ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники
Изобретение относится к модуляторам Mas-связанного G-белок-сопряженного рецептора Х2, к содержащим их продуктам, а также к способам их применения и получения.
Описание предшествующего уровня техники
Mas-связанные рецепторы G-белка (MRGPR) представляют собой группу орфанных рецепторов с ограниченной экспрессией в очень специализированных тканях. О функциях большинства этих рецепторов известно очень мало. Существует восемь родственных рецепторов этого класса, экспрессируемых у людей, только четыре из которых имеют легко идентифицируемые ортологи у других видов (т.е. MRGPR D, Е, F и G). Некоторые из других четырех рецепторов (MRGPR X1, Х2, Х3 и Х4) имеют аналоги у высших видов, включая собак и лошадей, но не имеют единого соответствующего ортолога у грызунов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение частично основано на идентификации соединений-модуляторов MRGPR Х2 или ортолога MRGPR Х2. MRGPRX2 функционально соответствует mrgprb2 мыши и MRGPRX2 собаки в тучных клетках. Рецепторы MRGPR Х2 и его ортолога опосредуют расстройства, включая псевдоаллергические реакции, включая псевдоаллергические реакции на лекарственные средства, хроническую чесотку (например, зуд), воспалительные расстройства, болевые расстройства, кожные заболевания, заживление ран, сердечно-сосудистое заболевание и воспаление легких/ХОБЛ. В одном варианте осуществления экспрессия как mrgprb2, так и MRGPR Х2 в значительной степени ограничена тучными клетками. Тучные клетки представляют собой врожденные иммунные клетки, которые в основном находятся в местах, подверженных воздействию внешней среды, таких как кожа, слизистая оболочка ротовой полости/желудочно-кишечного тракта и дыхательные пути. Тучные клетки экспрессируют многочисленные рецепторы, которые реагируют на механические и химические раздражители. При активации, обычно с помощью IgE, тучные клетки высвобождают предварительно образованные медиаторы из гранул (например, гистамин, протеазы и гепарин) и вновь синтезированные медиаторы (например, тромбоксан, простагландин D2, лейкотриен С4, фактор некроза опухоли альфа, фактор хемотаксора эозинола и фактор активации тромбоцитов), которые вызывают аллергические и воспалительные реакции. Гистамин расширяет посткапиллярные венулы, активирует эндотелий и увеличивает проницаемость кровеносных сосудов. Это вызывает локальный отек, повышение температуры, покраснение и хемотаксис других воспалительных клеток к месту высвобождения. Гистамин также способствует сенсибилизации нейронов, что приводит к боли или чесотке. MRGPR Х2 и mrgprb2 опосредуют независимую от иммуноглобулина Ε (IgE) активацию тучных клеток. MRGPR Х2 и mrgprb2 представляют собой рецепторы (или являются чувствительными к активации) различных лигандов, включая основные средства, стимулирующие секрецию (небольшие катионные молекулы), определенные лекарственные средства (например, катионные пептидергические лекарственные средства), нейропептиды и антимикробные пептиды, и, таким образом, важны для опосредованных не IgE псевдоаллергических реакций, состояний воспаления, боли и чесотки. Тучные клетки могут также способствовать прогрессированию аутоиммунных расстройств, способствуя хроническому воспалению в микроокружении локальной ткани и, в конечном счете, поляризуясь в сторону иммунного ответа Th17. Таким образом, модулирование MRGPR Х2 или ортолога MRGPR Х2 позволяет лечить аутоиммунные заболевания, псевдоаллергические реакции на лекарственные средства, боль, чесотку и воспалительные расстройства, такие как воспалительные заболевания кишечника, крапивница, синусит, астма, розацеа, эндометриоз и другие зависимые от MRGPR Х2 или ортолога MRGPR Х2 состояния, как объяснено более подробно ниже.
В одном варианте осуществления предложен способ лечения зависимого от MRGPR Х2 или ор то лога MRGPR Х2 состояния путем введения испытуемому, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции соединений-модуляторов по настоящему изобретению.
Соответственно, в одном варианте осуществления предложено соединение, имеющее структуру (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где W, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Rx имеют определенные в настоящем документе значения.
В других вариантах осуществления предложены соединения, имеющие формулу (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (1е) или (If), как определено в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп.
В еще других вариантах осуществления предложены фармацевтические композиции, содержащие носитель или вспомогательное вещество и соединение, имеющее структуру (I), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп.
В конкретных вариантах осуществления предложены фармацевтические композиции, содержащие субструктуры структуры (I) формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (1е) или (If), как определено в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп.
В другом варианте осуществления предложены способы лечения зависимого от MRGPR Х2 или ор то лога MRGPR Х2 состояния путем введения испытуемому, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, имеющего структуру (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата, сольвата или изотопа.
В некоторых вариантах осуществления зависимое от MRGPR Х2 или ортолога MRGPR Х2 состояние представляет собой одно или более из псевдоаллергической реакции, состояния, связанного с чесоткой, состояния, связанного с болью, состояния, связанного с воспалением, или аутоиммунного расстройства.
В одном варианте осуществления предложены способы лечения зависимого от MRGPR Х2 или ортолога MRGPR Х2 состояния, которые включают введение эффективного количества соединения структуры (I) формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (1е) или (If), как определено в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата, сольвата или изотопа.
В другом варианте осуществления изобретения предложены соединения, имеющие одну или более из структур, раскрытых в данном документе, или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Как упоминалось выше, данное изобретение относится к модуляторам MRGPR Х2, к содержащим их продуктам, а также к способам их применения и приготовления. Настоящее изобретение частично основано на идентификации соединений-модуляторов MRGPR Х2. И mrgprb2, и MRGPR Х2 экспрессируются в тучных клетках и ганглиях дорсальных корешков. Как MRGPR Х2, так и mrgprb2 представляют собой рецепторы (или являются чувствительными к активации) различной группы лигандов, включая основные стимуляторы секреции, некоторые лекарственные средства, нейропептиды, антимикробные пептиды, и, таким образом, важны для псевдоаллергических реакций, чесотки, боли или воспалительных расстройств при воздействии.
MRGPR, по-видимому, являются сенсорными рецепторами, которые распознают в своей внешней среде экзогенные или эндогенные сигналы/химические вещества. Эти рецепторы, вероятно, реагируют на несколько химических лигандов/агонистов. Например, MRGPR Х2 распознает соединение 48/80, вещество Р, мастопаран, икатибант, ципрофлоксацин и тракурий в качестве сигналов агонистов. В некоторых вариантах осуществления молекулы по настоящему изобретению модулируют MRGPR Х2, функционируя как обратные агонисты, способные блокировать несколько химических соединений, и/или как конкурентные антагонисты, которые могут специфически блокировать отдельные лиганды. В одном варианте осуществления изобретения такая модуляция является селективной в отношении других MRGPR, таких как MRGPR X1, Х3 и/или Х4.
Определения
В настоящем документе следующие термины имеют значение, определенное ниже, если контекст не указывает иное.
«Модуляция» MRGPR Х2 означает, что соединение взаимодействует с MRGPR Х2 таким образом, что он действует как обратный агонист рецептора и/или как конкурентный антагонист рецептора. В одном варианте осуществления изобретения такая модуляция является частично или полностью избирательной в отношении других MRGPR, таких как MRGPR X1, Х3 и/или Х4.
«MRGPR» относится к одному или нескольким Mas-связанным G-белок-сопряженным рецепторам, которые представляют собой группу орфанных рецепторов с ограниченной экспрессией в очень специализированных тканях (например, в тучных клетках и ганглиях дорсальных корешков) и барьерных тканях. Существует восемь родственных рецепторов этого класса, экспрессируемых у людей, только 4 из которых имеют легко идентифицируемые ортологи у других видов (например, MRGPR D, Ε, F и G). Остальные четыре рецептора (MRGPR X1, Х2, Х3 и Х4), исходя из гомологии, не имеют аналогов у других видов, не относящихся к человеку.
«MRGPRX2», также называемый «MRGX2» или «MGRG3», относится к члену семейства MRGPR, который экспрессируется на тучных клетках и способен опосредовать независимую от IgE активацию (например, дегрануляцию тучных клеток) в ответ на связывание лиганда. Типовая аминокислотная последовательность MRGPRX2 человека представлена в Uniprot Q96LB1.
«Эффективное количество» относится к количеству указанного агента, достаточному для достижения желаемого эффекта у субъекта, получающего лечение этим агентом. В идеале эффективное количество агента представляет собой количество, достаточное для ингибирования или лечения заболевания без вызывания значительной токсичности у субъекта. Эффективное количество агента будет зависеть от субъекта, получающего лечение, тяжести заболевания и способа введения фармацевтической композиции. Способы определения эффективного количества соединения по настоящему изобретению, достаточного для достижения желаемого эффекта у субъекта, будут понятны специалистам в этой области в свете данного описания.
«Алкил» означает насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 1 до 6 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 1 до 4 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 1 до 3 атомов углерода. Примеры насыщенных линейных алкильных групп включают в себя, без ограничений, метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, н-гептильную и н-октильную группы. Примеры разветвленных алкильных групп включают в себя, без ограничений, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, неопентильную, изопентильную и 2,2-диметилпропильную группы. Ненасыщенный алкил включает алкенил и алкинил, как определено ниже.
«Алкенил» означает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 2 до 6 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 2 до 4 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 2 до 3 атомов углерода. Алкенильные группы представляют собой ненасыщенные углеводороды, содержащие по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры низших алкенильных групп включают, без ограничений, винил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
«Алкинил» означает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 8 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 2 до 6 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 2 до 4 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления изобретения - от 2 до 3 атомов углерода. Алкинильные группы представляют собой ненасыщенные углеводороды, содержащие по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных групп включают, без ограничений, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
«Галоид» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
«Гидрокси» относится к -ОН.
«Циано» относится к -CN.
Амино относится к NH2, -NH-алкилу или -N(алкил)2, где алкил имеет указанные выше значения. Примеры амино включают в себя, без ограничений, -NH2, NHCH3, N(CH3)2 и т.п.
«Галоидалкил» относится к алкилу, как определено выше, с одним или несколькими атомами водорода, замещенными галогеном. Примеры низших галоидалкильных групп включают, без ограничений, -CF3, -CHF2 и т.п.
«Алкокси» относится к алкилу, как определено выше, присоединенному через атом кислорода (т.е. -О-алкил). Примеры алкоксигрупп включают в себя, без ограничений, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
«Галоид алкокси» относится к галои дал килу, как определено выше, присоединенному через атом кислорода (т.е. -О-галоидалкил). Примеры низших гало ид алкоксигрупп включают, без ограничений, -OCF3 и т.п.
«Циклоалкил» относится к алкильным группам, образующим кольцевую структуру, которая может быть замещенной или незамещенной, причем кольцо является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, при этом в случае ненасыщенности сопряжение пи-электронов в кольце не создает ароматичности. Примеры циклоалкилов включают, без ограничений, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 членов в кольце, тогда как в других вариантах осуществления количество кольцевых атомов углерода находится в диапазоне от 3 до 5, от 3 до 6, или от 3 до 7. К циклоалкильным группам дополнительно относятся полициклические циклоалкильные группы, такие как, без ограничений, норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы, и конденсированные кольца, такие как, без ограничений, декалинил и т.п.
«Арильные» группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, не содержащие гетероатомов. Типичные арильные группы включают, без ограничений, фенильные, азуленильные, гепталенильные, бифенильные, индаценильные, флуоренильные, фенантренильные, трифениленильные, пиренильные, нафтаценильные, хризенильные, бифениленильные, антраценильные и нафтильные группы. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы содержат 6 14 атомов углерода в кольцевых частях групп.Термины «арил» и «арильные группы» включают в себя конденсированные кольца, причем по меньшей мере одно кольцо, но не обязательно все кольца, являются ароматическими, такие как конденсированные ароматически-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.). В одном варианте осуществления арил представляет собой фенил или нафтил, и в другом варианте осуществления арил представляет собой фенил.
«Карбоцикл» относится к алкильным группам, образующим кольцевую структуру, которая может быть замещенной или незамещенной, причем кольцо является либо полностью насыщенным, либо частично ненасыщенным, либо полностью ненасыщенным, при этом в случае ненасыщенности, сопряжение пи-электронов в кольце может создавать ароматичность. В одном варианте осуществления карбоцикл включает циклоалкил, как определено выше. В другом варианте осуществления карбоцикл включает арил, как определено выше.
«Гетероцикл» относится к ароматическим и неароматическим кольцевым фрагментам, содержащим 3 или более членов кольца, один или несколько из которых являются гетероатомами, такими как, без ограничений, N, О, S или Р. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклил содержит 3-20 членов кольца, тогда как другие такие группы содержат 3-15 членов кольца. По крайней мере одно кольцо содержит гетероатом, но каждое кольцо полициклической системы не должно обязательно содержать гетероатом. Например, диоксоланильное кольцо и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) обе являются гетероциклическими группами в контексте настоящего описания.
Гетероциклические группы также включают конденсированные кольцевые группы, в том числе имеющие конденсированные ароматические и неароматические группы. Гетероциклическая группа также включает полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, без ограничений, хинуклидил, а также включает гетероциклические группы, имеющие заместители, включая, без ограничений, алкильные, галоидные, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из членов кольца. Гетероциклическая группа, как определено в данном документе, может быть гетероарильной группой или частично или полностью насыщенной циклической группой, включающей по меньшей мере один кольцевой гетероатом. Гетероциклические группы включают, без ограничений, пирролидинильные, фуранильные, тетрагидрофуранильные, диоксоланильные, пиперидинильные, пиперазинильные, морфолинильные, пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, дигидробензофуранильные, индолильные, дигидроиндолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталинильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы.
В одном варианте осуществления гетероциклил включает в себя гетероарил.
«Гетероарил» относится к ароматическим кольцевым фрагментам, содержащим 5 или более членов кольца, один или более из которых представляют собой гетероатомы, такие как, без ограничений, N, О и S. Гетероарильные группы включают в себя, без ограничений, такие группы, как пирролильные, пиразолильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидильные, пиразильные, пиразинильные, пиримидинильные, тиенильные, триазолильные, тетразолильные, триазинильные, тиазол ильные, тиофенильные, оксазолильные, изоксазол ильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, индолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолил, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталенильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, тетрагидроизохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Термины «гетероарил» и «гетероарильные группы» включают в себя соединения с конденсированными кольцами, в которых по меньшей мере одно кольцо, но не обязательно все кольца, являются ароматическими, включая тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил и 2,3-дигидроиндолил.
«Изомер» используется в данном документе для охвата всех хиральных, диастереомерных или рацемических форм структуры (также называемых стереоизомером, в отличие от структурного или позиционного изомера), если специально не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Такие соединения могут быть обогащенными или разделенными оптическими изомерами по любому или всем асимметричным атомам, как видно на изображениях, при любой степени обогащения. Как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры могут быть синтезированы таким образом, чтобы они по существу не содержали их энантиомерных или диастереомерных партнеров, и все они входят в объем определенных вариантов осуществления настоящего изобретения. Изомеры, обусловленные наличием хирального центра, содержат пару не совпадающих при наложении изомеров, называемых «энантиомерами». Отдельные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными (т.е. они способны вращать плоскость поляризованного света и обозначаются R или S).
«Выделенный оптический изомер» означает соединение, которое было по существу очищено от соответствующего оптического изомера (изомеров) той же формулы. Например, выделенный изомер может иметь чистоту по меньшей мере около 80%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 85% мас. В других вариантах осуществления изобретения выделенный изомер имеет чистоту по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% мас.
«По существу энантиомерно или диастереомерно» чистый означает уровень энантиомерного или диастереомерного обогащения одного энантиомера по отношению к другому энантиомеру или диастереомеру, равный по меньшей мере примерно 80%, более конкретно, более 80%, 85%, 90%, 95%., 98%, 99%, 99,5% или 99,9%.
Термины «рацемат» и «рацемическая смесь» относятся к равной смеси двух энантиомеров. Рацемат обозначается (±), потому что он не является оптически активным (т.е. не будет вращать плоскополяризованный свет в каком-либо направлении, поскольку составляющие его энантиомеры нейтрализуют друг друга). Все соединения с отмеченными звездочкой (*) третичнымы или четвертичнымы атомами углерода являются оптически активными изомерами, которые могут быть получены методами очистки из соответствующего рацемата и/или синтезированы подходящими методами хирального синтеза.
«Гидрат» представляет собой соединение, которое существует в сочетании с молекулами воды. Такая комбинация может включать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может включать воду в произвольных количествах. В настоящем документе термин «гидрат» относится к твердой форме; т.е. соединение в водном растворе, хотя оно может быть гидратировано, не является гидратом в значении термина, используемом в данном документе.
