Способ получения производных изохинолина или их солей Советский патент 1991 года по МПК C07D217/20 A61K31/4745 A61P35/00 

он OR J

и их солей.

Целью изобретения является разработка способа получения новых проиэ- водных изохинолина, обладающих повышенной физиологической активностью против раковых опухолей при высоком уровне растворимости препарата в воде

Пример 1. 5,6,13,14-Тетра- гидро-9-окси-14-метилбенз(5,6)изо- индоло(2,1-в)изохинолин-8,13-дион.

Воду (312 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (i 69 мл) прибавляют в суспензию 5,8,13,14-тет- рагидро-9-(иодацетокси)-14-метил- бенэ(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин- -8,13-диона (80,0 г) в тетрагидрофу- ране (1,335 л)„ Эту смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильни- ком в атмосфере азота 18 ч и часть (550 мл) растворителя удаляют отгонкой при атмосферном давлении0 Результирующую суспензию перемешивают и охлаждают примерно при 5° в течение 4,5 ч, твердое соединение собирают фильтрованием, промывают холодным тетрагидрофураном, сушат под вакуумом и получают целевое соединение (48,8 г)

УФ-спектр:/Амакс 243 нм (МеОН); 5,1022,

ПМР-спектр (СОСЦ) U , м„д„: 12,98 (ОН, синглет, 1Н); 5,2/ (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,16 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,98 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,55 (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН).

Пример 2. Диметил-(5,8,13,14 -тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо бенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин- -9-ил)-фосфат с

60%-ную дисперсию гидрида натрия в масле отмывают от масла 40-60° уайт- спиритом (2д10 мл) в атмосфере азота К гидриду натрия прибавляют сухой тетрагидрофуран (25 мл) и затем промежуточное соединение по примеру 1 (1,5 г) в сухом тетрагидрофуране (150 мл)„ Результирующий раствор перемешивают при 20°С в атмосфере азота 15 мин и затем обрабатывают раствором свежеперегнанного диметилхлорфосфата (723 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Затем реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3X250 мл)0 Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают зеленую пену, которую

0

„

,

5

0

очищают колоночной хроматографией с неподвижной фазой - диоксид кремния (100 г), элюируя смесью дихлорме- тангметанол (29:1) и получают целевое соединение в виде зеленой пены (1,539 г).

УФ-спектр мдце 241,6 нм; Јt 1052; А 369,4 нм; Р, 158.

ПМР-спектр (СПСЦ) К , м.д„: 5,26 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 5,14 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 4,02 (ОСН3, мульти- плет, 6Н); 1,57 (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН)„

Соединения по примерам 3-17 получают аналогичным образом с использованием промежуточного соединения по примеру 1 и соответствующего галоид- фосфата о

Пример 3, Диэтил-(5,8,13,14- -тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз)-5,6-(изоиндоло)(2,1-в)иэохино- лин-9-ил)фосфат (5,609 г) из промежуточного соединения по примеру 1 (4,0 г) и диэтилхлорфосфата (2,305 г).

УФ-спектр акс 243,5 нм,Ј| 1007; Амакс 372 нм;Ј; 155.

ПМР-спектр (СОСЦ) О , м0д„: 5,23 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,93 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 4,37 (ОСН4СН3, мультиплет, 4Н); 1,55 (14CHJ, дублет, 7 Гц, ЗН); 1,38 (осНгСН3, мультиплет, 6Н).

Пример 4. Дипропил-(5,18,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз)-5,6-(изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфат (2,068 г) из промежуточного соединения по примеру 3 (2,0 г) и дипропилхлорфосфата (1,339 г)„(

УФ-спектр:ААтс 242,4 нм;Ј, 940; MQW369,6 нм;Р 1320

ПМР-спектр (CDCl-) и , м0д.: 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 4,2/ (ОСН2СН2СН, мультиплет, 4Н); 1,76 (ОСН2СН2СН, мультиплет, 4Н); 1,56 (14СН, дублет, 7 Гц, ЗН);0,97 (ОСНгСН2СН3, мультиплет, 6Н) е

1

Пример 5 Дибутил-(5,8,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз-(5,6)-изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфат (1,628 г) из промежуточного соединения примера 3 (1,5 г) и дибутилхлорфосфата (1,143 г).

УФ-спектр:А/ио 241,8 нм; Ь 956, 369,8 нм; Ј,,

ПМР-спектр (CDCl),, м„д„: 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет. 7 Гц, 1Н); 4,31 (ОСН2СН3СН2СН,, мультиплет, 4Н); 1,62-1,80 (OCH H CHzCHj, мульти- плет, 4Н); 1,56 (14СН, дублет, 7 Гц, ЗН); 1,32-1,52 (ОСНгСН2СН СН3, мультплет, 4Н); 0,92 (OCHtCHtCH2CH3, мультиплет, 6Н)„

Пример 6 о Бис-(тетрагидро- -2-фуранилметил(5,8,13,14-тетрагидро -14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)иэоин- доло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (1,0 г) из промежуточного соединения по примеру 3 (2,0 г) и бис(тетрагид- ро-2-фуранилметил)хлорофосфата (6,/8 г, свежеполученный из треххло- ристого фос фора и тетрагидрофурфури- лового спирта), за исключением того, что очистку сначала проводят колоночным хроматографированием на диоксиде кремния (650 г), элюируя смесью ди- хлорметан:ацетон (4:1), а результирующую желтую пену дополнительно очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (/0 г), элюируя смесью дихлорметан:метанол (96:4),

УФ-спектр:Амсис 242,2 нм; Ј 809 369,8 нм;Ј 11/.

