Способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она Российский патент 2024 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения полигетероциклических соединений, в частности к способу получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она, который является структурным аналогом изоиндоло[1,2-b]хиназолин-12(10Н)-она - исходного вещества в синтезе батрацилина - перспективного противоракового препарата. Кроме этого, 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он может быть использован в органическом синтезе для введения 1,3-диаминопропановой функции, например, при синтезе поверхностно-активных веществ и полупродуктов для получения лекарственных препаратов.

Известен способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1989), (9), 602-603) путем нагревания азида натрия и N-(3-бромпропил)фталимида с последующим взаимодействием N-(3-азидоропил)фталимида с трифенилфосфином с образованием 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она с общим выходом 82%. Недостатками предложенного способа являются использование взрывоопасных органических азидов, токсичных фосфорорганических соединений, а также высокая себестоимость реагентов.

Известен способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она (Journal of Heterocyclic Chemistry (1972), 9(4), 883-886) путем взаимодействия фталевого ангидрида и 1,3-диаминопропана в соотношении 1:1,05 соответственно в этаноле, с последующей циклизацией при 220°C промежуточно образующейся 2-[[(3-аминопропил)амино]карбонил]бензойной кислоты и дальнейшей очисткой двукратной перекристаллизацией из лигроина. Недостатком данного способа получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она является необходимость выделения промежуточного вещества - замещенной фталаминовой кислоты, что усложняет получение и снижает выход целевого соединения. Другим недостатком предложенного способа получения является низкая чистота 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она, а предлагаемый способ очистки недостаточно эффективен. При воспроизведении данного способа получения в лабораторных условиях 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он удалось выделить с общим выходом не более 45%.

Основными недостатками способов (JP02117653 A 1990-05-02; FR1580184 1969-09-05) является многостадийность, а также отсутствие в публикации общего выхода целевого соединения, что затрудняет оценку эффективности указанных способов.

Известен способ (WO2003015785 A1 2003-02-27) получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она, путем нагревания фталевого ангидрида или 2-цианобензоата с 1,3-диаминопропаном в спиртах, диметилсульфоксиде, диметилформамиде или диметилацетамиде. Недостатком данного способа является отсутствие как подробного описания процесса, так и выхода 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она, что не позволяет оценить эффективность способа получения продукта.

Известен способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она (Bulletin of the Chemical Society of Japan (1989), 62(1), 198-210) путем алкилирования фталимида калия 1,3-дибромпропаном с последующей обработкой образующегося 1,3-дифталимидопропана водным гидразином. Недостатком данного способа является отсутствие общего выхода целевого соединения по предложенному способу, а также температуры плавления продукта, что не позволяет оценить эффективность способа получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она и его чистоту.

Известен способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она (Journal of Natural Products (2021), 84(8), 2129-2137) путем нагревания при 130°С фталевого ангидрида и 1,3-диаминопропана в ДМФА. Недостатком данного способа является то, что вследствие высокой реакционной способности диметилформамида, использование данного растворителя при повышенной температуре приводит к побочным реакциям, что снижает чистоту, а также общий выход 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она до 55%.

Известен способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она (Bulletin des Societes Chimiques Belges (1983), 92(11-12), 965-993) путем обработки 3-иминоизоиндолинона гидробромидом 1-бром-2-аминопропана. Недостатками данного способа являются: низкий выход - ок. 28%, а также необходимость использования колоночной хроматографии для очистки продукта, что делает указанный способ получения малоэффективным и экономически невыгодным.

Известен способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она (Helvetica Chimica Acta (1991), 74(3), 654-661) путем нагревания гидрохлорида N-(3-аминопропил)фталимида в толуоле в присутствии триэтиламина. Недостатком данного способа является отсутствие указания времени проведения реакции, способа очистки продукта и его выхода, что не позволяет оценить эффективность данного способа.

Известен способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она (US3507867 A 1970-04-21) - прототип, путем нагревания фталевого ангидрида и 1,3-диаминопропана в мольном отношении 1:2 в толуоле, бензоле, хлороформе, эфире или тетрахлорметане с насадкой для отделения воды или без нее, с последующим охлаждением, фильтрованием, обработкой фильтрата водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушкой безводным сульфатом натрия, упариванием раствора и последующей очисткой сухого остатка перекристаллизацией из смеси ацетона с гексаном.

Недостатком способа получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она по прототипу является использование двукратного мольного избытка 1,3-диаминопропана, что снижает рентабельность синтеза и чистоту целевого продукта. Другим недостатком способа получения по прототипу является сложная методика выделения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она, требующая обработки реакционной смеси водными растворами, сушки полученных фильтратов безводным сульфатом магния, который также необходимо готовить перед синтезом вследствие его большой гигроскопичности, что приводит к использованию дополнительных реактивов и увеличивает сложность и продолжительность синтеза. Еще одним недостатком способа получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она по прототипу является необходимость перекристаллизации продукта из смеси ацетона с гексаном, что повышает себестоимость и ведет к потерям продукта. Также недостатком способа получения по прототипу является отсутствие выхода 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она, что затрудняет оценку эффективности способа его получения.

Задача изобретения - получение 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она простым и эффективным способом с использованием минимальных количеств коммерчески доступных и нетоксичных реагентов.

Поставленная задача решена тем, что 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он получают путем нагревания фталевого ангидрида и 1,3-диаминопропана в мольном соотношении 1:1 в орто-ксилоле с насадкой для удаления воды в течение 10-16 ч с последующим удалением орто-ксилола при давлении 5-30 мм рт. ст. и экстракцией кипящим гексаном, охлаждением экстракта до 0°С с последующей фильтрацией и сушкой, что дает 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он с общим выходом 75%.