«Сольват» аналогичен гидрату, за исключением того, что присутствует растворитель, отличный от воды. Например, метанол или этанол могут образовывать «алкоголяты», которые также могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими. В настоящем документе термин «сольват» относится к твердой форме; т.е. соединение в растворе растворителя, хотя оно может быть сольватировано, не является сольватом в значении термина, используемом в данном документе.
«Изотоп» относится к атомам с одинаковым числом протонов, но разным числом нейтронов, и изотоп соединения структуры (I) включает любое такое соединение, в котором один или более атомов заменены изотопом этого атома. Например, углерод-12, наиболее распространенная форма углерода, имеет шесть протонов и шесть нейтронов, тогда как углерод-13 имеет шесть протонов и семь нейтронов, а углерод-14 имеет шесть протонов и восемь нейтронов. Водород имеет два стабильных изотопа: дейтерий (один протон и один нейтрон) и тритий (один протон и два нейтрона). Фтор имеет ряд изотопов, самым долгоживущим из которых является фтор-19. Таким образом, изотоп соединения, имеющего структуру структуры (I), включает в себя, без ограничений, соединения структуры (I), в которых один или более атомов углерода-12 заменены атомами углерода-13 и/или углерода-14, в которых один или более атомов водорода заменены дейтерием и/или тритием и/или в которых один или более атомов фтора заменены фтором-19.
«Соль» обычно относится к органическому соединению, такому как карбоновая кислота или амин, в ионной форме в сочетании с противоионом. Например, соли, образованные кислотами в их анионной форме и катионами, называются «кислотно-аддитивными солями». И наоборот, соли, образованные основаниями в катионной форме и анионами, называются «солями присоединения оснований».
Термин «фармацевтически приемлемый» относится к агенту, который одобрен для употребления человеком и, как правило, не токсичен. Например, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к нетоксичным солям присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований (см., например, Lit et al., Salt Selection for Basic Drags, Int. J. Pharm., 33, 201-217, 1986) (включено в данный документ путем ссылки).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений по изобретению включают, например, соли металлов, включая соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов и переходных металлов, такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, ароматических алифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примеры которых включают в себя муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, гиппуровую, малоновую, щавелевую, эмбоновую (памоевую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, п-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, -галактаровую и галактуроновую кислоты.
Соединения по настоящему описанию (т.е. соединения структуры (I) и их варианты осуществления) или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько центров геометрической асимметрии и, таким образом, могут давать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот.Таким образом, варианты осуществления включают в себя все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов, например хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают в себя хиральный синтез из приемлемого оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, подразумевается, что соединения включают в себя геометрические изомеры как Е, так и Z. Аналогичным образом, также включены все таутомерные формы.
Хотя фармацевтически неприемлемые соли обычно не используют в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть полезны, например, в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений, имеющих структуру (I), например, при их очистке перекристаллизацией.
При использовании в данном документе, фраза «зависимое от MRGPR Х2 состояние» означает состояние, при котором активация, повышенная сенсибилизация или десенсибилизация MRGPR Х2 естественным или синтетическим лигандом инициирует, опосредует, поддерживает или усиливает патологическое состояние. Например, известно, что некоторые катионные пептидергические препараты вызывают у пациентов псевдоаллергические реакции. MRGPR Х2 чувствителен к стимуляторам секреции (или активируется ими), катионным пептидным лекарственным средствам, включая икатибант, лейпролид или ганиреликс, нейтральным и анионным пептидным лекарственным средства (например, эксенатид, глюкагон, лираглутид, энфувиритид, колистиметат), нестероидным агонистам (atracurium mivacurium), нестероидным антагонистам, нейропептидам и противомикробным пептидам. Более того, сверхэкспрессия MRGPR Х2 и/или повышенная активность MRGPR Х2 могут также сделать тучные клетки более восприимчивыми к активации эндогенными и/или экзогенными лигандами. Не ограничиваясь теорией, следует понимать, что путем модулирования MRGPR Х2 можно облегчить псевдоаллергические реакции, чесотку, боль, воспалительные или аутоиммунные расстройства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения зависимое от MRGPR Х2 состояние представляет собой состояние, вызванное IgE-независимой активацией MRGPR Х2. Независимая от IgE активация MRGPR Х2 способна вызывать дегрануляцию тучных клеток. Например, независимая от IgE активация тучных клеток связана с некоторыми случаями хронической крапивницы и других состояний, опосредованных тучными клетками, которые не отвечают на современные анти-IgE или антигистаминные методы лечения. Таким образом, соединения по настоящему описанию можно использовать для лечения зависимого от MRGPR Х2 состояния, вызванного независимой от IgE активацией MRGPR Х2, при котором полезно модулировать MRGPR Х2.
В некоторых вариантах осуществления зависимое от MRGPR Х2 состояние представляет собой состояние, связанное с чесоткой, состояние, связанное с болью, псевдоаллергическую реакцию или аутоиммунное или воспалительное расстройство.
Используемая в настоящем документе фраза «псевдоаллергическая реакция» относится к независимой от IgE аллергической реакции, характеризующейся высвобождением гистамина, воспалением, сужением дыхательных путей или любой их комбинацией. Псевдосаллергическая реакция может представлять собой анфилактическую реакцию. Псевдоаллергическая реакция может быть вызвана рядом катионных веществ, в совокупности называемых основными стимуляторами секреции, включая воспалительные пептиды и лекарственные средства, вызывающие реакции аллергического типа. Таким образом, в одном варианте осуществления предложен способ по настоящему изобретению для лечения псевдоаллергических реакций, таких как псевдоаллергические реакции, вызванные стимуляторами секреции, катио иными пептидергическими лекарственными средствами, анионными пептидергическими лекарственными средствами, нейтральными пептидергическими лекарственными средствами, нестероидными лекарственными средствами-антагонистами, нейропептидами и противомикробными пептидами. В одном варианте осуществления псевдоаллергическая реакция вызвана пептидом MCD, веществом Р, VIP, РАСАР, динорфином, соматостатином, соединением 48/80, кортистатином-14, мастопараном, мелеттином, кателицидиновыми пептидами, ципрофлоксацином, ванкомицином, лейпролидом, гозерелином, гистрелином, трипторелином, цетрореликсом, ганиреликсом, дегареликсом, октреотидом, ланреотидом, пасиреотидом, серморелином, тесаморелином, икатибантом, глатирамер ацетатом, терипаратвдом, прамлинтидом, блеомицином, эксенатвдом, глюкагоном, лираглутвдом, энфувиртидом, колистиметатом, сукцинилхолином, тубокурарином, атракурием, мивакурием и рокуронием.
Используемое в данном документе выражение «состояние, связанное с чесоткой» означает зуд (включая острый и хронический зуд), связанный с любым состоянием. Ощущение чесотки может исходить, например, из периферической нервной системы (например, кожная или невропатическая чесотка) или из центральной нервной системы (например, невропатическая, нейрогенная или психогенная чесотка). Таким образом, в одном варианте осуществления предложен способ по настоящему изобретению для лечения состояния, связанного с чесоткой, такого как хроническая чесотка; контактный дерматит; аллергический блефарит; анафилаксия; анафилактоидные лекарственные реакции; анафилактический шок; анемия; атопический дерматит; буллезный пемфигоид; кандидоз; ветряная оспа; почечная недостаточность терминальной стадии; гемодиализ; холестатический зуд; хроническая крапивница; контактный дерматит, герпетиформный дерматит; диабет; лекарственная аллергия, сухость кожи; дисгидротический дерматит; эктопическая экзема; эозинофильный фасциит; буллезный эпидермолиз; эритразма; пищевая аллергия; фолликулит; грибковая инфекция кожи; геморрой; герпес; ВИЧ-инфекция; болезнь Ходжкина, гипертиреоз; аллергия на йодсодержащие контрастные вещества; железодефицитная анемия; болезнь почек; лейкоз, порфирии; лимфома; синдром активации тучных клеток, злокачественное новообразование; мастоцистоз; множественная миелома; нейродермит; онхоцеркоз; болезнь Педжета; педикулез; истинная красная полицитемия; узловатая почесуха; красный плоский лишай; лишайниковый склероз; анальный зуд; псевдосаллергические реакции; псевдобешенство; псориаз; выпадение прямой кишки; саркоидозные гранулемы; чесотка; шистосомоз; склеродермия, сильный стресс, стазиозный дерматит; чесотка купальщика; заболевание щитовидной железы; опоясывающий лишай; уремический зуд; розацеа; кожный амилоидоз; склеродермия; акне; заживление ран; заживление ожогов; глазная чесотка; и крапивница.
Используемое в данном документе выражение «состояние, связанное с болью», означает любую боль, вызванную состоянием здоровья. Таким образом, в одном варианте осуществления предложен способ по настоящему изобретению для лечения состояния, связанного с болью, такого как острая боль, прогрессирующий рак простаты, боль, связанная со СПИДом, анкилозирующий спондилит, арахноидит, артрит, артрофиброз, атаксический церебральный паралич, аутоиммунный атрофический гастрит, аваскулярный некроз, боль в спине, болезнь (синдром) Бехчета, синдром жжения во рту, бурсит, раковая боль, туннельный запястный синдром, синдром конского хвоста, центральный болевой синдром, церебральный паралич, стеноз шейки матки, болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), синдром хронической усталости (СХУ), хроническая функциональная абдоминальная боль (ХФАБ), хроническая боль, хронический панкреатит, коллапс легкого (пневмоторакс), комплексный регионарный болевой синдром (РБС), нейропатическая боль роговицы, болезнь Крона, дегенеративная болезнь диска, болезнь Деркума, дерматомиозит, диабетическая периферическая нейропатия (ДПН), дистония, синдром Элерса-Данлоса (СЭД), эндометриоз, синдром эозинофилии-миалгии (СЭМ), эритромелалгия, фибромиалгия, подагра, головные боли, грыжа межпозвоночного диска, гидроцефалия, межреберная невралгия, интерстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника (СРК), ювенильный дерматозит (дерматомиозит), травма колена, боль в ногах, синдром боли в пояснице-гематурии, волчанка, болезнь Лайма, медуллярная губчатая почка (МГП), парестетическая мералгия, мезотелиома, мигрень, скелетно-мышечная боль, миофасциальная боль, миозит, боль в шее, невропатическая боль, затылочная невралгия, остеоартрит, болезнь Педжета, синдром Парсонажа-Тернера, боль в тазу, периодонтитная боль, периферическая нейропатия, фантомная боль в конечностях, защемление нерва, поликистозная болезнь почек, ревматическая полимиалгия, полимиозит, порфирия, болевой синдром после герниорафии, болевой синдром после мастэктомии, послеоперационная боль, болевой синдром, постинсультная боль, болевой синдром после торакотомии, постгерпетическая невралгия (опоясывающий лишай), постполиомиелитный синдром, первичный боковой склероз, псориатический артрит, пудендальная невралгия, радикулопатия, болезнь Рейно, ревматоидный артрит (РА), дисфункция крестцово-подвздошного сочленения, саркоидоз, кифоз Шейермана, ишиалгия, сколиоз, опоясывающий лишай (герпес зостер), синдром Шегрена, спастическая кривошея, дисфункция сфинктера Одди, спиноцеребеллярная атаксия (SCA-атаксия), травма спинного мозга, стеноз позвоночника, сирингомиелия, кисты Тар лова, поперечный миелит, тригеминальная невралгия, невропатическая боль, неспецифический язвенный колит, сосудистая боль и вульводиния.
Используемый в данном документе термин «аутоиммунное расстройство» или «воспалительное расстройство» означает заболевание или расстройство, возникающее из и/или направленное против собственных тканей или органов человека, или совокупность их составных элементов, или проявление, или возникающее в результате состояние. Как правило, могут существовать различные клинические и лабораторные маркеры аутоиммунных заболеваний, включая, без ограничений, гипергаммаглобулинемию, высокие уровни аутоантител, отложения комплекса антиген-антитело в тканях, клиническую пользу от лечения кортикостероидами или иммунодепрессантами и агрегаты лимфоидных клеток в пораженных тканях. Таким образом, в одном варианте осуществления предложен способ по настоящему изобретению для лечения аутоиммунного заболевания, такого как хроническое воспаление, синдром активации тучных клеток, рассеянный склероз, синдром Стивена Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, аппендицит, бурсит, кожная волчанка, колит, цистит, дерматит, флебит, рефлекторная симпатическая дистрофия/комплексный регионарный болевой синдром (rsd/crps), ринит, тендинит, тонзиллит, вульгарные угри, синусит, розацеа, псориаз, реакция «трансплантат против хозяина», реактивное заболевание дыхательных путей, астма, инфекция дыхательных путей, аллергический ринит, аутовоспалительное заболевание, глютеновая болезнь, хронический простатит, дивертикулит, гломерулонефрит, гнойный гидраденит, гиперчувствительность, кишечное расстройство, эпителиальное кишечное расстройство, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, красная волчанка, интерстициальный цистит, отит, воспалительное заболевание органов малого таза, боль в эндометрии, реперфузионное повреждение, ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, саркоидоз, отторжение трансплантата, псориаз, воспаление легких, хроническая обструктивная болезнь легких, постоянная эозинофилия мокроты, эозинофильный лейкоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, тучноклеточное заболевание желудочно-кишечного тракта, гиперэозинофильный синдром, обостренное аспирином респираторное заболевание, назальный полипоз, хронический риносинусит, антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, нейрофиброматоз, свиннаматоз, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, отторжение алло трансплантата, амилоидоз, реноваскулярная ишемия, рефлюкс-нефропатия, поликистозная болезнь почек, фиброз/цирроз печени, аутоиммунное заболевание печени, атрезия желчевыводящих путей, острый и хронический гепатит В и вирус С, опухоли и рак печени, алкогольная болезнь печени, поликистозная болезнь печени, холангиокарцинома печени, расстройство спектра нейромиелита зрительного нерва, сердечно-сосудистое заболевание и васкулит.
Используемое в данном документе выражение «состояние, связанное с раком» означает любое заболевание, возникающее в результате пролиферации злокачественных раковых клеток. Таким образом, в одном варианте осуществления предложен способ по настоящему изобретению для лечения состояния, связанного с раком/опухолью, такого как аденоидно-кистозная карцинома, опухоль надпочечника, амилоидоз, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитома, атаксия-телеангиэктазия, синдром Беквита-Видеманна, холангиокарцинома, синдром Берта-Хогга-Дюба, рак кости, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, рак молочной железы (воспалительный, метастатический, мужской), рак предстательной железы, базально-клеточный рак, меланома, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, рак почки, рак слезной железы, рак гортани и гипофарингеальный рак, рак легкого (немелкоклеточный, мелкоклеточный), лейкоз (острый лимфобластный, острый лимфоцитарный, острый миелоидный, В-клеточный пролимфоцитарный, хронический лимфоцитарный, хронический миелоидный, хронический Т-клеточный лимфоцитарный, эозинофильный), рак печени, синдром Ли-Фраумеи, лимфома (ходжкинская и неходжкинская), синдром Линча, мастоцитоз, медуллобластома, менингиома, мезотелиома, множественная эндокринная неоплазия, множественная миелома, MUTYH-ассоциированный полипоз, миелодиспастический синдром, рак полости носа и околоносовых пазух, нейробластома, нейроэндокринный тимоз, нейрофиброматоз, рак полового члена, рак паращитовидной железы, яичников, фаллопиевой трубы и брюшины, остеосаркома, опухоль гипофиза, плевлогенная бластома, рото- и ротоглоточная, щитовидной, маточной, поджелудочной железы, карнея комплекс, рак головного и спинного мозга, рак шейки матки, синдром Коудена, краниофарингиома, десмоидная опухоль, десмоплатическая детская ганглиоглиома, эпендимома, рак пищевода, саркома Юинга, рак глаза, рак век, семейный аденоматозный полипоз, семейная ГИСО, семейная злокачественная меланома, семейный панкреатический рак, рак желчного пузыря, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, герминогенная опухоль, гестационная трофобластическая болезнь, рак головы и шеи, наследственный рак молочной железы и яичников, наследственный диффузный рак желудка, наследственный лейомиомастоз и почечно-клеточный рак, наследственный панкреатит, наследственная папиллярная карцинома почки, наследственный синдром смешанного полипоза, рак, связанный с ВИЧ/СПИДом, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, саркома Капоши, рак тонкой кишки, рак желудка, рак яичек, тимома и карцинома тимуса, рак щитовидной железы, рак влагалища, калверный рак, синдром Вернера и пигментная ксеродермия.
Используемый в данном документе термин «введение» относится к обеспечению соединения или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе. Соединение или композиция могут быть введены субъекту другой особой или субъект может вводить их самостоятельно. Неограничивающими примерами путей введения являются пероральный, парентеральный (например, внутривенный), или местный.