IlMP-спектр (СПСЦ),& , м0д„: 5,24 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,16 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,30 (РОСН2, мульти- 4,21 (, мульти4Н); 2Н);

1,56 (14СН,, дублет, / Гц

плет, плет, ЗН)„

Пример /. Циклогексилме- тил(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в изохинолин-9-ил)фосфат (1,409 г) из промежуточного соединения по примеру 1 (3,0 г) и циклогексилметшгхлор- фосфата (2,9 г, свежеполученный из метилдихлорфосфата и циклогексанола)

УФ-спектр: 242,4 нм; Ј 899; 369,6 нм;Ј 1500

ПМР-спектр (СОСЦ),Д , м0д«: 5,23 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,13 (5Н, дублет, 16 Н, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,64 (ОСИ, мультиплет, 1Н); 4,01 (OCHj, мультиплет, 3H)j t,54 (14СН3, дублет, /Н5, ЗН) „

Пример 8„ Бис-(2-пропенил) (5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13- -диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изо

10

/64456

хинолнн-9-ил)фосфат (3,554 г) из промежуточного соединения по примеру 1 (3,0 г) и диаллилхлорфосфата (2,68 г) за исключением того, что очистку проводят колоночной хроматографией на диоксиде кремния (300 г), элюируя смесью дихлорметангацетон (94:4).

УФ-спектр:Яд,а1(:с 242,2 нм;Ј, 9/3, 3/1,8 нм;Ј| 148„

ПМР-спектр (CDC1,), S, м.д„: 5,90- 6,10 (СН, мультиплет, 2Н); 5,20- 5-45 (СН2, мультиплет, 4Н); 5,25 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дубцет, 1/ Гц, 1Н); 4,94 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,75-4,90 (ОСИ, мультиплет, 4Н); 1,58 (14CHj, дублет, / Гц, ЗНК

Пример 9о Дипентил(5,8,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенэ(5,6)-изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфат (2,0/ г) из промежуточного соединения по примеру 1 (2,0 г) и дипентилхлорфосфата (1,/15 г, свежеполученный из треххло- ристого фосфора и пентан-1-ола), за исключением того, что после выпаривания масло растворяют в диэтиловом эфире (50 мл), перемешивают при 30 мин и результирующее желтое твердое соединение фильтруют и промывают диэтиловым эфиромо

УФ-спектр дкс 242,4 нм; Ј,

15

20

25

30

-

40

913; 369,4 нм; Ј, 13/,

35 ПМР-спектр (СПСЦ),Ј, 5,24 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 5,14 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,20-4,40 (РОСН2СНгСНгСН2СН3, мультиплет, 4Н); 1,65-1,85 (РОСН-2СН2СН2СНгСЧ3, мультиплет, 4Н); 1,56 (14СН дублет, / Гц, ЗН); 1,20-1,45 (POCHgCH CHjCHj, мультиплет, 8Н); 0,88 (РОСН СН2СНгСН2СН3, мультиплет, 6Н)„

45 Пример 10. Бис-(2-метокси- этил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в) изохинолин-9-ил)фосфат (2,07 г) из промежуточного соединения по приме50 ру 1 (2,0 г) и бис-(2-метоксиэтил) хлорфосфата (1,55 г, свежеполученный из 2-метоксиэтанола и оксихлори- да фосфора), за исключением того, что колонку элюируют смесью дихлор55 метан:ацетон (4:1)0

УФ-спектр:,, 242,2 нм;,1 920; 3/1,6 нм; Ј, 142„

ПМР-спектр (CDC13), Ј, м0д«: 5,23 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 5,13 (5Н,

дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,48 (РОСИг, мульти- плет, АН); 3,68 (РОСНгС 12, мульти- плет, 410; 3,39 (ОСН, синглет, ЗН); 3,40 ( , сннглет, ЗН) ; 1,57 (14CHj, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 11г Бис-(циклогексил метил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- -(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (5,302 г) из промежуточного соединения по примеру 1 (4,0 г) и бис- -(циклогексилметил)хлорфосфата (8,22 г, свежеполученный из треххло- ристого фосфора и цнклогексилметано- ла), за исключением того, что после выпаривания твердое соединение растирают с эфиром (100 мл) и кристаллизуют из смеси этилацетат/хлоро- форм,

УФ-спектр:f .c 242,4 нм; Ј, //8; 369,6 им; Ј| 119,

ПНР-спектр (.СПСЦ), &, МсДс: 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1И); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, П1); 4,96(14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,09 (ОСНг, мульти- плет, 4Н); 1,5ч (HCIIj, дублет, / Гц, ЗН).

Приме) 12г Бис- (фенилме- тил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,1З -лноксобенз(5,6)изоиндоао(2,1-в изохиполин-9-нл)фосфат.

N-Хлорсукцинимид (1,01/ г) прибавляют в перемешиваемый раствор дибензилфосфатл (3,3 мл) в сухом бензоле (30 мл) и результирующий раствор перемешивают при 20°С, сук- циннмид удаляют фильтрованием и фильрат концентрируют до небольшого объе ма (около 5-Ю мл) о Этот раствор используют и гл гую,цем синтезсс

60/о-нуи дисперсию гидрида | натрия в масле (I 3 t мг) отмывают от масла 40- 60° летролейным эфиром (2x15 мл) в атмосфере азотас К гидриду натрия прибавляю сукой тетрагидрофуран (25 мл) и затем промежуточное соединение по примеру 1 (1,0 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл)с Результи- рующий красный раствор охлаждают до 10°С на ледяной бане и обрабатывают CDЈ неполученным дибензилхлорфосфатом в бензоле (около 5-10 мл). Через 2 ч при Ю С реакционную смесь оставляют нагреваться до 20°С и выдерживают при отой температуре 3 чс Реакционну смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл

Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до зеленого масла, которое растворяют в дихлорметане и наносят на колонну с диоксидом кремния (300 г), получению с использованием смеси дихлорметан:ацетон (96:4)„ Колонку элюируют смесью дихлорметан:ацетон (96:4) и собирают фракции по 25 мл о Содержащие продукт фракции объединяют, выпаривают и получают целевое соединение в виде заданной пены (1,211 г)о

УФ-спектр-А 244 нм;Ј /43; 3/4 нм;6, 112,

ПМР-спектр (CDCl-j),, м0д„: 5,20- 5,40 (ОСН2С6Нр мультиплет, 4Н); 5,23 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,13 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,55 (14СНЭ, дублет, / Гц, ЗН),

Пример 13. Бис-(4-нитрофе- шш (метил)(5,8,13,14-тетрагидро-14- -метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- лс(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат получают аналогично по примеру 14. Из промелуточного соединения по примеру 1 (2,0 г) и ди-(пара-нитробен- зил)хлорфосфата (2,582 г) получают 3,662 г соединения. (

УФ-спектр:|ЛЛАакс 244 нм;Н, 330.