Проведение реакций осуществляют стандартным способом в приборе с обратным холодильником при атмосферном давлении и перемешивании. Фильтрование продукта реакции проводят с использованием фильтра Шотта при уменьшенном давлении. Рекомендуемые условия получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она установлены опытным путем, а также определяются изложенными ниже представлениями о процессе. Для получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она используют устойчивые и коммерчески доступные фталевый ангидрид, 1,3-диаминопропан, орто-ксилол и гексан. Применение в качестве реагентов фталевого ангидрида и 1,3-диаминопропана в мольном отношении 1:1 позволяет значительно увеличить выход образующегося 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она до 75% по сравнению с 55% в известном способе (Journal of Natural Products (2021), 84(8), 2129-2137) за счет снижения образования побочных продуктов. Осуществление конденсации фталевого ангидрида с 1,3-диаминопропаном в одну стадию уменьшает трудоемкость работы и расход реагентов. Применение гексана для экстракции и выделения продукта устраняет необходимость использования автоклавов, сложного оборудования, а также позволяет наиболее полно извлечь 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он из реакционной массы и получить его в чистом виде. Использование предлагаемого способа получения не требует проведения перекристаллизации или другой дополнительной очистки продукта.

Анализ состава и строения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она осуществляли с использованием элементного анализа (элементный анализатор «PE 2400», Perkin Elmer), инфракрасной Фурье-спектроскопии (спектрометр «Nicolet 6700», Thermo scientific) и спектроскопии ядерного магнитного резонанса (спектрометр «AVANCE 500», Bruker). Температуру плавления полученного вещества измеряли на столике Stuart.

Получение 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Смесь 80 г (0.54 моль) фталевого ангидрида, 500 мл орто-ксилола и 40 г (0.54 моль) 1,3-диаминопропана кипятили в течение 10 ч с насадкой для отделения воды. Горячий раствор отфильтровывали, из фильтрата удаляли орто-ксилол при давлении 10 мм рт.ст. Полученный остаток экстрагировали кипящим гексаном. Экстракт охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и высушивали до постоянной массы. Получали 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Выход 75.6 г (75%), т. пл. 82°C (лит. 80-82°C, Journal of Heterocyclic Chemistry (1972), 9(4), 883-886). Найдено (%): C, 70.65.; H, 5.35; N, 15.06. Для формулы C₁₁H₁₀N₂O вычислено, %: C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.99 (м, 2Н, СН₂, J = 5.7); 3.80 (т, 2Н, СН₂, J = 5.7); 3.81 (т, 2Н, СН₂, J = 5.7); 7.60 (т. д, 1Н, Аром., J = 7.4, 1.4); 7.64 (т. д, 1Н, Аром., J = 7.4, 1.4); 7.82 (д, 1Н, Аром., J = 7.4, 1.4); 7.85 (д. д, 1Н, Аром., J = 7.4, 1.4). Спектр ИК, см^-1: 2956, 2901, 2858, 1714, 1658.

Пример 2.

Смесь 60 г (0.405 моль) фталевого ангидрида, 375 мл орто-ксилола и 30 г (0.405 моль) 1,3-диаминопропана кипятили в течение 10 ч с насадкой для отделения воды. Горячий раствор отфильтровывали, из фильтрата удаляли орто-ксилол при давлении 30 мм рт.ст. Полученный остаток экстрагировали кипящим гексаном. Экстракт охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и высушивали до постоянной массы. Получали 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Выход 55.9 г (74%), т. пл. 82.1°C.

Пример 3.

Смесь 40 г (0.27 моль) фталевого ангидрида, 250 мл орто-ксилола и 20 г (0.27 моль) 1,3-диаминопропана кипятили в течение 10 ч с насадкой для отделения воды. Горячий раствор отфильтровывали, из фильтрата удаляли орто-ксилол при давлении 5 мм рт.ст. Полученный остаток экстрагировали кипящим гексаном. Экстракт охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и высушивали до постоянной массы. Получали 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Выход 37.8 г (75%), т. пл. 82°C.

Способ получения прост в исполнении. В нем используются коммерчески доступные и устойчивые соединения. Способ позволяет исключить предварительный синтез исходных веществ, не требует сложной и специальной аппаратуры, а также дополнительных вспомогательных устройств, осуществляется на стандартном как лабораторном, так и промышленном оборудовании. Существенным преимуществом заявляемого способа получения являются простота и технологичность процесса получения в одну стадию, с меньшей продолжительностью и большим выходом в отличие от известных способов. Заявляемый способ позволяет получать 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он на любом промышленном реакторном оборудовании без дополнительных усовершенствований. 3,4-Дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-он может применяться для получения лекарственных препаратов и их аналогов, поверхностно-активных веществ, а также в качестве синтона - промежуточного соединения в органическом синтезе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она. Способ осуществляют путем нагревания фталевого ангидрида и 1,3-диаминопропана в мольном соотношении 1:1 в орто-ксилоле с насадкой для удаления воды в течение 10-16 ч с последующим удалением орто-ксилола при давлении 5-30 мм рт.ст. и экстракцией кипящим гексаном. Охлаждают экстракт до 0°С с последующей фильтрацией и сушкой. Технический результат - получение 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она с повышенным выходом и снижением побочных продуктов. 3 пр.

Способ получения 3,4-дигидропиримидино[2,1-a]изоиндол-6(2H)-она путем нагревания фталевого ангидрида и 1,3-диаминопропана, отличающийся тем, что фталевый ангидрид и 1,3-диаминопропан используют в мольном отношении 1:1, нагревание ведут с насадкой для отделения воды в течение 10-16 ч в орто-ксилоле, с последующим удалением орто-ксилола при давлении 5-30 мм рт.ст., экстракцией кипящим гексаном, охлаждением экстракта до 0°С с последующей фильтрацией и сушкой.