Используемый в данном документе термин «лечение» относится к вмешательству, которое уменьшает признак или симптом заболевания или патологического состояния. Используемые в данном документе термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» применительно к заболеванию, патологическому состоянию или симптому также относятся к любому наблюдаемому положительному эффекту лечения. О положительном эффекте могут свидетельствовать, например, отсроченное начало проявления клинических симптомов заболевания у восприимчивого субъекта, снижение тяжести некоторых или всех клинических симптомов заболевания, более медленное прогрессирование заболевания, уменьшение количества рецидивов заболевания, улучшение общего состояния здоровья или самочувствия субъекта или другие параметры, хорошо известные в данной области, являющиеся специфичными для конкретного заболевания. Профилактическое лечение представляет собой лечение, назначаемое субъекту, у которого отсутствуют признаки заболевания или проявляются только ранние признаки, для снижения риска развития патологии. Терапевтическое лечение - это лечение, назначаемое субъекту после появления признаков и симптомов заболевания.
Используемый в данном документе термин «испытуемый» относится к животному (например, млекопитающему, такому как человек, собака или лошадь). Испытуемый, которого лечат описанными в данном документе способами, может представлять собой испытуемого, у которого было диагностировано зависимое от MRGPR Х2 состояние или зависимое от mrgpr Х2 оrtholоgb2) состояние, такое как псевдоаллергическая реакция, состояние, связанное с чесоткой, состояние, связанное с болью, воспалительное или аутоиммунное расстройство. Диагностика может быть выполнена любым способом или методикой, известными в данной области. Специалисту в данной области понятно, что субъект, подлежащий лечению в соответствии с настоящим описанием, мог быть подвергнут стандартным тестам или мог быть идентифицирован без обследования как подверженный риску из-за наличия одного или более факторов риска, связанных с заболеванием или состоянием. Термин «пациент» может использоваться взаимозаменяемо с термином «испытуемый» Термин «испытуемый» может относиться к взрослому или педиатрическому испытуемому.
Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах определяет «педиатрический» как испытуемого в возрасте 21 год или младше на момент постановки диагноза или лечения. Педиатрические субпопуляции дополнительно характеризуются как: (i) новорожденные - от рождения до первых 28 дней жизни; (ii) младенцы - от 29 дней до менее чем 2 лет; (iii) дети - от 2 лет до менее чем 12 лет; и (iv) подростки - в возрасте от 12 до 21 года. Несмотря на определение, в зависимости от восприимчивой популяции пациентов и результатов клинических испытаний утвержденная нормативная этикетка может включать в себя формулировку, специально изменяющую диапазон педиатрической популяции, такой как, например, педиатрические пациенты в возрасте до 22 лет.
В другом варианте осуществления способ лечения испытуемого, имеющего зависимое от MRGPR Х2 состояние (например, состояние, связанное с чесоткой, состояние, связанное с болью, псевдоаллергическая реакция или воспалительное или аутоиммунное расстройство), описанное в данном документе, дополнительно включает введение испытуемому фармацевтически эффективного количества второго терапевтического агента. В одном из вариантов осуществления состояние, связанное с чесоткой, представляет собой псевдоаллергическое состояние.
В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антигистаминный препарат, такой как антагонист H1-рецептора или антагонист Н2-рецептора. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антигистамин антагониста H1-рецептора, такой как левоцетиризин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, дезлоратадин, олопатадин, дифенгидрамин, ципрогептадин или гидроксизинпамоат. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антагонист Н2-рецептора, такой как циметидин, низатидин, ранитидин или фамотидин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антагонист лейкотриеновых рецепторов или ингибитор синтеза лейкотриенов, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст или ингибитор 5-липоксигеназы (например, зилейтон, Hypericum perforatum). В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой иммуномодулирующий агент, такой как омализумаб, или терапию иммуноглобулином. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой кортикостероид, такой как гидрокортизон, кортизон, этаметазонеб, триамцинолон, преднизон, преднизолон или флудрокортизон. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой трицикловый антидепрессант, который может облегчать зуд, такой как доксепин, амитриптилин или нортриптилин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой противовоспалительное лекарственное средство, такое как дапсон, сульфасалазин, гидроксихлорохин или колхицин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой иммунодепрессант, такой как циклоспорин, метотрексат, микофеноловая кислота или такромилус.
Второй терапевтический агент можно вводить одновременно, отдельно или последовательно с соединениями по настоящему изобретению. При одновременном введении второй терапевтический агент и соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде отдельных лекарственных форм или в одной лекарственной форме.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения испытуемого, имеющего состояние, связанное с чесоткой, причем способ включает введение испытуемому фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата, сольвата или изотопа, или его фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления состояние, связанное с чесоткой, представляет собой крапивницу, зуд, атопический дерматит, сухость кожи, псориаз, контактный дерматит или экзему. В другом варианте осуществления предложен способ лечения испытуемого, страдающего воспалением или аутоиммунным заболеванием, включающий введение испытуемому фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата, сольвата или изотопа, или его фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления воспаление или аутоиммунное ассоциированное состояние представляет собой синусит, астму, розацеа или эндометриоз.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения испытуемого, страдающего состоянием, связанным с болью, включающий введение испытуемому фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру (I), или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата, сольвата или изотопа, или его фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления конидитон, связанный с болью, представляет собой синдром хронической тазовой боли, боль при эндометриозе, фибромиалгию, мигрень или послеоперационную боль.
Соединения
Как подробно описано выше, в настоящем описании предложены соединения, проявляющие значительную активность в качестве антагонистов MRGPR Х2. Соответственно, в одном варианте осуществления предложено соединение, имеющее следующую структуру (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где:
R1 представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил, -(CH2)nQ, -CHQR или -CQ(R)2, где Q представляет собой С1-6 алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, -OR, -CH2C(O)OR, -C(O)OR, -C(O)NHR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)S(O)2R, и где R1 и/или Q необязательно замещены одним или более Rq;
каждый R независимо представляет собой Н, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, алкиламино, -(CH2)nR', X, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, или две группы R вместе с атомом, к которому он присоединен, образуют карбоцикл или гетероцикл, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более из X, галогеналкила или галогеналкокси;
каждый Rq независимо представляет собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -OR, -O(CH2)nR, -ОХ3, -ОХ2Н, -O(Х)Н2, -C(O)OR, -C(O)R, -OC(O)R, X, -CX3, -CX2H, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, S(O)2R, -B(OR)2, -C(H)Q'R или -(CH2)nQ', где Q' представляет собой C1-6 алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, OR', -C(O)OR', -OC(O)R', X, -СХ3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R')2, -N(R')C(O)R' или -N(R')S(O)2R';
R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой Η, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -OR, -C(O)OR, -OC(O)R, X, -СХ3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, C(X)2R, -C(X)(R)2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R или S(O)2R;
каждый Rx независимо представляет собой Η, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -OR, -C(O)OR, -OC(O)R, X, -CX3, -CX2H, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R или S(O)2R;
W представляет собой N или CRw;
Ζ представляет собой N или CRz;
Rw представляет собой Η, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил;
Rz представляет собой Н, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил;
каждый R' независимо представляет собой Н, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил;
каждый X независимо представляет собой F, Cl, Br или I; и
каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В еще одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1а):
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где:
R1a представляет собой циклоалкил, -(CH2)nQ, -CHQR или -CQ(R)2,
Q представляет собой циклоалкил, -C(O)OR, -OC(O)R, -СХ3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R или -N(R)S(O)2R, и
где R1a и/или Q необязательно замещены одним или более Rq.
В одном варианте осуществления R1a представляет собой циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления R1a и/или Q замещены одним или более Rq. В других вариантах осуществления заместители выбраны из С1-6 алкила, С2-6 алкенила, арила, циклоалкила, гетероциклила, -OR, -O(CH2)nR, -ОХ2, -ОХ2Н, -O(Х)Н2, -C(O)OR, -C(O)R, -OC(O)R, X, -СХ3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, S(O)2R, -C(H)Q'R или -(CH2)nQ', где Q' представляет собой С1-6 алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, OR', -C(O)OR', -OC(O)R', X, -CX3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R')2, -N(R')C(O)R' или -N(R')S(O)2R'. В еще других вариантах осуществления заместители представляют собой С1-6 алкил, арил, гетероциклил, -OR, -CN, -C(O)OR или -(CH2)nQ'.
В еще других вариантах осуществления R4 и R6 независимо представляют собой С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, OR, -C(O)OR, -OC(O)R, X, -СХ3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R или S(O)2R. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой X, -СХ3, -СХ2Н или -С(Х)Н2. В еще других вариантах осуществления R6 представляет собой -CF3, -CF2H или CFH2.
В одном варианте осуществления Rx представляет собой Н.
В другом варианте осуществления предложено соединение формулы (1а), где W представляет собой N, a Ζ представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления предложено соединение формулы (1а), где W представляет собой СН, а Ζ представляет собой N.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1b):
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где:
R1b представляет собой арил, -(CH2)nQ, -CHQR и -CQ(R)2,
где Q представляет собой арил, -OR, -C(O)OR, -OC(O)R, -СХ3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R или -N(R)S(O)2R, и
где R1b и/или Q необязательно замещены одним или более Rq.
В одном варианте осуществления R1b представляет собой арил. В другом варианте осуществления R1b представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления R1b и/или Q замещены одним или более Rq. В других вариантах осуществления заместители выбраны из C1-6 алкила, С2-6 алкенила, арила, циклоалкила, гетероциклила, -OR, -O(CH2)nR, -ОХ3, -ОХ2Н, -O(Х)Н2, -C(O)OR, -C(O)R, -OC(O)R, X, -CX3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, S(O)2R, -B(OR)2, -C(H)Q'R или -(CH2)nQ', где Q' представляет собой C1-6 алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, OR', -C(O)OR', -OC(O)R', X, -CX3, -CX2H, -С(Х)Н2, -CN, -N(R')2, -N(R')C(O)R' или -N(R')S(O)2R'.
В еще других вариантах осуществления R1b, необязательно замещенный одним или более Rq, имеет одну из следующих структур:
В других вариантах осуществления R4 и R6 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -OR, -C(O)OR, -OC(O)R, X, -CX3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R или S(O)2R. В конкретных вариантах осуществления R6 представляет собой X, -СХ3, -СХ2Н или -С(Х)Н2.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой -CF3, -CF2H или CFH2.
В одном варианте осуществления Rx представляет собой Н.
В другом варианте осуществления предложено соединение формулы (1b), где W представляет собой N, a Ζ представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления предложено соединение формулы (1b), где W представляет собой СН, а Ζ представляет собой N.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1с):
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где:
R1c представляет собой гетероциклил, -(CH2)nQ, -CHQR или -CQ(R)2,
где Q представляет собой гетероциклил, -OR, -C(O)OR, -OC(O)R, -СХ3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R или -N(R)S(O)2R, и
где R1c и/или Q необязательно замещены одним или более Rq.
В одном варианте осуществления R1c представляет собой гетероциклил.
В другом варианте осуществления гетероциклил представляет собой ароматические и неароматические кольцевые фрагменты, содержащие 3 или более членов кольца, один или более из которых представляют собой гетероатомы и при этом гетероатом выбран из N, О, S или Р.
В некоторых вариантах осуществления R1c и/или Q замещены одним или более Rq.
В других вариантах осуществления заместители выбраны из C1-6 алкила, С2-6 алкенила, арила, циклоалкила, гетероциклила, -OR, -O(CH2)nR, -ОХ2, -ОХ2Н, -O(Х)Н2, -C(O)OR, -C(O)R, -OC(O)R, X, -CX3, -CX2H, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, S(O)2R, -C(H)Q'R или -(CH2)nQ', где Q' представляет собой C1-6 алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, OR', -C(O)OR', -OC(O)R', X, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R')2, -N(R')C(O)R' или -N(R')S(O)2R'.
В некоторых вариантах осуществления R1c необязательно замещенный одним или более Rq, имеет одну из следующих структур:
В еще других вариантах осуществления R4 и R6 в каждом случае независимо представляют собой Н, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклил, -OR, -C(O)OR, -OC(O)R, X, -CX3, -СХ2Н, -С(Х)Н2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R или S(O)2R.
В конкретных вариантах осуществления R6 представляет собой X, -СХ3, -СХ2Н или -С(Х)Н2. В еще других вариантах осуществления R6 представляет собой -CF3, -CF2H или CFH2.
В одном варианте осуществления Rx представляет собой Н.
В другом варианте осуществления предложено соединение формулы (1с), где W представляет собой N, a Ζ представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления предложено соединение формулы (1с), где W представляет собой СН, a Ζ представляет собой N.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (1d):
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где:
R1d представляет собой CQ(R)2,
где Q представляет собой C1-6 алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, -OR, -CH2C(O)OR, -C(O)OR, -C(O)NHR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)S(O)2R, и
где R1d и/или Q необязательно замещены одним или более Rq.
В конкретных вариантах осуществления Q выбран из C1-6 алкила, арила, циклоалкила, гетероциклила и N(R)C(O)R.
В других вариантах осуществления R независимо представляет собой С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, алкиламино, -(CH2)nR', X, Н, арил, циклоалкил или гетероциклил.
В одном варианте осуществления R6 представляет собой X, -СХ3, -СХ2Н или -С(Х)Н2. В еще других вариантах осуществления R6 представляет собой -CF3, -CF2H или CFH2.
В одном варианте осуществления Rx представляет собой Н.
В другом варианте осуществления предложено соединение формулы (Id), где W представляет собой N, a Z представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления предложено соединение формулы (Id), где W представляет собой СН, a Z представляет собой N.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (Iе):
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где:
R1e представляет собой -CHQR,
где Q представляет собой С1-6 алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, -OR, -CH2C(O)OR, -C(O)OR, -C(O)NHR, -OC(O)R, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR или -N(R)S(O)2R, и
где каждый R1e и/или Q необязательно замещен одним или более Rq.
В конкретных вариантах осуществления Q выбран из C1-6 алкила, арила, циклоалкила, гетероциклила, -N(R)C(O)R и -N(R)C(O)OR.
В других вариантах осуществления R независимо представляет собой Н, C1-6e алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, алкиламино, -(CH2)nR', X, арил, циклоалкил или гетероциклил.
В конкретных вариантах осуществления R6 представляет собой X, -СХ3, -СХ2Н или -С(Х)Н2. В еще других вариантах осуществления R6 представляет собой -CF3, -CF2H или CFH2.
В одном варианте осуществления Rx представляет собой Н.
В другом варианте осуществления предложено соединение формулы (1е), где W представляет собой N, a Z представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления предложено соединение формулы (1е), где W представляет собой СН, а Z представляет собой N.
В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (If):
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп, где:
Rw или Rz независимо представляет собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, Н, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил.
В конкретных вариантах осуществления R6 представляет собой X, -СХ3, -СХ2Н или -С(Х)Н2. В еще других вариантах осуществления R6 представляет собой -CF3, -CF2H или CFH2.
В конкретном варианте осуществления оба Rw и Rz представляют собой Н. В другом варианте осуществления Rx представляет собой Н.
В одном варианте осуществления соединение выбрано из любого одного из соединений, перечисленных в Таблице I, или их фармацевтически приемлемой соли, изомера, гидрата, сольвата или изотопа.
В другом варианте осуществления типичные соединения структуры (I), а также формулы (Ia)-(If), в соответствующих случаях включают в себя, без ограничений, любое из соединений, перечисленных ниже в их названиях IUPAC, а также их фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп.