ПМР-спектр (d6-JTMCO),§ , МоД0: 5,48 (ОСН2, дублет, 8 Гц, 4Н); 5,42 (5Н, дублет, 18 Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 18 Гц, 111); 4,/9 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,48 (14СНЭ, дуболет, / Гц, ЗН) с

Пример 14. Бис-(2-оксо-2- -фенилэтил)(5,8,13,14-тетрагидро- -14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоин- доло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфато

Раствор дициклогексилкарбодиимида (3,03 г) в дихлорметане (125 мл) по каплям в течение 3 ч прибавляют к перемешиваемому раствору бис-(2-оксо -2-.фенилэтшт)ового эфира фосфорной кислоты (8,93 г) в дихлорметане (500 мл) при 20°Сс Реакционную смесь упаривают до небольшого объема (около 100 мл) и осадившееся твердое со- динение удаляют фильтрованием. Фильтрат перемешивают при 20°С 1 ч, выпаривают и получают сырой фосфори- лирующий агент в виде 6eq4BeTHoro масла.

60%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (534 мг) отмывают от масла 40-60° уайт-спиритом (2x25 мл) в

91

атмосфере азота„ К гидриду натрия прибавляют сухой тетрагидрофуран (100 мл), а затем раствор промежуточного соединения по примеру 1 (4 г) в сухом тетрагидрофуране (400 мл), Результирующий раствор перемешивают при 20 С 30 мин и вводят в реакцию с сырым фосфорилирующим агентомо Через 15 мин при 20°С реакционную смесь разбавляют водой (2,5 л) и экстрагируют дихлорметаном ( мл)„ Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают желтое твердое соединение (8,96 г). К этому твердому соединению (7,96 г) прибавляют ацетон (200 мл) и нерастворимые примеси удаляют фильтрованием„ Фильтрат выпаривают и остаток подвергают колоночной хроматографии на диоксиде кремния (270 г), элюируя смесью дихлорме- тан-метанол (96:4), и получают целевое соединение в виде желтой пены (1,14 г).

ИК-спектр (СНВгэ): 1/10 и 1659 см

ПМР-спектр (СВС1Э),5 , 5,68-7,81 (ОСН2, мультиплет, Н); 5,22 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, III); 1,55 (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН).

Пример 15. Диэтил-(5,8,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз)(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-12-ил)фосфато

50%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (158 мг) отмывают от масла 40-60° уайт-спиритом ( мл) в атмосфере азота. К гидриду натрия прибавляют сухой тетрагидрофуран (25 мл), а затем промежуточный продукт по примеру 16 (1,0 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Результирующий раствор перемешивают при 20°С в атмосфере азота 15 мин и затем обрабатывают раствором свежеперегнанного диэтилхлорфосфата (569 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают зеленое твердое соединение (1,484 г), которое очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (150 г), элюируя смесью хло- роформ:этанол (49:t), и получают эе6445t0

леное твердое соединение (I,. г) Кристаллизацией этого твердого соединения из смеси хлороформа и этиллце- тата получают целевое соединение в виде зеленых игольчатых кристаллов (904 мг).

УФ-спектр:// ма„с 243 нм; Я 1005; /2 нм$ g t46.

0 ПМР-спектр (С1)СЦ),5, м. 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,01 (14Н, квартет, ; Гц, 1Н); 4,39 (ОСН,,СНЭ, муль- типлет, 4Н); 1,54 (14СН3, дублет,

5 / Гц,, ЗН); 1,42 (ОСН2СН3, мульти- плет, 6Н)о

Пример 16, 5,8,13,14-Тетра- гидро-12-окси-14-метилбепз(5,6)-изо- индоло(2,1-в)изохинолин-8,13-диол.

0 Уксусный ангидрид (160 мл) прибавляют к смеси п-формил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин-4-метил-З-карбоповой кислоты (20 г) и 5-окси-1,4-наф- тохинона (31,/8 г), Реакционную смесь

5 нагревают при 100°С 30 мин и оставляют охлаждаться (4°С) в течение ночи, Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат под вакуумом, очищают колоночной хроматографией на

0 силикагеле, элюируя дихлорметаном, и получают целевое соединение,

УФ-спектр: маке 243 нм; Ј-1103; 397 нм; Ј 381

Пример 1/„ Бис-(фенилме, тил)(5,8,13,14 тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенэ(5,6)изоиндоло(2,1-в)- изохинолин-12-ил)фосфат (1,5 г) получают аналогично соединению по примеру 15 из промежуточного соединения

0 по примеру 16 (3,0 г) и дибензилхлор- фосфата (свежеполученного из дибен- эилфосфата (9,9 мл) и N-хлорсукцини- мида) в бензоле (около 20 мл), за исключением того, что элюирование

5 проводят с использованием смеси ди- хлорметан:ацетон (96:4) с получением масла, кристаллизующегося при стоянии, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат:хлороформ.

0

УФ-спектр: маКе 242,6 3/1,4 нм; .

ПМР-спектр (CDC13),{, м,д0: 5,20- 5,45 (ОСНг+ 5Н, мультиплет, 5Н); 5 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,97 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 1,53 (14СН3, дублет, ЗН).

