досуха при давлении 10 мм рт. ст., кипячением твердого остатка с ацетоном, фильтрованием осадка и его сушкой при давлении 10 мм рт. ст., что дает спермин в виде смешанной соли с общим выходом 78%.

Проведение реакций осуществляют стандартным способом в приборе с обратным холодильником при атмосферном давлении и перемешивании. Фильтрование продукта реакции проводят с использованием фильтра Шотта при пониженном давлении. Рекомендуемые условия получения N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина (спермина) установлены опытным путем, а также определяются изложенными ниже представлениями о процессе. Для получения N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина (спермина) используют устойчивые и коммерчески доступные реактивы. Использование предлагаемого способа получения не требует проведения перекристаллизации или другой дополнительной очистки целевого продукта.

Анализ состава и строения полупродукта первой стадии 1,1'-(бутан-1,4-диил)бис(6-оксо-2,3,4,6-тетрагидропиримидо[2,1-a]изоиндол-1-иума) дибромида и N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина (спермина) осуществляли с использованием элементного анализа (элементный анализатор «PE 2400», Perkin Elmer), инфракрасной Фурье-спектроскопии (спектрометр «Nicolet 6700», Thermo scientific) и спектроскопии ядерного магнитного резонанса (спектрометр «AVANCE 500», Bruker). Температуру плавления полученных веществ измеряли на столике Stuart «SMP-3».

Пример 1

Смесь 30.21 г (0.162 моль) 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она и 17.52 г (0.081 моль) 1,4-дибромбутана нагревали при 125 °С в течение 4 ч, охлаждали и осадок перекристаллизовывали из ледяной уксусной кислоты. После сушки получали 40.53 г 1,1'-(бутан-1,4-диил)бис(6-оксо-2,3,4,6-тетрагидропиримидо[2,1-a]изоиндол-1-иума) дибромида в виде светлых кристаллов с т. разл. > 320°C. Выход 85%. Найдено (%): C, 50.40; H, 5.00; N, 7.72. Для формулы C₂₆H₂₈Br₂N₄O₂·2CH₃CO₂H·0.5H₂O вычислено, %: C, 50.22; H, 5.20; N, 7.81. Спектр ЯМР ¹Н (D₂O, δ, м.д., J/Гц): 2.24 (м, 4Н); 2.33 (т.т, 4Н, J = 6.0, J = 5.8); 3.89 (т, 4Н, J = 6.0); 4.10 (т, 4Н, J = 5.8); 4.36 (м, 4Н); 7.93 (д.д.д, 1Н, J = 7.8, 7.7, 1.3); 7.98 (д.д, 1Н, J = 7.7, 7.3); 8.09 (д, 1Н, J = 7.3,); 8.13 (д., 1Н, J = 7.8). Спектр ИК, см^-1: 2937, 1761, 1717, 1661, 1383.

Пример 2

К 10 г (0.0139 моль) 1,1'-(бутан-1,4-диил)бис(6-оксо-2,3,4,6-тетрагидропиримидо[2,1-a]изоиндол-1-иума) дибромида, полученного по примеру 1, добавляли 60 мл (1.2 моль) концентрированной соляной кислоты и 60 мл дистиллированной воды, нагревали при 120 °С 10 ч с обратным холодильником и упаривали досуха при давлении 10 мм рт. ст. Полученный твердый остаток измельчали и кипятили с 50 мл сухого ацетона, смесь охлаждали, осадок отфильтровывали и сушили при давлении 10 мм рт. ст. Получали 10.75 г смешанной соли спермина в виде бесцветного кристаллического порошка с т. пл. 290-292°C. Выход 92%. Найдено (%): C, 28.71; H, 7.18; N, 13.12. Для формулы C₁₀H₂₆N₄·2.4HCl·1.6HBr вычислено, %: C, 28.67; H, 7.22; N, 13.37. Спектр ЯМР ¹Н (D₂O, δ, м.д., J/Гц): 1.79 (м, 4Н); 2.09 (м, 4Н); 3.12 (т, 8Н, J = 15.8); 3.14 (т, 4Н, J = 15.8). Спектр ИК, см^-1: 3120, 2946, 2858, 2840, 1495.

Способ получения прост в исполнении. В нем используются коммерчески доступные и устойчивые соединения. Способ не требует сложной и специальной аппаратуры, а также дополнительных вспомогательных устройств, осуществляется на стандартном как лабораторном, так и промышленном оборудовании. Существенным преимуществом заявляемого способа получения являются простота и технологичность процесса получения в две стадии, с меньшей продолжительностью и большим выходом (78%) в отличие от известных способов. Заявляемый способ позволяет получать N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина (спермин) на любом промышленном реакторном оборудовании без дополнительных усовершенствований. N,N'-Бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамин (спермин) может применяться для получения лекарственных препаратов и их аналогов, в нутрицевтике, косметике, биохимии, для выделения и консервации ДНК, а также в качестве синтона – промежуточного соединения в органическом синтезе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина (спермина) - важного эндогенного метаболита, обладающего разнообразной полезной биологической активностью, путем обработки 1,4-дибромбутана. Способ заключается в том, что 1,4-дибромбутан обрабатывают 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-оном при мольном соотношении 1,4-дибромбутан:3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он=1:2 при 125°С в течение 4 ч. Затем осуществляют перекристаллизацию осадка из ледяной уксусной кислоты, обработку 20%-ным раствором соляной кислоты при 120 °С в течение 10 ч, упаривание досуха при давлении 10 мм рт.ст., кипячение твердого остатка с ацетоном, фильтрование осадка и его сушку при давлении 10 мм рт.ст. Предлагаемый способ прост, эффективен и позволяет получать спермин в виде смешанной соли в две стадии с меньшей продолжительностью и общим выходом 78%. 2 пр.

Способ получения N,N'-бис(3-аминопропил)бутан-1,4-диамина путем обработки 1,4-дибромбутана, отличающийся тем, что 1,4-дибромбутан обрабатывают 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-оном при мольном соотношении 1,4-дибромбутан : 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он = 1 : 2 при 125°С в течение 4 ч с последующей перекристаллизацией осадка из ледяной уксусной кислоты, обработкой 20%-ным раствором соляной кислоты при 120°С в течение 10 ч, упариванием досуха при давлении 10 мм рт.ст., кипячением твердого остатка с ацетоном, фильтрованием осадка и его сушкой при давлении 10 мм рт.ст.