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(метиламино)бензамид;
3-этансульфонамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(пропан-2-сульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-индол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоксамид;
3-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонилбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(пропан-2-сульфонил)бензамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонилбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонил-3-метилбензамид;
2-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонилбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(1H-имидазол-1 -ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметал)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(пирролидин-1-ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)бензамид;
4-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-циано-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-4-карбоксамид;
3-(1-цианоэтил)-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(метиламино)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-гидроксибензамид;
3-(диметиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метоксибензамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-метансульфонамидобензамид;
2,6-дифтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(пропан-1-сульфонамидо)бензамид;
1-этил-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметал)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-(метиламино)бензамид;
2-циано-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметал)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метилбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметал)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор -2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,6-дифтор-3-(пропан-2-сульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,6-дифтор-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-этансульфонамидо-2,6-дифторбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-фтор-5-(пропан-1-сульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиразоло[1,5-а] пиридин-2-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(1H-имидазол-1-ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-фторбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-этансульфонамидобензамид;
3-гидрокси-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(2-метилпропанамидо)бензамид;
3-метансульфонамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(метиламино)бензамид;
3-(диметиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-(метиламино)бензамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонилбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
2-хлор-4-метансульфонил-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
1-этил-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-(метиламино)бензамид;
2-(1-метил-1H-индол-3-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
2,6-диметокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиримидин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-циано-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метилбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-цианобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(пропан-2-сульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-бензотиазол-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор -2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор -2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-фтор-1H-индазол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид;
4-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-ацетамидопиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(1-цианоэтил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(метиламино)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-гидроксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(диметиламино)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(пирролидин-1-ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-цианобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(метиламино)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-[(6-хлор-2-метилхинолин-4-ил)амино]циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(2-метилпропанамидо)бензамид;
3,3-Диметокси-1-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклобутан-1-карбоксамид;
3,4-дихлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,2-тиазол-5-карбоксамид;
6-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-бензотиофен-2-карбоксамид;
7-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамид;
3-хлор-2-иод-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-(2,3-диметилфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
(1r,4r)-4-[(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)метил]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклогексан-1-карбоксамид;
2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-карбоксамид;
2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-метил-4-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3Н,4Н-имидазо[4,3-d][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамид;
3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
6-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксам
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
2,3-диоксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,3-дигидро-1H-индол-7-карбоксамид;
1-фенил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
3-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-бензофуран-2-карбоксамид;
5-хлор-2-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-бензотиазол-7-карбоксамид;
3-(1-цианоэтил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индазол-5-карбоксамид;
4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-фенокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-(4-хлорфенил)-2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
1,3-диметил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-карбоксамид;
4-фтор-3-(трифторметокси)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-хлор-1-(3-хлорпирвдин-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
1-(пиридин-3-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
4-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4Н-хромен-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-карбоксамид;
2-метил-4-(2-метилбензамидо)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-3-карбоксамид;
3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
(1R,4S)-4,7,7-триметил-3-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксамид;
2-[(2,5-дихлорфенил)формамидо]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
1-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид;
2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2Н-индазол-3-карбоксамид;
5-(фуран-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,2-оксазол-3-карбоксамид;
2-хлор-4-метансульфонил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
1-(2-хлорбензоил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиперидин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,6-нафтиридин-2-карбоксамид;
1-циано-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклопропан-1-карбоксамид;
5-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-бензофуран-2-карбоксамид;
7-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-бензофуран-2-карбоксамид;
2-(1,2-бензоксазол-3-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксами
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2Н-1,3-бензодиоксол-4-карбоксамид;
2-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил] ацетамид;
6-оксо-2-фенил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид;
6-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-b]пиридазин-2-карбоксамид;
2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4,5,6,1-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид;
1-(4-метилбензолсульфонил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
2-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,3-дигидропиридин-4-карбоксамид;
2-(тиофен-3-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
2-(морфолин-4-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1H-индол-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиперидин-4-карбоксамид;
1-метил-3-(2-метилпропил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
5-(2-хлорфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
5-(пропан-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-бензотиофен-2-карбоксамид;
3-трет-бутил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(триф торметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3-бензодиазол-6-карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
5-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид;
(2R)-2-(3-ацетамидопропанамидо)-3-(1Н-имидазол-5-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
2-(пиридин-4-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид;
7-метил-2-пропил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид;
2-хлор-6-фтор-3-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
(2S)-3-фенил-2-[(пиразин-2-ил)формамидо]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
4-(4-эталфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бутанамид;
1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
5-(тиофен-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксамид;
(1R,2R)-2-(2-фторфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклопропан-1-карбоксамид;
(2R,3R)-2-(2-метоксифенил)-5-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]оксолан-3-карбоксамид;
5-хлор-1-фенил-3-(трифторметил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
1-трет-бутил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
1-[(4-фторфенил)метил]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-индол-3-карбоксамид;
1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
4-бутанамидо-3-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-(5-бром-2-фторфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
1-(2,4-дихлорфенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклобутан-1-карбоксамид;
N-[3-({[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}метил)фенил]бензамид;
трет-бутил-(3S)-3-метил-3-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}пропаноат;
3-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}фенилпропаноат;
N-(2,6-дифторфенил)-N'-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]этандиамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[3-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-[(2-цианохинол ин-4-ил)амино]циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(дифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[5-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[7-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
1-метансульфонил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиперидин-4-карбоксамид;
1-(3-метоксифенил)-5-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пирролидин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид;
2-(циклобутилформамидо)-2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанами
трет-бутил-N-метил-N-[(S)-фенил({[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил})метил]карбамат;
1-(2,2-дифторэтил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
1-этенил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбоксамид;
2,6,6-триметил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксамид;
1,4-диметил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-индол-2-карбоксамид;
3-метил-4-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,4-дигидрохиназолин-7-карбоксамид;
5-(пиридин-3-илокси)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]фуран-2-карбоксамид;
5-оксо-1-фенил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пирролидин-2-карбоксамид;
2-метил-3-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоксамид;
2-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н,2Н,3Н-пиридо[2,3-b][1,4]тиазин-7-карбоксамид;
6-(оксан-4-илокси)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил] пир идин-2-карбоксамид;
2-метокси-4-(трифторметил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
6-(2-метоксифенил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксамид;
5-(трифторметил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксамид;
4-метил-2-(пиридин-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
2-оксо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2Н-хромен-6-карбоксамид;
3,6-дифтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-2-карбоксамид;
1-этил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
этил 1-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}циклобутан-1-карбоксилат;
2-бензил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-карбоксамид;
3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид;
1-[(4-метоксифенил)метил]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
2,4-дихлор-3-циано-5-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
5-бензоил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоксамид;
2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфонамидо)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил] бензамид;
4-[(хинолин-2-ил)метокси]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
трет-бутил(3S,4R)-3-(тиофен-3-ил)-4-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилат;
4-пропил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид;
2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиразоло[1,5-а]пиримвдин-6-карбоксамид;
трет-бутил3-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}-1-окса-2,7-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-7-карбоксилат;
7-(бензилокси)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-индол-3-карбоксамид;
4-(5-цикло пропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-[(4-метоксифенил)метокси]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,2-оксазол-5-карбоксамид;
5-циано-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индазол-3-карбоксамид;
2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
2-[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
4-бензил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]морфолин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксамид;
1-(пиразин-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклопропан-1-карбоксамид;
2-(5-циано-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4Н,5Н,6Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
метил4-{[(1S,3R)-3-(4-метоксибензамидо)циклогексил]амино}-2-(трифторметил)хинолин-8-карбоксилат;
2,2-диметил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(триф торметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
3-фенил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклогексанкарбоксамид;
2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]циклопропанкарбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-2-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-4-карбоксамид;
4-(морфолин-4-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-(метиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-(метиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-(метиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
6-(диметиламино)-2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[7-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[5-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[8-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-(диметиламино)-2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-циано-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
метил3-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}бензоат;
2-циано-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-циано-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
метил-4-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}бензоат;
4-этил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-этил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-этил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-(диметиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-(диметиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-(диметиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-циано-N-((1R,3S)-3-((7-метил-3-(трифторметил)нафталин-1-ил)амино)циклогексил)бензамид;
N-((1R,3S)-3-((7-хлор-3-(трифторметил)нафталин-1-ил)амино)циклогексил)-3-цианобензамид;
3-циано-N-((1R,3S)-3-((7-метил-3-(трифторметил)нафталин-1-ил)амино)циклогексил)бензамид;
(2E)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(2,3,4-триметоксифенил)проп-2-енамид;
1,3,5-триметил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
1,3-диэтил-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
1-этенил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбоксамид;
1-этил-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
1-этил-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
1-этил-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
1-трет-бутил-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-(5-хлор-1H-индазол-3-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
2-(циклогексилокси)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
2,6-дифтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(пропан-2-сульфонамидо)бензамид;
2,6-дифтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамид;
2-[4-(2,2-дихлорциклопропил)фенокси]-2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид;
2-[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
2-{5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]ацетамид;
2-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-4-карбоксамид;
2-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-4-карбоксамид;
2-амино-3-(1H-имидазол-4-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пропанамид
2-бензил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]проп-2-енамид;
2-хлор-4-иод-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксам
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонилбензамид;
2-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-(пропан-1-сульфонамидо)бензамид;
2-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
2-имино-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид;
2-метил-5-{[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}пиразин-1-иум-1-олат;
3-(1-цианоэтил)-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензам
3-ацетамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-бром-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-ацетамидобензамид
3-хлор-4-(пропан-2-илокси)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-циано-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-циано-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-циклопропил-1-этил-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1H-пиразол-5-карбоксамид;
3-этансульфонамидо-2,6-дифтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-метансульфонамидо-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
3-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид;
4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-(1Н-имидазол-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-(диметиламино)-N-[(1S,3R)-3-(4-метоксибензамидо)циклогексил]бензамид;
4-бром-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-цианобензамид;
4-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-циано-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индазол-5-карбоксамид;
4-фтор-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-йод-1-метил-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-[(нафталин-1-ил)амино]циклогексил]бензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-5-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[3-(трифторметил)изохинолин-1-ил]амино}циклогексил]бензамид;
(2R,3R)-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(гидроксиметил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[3-(трифторметил)нафталин-1-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[6-метокси-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
4-метокси-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
5-бром-2-(метилсульфанил)-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиримидин-4-карбоксамид;
5-бром-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
5-бром-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-цианобензамид;
5-бром-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-7-карбоксамид;
5-хлор-3-(дифторметил)-1-метил-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
6-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2Н-хромен-3-карбоксамид;
6-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-карбоксамид;
7-бром-2-метил-N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;
метил5-{[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
метилN-[(R)-{[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}(фенил)метил]карбамат;
N-[(1R,3R)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3R)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(дифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н,4Н,6Н,7Н-пирано[4,3-с]пиразол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]фуран-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[3-циано-6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-5-карбоксамид;
5-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-карбоксамид;
4-(диметиламино)-N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-(диметиламино)-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-[(2-фторэтил)амино]пиримидин-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-этил-1H-пиррол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-циано-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(дифторметил)-1-(фторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-бензотиазол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-диэтил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-циклобутил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-циклогексил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-циклопентил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-3-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-3-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-3-фенил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-4-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-пропил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-циано-4-фторбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-этил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-фтор-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-фтор-5-(пропан-1-сульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-гидроксипиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-оксо-2Н-хромен-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(дифторметансульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(N-метилметансульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(трифторметансульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,5-дигидроксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-ацетамидо-5-метоксибензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-ацетамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-цианобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-циклопропил-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(метиламино)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(N-метилметансульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-фтор-3-метансульфонамидобензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-6-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,5-а]пиридин-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-Заметилпропил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-бензотиазол-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-пропил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(грифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(грифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-оксо-2,3-дигидропиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-оксо-2Н-хромен-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(2-метилпропанамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3Н,3аН-пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметал)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(N-метилметансульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-1,3-бензодиазол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метансульфонил-3-метилбензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,5-а]пиридин-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-бензотиазол-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-оксо-2,3-дигидропиридин-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-[(трифторметил)сульфанил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(метиламино)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(К-метилметансульфонамидо)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(пирролидин-1-ил)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид;
N-[(1S,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
N-[(1S,3S)-3-{[6-фтор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метоксибензамид;
трет-бутил-7-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
трет-бутил7-{[(1R,3S)-3-{[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат;
трет-бутилN-[(1S)-2-(пент-4-ен-1-илокси)-1-{[(1R,3S)-3-{[2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}этил]карбамат;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензамид;
6-амино-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиримидин-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиперазин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(2-метилпропаноил)пиперазин-1-карбоксамид;
4-амино-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиперидин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пирролидин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
5-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-метил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-карбоксамид;
(3S)-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-фторпиперидин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-6-метилпиридин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-6-метилпиридин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-циано-1H-пиррол-3-карбоксамид;
2-амино-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-фтор-3-метилазетидин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-[(диметиламино)метил]бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-6-фторпиридин-3-карбоксамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метокси-3-(метиламино)бензамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-6-метоксипиридин-3-карбоксамид;
4-(азиридин-1-ил)-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]бензамид
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
5-амино-2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиридин-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-метилфуран-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-азаспиро[2.3]гексан-5-карбоксамид;
6-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-один;и
N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-фтор-3-метилазетидин-1-карбоксамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-фторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;
5-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
5-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-метансульфонил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-фторэтил)-2-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2-фторэтил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид;
5-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-этил-1H-пиррол-3-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(2,2-дифторэтил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид;
3-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
6-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-один;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-2-метил-4Н,5Н,6Н,7Н-[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксамид;
N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-( трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5-метилтиофен-2-карбоксамид;
2-хлор-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид; и
(4-{[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]карбамоил}фенил)бороноваякислота.
В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение структуры (I) или любой одной из формул (Ia)-(1f), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом. Например, активное соединение обычно будет смешано с носителем, или разбавлено носителем, или заключено в носитель, который может иметь форму ампулы, капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда активное соединение смешивают с носителем или когда носитель выступает в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выступает в роли носителя, эксципиента или среды для активного соединения. Активное соединение может адсорбироваться на гранулированном твердом носителе, например, помещенном в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактоза, сульфат кальция (terra alba), сахароза, декстрин, карбонат магния, сахар, цикло декстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеариновая кислота или низшие простые алкиловые эфиры целлюлозы, кремнекислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот, полноксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогично носитель или разбавитель может включать любой материал с замедленным высвобождением, известный в данной области, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, отдельно или в смеси с воском.
Используемый в данном документе термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащей одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемый изомер, рацемат, гидрат, сольват, изотоп или соль, составленной с фармацевтически приемлемым носителем, которая может также включать другие добавки, и производится или продается с одобрения государственного регулирующего органа как часть терапевтической схемы лечения заболевания у млекопитающего. Фармацевтические композиции могут быть составлены, например, для перорального введения в единичной лекарственной форме (например, таблетка, капсула, каплет, желатиновая капсула или сироп); для местного введения (например, в виде крема, геля, лосьона или мази); для внутривенного введения (например, в виде стерильного раствора, не содержащего эмболизирующих частиц и в системе растворителей, подходящей для внутривенного введения); для введения педиатрическому испытуемому (например, раствор, сироп, суспензия, эликсир, порошок для разведения в виде суспензии или раствора, диспергируемая/шипучая таблетка, жевательная таблетка, леденец, леденцы для замораживания, пастилки, тонкие полоски для перорального применения, перорально распадающаяся таблетка, перорально распадающаяся полоска и пероральный порошок для посыпки или гранулы); или в любом другом составе, описанном в настоящем документе. Обычные процедуры и ингредиенты для отбора и приготовления подходящих составов описаны, например, в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005) и в Фармакопее США: Национальный формуляр (USP 36 NF31), опубликованной в 2013 г.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение структуры (I) или любой одной из формул (Ia)-(1f), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом, дополнительно содержит второй терапевтический агент.
В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антигистаминный препарат, такой как антагонист Н1-рецептора или антагонист Н2-рецептора. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антигистамин антагониста H1-рецептора, такой как левоцетиризин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, дезлоратадин, олопатадин, дифенгидрамин, ципрогептадин или гидроксизинпамоат. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антагонист Н2-рецептора, такой как циметидин, низатидин, ранитидин или фамотидин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антагонист лейкотриеновых рецепторов или ингибитор синтеза лейкотриенов, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст или ингибитор 5-липоксигеназы (например, зилейтон, hypericum perforatum). В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой иммуномодулирующий агент, такой как омализумаб, или терапию иммуноглобулином. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой кортикостероид, такой как гидрокортизон, кортизон, этаметазонеб, триамцинолон, преднизон, преднизолон или флудрокортизон. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой трицикловый антидепрессант, который может облегчать зуд, такой как доксепин, амитриптилин или нортриптилин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой противовоспалительное лекарственное средство, такое как дапсон, сульфасалазин, гидроксихлорохин или колхицин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой иммунодепрессант, такой как циклоспорин, метотрексат, микофеноловая кислота или такромилус.
В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антигистамин антагониста H1-рецептора, такой как левоцетиризин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, дезлоратадин, олопатадин, дифенгидрамин, ципрогептадин или гидроксизинпамоат. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антагонист Н2-рецептора, такой как циметидин, низатидин, ранитидин или фамотидин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой антагонист лейкотриеновых рецепторов или ингибитор синтеза лейкотриенов, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст или ингибитор 5-липоксигеназы (например, зилейтон, hypericum perforatum). В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой иммуномодулирующий агент, такой как омализумаб, или терапию иммуноглобулином. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой кортикостероид, такой как гидрокортизон, кортизон, этаметазонеб, триамцинолон, преднизон, преднизолон или флудрокортизон. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой трицикловый антидепрессант, который может облегчать зуд, такой как доксепин, амитриптилин или нортриптилин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой противовоспалительное лекарственное средство, такое как дапсон, сульфасалазин, гидроксихлорохин или колхицин. В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой иммунодепрессант, такой как циклоспорин, метотрексат, микофеноловая кислота или такромилус.
Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому ингредиенту, отличному от описанных соединений или их фармацевтически приемлемых изомеров, рацематов, гидратов, сольватов, гомологов или солей (например, к носителю, способному суспендировать или растворять активное соединение) и который является нетоксичным и невоспалительным для пациента. Вспомогательные вещества могут включать, например: антиадгезивы, антиоксиданты, связующие, покрытия, добавки для прессования, разрыхлители, красители (красящие вещества), умягчители, эмульгаторы, наполнители (разбавители), пленкообразователи или покрытия, вкусовые вещества, ароматизаторы, глиданты (вещества, способствующие скольжению), смазки., консерванты, печатные краски, сорбенты, суспендирующие или диспергирующие агенты, подсластители или воду гидратации. Примеры вспомогательных веществ включают, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), карбонат кальция, фосфат кальция (двухосновный), стеарат кальция, кроскармеллозу, сшитый поливинилпирролидон, лимонную кислоту, кросповидон, цистеин, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, стеарат магния, мальтит, маннит, метионин, метилцеллюлозу, метилпарабен, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, повидон, прежелатинизированный крахмал, пропилпарабен, ретинилпальмитат, шеллак, диоксид кремния, карбоксиметилцеллюлозу натрия, цитрат натрия, натрия крахмалгликолят, сорбит, крахмал (кукурузный), стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид титана, витамин А, витамин Е, витамин С и ксилит.
Композиции можно смешивать со вспомогательными агентами, которые не вступают в нежелательные реакции с активными соединениями. Такие добавки могут включать смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы и/или красящие вещества, консерванты, подсластители или вкусовые вещества. При желании композиции также можно стерилизовать.
Путь введения может представлять собой любой путь, который эффективно доставляет активное соединение по изобретению к подходящему или желаемому месту действия, например пероральный, назальный, легочный, буккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный или парентеральный, включая внутривенный, подкожный и/или внутримышечный. В одном из вариантов осуществления путь введения - пероральный. В другом варианте осуществления способ введения является местным.
Лекарственные формы можно вводить один раз в день или более одного раза в день, например два или три раза в день. Альтернативно, лекарственные формы можно вводить реже, чем ежедневно, например, через день или еженедельно, если это будет рекомендовано лечащим врачом или указано в информации о назначении лекарственного средства. Схемы дозирования включают, например, титрование дозы до степени, необходимой или полезной при показании, подлежащем лечению, что позволяет организму пациента адаптироваться к лечению, минимизировать или избегать нежелательных побочных эффектов, связанных с лечением, и/или увеличить до максимума терапевтический эффект соединений по настоящему изобретению. Другие лекарственные формы включают формы с отсроченным или контролируемым высвобождением. Приемлемые схемы дозирования и/или лекарственные формы включают в себя указанные, например, в последнем издании Physicians' Desk Reference («Настольный справочник врача»), включенного в данный документ путем ссылки.
Надлежащие дозы для педиатрических пациентов могут быть определены с использованием известных способов, включая вес, возраст, площадь поверхности тела и модели, такие как моделирование посредством педиатрической имитации Simcyp® (CERTARA, Princeton, Нью-Джерси), которые можно использовать для определения фармакокинетического подхода к дозированию, которое требует с учетом возраста пациента, онтогенеза путей выведения для устранения соединения любой одной из формул (Ia)-(1f) и площади поверхности тела (BSA). В одном варианте осуществления лекарственная форма составлена таким образом, чтобы обеспечить педиатрическую дозу от около 30% до около 100% дозы для взрослых или около 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% дозы для взрослых.
В одном варианте осуществления в изобретении предложена пероральная фармацевтическая композиция, содержащая соединение структуры (I) или любой одной из формул (Ia)-(1f), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым пероральным носителем, разбавителем или вспомогательным веществом. В другом варианте осуществления в изобретении предложена фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая соединение структуры (I) или любой одной из формул (Ia)-(1f), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом для местного применения. Например, предложена пероральная фармацевтическая композиция для лечения холестатического зуда, причем схемой дозирования является введение, например, один раз в день. В одном варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция для местного применения для лечения атопического дерматита.
В другом варианте осуществления предложены способы приготовления композиции соединения, описанного в данном документе, включая составление композиции соединения по изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель является приемлемым для перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления способы могут дополнительно включать в себя стадию составления композиции в виде таблетки или капсулы. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель является приемлемым для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления способы дополнительно включают в себя стадию лиофилизации композиции с образованием лиофилизированного препарата. В некоторых вариантах осуществления композиция составлена в виде педиатрической лекарственной формы, приемлемой для лечения педиатрического испытуемого.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение, имеющее структуру (I) или любую одну из формул (Ia)-(1f), или его фармацевтически приемлемая соль, изомер, гидрат, сольват или изотоп. Такие соединения можно синтезировать с использованием стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области. Например, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием соответствующим образом модифицированных методик синтеза, изложенных в приведенных далее примерах и схемах реакций.
При этом описанные в данном документе реакции, процессы и методы синтеза не ограничиваются конкретными условиями, указанными в приведенном далее экспериментальном разделе, а должны использоваться скорее в качестве руководства для специалистов в этой области. Например, реакции можно проводить в любом подходящем растворителе или других реагентах для выполнения необходимого превращения (превращений). Обычно подходящими растворителями являются протонные или апротонные растворители, которые по существу не вступают в реакцию с реагентами, промежуточными соединениями или продуктами при температурах проведения реакций (т.е. температурах, которые могут варьироваться от температур замерзания до температур кипения). Какая-либо данная реакция может быть проведена в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от конкретной реакции для конкретной доработки после проведения реакции можно использовать подходящие растворители.
Все реагенты, синтез которых не описан в экспериментальной части, либо коммерчески доступны, либо являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области. Соединения и промежуточные продукты, полученные в соответствии со способами по изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалистам в данной области, и может существовать несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка может не потребоваться. В некоторых случаях, соединения можно очищать кристаллизацией. В некоторых случаях, примеси можно удалить перемешиванием с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, особенно флэш-хроматографии на колонке, с использованием специально изготовленных или предварительно набитых картриджей с силикагелем и элюентов, таких как градиенты растворителей, таких как гептан, эфир, этилацетат, ацетонитрил, этанол и т.п. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием описанных способов.
Способы очистки, как описано в данном документе, могут обеспечить соединения по настоящему изобретению, обладающие достаточно основной или кислотной функциональностью, в форме соли, например, в случае соединения по настоящему изобретению, являющегося достаточно основным - в виде трифторацетатной или формиатной соли, или, в случае соединения по настоящему изобретению, являющегося достаточно кислым - соли аммония. Соль такого типа может быть преобразована либо в форму свободного основания, либо в форму свободной кислоты, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или может использоваться в солевой форме в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма соединения по настоящему изобретению, выделенная и описанная в данном документе, не обязательно является единственной формой, в которой указанное соединение может применяться в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.
Химические названия были созданы с использованием программы для генерирования названий ChemDraw (версия 17.0.0.206) фирмы PerkinElmer Informatics, Inc. В некоторых случаях вместо названий, созданных программой генерирования названий, использовались общепринятые названия коммерчески доступных реагентов.
ПРИМЕРЫ
Общие способы
Спектры 1Н ЯМР (400 МГц) были получены в растворе дейтерохлороформа (CDCl3), дейтерометанола (CD3OD) или диметилсульфоксида-D6 (ДМСО). Хроматографические времена удерживания, чистоты и масс-спектры (ЖХ-МС) были получены с использованием одного из следующих способов:
Способ 1: Система Agilent 1260 Infinity II, оснащенная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-18, 2,7 мкм, 4,6×100 мм при 30°С с использованием H2O с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5-95% подвижной фазы В в течение 12 минут, затем поддерживался на уровне 95% в течение 1,8 минут, возвращался к 10% мобильной фазы В в течение 0,2 минуты. Скорость потока составляла 1 мл/мин.
Способ 2: Система SHIMADZU LCMS-2020, оснащенная колонкой Kinetex EVO С18 2,1×30 мм (частицы 5 мкм), с использованием H2O с 0,0375% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,01875% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5% В в 0,00 мин и 5-90% В в 0,00-0,80 мин, 90-95% В в 0,80-0,12 мин, а затем 95-5% В в 0,01 мин, удержание 5% В в течение 0,34 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ 3: Система Agilent 1200, оснащенная колонкой Kinetex С18 50*2,1 мм (частицы 5 мкм), с использованием H2O с 0,037% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,018% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5% В в 0,00 мин и 5-90% В в 0,00-0,80 мин, 90-95% В в 0,80-0,12 мин, а затем 95-5% В в 0,01 мин, удержание 5% В в течение 0,34 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ 4: Система SHTMADZU LCMS-2020, оснащенная колонкой Kinetex EVO С18 2,1×30 мм (частицы 5 мкм), с использованием Н2О с 0,0375% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,01875% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5% В в 0,00 мин и 5-90%В в 0,00-0,80 мин, 90-95% В в 0,80-0,12 мин, а затем 95-5% В в 0,01 мин, удержание 5% В в течение 0,34 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ 5: Система Agilent 1200, оснащенная колонкой Xbridge Shield RP18 2,1*50 мм (частицы 5 мкм), с использованием H2O с 10 мМ NH4HCO3 в качестве подвижной фазы А и MeCN в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5-95% В через 0,30 мин и 30-95% В через 0,30-0,80 мин, выдержка 95% В через 0,4 мин, затем 95-5% В через 0,01 мин, скорость потока составляла 1,5 мл/мин.
Способ б: Система SHTMADZU LCMS-2020, оснащенная колонкой Kinetex EVO С18 2,1×30 мм (частицы 5 мкм), с использованием H2O с 0,0375% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,01875% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5% В в 0,00 мин и 5-90%В в 0,00-0,80 мин, 90-95% В в 0,80-0,12 мин, а затем 95-5% В в 0,01 мин, удержание 5% В в течение 0,34 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ 7: Система SHIMADZU LCMS-2020, оснащенная колонкой Chromolith@Flash RP-18E 25-2 ММ, с использованием Н2О с 0,0375% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,01875% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5% В в 0,00 мин и 5-90%В в 0,00-0,80 мин, 90-95% В в 0,80-0,12 мин, а затем 95-5% В в 0,01 мин, удержание 5% в течение 0,34 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ 8: Система SHIMADZU LCMS-2020, оснащенная колонкой Kinetex EVO С18 2,1×30 мм (частицы 5 мкм), с использованием H2O с 0,0375% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,01875% трифторуксусной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5% В в 0,00 мин и 5-90%В в 0,00-0,80 мин, 90-95% В в 0,80-0,12 мин, а затем 95-5% В в 0,01 мин, удержание 5% В в течение 0,34 мин, скорость потока 1,5 мл/мин.
Способ 9: Система Agilent 1290 Infinity II, оснащенная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-18, 2,7 мкм, 4,61×100 мм при 35°С с использованием H2O с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5 95% подвижной фазы В в течение 8,0 минут, затем поддерживался на уровне 95% в течение 1,8 минут, затем возвращался к 20% мобильной фазы В в течение 0,2 минуты. Скорость потока составляла 0,7 мл/мин.
Способ 10: Система Agilent 1260 Infinity II, оснащенная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-18, 2,7 мкм, 4,6×100 мм при 30°С с использованием H2O с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ИЭР в положительном режиме. Градиент составлял 5 95% подвижной фазы В в течение 5 мин, затем поддерживался на уровне 95% в течение 1,8 мин, возвращался к 20% подвижной фазы В в течение 0,2 мин. Скорость потока составляла 1 мл/мин.
Способ 11: Система Agilent 1290 Infinity II, оснащенная колонкой Agilent Poroshell 120 ЕС-18,1,9 мкм, 2,1×50 мм при 35°С с использованием H2O с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и MeCN с 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В. Использовали детектор ESI в положительном режиме. Градиент составлял 20-95% подвижной фазы В в течение 0,8 мин, затем поддерживался на уровне 95% в течение 0,7 мин, затем возвращался к 20% подвижной фазы В в течение 0,7 мин. Скорость потока составляла 0,7 мл/мин.
Пиридин, дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТТФ) и толуол, использованные в процедурах, брали из бутылей Aldrich Sure-Seal, хранимых под азотом (N2). Использовали другие растворители как есть. Все реакции перемешивали с помощью магнитной мешалки, и температуры являются внешними температурами реакции. Хроматографии обычно выполняли с использованием системы флэш-очистки Combiflash Rf (Teledyne Isco), оснащенной колонками Redisep (Teledyne Isco) Rf Gold с нормальной фазой силикагеля (SiO2), или с использованием аналогичной системы.
Очистку препаративной ВЭЖХ обычно проводили с использованием одной из следующих систем: 1) системы Waters, оснащенной детектором Waters 2489 УФ/вид., детектором Aquity QDA, колонкой Waters xBridge Prep С18 5 мкм OBD, 30×150 мм и элюированием различными градиентами H2O/MeCN (0,1% муравьиной кислоты) при скорости потока 30 мл/мин, 2) системы УФ-излучения Teledyne Isco ACCQPrep® HP 150, оснащенной колонкой Waters xBridge Prep C18 5 мкм OBD, 30×150 мм и элюированием различными градиентами H2O/MeCN (0,1% муравьиной кислоты) при скорости потока 42,5 мл/мин или 3) колонки: Phenomenex Synergi С18 150X30 мм - 4 мкм; подвижная фаза: [H2O (0,225% муравьиная кислота)-MeCN]; В%: 55%-85%, 12 мин) и обычно концентрировали с использованием Genevac EZ-2.
Используются следующие дополнительные сокращения: этилацетат (ЭА), триэтиламин (ТЭА), вода (H2O, хлорид натрия (NaCl), соляная кислота (HCl), метанол (МеОН), диметилсульфоксид (ДМСО), силикагель (Si02), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), трифторуксусная кислота (TFA), 4-диметиламинопиридин (DMAP), дифенилфосфорилазид (DPPA), бензоилпероксид (ВРО), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), бис(пинаколато)дибор (B2pin2), тетрагадрофуран (ТГФ), аддукт 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан-бис(диоксида серы) (DABSO), гексафторфосфат азабензотриазолтетраметилурония (HATU), гидроксибензотриазол (HOBt), N-метилморфолин (NMM), N-бромсукцинимид (NBS), диизопропилэтиламин (DIPEA или DIEA), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), 2-[2-(дициклогексилфосфино)фенил]-N-метилиндол (CM-Phos), трифликовая кислота (TfOH), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC), изопропанол (IPA), диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ДМА), дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлорэтан (DCE), ацетонитрил (MeCN или ACN), 1,Г-тиокарбонилдиимидазол (TCDI), петролейный эфир (ПЭ), не определено (н.о.), время удержания (RT), молекулярный вес (м.в.), комнатная температура (к.т.), час (ч) и нет данных (н.д.).
Схема 1
Реагенты: Стадия 1-1. R1COCl, основание (DIPEA), растворитель (ДХМ); Стадия 1-2. HCl, растворитель (1,4-диоксан); Стадия 1-3. R2X, основание (DIPEA), растворитель (ДМСО, ЯМР), нагревание
ПРИМЕР 1
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 1
Стадия 1-1. Синтез трет-бутил-((1S,3R)-3-(4-метоксибензамидо)циклогексил)карбамата
К перемешиваемому охлажденному льдом раствору (1S,3R)-3-амино-1-(Boc-амино)циклогексана (1,142 г, 1,0 экв., 5,329 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли DIPEA (1,377 г, 1,9 мл, 2,0 экв., 10,66 ммоль) с последующим медленным добавлением 4-метоксибензоилхлорида (954,5 мг, 758 мкл, 1,05 экв., 5,595 ммоль). Полученной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали ДХМ и сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил-((1S,3R)-3-(4-метоксибензамидо)циклогексил)карбамата (1,659 г)., 4,761 ммоль, выход 89,35%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 348,44; обнаружено 349,2 [М+Н]+, к.т.=4,239 мин (Способ 10).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,79-3,71 (м, 1Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 1,93 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,77-1,68 (м, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,31-1,17 (м, 3Н), 1,11-1,01 (м, 1Н).
Стадия 1-2. Синтез N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-4-метоксибензамида
К перемешиваемой суспензии трет-бутил-((1S,3R)-3-(4-метоксибензамидо)циклогексил)карбамата (1,654 г, 1 экв., 4,747 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли 1,25 М хлористого водорода в 1,4-диоксане (1,731 г, 37,97 мл, 1,25 моль, 10 экв., 47,47 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 17 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрировали с получением белого твердого вещества, которое затем сушили в высоком вакууме с получением N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-4-метоксибензамид гидрохлорида (1,331 г, 4,674 ммоль, 98,46%). Его использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 248,44; обнаружено 249,2 [М+Н]+, к.т.=1,665 мин (Способ 10).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (с, 3Н), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,91-3,81 (м, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,13-3,05 (м, 1Н), 2,12 (д, J=11,6 Гц, 1H), 1,91 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,78 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,44-1,21 (м, 4Н).