Промежуточное соединение (II) получают следующим образом.

Днпропил(1,4-диоксонафталин-5,8- -диил)фосфатс

5РВ-Диоксн-1,4-нафталиндион (1 г) суспендируют в ацетоне (100 мл) и прибавляют карбонат калия (4 г) и дилропилхлорофосфат (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40-50 С 9П мин, фильтруют для удаления избытка карбоната калия и выпаривают до сухого остатка,. Остаток растворяют в дихлорметане и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан:метанол (99:1) в качестве элюента, получают целевое соединение в виде желтого масла (2,31 г)о

ПШ -спектр (СОС1}),Ј, м„д„: 4,23 (СН2); 1,/8 (СН2); 1,01 (СН3)„

Пример 18С Дипропил-(5,8, 13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-ди- оксобенз(5,6)изопндоло(2,1-в)изохино лин-9,12-диил)фосфатс

Уксусный ангидрид (10 мл) прибавляют к смеси Ы-формил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин-4-метил-З-карбоновой кислоты (440 мг) и промежуточного соединения (II) (2,16 г). Реакционную смесь выдерживают при Ю°С 30 мин, а затем выпаривают до сухого остатка и получают коричневое масло о Хроматографированием на диоксиде кремния с использованием смеси петро лейныи эфир (60-80°): этилацетат (1:1, 1:2 и 1:3) в качестве элюента получают целевое соединение (984 мг)

УФ-спектр: АМЯ1сс- 23/, 6 им; 3/1 нм; Ј-94.

ПМР-спектр (СВСЦ),Ј ,м.д.: 5,13 5,23 (5Н); 4,93 (14Ю; 4,2(Г-4,35. (СН2); 1,60-1,90 (СНЭ); 0,8-1,05 (СН3)с

Пример 19. Динатриевая соль (5,8,13,14--тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- ло(2,1-в)изохшюлин-9-ил)дигидро- фосфата.

Охлажденный раствор (0-5 С) промежуточного соединения по примеру 3 (465 мг) в четыреххлористом углероде (3 мл) обрабатывают в атмосфере азот триметилсилилиодидом (0,32 мл)о Через 5 мин реакционную смесь выпаривают до сухого остатка и остаточное масло обрабатывают метанолом (5 мл). Смесь перемешивают при 20°С и приблизительно через 5 мин получают прозрачный коричневый раствор. Через 20 мин раствор упаривают до темной

5

пены, которой: суспендируют в воде (20 мл) и суспензию доводят до рН 7,5 Ш раствором гидроксида натрия (4,00 мл)с Результирующую смесь экстрагируют хлороформом (25 мл) и фильтруют через предварительно промытый слой кизельгура, используя воду (50 мл) для отмывки продукта. Результирующие слои разделяют, водный слой промывают хлороформом (10 мл). Объединенные водные экстракты фильтруют через фильтр Мшшипор, дегазируют и лиофильно высушивают. Лиофнльно высушенное твердое соединение снова растворяют в воде (100 мл), фильтруют через фильтр Миллипор, лиофильно высушивают и получают целевое соединение в виде светло-желтого твердого

0 соединения (0,398 г). Выход 87%„

y b-cneKTp: Malcc 246 нм; Ј 66/; 388 нм; Ј 165о

Пример 20„ Натриевая соль фенилметнл(5,8,13,14-тетрагидро-145 -метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо ло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной

КИСЛОТЫо

Иодид1 натрия (1,551 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 12 (5,546 г) в ацетоне (100 мл) и результирующий раствор кипятят с обратным холодильником 1,5 ч, Реакционную смесь упаривают до сухого остатка, растирают с эфиром (100 мл) и получают желтое твердое соединение Его растворяют в воде (200 мл) и рН раствора доводят до 1-2 добавлением 2М соляной кислоты Результирующую смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлормета- юм ( мл). В ходе экстракции прибавляют раствор соли для диспергирования образующейся эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до зеленого твердого соединения о Его суспендируют в воде (300 мл) и суспензию доводят до рН 7,0, добавляя по каплям 1М раствор гидроксида натрия. Результирующий раствор фильтруют, фильтрат лиофиль- но высушивают до сухого остатка, обрабатывают его ацетоном (400 мл) и выпаривают до сухого остатка с получением твердого соединения (4,49 г)„ Растиранием этого твердого соединения с эфиром (200 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход 84% (4,232 г) „

0

5

0

5

0

5

УФ-спектр: Ама1|,с 243,8 нм; Ј-6/9 36/, 2 нм; Ј-П2

ПМР-спектр (dg-ДМСО), , м,д„:

5.41(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,93 (ОСИ дублет, 6 Гц, 2Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,47 (14СНЭ, дублет, / Гц, ЗН),

Пример 21 о Натриевая соль пропил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислотыо

Получают аналогично способу, описанному в примере 19,из промежуточного соединения по примеру 4 (1,5 г) и иодида натрия (1,36/ г) с использованием бутан-2-она (35 мл) вместо ацетона, выход 8/% (1,256 г) , УФ-спектр:/Д/Ма1сс 243,6 нм; 360,0 нм; .

ПМР-спектр (с -ДКСО), , м д„:

5.42(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н);5,32

|(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,81 (14Н, мультиплет, 1Н); 3,/8 (OCH CH2CH3, мультиплет, 2Н); 1,40-1,60 ( + + ОСНгСН2СН}, мультиплет, ЗН); 0,82 |(ОСНгСН2СН3, мультиплет, ЗН).