Стадия 1-3. Синтез N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-4-метоксибензамида (Пример 1)
Флакон под давлением, содержащий раствор 4,6-дихлор-2-(трифторметил)хинолина (56 мг, 1,0 экв., 0,21 ммоль) и гидрохлорида N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-4-метоксибензамида (60 мг, 1,0 экв., 0,21 ммоль) в ДМСО (2 мл) загружали DIPEA (0,11 г, 0,15 мл, 4,0 экв., 0,84 ммоль). Флакон закрывали крышкой, и полученный раствор перемешивали при 130°С. После перемешивания в течение 20 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (ISCO ACCQPrep 150) с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-4-метоксибензамида (20 мг, 42 мкмоль, выход 20%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 477,91; обнаружено 478,2 [М+Н]+, к.т.=7,477 мин (Способ 9).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,5 Гц), 2Н), 7,74 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01-6,89 (м, 3Н), 4,07-3,98 (м, 1Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,16 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 1,97 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 1,91-1,78 (м, 2Н), 1,60-1,47 (м, 2Н), 1,44-1,29 (м, 2Н).
ПРИМЕР 2
Синтез примера 2
Стадия 1-1. Синтез трет-бутил((1S,3R)-3-бензамидоциклогексил)карбамата
К охлажденному льдом раствору (1S,3R)-3-амино-1-(Вос-амино)циклогексана (1,238 г, 1 экв., 5,777 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли DIPEA (1,493 г, 2,0 мл, 2 экв., 11,55 ммоль) с последующим добавлением бензоилхлорида (852,6 мг, 704,1 мкл, 1,05 экв., 6,066 ммоль). Полученной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали ДХМ и сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил-((1S,3R)-3-бензамидоциклогексил)карбамата (1,575 г, 4,946 ммоль, выход 85,63%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 318,30; обнаружено 319,2 [М+Н]+, к.т.=4,237 мин (Способ 10).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,53-7,42 (м, 3Н), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,31-3,23 (м, 1H), 1,95 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,79-1,68 (м, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,31-1,17 (м, 3Н), 1,11-1,02 (м, 1Н).
Стадия 1-2. Синтез N-(1R,3S)-3-аминоциклогексил)бензамид гидрохлорида
К перемешиваемой белой суспензии трет-бутил-((1S,3R)-3-бензамидоциклогексил)карбамата (1,570 г, 1 экв., 4,931 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (10 экв., 49,31 ммоль). Полученной смеси давали возможность перемешиваться при 50°С в течение 19 часов. Реакционную смесь непосредственно концентрировали, сушили в высоком вакууме с получением N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)бензамид гидрохлорида (1,201 г, 4,714 ммоль, выход 95,61%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 218,30; обнаружено 219,2 [M+H]+, к.т.=0,261 мин (Способ 11).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 8,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,11 (с, 3Н), 7,85 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,55-7,41 (м, 3Н), 3,93-3,80 (м, 1H), 3,18-3,04 (м, 1H), 2,14 (д, J=11,8 Гц, 1H), 1,92 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,79 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 1,48-1,20 (м, 4Н).
Стадия 1-3. Синтез N-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида (Пример 2)
К раствору 4-хлор-2-(трифторметил)хинолина (55 мг, 1 экв., 0,24 ммоль) и N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)бензамид гидрохлорида (60 мг, 1 экв., 0,24 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли DIPEA (0,12 г, 0,16 мл, 4 экв., 0,94 ммоль). Флакон закрывали крышкой, и полученный раствор перемешивали при 130°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через шприцевой фильтр, и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (ISCO ACCQPrep 150) с получением N-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида (13,4 мг, 32,4 мкмоль, выход 14%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 413,44; обнаружено 414,3 [М+Н]+, к.т.=5,687 мин (Способ 9).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,92-7,80 (м, 3Н), 7,73 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,58-7,37 (м, 5Н), 6,90 (с, 1H), 4,10-3,99 (м, 1Н), 3,93-3,82 (м, 1H), 2,19 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,01-1,80 (м, 3Н), 1,56 (кв, J=12,1 Гц, 2Н), 1,46-1,29 (м, 2Н).
ПРИМЕР 3
Синтез примера 3
Стадия 1-1. Синтез трет-бутил-N-[(1S,3R)-3-[(4-фторбензоил)амино]циклогексил]карбамата
К раствору трет-бутил-N-[(1S,3R)-3-аминоциклогексил]карбамата (0,8 г, 3,73 ммоль, 1 экв.) и ТЭА (566,62 мг, 5,60 ммоль, 779,39 мкл, 1,5 экв.) в ДХМ (5 мл) добавляли 4-фторбензоилхлорид (591,90 мг, 3,73 ммоль, 448,41 мкл, 1 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли H2O (50 мл) и ЭА (50 мл). Смесь фильтровали, осадок концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Фильтровальную жидкость экстрагировали ЕА (50 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (50 мл × 3), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получали соединение трет-бутил-N-[(1S,3R)-3-[(4-фторбензоил)амино]циклогексил]карбамата (1,26 г, неочищенное).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 336,40; обнаружено 237,2 [М+Н-Вос]+, к.т.=0,9 мин (Способ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-7,88 (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 6,85 (д, J=8,0 Гц), 1Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,27-3,28 (м, 1Н), 1,95 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 1,78-1,71 (м, 3Н), 1,37 (с, 9Н), 1,31-1,02 (м, 4Н).
Стадия 1-2. Синтез N-[(R,3S)-3-аминоциклогексил]-4-фторбензамида
Трет-бутил N-[(1S,3R)-3-[(4-фторбензоил)амино]циклогексил]карбамат (1,16 г, 3,45 ммоль, 1 экв.) добавляли к HCl/МеОН (4 М, 15 мл, 17,40 экв.) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в МеОН (50 мл), затем добавляли смолу (основание), фильтровали с удалением нерастворимых частиц. Фильтровальную жидкость концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получали соединение N-[(1R,3S)-3-аминоциклогексил]-4-фторбензамида (0,81 г, 3,43 ммоль, выход 99,41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,52-8,46 (м, 1H), 7,96-7,92 (м, 2Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 3,85-3,83 (м, 1H), 3,06-3,01 (м, 1H), 2,14 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,93 (д, J=11,2 Гц, 1H), 1,78-1,76 (м, 2Н), 1,49-1,26 (м, 4Н).
Стадия 1-3. Синтез 4-фтор-N-[(1R,3S)-3-[[2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]амино]циклогексил]бензамида (Пример 3)
Смесь 4-хлор-2-(трифторметил)хиназолина (80 мг, 343,95 мкмоль, 1 экв.), N-[(111,3S)-3-аминоциклогексил]-4-фторбензамида (162,54 мг, 687,91 мкмоль, 2 экв.) и DIEA (222,27 мг, 1,72 ммоль, 299,55 мкл, 5 экв.) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Unisil 3-100 С18 Ultra 150*50 мм*3 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN];B%: 50%-70%, 10 мин) и лиофилизировали. Получали соединение 4-фтор-N-[(1R,3S)-3-[[2-(трифторметил)хиназол ин-4-ил]амино]циклогексил]бензамида (59,5 мг, 137,60 мкмоль, выход 40,01%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 432,4; обнаружено 433,2 [М+Н-Вос]+, к.т.=0,941 мин (Способ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,45-8,38 (м, 2Н), 7,93-7,81 (м, 4Н), 7,69-7,65 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 2Н), 4,34-4,29 (м, 1Н), 4,00-3,89 (м, 1Н), 2,19 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 1,99-1,85 (м, 3Н), 1,62-1,30 (м, 4Н).
ПРИМЕР 4
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 4
Стадия 1-3. Синтез 4-метокси-N-[(1R,3S)-3-[[5-метил-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]бензамида
Смесь 4-хлор-5-метил-2-(трифторметил)хинолина (120 мг, 488,54 мкмоль, 1 экв.), N-[(1R,3S)-3-аминоциклогексил]-4-метоксибензамида (170 мг, 684,60 мкмоль, 1,4 экв.) и DIEA (189,42 мг, 1,47 ммоль, 255,28 мкл, 3 экв.) в NMP (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna С18 150*25 мм* 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN];B%: 32%-62%, 10 мин) и лиофилизировали с получением соединения 4-метокси-N-[(1R,3S)-3-[[5-метил-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]бензамида (8,7 мг, 19 мкмоль, выход 4%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 457,5; обнаружено 458,1 [М+Н]+, к.т.=0,846 мин (Способ 8).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,44-8,38 (м, 1H), 8,18 (уш. д, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1H), 7,28 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 6,90^,85 (м, 1H), 6,31 (уш. д, J=7,5 Гц, 1H), 4,06-3,95 (м, 1H), 3,85-3,75 (м, 4Н), 2,96-2,90 (м, 3Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,11-2,03 (м, 1H), 1,89 (уш д, J=10,8 Гц, 1H), 1,81 (уш. д, J=13,1 Гц, 1Н), 1,61-1,45 (м, 2Н), 1,39-1,26 (м, 2Н).
ПРИМЕР 5
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 5
Синтез 4-хлор-7-метил-2-(трифторметил)хинолина
Смесь 7-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ола (150 мг, 660,26 мкмоль, 1 экв.) и POCl3 (2,02 г, 13,21 ммоль, 1,23 мл, 20 экв.) в ACN (1 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 20°С и медленно выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл), органический слой собирали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (150 мг) сразу использовали на следующей стадии без очистки.
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 245,6; обнаружено 246,0 [М+Н]+, к.т.=1,018 мин (Способ 2).
Стадия 1-2. Синтез 4-метокси-N-[(1R,3S)-3-[[7-метил-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]бензамида
Смесь 4-хлор-7-метил-2-(трифторметил)хинолина (150 мг, 610,68 мкмоль, 1 экв.), N-[(1R,3S)-3-аминоциклогексил]-4-метоксибензамида (227 мг, 914,14 мкмоль, 1,5 экв.) и DIEA (236,77 мг, 1,83 ммоль, 319,10 мкл, 3 экв.) в NMP (0,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna С18 150*25 мм* 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN];B%: 32%-62%, 10 мин) и лиофилизировали с получением 4-метокси-N-[(1R,3S)-3-[[7-метил-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]бензамида (23,51 мг, 50,71 мкмоль).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 457,49; обнаружено 458,1 [М+Н]+, к.т.=0,818 мин (Способ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=1,3, 8,7 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 4,07-3,96 (м, 1Н), 3,80 (с, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 2,00-1,93 (м, 1H), 1,91-1,78 (м, 2Н), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,45-1,27 (м, 2Н).
ПРИМЕР 6
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 6
Стадия 1-1. Синтез N-[(1R,3S)-3-[[8-бром-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-4-метоксибензамида
К раствору 8-бром-4-хлор-2-(трифторметил)хинолина (60 мг, 193,24 мкмоль, 1 экв.) в ДМСО (1 мл) добавляли N-[(1R,3S)-3-аминоциклогексил]-4-метоксибензамид (52,78 мг, 212,56 мкмоль, 1,1 экв.) и DIEA (49,95 мг, 386,48 мкмоль, 67,32 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 125°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и экстрагировали ЭА (20 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали Na2SO4. Раствор концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной TLC (SiO2, РЕ: ЭА=2:1) с получением N-[(1R,3S)-3-[[8-бром-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-4-метоксибензамида (60 мг, 114,86 мкмоль, выход 59%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 522,6; найдено 522,1/524,1 [М+Н]+, к.т.=0,977 мин (Способ 2).
Стадия 1-2. Синтез 4-[[(1S,3R-3-[(4-метоксибензоил)амино]циклогексил]амино]-2-(трифторметил)хинолин-8-карбоксилата
К раствору N-[(1R,3S)-3-[[8-бром-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-4-метоксибензамида (60 мг, 114,86 мкмоль, 1 экв.), Et3N (34,87 мг, 344,59 мкмоль, 47,96 мкл, 3 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (9,38 мг, 11,49 мкмоль, 0,1 экв.) при 25°С. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували СО, затем нагревали до 70°С и перемешивали в атмосфере СО (50 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли Et3N (34,87 мг, 344,59 мкмоль, 47,96 мкл, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28,14 мг, 34,46 мкмоль, 0,3 экв.) при 25°С. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували СО, затем нагревали до 70°С и перемешивали в атмосфере СО (50 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли тиомочевину (смола) (1 г) и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали МеОН (10 мл×3). Фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna С18 150*25 мм* 10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN];B%: 35%-65%, 10 мин). Очищенный раствор лиофилизировали с получением метил-4-[[(1S,3R)-3-[(4-метоксибензоил)амино] циклогексил]амино]-2-(трифторметил)хинолин-8-карбоксилата (7,4 мг, 14,8 мкмоль, выход 13%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 501,5; обнаружено 502,3 [М+Н]+, к.т.=0,980 мин (Способ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=8,56 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (м, 3Н), 7,59 (дц, J=7,2, 8,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м, 3Н), 4,09-3,96 (м, 1Н), 3,87 (с, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 2,17 (уш. д, J=11,9 Гц, 1H), 1,97 (уш. д, J=ll,5 Гц, 1Н), 1,92-1,77 (м, 2Н), 1,55 (кв, J=12,0 Гц, 2Н), 1,46-1,26 (м, 2Н).
Соединения, перечисленные в Таблице 1, были получены с использованием процедур Схемы 1.
Схема 2
Реагенты: Основание (t-Bu-ONa, ТЭА, Cs2CO3…), связывающий реагент (Pd(OAc)2, 1-BuXPhosPd, Pd(dppf)Cl2), растворитель (1,4-диоксан)
ПРИМЕР 7
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 7
Стадия 2. Синтез 4-метокси-N-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-5-ил)амино)циклогексил)бензамида
Смесь 5-бром-2-(трифторметил)хинолина(96,9 мг, 1 экв., 351 мкмоль), N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-4-метоксибензамид гидрохлорида (100 мг, 1 экв., 351 мкмоль), карбоната цезия (343 мг, 3 экв., 1,05 ммоль), ацетата палладия(II) (3,94 мг, 0,05 экв., 17,6 мкмоль) и BINAP (21,9 мг, 0,10 экв., 35,1 мкмоль) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Флакон закрывали крышкой, и полученную смесь перемешивали при 100°С. После перемешивания в течение 20 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат непосредственно загружали/очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ISCO ACCQPrep 150). Соответствующие фракции лиофилизировали с получением 4-метокси-N-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-5-ил)амино)циклогексил)бензамида (49,1 мг, 111 мкмоль, выход 31,5%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 443,47; обнаружено 444,2 [М+Н]+, к.т.=0,987 мин (Способ 11).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,02 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,7, 6,8 Гц, 3Н), 7,66 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,02-3,92 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 3,65-3,56 (м, 1H), 2,27 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H), 1,92-1,80 (м, 2Н), 1,56-1,27 (м, 4Н).
ПРИМЕР 8
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 8
Стадия 2. Синтез 4-метокси-N-((1R,3S)-3-((3-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида
Смесь 4-бром-3-(трифторметил)хинолина (96,9 мг, 1 экв., 351 мкмоль), N-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)-4-метоксибензамид гидрохлорида (100 мг, 1 экв., 351 мкмоль), карбоната цезия (343 мг, 3 экв., 1,05 ммоль), ацетата палладия (II) (3,94 мг, 0,05 экв., 17,6 мкмоль) и BINAP (21,9 мг, 0,10 экв., 35,1 мкмоль) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали азотом. Флакон закрывали крышкой, и полученную смесь перемешивали при 100°С. После перемешивания в течение 20 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат непосредственно загружали/очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ISCO ACCQPrep 150). Соответствующие фракции подвергали прямой лиофилизации с получением 4-метокси-N-((1R,3S)-3-((3-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида (6,5 мг, 15 мкмоль, выход 4,2%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 443,47; обнаружено 444,2 [М+Н]+, к.т.=0,488 мин (Способ 11).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,70 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 3Н), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,03 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,79 (с, 5Н), 2,07 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,95 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 1,80 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 1,65-1,47 (м, 2Н), 1,37-1,24 (м, 2Н).
Соединения, перечисленные в Таблице 2, были получены с использованием процедур Схемы 2.
ПРИМЕР 9
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 9
Синтез 2-(дифторметил)хинолин-4-ола
К РРА (26,85 ммоль, 10 мл, 5,00 экв.) добавляли анилин (0,5 г, 5,37 ммоль, 490,20 мкл, 1 экв.) и этил-4,4-дифтор-3-оксобутаноат (891,92 мг, 5,37 ммоль, 1 экв.) при 140°С, затем реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = 1:2) с получением 2-(дифторметил)хинолин-4-ола (0,2 г, 1,02 ммоль, выход 19,09%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 195,17; обнаружено 196,4 [М+Н]+, к.т.=0,777 мин (Способ 2).
Синтез 4-хлор-2-(дифторметил)хинолина
К раствору 2-(дифторметил)хинолин-4-ола (200 мг, 1,02 ммоль, 1 экв.) в ДХЭ (3 мл) по каплям добавляли POCl3 (430 мг, 2,80 ммоль, 260,61 мкл, 2,74 экв.) при 0°С.И смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением 4-хлор-2-(дифторметил)хинолина (200 мг, 936,28 мкмоль, выход 91,36%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 213,61 обнаружено 214,0 [М+Н]+, к.т.=0,930 мин (Способ 2).