Пример 22„ Натриевая соль пентил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- , тил-8,13-дноксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кисло ты о

Получают из промежуточного соединения по примеру 9 (1,20/ г) и иодида натрия (/24 мг) с использованием бутан-2-она (30 мл) вместо ацетона, выход /6% (0,836 г К

УФ-спе тр: Мс,ке 244,0 нм; Ј 899; 366,8 нм; 5 190,

ПМР-спектр (dg-ДМСО),, м„д„: 5,40 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,81 ( квартет, / Гц, 1Н); 3,80 (POCHZCH2CH2CHZCH3, квартет, 7 Гц, 2Н); 1,35-1,55 (РОСНгСН7СН2СНгСН3+ + 14СН, мультиплет, 5Н); 1,10-1,30 (, мультиплет, 4Н); О,/9 (РОСНгСНгСНгСНгСН,, мультиплет, 4Н); 0,/9 (РОСНгСН2СН2СИгСН3, триплет, / Гц, ЗН)0

Пример 23„ Натриевая соль циклогексилметил (5,8,13,14-тетра- гидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)- изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фос- форной кислоты.

Получают из промежуточного соединения по примеру 11 (1,5 г) и иодида

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

натрия (411 мг) с использованием бутан-2-она (40 мл) вместо ацетона, выход //% (1,01/ г)j

Усь-спектр: 244,0 нм; Ј 849; 366,8 нм; Ј 198о

ПМР-спектр (dg-ДМСО), , м„д„ : 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,81 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,62 (ОСН2, триплет, 6 Гц, 2Н); 1,48 (14СН3, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 24. Натриевая соль фенилметнл-(5,8,13,14-тетрагидро-14- -мет-ил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- ло(2,1-в)изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты

Получают из промежуточного соединения по примеру 1/ (1,2 г) и иодида натрия (336 мг), за исключением того, что после доведения рН сопяной кислотой полученную смесь экстрагируют смесью дихлорметан:меганол (3:2; 400 мл и 2x200 мл), выход 72% (О,/81 г),

УФ-спектр:/Дма е 244,0 нм; Ј 842; 265,8 нм; Ј 295; 356,0 нм; Ј 9/,

ПМР-спектр (dg-ДМСО), 5 , м,д„: 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 11); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,93 (ОСН2, дублет, / Гц, ЗН); 4,88 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,4/ (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН),

Пример 25. Натриевая соль метил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- ло (2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты

Смесь промежуточного соединения по примеру 2 (1,0 г) и иодида натрия (3// мг) в ацетоне (35 мл) кипятят с обратным холодильником 5 ч После этого прибавляют дополнительное количество иодида натрия (189 мг) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, осадок собирают (фильтрованием, промывают ацетоном и эфиром, сушат и получают зеленое твердое соединение, которое растворяют в воде (50 мл) и рН результирующего раствора доводят до 1-2 добавлением 2М соляной кислоты. Результирующую смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл). При экстракции добавляют раствор соля для диспергирования образующейся эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным супьатом натрия и выпаривают до зелёного твердого соединения, которое суспендируют в воде (/0 мл), и рН результирующей суспензии доводят до /,0, добавляя по каплям 1М раствор гидроксида натрия. Результирующий раствор фильтруют и фильтрат лиофиль- но высушивают с получением твердого соединения, которое суспендируют в ацетоне (100 мл), выпаривают до су- эого остатка и получают твердое соединение Растиранием твердого соединения с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход 84% (858 мг)„

УФ-спектр мащ 243,4 нм; Ј 991; 365,4 нм; Ј 199.

ПМР-спектр (dg-ДМСО), Ј , 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,50 (ОСНд, дублет, 11 Гц, ЗН); 1,47 (14СН3, дублет, / Гц, ЗН),

Пример 26 о Натриевая соль бутил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил)-фосфорной.

КИСЛОТЫо

Получают аналогично соединению по примеру 25 из промежуточного соединения по примеру 5 (1,25 г) и иодида натрия (1,082 г), выход 88% (1,041 г),

УФ-спектр: 243,2 нм; Ј 984; 366,6 нм; Ј 189,,

ПМР-спектр (dg-ДМСО),,

5.41(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, I Гц, 1Н); 3,81 i (ОСНгСНгСНгСН, квартет, 6 Гц, 2Н); 1,15-1,60 (ОСН1СН2СН2СН3+ 14СН3, мультиплет, /Н); 0,83 (, триплет, 6 Гц, ЗН)„

Пример 27. Натриевая соль циклогексил-(5,8,13,14-тетрагидро- -14-8,13-диоксобенэ(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил) фосфорной кислотыс

Получают из промежуточного соединения по примеру 7 (1,0 г), за исключением того, что конечная стадия растирания твердого осадка не является необходимой, выход 76% (0,686).

УФ-спектр-Л 244,0 нм; Ј 850; 367,0 нм; Ј 182..

ПМР-спектр (d6-AMCO),d , м„Д.:

5.42(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,48 (14Н,

0

5

0

5

0

5

0

5

квартет, / Гц, 1Н); 4,13 (ОСИ, мультиплет, 1Н); 1,46 (14CHj, дублет, / Гц, 1Н)„

Пример 28 о Натриевая соль этил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)- изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты

Иодид натрия (3,0 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 3 (3,0 г) в ацетоне (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч. Затем прибавляют вторую порцию иодида натрия (3,0 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 16 ч о Реакционную смесь охлаждают до 20°С, осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (3x30 мл), сушат и получают целевое соединение в виде зеленого твердого соединения, выход 80% (2,37 г)

УФ-спектр: 244,5 нм; Ј 1050; 368,5 нм;Ј 2220

ПМР-спектр (d -ДМСО), о4 , 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,30 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,90 (, мультиплет, 2Н); 1,49 (14СН, дублет, / Гц, ЗН); 1,14 (ОСН2СН3, триплет, 8 Гц, ЗН)С

Пример 29 о Натриевая соль 2-оксо-2-фенилэтил-(5,8,13,14-тетрагидро- 14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)- изпинполо(2,1-в)изохинолин-9-ил)фос- форной кислотыо

Иодид натрия (243 мг) прибавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 1 (1,12 г) в ацетоне (25 мл)о Результирующий раствор кипятят с обратным холодильником 10 мин и затем выпаривают Остаток растирают с эфиром (3x30 мл) и получают твердое соединение К этому твердому соединению прибавляют воду (140 мл) и нерастворимые примеси отфильтровывают Результирующий раствор подкисляют до рН 1,5 добавлением 2М соляной кислоты и экстрагируют ди- хлорметаном ( мл) „ Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают до сухого остатка Твердое соединение суспендируют в воде (40 мл) и прибавляют 0,1М раствор гидроксида натрия до рН /,0. Результирующий раствор фильт- руют и лиофильно высушивают до пены„ Эту пену растворяют в ацетоне (100мл), раствор фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с эфиром (50 мл) и поto

20

25

лучают целевое соединение в виде твердого желтого соединения, выход 51% (500 мгК

УФ-спектргАмд 243,6 нм; Ј 955; 366,4 нм; 6 147,

ПМР-спектр (dg-/IMCO),Ј, м„д.:

5.39(5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н, дублет, М Гц, 1Н); 5,23 (ОСН2, дублет, 8 Гц, 2Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,48 (14СН3, дублет, I Гц, ЗН)„

Пример 30„ Натриевая соль тетрагидро-2-фуранилметил-(5,8,13,14 -тeтpaгидpo-14-мeтил-8, 13-диоксо- бенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфорной кислотыо

Иодид натрия (2/2 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 6 (952 мг) в бутан-2-оне (50 мл), полученный раствор кипятят с обратным холодильником /5 мин, затем добавляют иодид натрия (2/2 мг) и кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 24 ч„ Реакционную смесь упаривают до небольшого объема (около 25 мл) и кипятят с обратным холодильником еще 24 ч о Осадок отфильтровывают и про- мывают эфиром (2x40 мл). Это твердое соединение растворяют в воде (/5 мл) и.раствор подкисляют до рН 1,5 добавлением 2М соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном ( мл)„ Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до пены. Эту пену суспендируют в воде (50 мл) и прибавляют 0,1М раствор гидроксида натрия до рН /,0 Результирующий раствор отфильтровывают и лиофильно высушивают до пеньи Эту пену обрабатывают ацетоном (50 мл) и полученную суспензию выпаривают. Остаток растирают с эфиром (50 мл) и получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход 588 Mr

УФ-спектр: Ма|сС 244,0 нм; Ј 86/; 366,2 нм; Ј 1/8,

ПМР-спектр (16-ДМСО),д , м.До: 5Q

5.40(5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,80 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,50-4,00 (РОСНг+ОСН2СНО+СНгСН20 /налагается/,

индоло (2, I -в ) тохинолин-9 ил)фосфор ной кислоты.

Иодид натрия (69/ мг) прибаппякп к раствору промежуточного соединени по примеру 8 (1,5 г) в ацетоне (30 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником3 Через 3 ч реакционну смесь охлаждают до 20°С, осадок собирают фильтрованием, промывают аце тоном (10 мл) и эфиром (10 мл), сушат и получают желтое твердое соеди нение. Это твердое соединение растворяют в воде (300 мл) и рН раствор

(5 довддят до 1,5 добавлением 2М соляной кислоты. Результирующую смесь экстрагируют смесью дихлорметан:эта нол (4:1, 300 мл) и затем дихлорметаном (300 мл) „ При экстракции доба ляют раствор соли для диспергирования образующейся эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до зеленой пены. Эту пену суспендируют в воде (150 мл) и суспе зию доводят до рН /,0 добавлением Ш раствора гидроксида натрия. Реэуг тирующий раствор фильтруют и лиофиль но высушивают с получением желтой пеньь Растиранием этой пены с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход 84% (1,214 г).

УФ-спектр ддщсс11 244,0 нм; Ј 883

35 36/,4 нм; Ј 183„

ПМР-спектр (сЬ-ДМСО),д , м.д,: 5,85-6,00 (СН, мультиплет, 1Н); 4,95 5,30 (CHt, мультиплет, 2Н); 4,39 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н,

40 дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,30-4,50 (ОСН2, мультиплет, 2Н); 1,48 (14СНз, дублет / Гц, ЗН)0

Пример 32 о Натриевая соль

45 этил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натрия (2,0 г) прибавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 15 (2,0 г) в ацетоне (100 мл и смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. Затем прибавляют вторую порцию иодида натрия (2,0 г) и реакционную смесь кипятят с обратным хо

30

мультиплет, 5Н); 1,48 (14СН3, дублет, 55лодильником 16 ч. Реакционную смесь

/ Гц, ЗН) .,охлаждают до 20°С и осадок собирают

Пример 31. Натриевая сольфильтрованием, промывают ацетоном

(2-пропенил)(5,8J3,14-тетрагидро-( мл), сушат и получают зеленое

-14 метил-8,i3-диоксобенз(5,6)иэотвердое соединение (1,/5 г). Кристал

o

0

5

Q

индоло (2, I -в ) тохинолин-9 ил)фосфор- ной кислоты.

Иодид натрия (69/ мг) прибаппякп к раствору промежуточного соединения по примеру 8 (1,5 г) в ацетоне (30 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником3 Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до 20°С, осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (10 мл) и эфиром (10 мл), сушат и получают желтое твердое соединение. Это твердое соединение растворяют в воде (300 мл) и рН раствор

5 довддят до 1,5 добавлением 2М соляной кислоты. Результирующую смесь экстрагируют смесью дихлорметан:этанол (4:1, 300 мл) и затем дихлорметаном (300 мл) „ При экстракции добавляют раствор соли для диспергирования образующейся эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до зеленой пены. Эту пену суспендируют в воде (150 мл) и суспензию доводят до рН /,0 добавлением Ш раствора гидроксида натрия. Реэугъ тирующий раствор фильтруют и лиофильно высушивают с получением желтой пеньь Растиранием этой пены с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход 84% (1,214 г).