Стадия 2. Синтез N-[(1R,3S)-3-[[2-(дифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-4-метоксибензамида
Смесь 4-хлор-2-(дифторметил)хинолина (30 мг, 140,44 мкмоль, 1 экв.), N-[(1R,3S)-3-аминоциклогексил]-4-метоксибензамида (34,87 мг, 140,44 мкмоль, 1 экв.), [2-(2-аминофенил)фенил]метилсульфонилоксипалладия;ди-трет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфана (22,31 мг, 28,09 мкмоль, 0,2 экв.) и t-BuONa (26,99 мг, 280,88 мкмоль, 2 экв.) в трет-амиловом спирте (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2*10 мл), органическую фазу сушили и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge 150*25 мм* 5 мкм;подвижная фаза: [вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN];B%: 32%-62%, 8 мин) с получением N-[(1R,3S)-3-[[2-(дифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-4-метоксибензамида (3 мг, 6,69 мкмоль, выход 4,76%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 425,47 обнаружено 426,2 [М+Н]+, к.т.=0,797 мин (Способ 2).
Схема 3
Реагенты: Стадия 3-1. R1X, основание (DIPEA), растворитель (ДМСО, ЯМР), 130°С; Стадия 3-2. HCl, растворитель (1,4-диоксан); Стадия 3-3. R2COCI, основание (DIPEA), растворитель (DMF)
ПРИМЕР 10
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 10
Стадия 3-1. Синтез трет-бутил-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата
К раствору 4-хлор-2-(трифторметил)хинолина (1,08 г, 1 экв., 4,65 ммоль) и трет-бутил-((111,3S)-3-аминоциклогексил)карбамата (0,996 г, 1 экв., 4,65 ммоль) в ДМСО (12 мл) добавляли DIPEA (2,40 г, 3,2 мл, 4 экв., 18,6 ммоль). Флакон закрывали крышкой, и полученный раствор перемешивали при 130°С. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 3 раза EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (ISCO Gold, 120 г, 0-80% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (0,584 г, 1,43 ммоль, выход 30,7%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 409,45 обнаружено 410,3 [М+Н]+, к.т.=4,976 мин (Способ 10).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94-6,75 (м, 2Н), 3,81-3,70 (м, 1H), 3,52-3,39 (м, 1Н), 2,07 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,91 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,84-1,71 (м, 2Н), 1,50-1,28 (м, 12Н), 1,17-1,07 (м, 1H).
Стадия 3-2. Синтез (1S,3R)-N1-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида
К перемешиваемой суспензии трет-бутил-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (580 мг, 1 экв., 1,42 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (3,54 мл, 4,00 моль, 10 экв., 14,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме с получением (1S,3R)-N1-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (491 мг, 1,42 ммоль, 100%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 309,2 обнаружено 310,2 [М+Н]+, к.т.=1,294 мин (Способ 10).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,22 (с, 4Н), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (с, 1Н), 4,06-3,94 (м, 1H), 3,32-3,20 (м, 1Н), 2,25 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,03-1,81 (м, 3Н), 1,68-1,56 (м, 1Н), 1,54-1,41 (м, 2Н), 1,39-1,27 (м, 1H).
Стадия 3-3. Синтез 3-метокси-N-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида
К раствору (1S,3R)-N1-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамина (20 мг, 1 экв., 65 мкмоль) и DIEA (25 мг, 3 экв. 0,19 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли хлорид 3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (12 мг, 1,2 экв., 78 мкмоль). Раствор смеси перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Неочищенную смесь очищали с помощью водного препарата (20-90% 0,1% муравьиной кислоты в MeCN и 0,1% муравьиной кислоты в воде) с получением 3-метокси-N-((1R,3S)-3-((2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида (8,4 мг, 19 мкмоль, выход 29%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 443,47 обнаружено 444,20 [М+Н]+, к.т.=7,592 мин (Способ 1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (t,J=1,6 Гц, 1Н), 7,52-7,30 (м, 4Н), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,05 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,88 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,80 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,19 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,99 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=25,2,12,8 Гц, 2Н), 1,72-1,53 (м, 2Н), 1,51-1,20 (м, 2Н).
ПРИМЕР 11
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 11
Стадия 3-1. Синтез трет-бутил-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата
К перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-2-(трифторметил)хинолина (1,241 г, 1 экв., 4,666 ммоль) и трет-бутил-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)карбамата(1,0 г, 1 экв. 4,666 ммоль) в ДМСО (6 мл) добавляли DIPEA (2,41 г, 3,30 мл, 4 экв., 18,7 ммоль). Флакон закрывали крышкой и перемешивали при 130°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮ Ас (3×15 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% 10% МеОН в EtOAc и гексанах) с получением трет-бутил-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,229 г, 2,768 ммоль, выход 59%).
Стадия 3-2. Синтез N-[1R,3S)-3-[[7-хлор-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]пропанамида
К трет-бутил-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамату (1,229 г, 1 экв., 2,768 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (1,51 г, 10,4 мл, 4,00 моль, 15 экв., 41,5 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали при 50°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром (2×10 мл) и сушили в высоком вакууме с получением (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил))хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (1Д5 г, 3,02 ммоль, выход 100%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 343,1 обнаружено 344,1 [М+Н]+, к.т.=0,66 мин (Способ 11)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,79 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,97-3,85 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,31-3,19 (м, 1H), 2,30-2,22 (м, 1H), 2,04-1,89 (м, 2Н), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,64-1,27 (м, 4Н).
Стадия 3-3. Синтез N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-2-метилбензамида
К раствору (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (60 мг, 1 экв., 0,16 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли DIPEA (0,11 мл, 4 экв., 0,63 ммоль), а затем 2-метилбензоилхлорид (26 мг, 22 мкл, 1,05 экв., 0,17 ммоль). Полученной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат непосредственно загружали/очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ISCO ACCQPrep 150). Соответствующие фракции были непосредственно лиофилизированы с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-2-метилбензамида (20 мг, 43 мкмоль, выход 27%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 461,91, обнаружено 462,2 [М+Н]+, к.т.=1,025 мин (Способ 11)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1Н), 8,24 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,19 (м, 4Н), 6,96 (с, 1Н), 4,05-3,86 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,17 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,81 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 1,60-1,45 (м, 2Н), 1,39-1,22 (м, 2Н).
ПРИМЕР 12
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 12
Стадия 3-1. Синтез трет-бутил-((1R,3S)-3-((6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата
К раствору трет-бутил-((1R,3S)-3-аминоциклогексил)карбамата (1,0 г, 1 экв., 4,7 ммоль) и 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)хинолина (1,1 г, 1 экв., 4,7 ммоль) в ДМСО (12 мл) добавляли DIPEA (1,2 г, 1,6 мл, 2 экв., 9,3 ммоль). Флакон закрывали крышкой, и полученный раствор перемешивали при 130°С. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали (3×10 мл) EtOAc. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и очищали колоночной флэш-хроматографией (ISCO Gold, 120 г, 0-80%EtOAc/гексаны, 11 CV линейное изменение). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-((1R,3S)-3-((6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,3 г, 3,1 ммоль, выход 66%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 423,48, обнаружено 424,2 [М+Н]+, к.т.=5,092 мин (Способ 10).
Стадия 3-2. Синтез (1S,3R-N1-(6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида
К трет-бутил-((1R,3S)-3-((6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)карбамату (1,3 г, 1 экв., 3,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (7,7 мл, 4,00 моль, 10 экв., 31 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 18 часов реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме с получением (1S,3R)-N1-(6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (1,1 г, 3,1 ммоль, выход 100%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 323,82, обнаружено 324,2 [М+Н]+, к.т.=2,28 мин (Способ 10).
Стадия 3-3. Синтез N-((1R,3S)-3-((6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида
К раствору (1S,3R)-N1-(6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (75 мг, 1 экв., 0,21 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли DIPEA (0,15 мл, 4 экв., 0,83 ммоль), а затем бензоилхлорид (31 мг, 1,05 экв., 0,22 ммоль). Полученной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат непосредственно загружали/очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ISCO ACCQPrep 150). Соответствующие фракции объединяли и лиофилизировали с получением N-((1R,3S)-3-((6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида (9,1 мг, 21 мкмоль, выход 10%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 427,47, обнаружено 428,3 [М+Н]+, к.т.=0,848 мин (Способ 11)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1H), 7,89-7,71 (м, 3Н), 7,60-7,40 (м, 4Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (с, 1Н), 4,09-3,98 (м, 1Н), 3,89-3,79 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,19 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,01-1,79 (м, 3Н), 1,62-1,48 (м, 2Н), 1,45-1,30 (м, 2Н).
ПРИМЕР 13
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 13
Стадия 3-3. Синтез N-((1R,3S)-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида
К раствору (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (45 мг, 1 экв., 0,12 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли DPPEA (83 мкл, 4 экв., 0,47 ммоль), а затем бензоилхлорид (17 мг, 1,05 экв., 0,12 ммоль). Полученной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь пропускали через шприцевой фильтр и фильтрат непосредственно загружали/очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ISCO ACCQPrep 150). Соответствующие фракции подвергали прямой лиофилизации с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)бензамида (5 мг, 0,01 ммоль, выход 9%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 447,89, обнаружено 448,2 [М+Н]+, к.т.=1,000 мин (Способ 11)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (с, 1H), 8,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 4Н), 6,95 (с, 1Н), 4,09-4,01 (м, 1H), 3,93-3,84 (м, 1Н), 2,17 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,97 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,92-1,80 (м, 2Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,43-1,30 (м, 2Н).
Соединения, перечисленные в Таблице 3, были получены с использованием процедур Схемы 3.
Схема 4
Реагенты: Стадия 2-4. R2COOH, реакция связывания пептидов (HATU), основание (DIPEA), растворитель (DМФА)
ПРИМЕР 14
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 14
Стадия 4. Синтез N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-(метилсульфонамидо)бензамида
К перемешиваемому раствору (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (90 мг, 1 экв., 0,24 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли 3-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (51 мг, 1 экв., 0,24 ммоль), HATU (0,10 г, 1,1 экв., 0,26 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (DIPEA) (92 мг, 0,12 мл, 3 экв., 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (35->55% 0,1% муравьиной кислоты в MeCN и 0,1% муравьиной кислоты в Н2О) с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-(метилсульфонамидо)бензамида (66,4 мг, 123 мкмоль, выход 52%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 540,99 обнаружено 541,2 [М+Н]+, к.т.=0,906 мин (Способ 11)
ПРИМЕР 15
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 15
Стадия 4, Синтез 2-амино-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиримидин-5-карбоксамида
К раствору 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты (12 мг, 1 экв., 87 мкмоль) в ДМФА(2 мл) добавляли HATU (50 мг, 1,5 экв., 0,13 ммоль). Полученному раствору давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем к смеси до бавляли (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин (30 мг, 1 экв., 87 мкмоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Неочищенный продукт очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с получением 2-амино-N-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]пиримидин-5-карбоксамида (33 мг, 71 мкмоль, выход 82%)
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 464,88, обнаружено 465,2 [М+Н]+, к.т.=7,332 мин (Способ 1)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,67 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 8,61 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=9,1, 2,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 6,94 (с, 1H), 4,12-3,76 (м, 2Н), 2,18 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,98 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 1,86 (дд, J=26,2, 13,0 Гц, 2Н), 1,53 (дкв, J=23,5, 12,6, 11,9 Гц, 2Н), 1,45-1,18 (м, 2Н).
ПРИМЕР 16
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 16
Стадия 4. Синтез N-[(1R,3S)-3-[[2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]пропанамида
К смеси пропионовой кислоты (5 мг, 64 мкмоль, 5 мкл, 1 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли DIPEA (8 мг, 64 мкмоль, 11,10 мкл, 1 экв.), (1S,3R)-N1-[2-(трифторметил)-4-хинолил]циклогексан-1,3-диамина (25 мг, 70 мкмоль, 1,1 экв., HCl) и HATU (24 мг, 64 мкмоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Unisil 3-100 С18 Ultra 150*50 мм*3 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN];B%: 30%-50%, 10 мин) с получением N-[(1R,3S)-3-[[2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]пропанамида (3 мг, 7 мкмоль, выход 12%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 365,4 обнаружено 366,1 [М+Н]+, к.т.=0,731 мин (Способ 6).
ПРИМЕР 17
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 17
N-(1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-2-метокси-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамид
К раствору 2-хлор-N-[(1R,3S)-3-[[6-хлор-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-3-метилимвдазол-4-карбоксамвда (20 мг, 1 экв., 41,13 мкмоль) и CH3ONa (5,4 М, 3 экв., 22,85 мкл) добавляли в 2-метилбутан-2-ол (2 мл). Полученный раствор выдерживали при 70°С в течение 23 часов. Неочищенный продукт непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R,3S)-3-[[6-хлор-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-2-метокси-3-метилимидазол-4-карбоксамида (3,0 мг, 5,67 мкмоль, выход 14%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 481,9, обнаружено 482,3 [М+Н]+, к.т.=0,472 мин (Способ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,62-8,58 (м, 1Н), 8,37-8,29 (м, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 3,95 (с, 4Н), 3,88-3,80.
ПРИМЕР 18
СИНТЕЗ ПРИМЕРА 18
Синтез N-((1R,3S)-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-6-((2-фторэтил)амино)никотинамида
К раствору N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-6-фторникотинамида (50 мг, 1 экв., 0,11 ммоль в NMP (4 мл) добавляли 2-фторэтан-1-амин (6,8 мг, 1 экв., 0,11 ммоль) и DIPEA (42 мг, 56 мкл, 3 экв., 0,32 ммоль). Полученному желтому раствору давали возможность перемешиваться при 75°С в течение 18 часов. Неочищенный продукт непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-6-((2-фторэтил)амино)никотинамида (9,0 мг, 18 мкмоль, выход 16%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 509,93; обнаружено 510,2 [М+Н]+, к.т.=7,013 мин (Способ 1).
Соединения, перечисленные в Таблице 4, были получены с использованием процедур Схемы 4.
Реагенты: Стадия 5-1. R2-галогенид, основание (NaH); Стадия 5-2. Водный раствор NaOH/ТГФ; Стадия 5-3. Условия связывания пептидов (HATU), основание (DIPEA), растворитель (ДМФ)
Синтез N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-(2-фторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
К перемешиваемому раствору метил 1Н-пиррол-3-карбоксилата (250 мг, 1 экв., 2,00 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (95,9 мг, 60% масс, 1,2 экв., 2,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 1-бром-2-фторэтан (380 мг, 1,5 экв., 3,00 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли Н20 (5 мл). Водный слой экстрагировали EtoAc (3 x 5 мл), промывали H2O (3 х 5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного материала. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (0->50% EtoAc и гексаны) с получением метил-1-(2-фторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата (205,3 мг, 1,199 ммоль, выход 60,0%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 171,07, обнаружено 172,0 [M+H]+, к.т.=0,660 мин (способ 11)
К перемешиваемому раствору метил-1-(2-фторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата (205,3 мг, 1 экв., 1,199 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли гидроксид натрия (239,9 мг, 5,997 мл, 1 моль, 5 экв., 5,997 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 12 ч. Еще оставался SM. Добавляли дополнительное количество гидроксида натрия (239,9 мг, 5,997 мл, 1 моль, 5 экв., 5,997 ммоль) и нагревали при 70°С в течение ночи. Добавляли 3М НС1 (10 мл), экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 1-(2-фторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (169,2 мг, 1,077 ммоль, выход 90%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 157,05, обнаружено 158,0 [М+Н]+, к.т.=0,487 мин (способ 11)
Синтезировали N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-(2-фторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид с использованием схемы 4 и начиная с 1-(2-фторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексана-1,3-диамин гидрохлорида.
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 482,15, обнаружено 483,2 [М+Н]+, к.т.=9,764 мин (способ 1)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,61 (с, 1Н), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,77-7,14 (м, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,79-6,75 (м, 1H), 6,51-6,47 (м, 1H), 4,75-4,69 (м, 1H), 4,62-4,58 (м, 1Н), 4,28-1,21 (м, 1H), 4,20-1,14 (м, 1Н), 4,04-3,93 (м, 1H), 3,91-3,79 (м, 1H), 2,17-2,09 (м, 1Н), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,90-1,78 (м, 2Н), 1,58-1,23 (м, 5Н).