УФ-спектр ддщсс11 244,0 нм; Ј 883,

5 36/,4 нм; Ј 183„

ПМР-спектр (сЬ-ДМСО),д , м.д,: 5,85-6,00 (СН, мультиплет, 1Н); 4,95- 5,30 (CHt, мультиплет, 2Н); 4,39 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н,

0 дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 4,30-4,50 (ОСН2, мультиплет, 2Н); 1,48 (14СНз, дублет, / Гц, ЗН)0

Пример 32 о Натриевая соль

5 этил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)- изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натрия (2,0 г) прибавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 15 (2,0 г) в ацетоне (100 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. Затем прибавляют вторую порцию иодида натрия (2,0 г) и реакционную смесь кипятят с обратным хо

0

лодильником 16 ч. Реакционную смесь

твердое соединение (1,/5 г). Кристаллизацией этого твердого соединения (1,/5 г) из смеси воды (20 мл) и ацетона (800 мл) получают целевое соединение в виде твердого зеленого соединения, выход 5/% (1,125 г)t

УФ-спектр дд,, 243,6 нм; Ј 9/3; 36/,2 нм; Ј1/3.

ПМР-спектр (d -ДМСО), $, м„д„: 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,8/ (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,88 (OCHjCHj, мультигшет, 2Н); 1,45 (14СН3, дублет, / Гц, ЗН); 1,10 (ОСНгСН, триплет, / Гц, ЗН).

Пример 33с Натриевая соль 2-метоксиэтил-(5,8,13,14-тетрагидро- -14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоин- доло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислотыо

Иодид натрия (0,63/ г) добавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 10 (2,03 г) в ацетоне (40 мл). Полученный раствор кипятят |с обратным холодильником 3 ч и до- бавляют еще иодида натрия (1,274 г)„ Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 20 ч„ Реакционную смесь выпаривают и остаток снова растворяют в 2-бутаноне (40 мл)„ Ре- зультирующий раствор кипятят с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают. Остаток растирают с эфиром (3x25 мл) и получают твердое соединение. Прибавляют воду (200 мл) и результирующую суспензию подкисляют до рН 1,5 2М соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном ( мл)„ При экстрагировании прибавляют раствор соли для диспергирования эмулЪ- сии. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением твердого соединения. Это твердое соединение суспендируют в воде (200 мл) и при- бавляют 0,1М раствор гидроксида натрия до рН /,0. Смесь фильтруют и фильтрат лиофильно высушивают до пены. Обработкой пены ацетоном (120мл) получают раствор, который фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с эфиром (40 мл) и получают целевое соединение в виде желтого твердого соединения, выход /0% (1,34 г)„

УФ-спектр: ft MQk.c 244,0 нм; , Ј 1034; 366,8 нм; Ј 208,

ПМР-спектр (dg-ДМСО), | , м.д.: 5,40 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н-, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,80 (14Н,

квартет, / Гц, 1Н); 3,96 (РОСН2СН2, квартет, 5 Гц, 2Н); 3,22 (ОСНЭ, синглет, ЗН); 1,4/ (14СН, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 34„ Натриевая соль пропил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9,12-диил)фосфорной кислотыо

Иодид натрия (2,5 г) добавляют в раствор промежуточного соединения по примеру 18 в бутан-2-оне (50 мл) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 4 ч и выпаривают-до сухого остатка Остаток растворяют в метаноле и дважды хроматографируют с использованием твердой фазы на Sephadex LH 20 в метаноле, получая целевое соединение в виде темно-желтого твердого соединения, выход 49 (0,595 г).

УФ-спектр: (в воде) 244,8 нм Ј 637; 356,4 нм; Ј 140.

ПМР-спектр (ДМСО),Ј, м„д.: 5,28+ +5,38 (5Н); 4,82 (14Н); 3,65-3,85 (СНг); 1,35-1,6 (14СН3+СН2); 0,70- . 0,90 (СН3).

Пример 35о Триэтиламиновая соль 4-нитрофенилметил-(5,18,13,14- -тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз (5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин- -9-ил)фосфорной кислоты.

Гидроиодид триэтиламина (2/8 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения по примеру 13 (/50 мг) в ацетоне (75 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 4 ч Прибавляют еще гидроиодида триэтиламина (2/8 мг) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаточное масло промывают эфироМо Масло растворяют в воде (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл) и смесью дихлорме- тан:метанол (1:1, 100 мл) и затем дихлорметаном (100 мл) 0 Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают., К остатку прибавляют воду (250 мл), результирующий раствор фильтруют и лиофильно высушивают с получением пены. Эту пену растворяют в воде (50 мл) и раствор фильтруют. Фильтрат подкисляют до рН 1,5 2М солной кислотой и экстрагируют смесью дихлорметан:метанол (2:1, 450 мл) и затем дихлорметаном (100 мл)„ Объединенные органические экстракты промывют водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Прибавляют триэтиламнн (0,1 мл; О,/ г) и раствор выпаривают Оставшееся масло растворяют в воде (30 мл), раствор фильтруют, фильтрат лиофильно высушивают и получают целевое соединение в виде желтой пены, выход 35% (0,256 г).

УФ-спектр:/АМакс 244,2 нм; Ј /39; 365,8 нм; Ј129.

ПМР-спектр (dg-ДМСО),, М0ДЭ : 5,39 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,29 (5Н, дублет, Гц, 1Н); 5,10 (РОСН2 дублет, 8 Гц, 2Н); 4,80 (14Н, квартет / Гц, 1Н); 2,98-3,13 (, мультиплет, 6Н); 1,4/ (14СН3, дублет I Гц, ЗН); 1,18 (, триплет, / Гц, 9Н)С

Примеры фармацевтических композиций на основе предлагаемого соединения.

Пример 36 о Получают сухой порошок для инъекции„

Активный ингредиент Эквивалент

(предлагаемое соеди- 100 мг

нение)кислоты

Тринатрийцитрат 8,8

Лимонная кислота 0,2

Но методике I стерильные ингредиенты смешивают до гомогенного состояния, в асептических условиях переносят в стеклянные пузырьки, продувают азотом и закрывают пузырьки ре- зиновыми крышками и металлическими колпачками.

По методике II растворяют ингредиенты в воде для инъекций о Раствор стерилизуют мембранной фильтрацией, асептически переносят в пузырьки для лиофильной сушки и закрывают резиновой крышкой для лиофильной сушки« Проводят лиофильную сушку и в конце продувают азотом. Полностью закрыва- ют крышками и металлическими уплотняющими колпачками

Для приготовления раствора разбавление проводят подходящим стерильным разбавителем, например водой для инъекций или 5%-ным (вес„/об„) раствором декстрозы для инъекции (например, до 10 мл) или инфузии (например, до 100 мл)

Пример 3/. Получают таблет- ки для орального применения состава, мг/таблетку:

Активный ингредиент Эквивалент

(предлагаемое соеди- 250 мг кис-

нение)лоты

Мякрлкристаллическая целлюлоза /31

Крахмалгликолат

натрия6

Стеарат магния 2

Ингредиенты просеивают и СМСШИРЛЮ до гомогенного состояния. Прессуют в нужной формеt Таблетки можно покрыть тонким полимерным покрытием.

Противораковое воздействие предлагаемых соединений может быть оценено по отношению к известному противораковому соединению - Митохидону, Митохидон представляет собой 5,14-ди гидробенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохи- нолин-8,13-диоНо

Преимущество предлагаемых соединений относительно известных, таких как митохидон, заключается в их улучшенной водорастворимости при не- личине рН, являющейся физиологической или близкой к ней,

Противораковую активность определяют на мышах с подкожной опухолью, поднимающейся из введенных 5180 клеток „ Митохидон проявляет активность в, по крайней мере, 50% испытаний пр наименьшей дозе в 3,1 мг/кг массы тела при введении интраперитонеально ежедневно, обычно в течение 21 дня, В ходе того же испытания соединения по примерам 19-35 проявляют активность в, по крайней мере, 50% испытаний при более низкой минимальной дозе. Соединения по примерам 26, 28 и 32 проявляют активность в, по крайней мере, 50% тестон при самой низкой дозе 3,1 мг/кг массы тела, т.е. более активны, чем митохидон в этом тесте.

Преимущество соединений формулы (I) относительно известного соединения - митохидона заключается в их улучшенной растворимости при величине рН, равной физиологической или близкой к ней.

Величины водорастворимости митохидона и каждого из соединений по примерам приведены в таблице

Продолжение таблицы

тель, поскольку соединения формулы (I) можно охарактеризовать как мало- токсичные. Соединения формулы (I) в тестах дают значения ЛД &-. более чем 200 мг/кг живой массы при введении мышам в единой дозе„

Формула изобретения

Способ получения производных иэо- хинолина общей формулы СН3 О R,

Таким образом, предлагаемые соеди нения обладают растворимостью в воде в интервале от 1 до более, чем 250 мг/мл, тогда как Митохидон облагде R и RЈ одинаковые или различ ные - водород или группа общей фо 20 ль, -OP(), гл-е R-3 - водо или Cf-Cg-алкил, С -С6-алкенил, С -С7-циклоалкил, С -С -алкильная группа, замещенная С{-С -алкокси,

дает растворимостью в воде менее, чем 25 СуС циклоалкильной.-Ч -оксациклоалкильной группой, или бензои при условии, что по крайней мере один из заместителей R или RZ группа общей формулы (jOR или их солей, отличающий тем, что в соединении общей формул

0,01 мг/мл, т0ес соединения формулы (I) более чем в 100 раз превышают по своей растворимости известное соединение

Повышение растворимости в воде су- щественно облегчает приготовление фармацевтически приемлемых форм, в частности форм, пригодных для парэнтераль ного введения, и в определенных дозировках может повысить биоусвояемость„

Таким образом, основным усовершенствованием по предлагаемому способу является создание соединений, которые обладают высокой водораствори- мостью, сохраняя удовлетворительные или в некоторых случаях превышая достигнутые противораковые свойства. В известных ранее работах нет указаний на то, что замена Митохидона соединениями формулы (I) приведет к высокой противоопухолевой активности и хорошей растворимости в воде

Информацией, относящейся к противораковым свойствам соединений формулы (I), является также и уровень токсичности предлагаемых соединений

Стандартные клинически полезные противораковые агенты (например, цисплатин) отличаются высокбй токсичностью и одним из преимуществ соединений формулы (I) по сравнению с этими стандартными противораковыми агентами является их существенно улучшенный терапевтический показа

где R и RЈ одинаковые или различные - водород или группа общей форму- 20 ль, -OP(), гл-е R-3 - водород или Cf-Cg-алкил, С -С6-алкенил, С -С7-циклоалкил, С -С -алкильная группа, замещенная С{-С -алкокси,

СуС циклоалкильной.-Ч -оксациклоалкильной группой, или бензоил, при условии, что по крайней мере один из заместителей R или RZ группа общей формулы (jORjJ, или их солей, отличающийся тем, что в соединении общей формулы

сн3 9

зо

35

где R4 и R - водород или группа общей формулы ( где R3 указанные одинаковые или различные заместители, кроме водорода при условии, что по крайней мере один из заместителей R,, или Rg- является группой -OPfcQ , по крайней мере один остаток R замещают посредством гидролиза или расщепления эфирной группы с получением соединения, где R - водород, с последующим превращением при необходимости кислоты в соль или соли в кислоту„ Приоритет по признакам;

05о05„87 при R э C-j-C .-алкенил, Су-Су-циклоалкил, С -С -алкил, замещенный бензоильной группой.