Синтез N((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-циано-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида
К раствору N-[(1R,3S)-3-[[6-хлор-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-3-циано-1Н-пиразол-4-карбоксамвда (60 мг, 1 экв., 129,63 мкмоль), (2-хлор-2,2-дифторацетил)оксинатрия (39,53 мг, 2 экв., 259,26 мкмоль) и Cs2CO3 (84,47 мг, 2 экв., 259,26 мкмоль) в ДМФА (1 мл). Полученному раствору давали возможность перемешиваться при 100°С в течение 1 часа. Неочищенный продукт непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R,3S)-3-[[6-хлор-2-(трифторметил)-4-хино лил]амино]циклогексил]-3 -циано-1-(дифторметил)пиразол-4-карбоксамида (2,3 мг, 4,45 мкмоль, выход 3,44%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 512,87 обнаружено 513,2 [М+Н]+, к.т.=0,575 мин (способ 2)
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,46 (с, 1H) 8,03 (уш. д, J=8,88 Гц, 1H) 7,71 (с, 1Н) 7,65 (уш. д, J=8,76 Гц, 1H) 7,04-7,26 (м, 1H) 6,78 (с, 1H ) 6,24 (уш. д, J=6,88 Гц, 1H) 5,01 (уш. д, J=6,88 Гц, 1H) 4,16-1,25 (м, 1H) 3,73 (уш. д, J=7,00 Гц, 1H) 2,63 (уш. д, J=11,13 Гц, 1Н) 2,18-2,31 (м, 2Н) 2,01-2,06 (м, 1H) 1,29-1,45 (м, 4Н).
Синтез N((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-(дифторметил)-1-(фторметил)-1Н-пиразола -4-карбоксамида
К раствору N-[(111,38)-3-[[6-хлор-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (К 100 мг, 1 экв., 188,58 мкмоль в MeCN (2 мл) добавляли фтор(йод)метан (33,18 мг, 1,1 экв., 207,44 мкмоль) и К2СО3 (52,13 мг, 2 экв., 377,16 мкмоль) и перемешивали в течение 2 часов при 50°С. Неочищенный продукт очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с получением N-[(111,38)-3-[[6-хлор-2-(трифторметил)-4-хинолил]амино]циклогексил]-5-(дифторметил)-1-(фторметил)пиразол-4-карбоксамида (11,7 мг, 22,24 мкмоль, выход 11,79%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 519,2 обнаружено 520,2 [М+Н]+, к.т.=0,517 мин (способ 2) 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,60 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,27 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,88-7,60 (м, 2Н), 7,50 (уш. д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (с, 1Н), 6,33 (с, 1H), 6,20 (с, 1Н), 4,11-3,83.
Синтез 5-хлор-N-((1R,3S)-3-((б-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-метил-1H-пиррол-3-карбоксамида
К раствору 5-хлор-N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (50 мг, 1 экв., 0,11 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (5,1 мг, 60% масс, 1,2 экв., 0,13 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли йодметан (23 мг, 9,9 мкл, 1,5 экв., 0,16 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенный продукт очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с получением 5-хлор-N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-метил-1H-пиррол-3-карбоксамида (23,8 мг, 49,0 мкмоль, 46%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 485,33 обнаружено 485,2 [М+Н]+, к.т.=9,522 мин (способ 1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,99-3,80 (м, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 2,12 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,95 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,87-1,76 (м, 2Н), 1,59-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,23 (м, 2Н).
Синтез 5-хлор-N-((1R,3S)-3-((б-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-(2,2-диф торэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамида
К раствору 5-хлор-N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (88 мг, 1 экв., 0,19 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (9,0 мг, 60% масс, 1,2 экв., 0,22 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (60 мг, 37 мкл, 1,5 экв., 0,28 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенный продукт непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-хлор-N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (53,7 мг, 100 мкмоль, 54%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 535,34 обнаружено 535,2 [М+Н]+, к.т.=9,755 мин (способ 1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=14,6, 8,8 Гц, 2Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 6,92 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,31 (т, J=54,6 Гц, 1H), 4,45 (т, J=15,6 Гц, 2Н), 4,02-3,81 (м, 2Н), 2,12 (д, J=11,9 Гц, 1H), 1,96 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,88-1,77 (м, 2Ы), 1,60-1,43 (м, 2Н), 1,40-1,23 (м, 2Н).
Синтез 3-хлор-N-((1R,3S)-3-((б-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-метилсульфонил) -1H-пиразол-4-карбоксамида
К суспензии 3-хлор-N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида(100 мг, 1 экв., 212 мкмоль) в ДХМ(3 мл) добавляли триэтиламин (85,7 мг, 118 мкл, 4 экв., 847 мкмоль), затем DMAP (5,17 мг, 0,2 экв., 42,3 мкмоль) и ангидрид метансульфокислоты (73,8 мг, 2 экв., 423 мкмоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при 50°С в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с получением 3-хлор-N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1-(метил сульфонил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (19,4 мг, 35,2 мкмоль, выход 16,6%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 550,38, обнаружено 550,1 [М+Н]+, к.т.=9,645 мин (способ 1)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 8,88 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1H), 4,01-3,83 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,17 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,01-1,78 (м, ЗН), 1,60-1,34 (м, 3Н), 1,29-1,19 (м, 1Н).
Соединения, перечисленные в Таблице 5, были получены с использованием процедур Схемы 5.
Реагенты: X независимо представляет собой С или N. Стадия 6-1. основание (DIPEA), растворитель (ДМФА); Стадия 6-2. Водный раствор NaOH/ТГФ; Стадия 5-3. Условия связывания пептидов (HATU), основание (DIPEA), растворитель (ДМФ)
Синтез 6-[(1R,3S)-3-{[6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил]амино}циклогексил]-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-она
К перемешиваемому раствору (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамин гидрохлорида (50 мг, 1 экв., 0,13 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (DIPEA) (85 мг, 0,12 мл, 5 экв., 0,66 ммоль) и метил-3-(бромметил)пиколинат (46 мг, 1,5 экв., 0,20 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали при 40°С в течение выходных. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (35-->55% 0,1% муравьиной кислоты в Н2О и 0,1% муравьиной кислоты в MeCN) с получением 6-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-5,6-дигидро-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7-она (37,1 мг, 80,5 мкмоль, выход 61%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 460,13 обнаружено 461,2 [М+Н]+, к.т.=8,116 мин (способ 1)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,72 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 4,52 (прил. кв, J=13,0 Гц, 2Н), 4,43-1,29 (м, 1Н), 4,09-3,98 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 1Н), 2,04-1,98 (м, 1H), 1,94-1,76 (м, ЗН), 1,69-1,56 (м, 2Н), 1,52-1,40 (м, 1Н).
Реагенты: R2R3NH, ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон или трифосген, основание (ТЭА), растворитель (ДХМ)
Стадия 7, N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-4-изобутирилпиперазин-1-карбоксамид
К перемешиваемому раствору ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (2,14 г, 5 экв., 13,2 ммоль) и триэтиламина (348 мг, 479 мкл, 1,3 экв., 3,44 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли (1S,3R)-N1-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3 -диамин гидрохлорид (1,00 г, 1 экв., 2,64 ммоль) двумя порциями с разделением в 10 минут.Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1Н-имидазол-1-карбоксамида, который высушивали в высоком вакууме и использовали как есть.
К перемешиваемому раствору N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-1Н-имидазол-1-карбоксамида (100 мг, 50% масс, 1 экв., 114 мкмоль) в ДХМ(1,5 мл) добавляли 2-метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он (89,2 мг, 5 экв., 571 мкмоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (DIPEA) (73,8 мг, 99,5 мкл, 5 экв., 571 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-((1R, 3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-4-изобутирилпиперазин-1-карбоксамида (29,1 мг, 55,3 мкмоль).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 526, обнаружено 526,3 [М+Н]+, к.т.=8,141 мин (способ 1).
Стадия 5. Синтез N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-фтор-3-метилазетидин-1-карбоксамида
К перемешиваемому раствору N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида (40 мг, 1,0 экв., 0,088 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор Deoxo-Fluor (29 мг, 1,5 экв., 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. По каплям добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл). Водный слой экстрагировали EtoAc /МеОН (5:1) (2 х 5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-3-фтор-3-метилазетидин-1-карбоксамида (23,5 мг, 51,2 мкмоль, 58%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 458,15 обнаружено 459,2 [М+Н]+, к.т.=8,638 мин (способ 1)
Синтез N((1R,3S)-3-((б-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-2-метил-б.7-дигидротиазоло[5.4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксамида
К охлажденному льдом раствору (1S,3R)-Ш-(6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)циклогексан-1,3-диамина (60 мг, 1 экв., 0,16 ммоль) и DIPEA (0,10 g, 0,14 мл, 5 экв., 0,79 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли трифосген (47 мг, 1 экв., 0,16 ммоль) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут.Затем к смеси добавляли 4,5,6,7-тетрагидро-2-метилтиазоло[5,4-с]пиридин (61 мг, 2,5 экв., 0,39 ммоль), а затем DIPEA (50 мг, 70 мкл, 2,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Неочищенный продукт очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с получением N-((1R,3S)-3-((6-хлор-2-(трифторметил)хинолин-4-ил)амино)циклогексил)-2-метил-6,7 -дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксамида (52,6 мг, 100 мкмоль, выход 64%).
ЖХМС-ИЭР (m/z) рассчитано: 524,00 обнаружено 524,2 [М+Н]+, к.т.=8,534 мин (способ 1)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,8 Гц), 1H), 6,88 (с, 1H), 6,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,51 (с, 2Н), 3,82-3,60 (м, 4Н), 2,67 (с, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,11 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 1,94 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,79 (т, J=15,3 Гц, 2Н), 1,53-1,37 (м, 2Н), 1,35-1,19 (м, 2Н).
Соединения, перечисленные в Таблице 6, были получены с использованием процедур Схемы 7.
ПРИМЕР 29
Активность MRGPR Х2
Клетки СНО, стабильно трансфицированные для экспрессии MRGPR Х2 человека, поддерживали в инкубаторе при 37°С с 5% CO2 и выращивали в среде F12 (НАМ) с 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS), 1% глутамакса, 1% пенициллина/стрептомицина, 800 мкг/мл генетицина (G418) и 300 мкг/мл гигромицина В.
Клетки высевали в 384-луночный аналитический планшет из расчета 20000 клеток на лунку в 12 мкл Opti-MEM и выдерживали в инкубаторе в течение ночи. В день проведения анализа соединения, солюбилизированные в 10 мМ в ДМСО, добавляли с помощью цифрового дозатора Tecan D300E для получения кривой из 10 точек (конечная максимальная концентрация 30 мкМ при серийных разведениях 1:3). Агонисты разводили в буфере для анализа (конечные концентрации 5,7 мМ Tris-HCl, 43 мМ NaCl, 50 mMLiCI, рН=8) и добавляли 2 мкл агониста кортистатина-14 (СРС Scientific, каталог CORT-002) в каждую лунку. Конечные концентрации агонистов составляли 0,3 мкМ кортистатина. Конечные концентрации ДМСО поддерживали постоянными по всему планшету. Планшеты инкубировали в темноте в течение 1 ч при 37°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Стандарты ИФ1 (инозитол-1-фосфат) и реагенты для обнаружения методом HTRF (гомогенная флуоресценция с временным разрешением) добавляли в соответствии с набором IP-One-Gq, приобретенным у фирмы Cisbio (№ кат. 62IPAPEJ), и инкубировали в темноте в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшет считывали на планшет-ридере Molecular Devices SpectraMax iD5. Отношение HTRF рассчитывали на основе исходных данных и наносили на график с использованием GraphPad Prism для расчета значения IC50 для каждого соединения.
Данные об активности для выбранных антагонистов MRGPR Х2 (по сравнению с 0,3 мкМ агониста кортистатина-14) представлены в Таблице 6. Диапазоны активности обозначены следующим образом: «+++++» обозначает антагонистическую активность<100 нМ; «++++» обозначает антагонистическую активность от 100 до 500 нМ; «+++» I обозначает активность от 501 до 1000 нМ; «++» обозначает активность от 1001 до 2500 нМ; и «+» обозначает активность >2500 нМ
Анализ высвобождения бета-гексозаминидазы тучными клетками
Клетки LAD2 человека (NIH) поддерживали в инкубаторе при 37°С с 5% СО2 и культивировали в бессывороточной среде StemPro-34 (Gibco 10639011) с добавлением 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина и 100 нг/мл SCF (bivitrogen РЕР0860), в концентрации 2-5 х 105 клеток/мл, с полуисчерпанием каждые 1- 2 недели.
Клетки переносили в среду без SCF в концентрации 2,5 × 105 клеток/мл и оставляли в инкубаторе на ночь. В день анализа клетки дважды промывали буфером для анализа (конечные концентрации 10 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,7 мМ КС1, 1 мМ MgCl, 1,8 мМ Ca1Cl2, 0,4 мМ Na2HPO4.7H2O, 0,04% BSA, рН=7,4) и высевали в 96-луночный планшет с v-образным дном по 20 ООО клеток на лунку в 80 мкл буфера для анализа. Соединения-антагонисты, солюбилизированные в концентрации 10 мМ в ДМСО, разбавляли в буфере для анализа до 10-кратного увеличения конечной требуемой концентрации в виде кривой из 10 точек (конечная максимальная концентрация 10 мкМ с последовательными разведениями 1:3) и добавляли по 10 мкл на лунку. Затем планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°С. Агонисты разбавляли в буфере для анализа до 10-кратной требуемой концентрации и в каждую лунку добавляли 10 мкл соответствующего агониста. Конечная концентрация кортистатина-14 (Tocris 3374), используемая в анализах антагонистов, составляла 500 нМ. Конечные концентрации ДМСО поддерживали постоянными по всему планшету. Затем планшеты инкубировали в печи с теплым воздухом в течение 30 минут при 37°С с последующим центрифугированием при 4°С в течение 5 минут при 450 х g. Затем 50 мкл супернатанта из каждой лунки переносили в 96-луночный плоскодонный планшет, содержащий 100 мкл раствора субстрата на лунку (3,5 мг/мл n-нитрофенил-N-ацетил-β-D-глюкозаминида (Sigma 487052) в цитратном буфере, содержащем конечную концентрацию 40 мМ лимонной кислоты, 20 мМ Na2HPO4.7H2O, рН=4,5). Затем к клеточным гранулам, находящимся в оставшемся буфере для анализа, добавляли по 150 мкл 0,1% Triton-X-100 в каждую лунку, ресуспендировали пипетированием вверх и вниз и 50 мкл клеточных лизатов переносили во второй 96-луночный плоскодонный планшет, содержащий 100 мкл раствора субстрата на лунку. Затем планшеты, содержащие перенесенный супернатант и клеточные лизаты, инкубировали в печи с теплым воздухом в течение 90 минут при 37°С. После инкубации в каждую лунку добавляли 50 мкл 400 мМ глицинового буфера (рН 10,7).ю и планшет считывали на планшет-ридере Molecular Devices SpectraMax Ю5 (поглощение при 405 нм с эталонным фильтром при 620 нм). После вычитания фона процент дегрануляции (высвобождение бета-гексозаминидазы в процентах) рассчитывали как 100 х (значения супернатанта)/(значения супернатанта+лизата) с последующим анализом с использованием программного обеспечения GraphPad Prism для расчета значения IC50 для каждого соединения.
Данные об активности для выбранных антагонистов MRGPR Х2 в анализе высвобождения бета-гексозаминидазы тучными клетками представлены в Таблице 7. Диапазоны активности обозначены следующим образом: «+++++» обозначает антагонистическую активность <100 нМ; «++++» обозначает антагонистическую активность от 100 до 500 нМ; «+++» обозначает активность от 501 до 1000 нМ; «++» обозначает активность от 1001 до 2500 нМ; и «+» обозначает активность >2500 нМ.
ПРИМЕР 31
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА МЫШАХ
Соединения получали в 5% ДМСО, 5% Solutol и 90% PBS без Са и Mg (рН 7,4) при концентрации 5 мг/мл. Самцам мышей C57BL/6 (n=3/соединение) вводили дозу 50 мг/кг каждого соединения через желудочный зонд без голодания. Образцы крови брали из подкожной вены в К2-ЭДТА через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы, получали плазму и хранили при -80°С до анализа. Подготовка образцов плазмы для анализа проводилась путем осаждения белка с использованием ацетонитрила (включая верапамил в качестве внутреннего стандарта) с последующим центрифугированием. Определяли концентрации соединения в извлеченной плазме методом ЖХ-МС/МС с использованием 12-точечной калибровочной кривой, охватывающей диапазон от 1 до 4000 нМ. Некомпартментный анализ с использованием Phoenix WinNonlin использовали для оценки фармакокинетических параметров, включая площадь под кривой (ППК), клиренс и период полувыведения. Введенную дозу подтверждали анализом остаточного дозируемого материала с помощью СВЭЖХ-УФ относительно образца для одноточечной калибровки. Результаты этих исследований представлены в Таблице 8.
ПРИМЕР 32
АНАЛИЗ ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДОВ ПОСРЕДСТВОМ EVANS BLUE
8-10-Недельных мышей C57BL/6J (штамм 000664; Jackson Laboratories) или нокин MrgprX2 (Mrgb2KI; Escient Pharmaceuticals Inc.) анестезировали изофлураном, и брили их спину за 5-6 суток до начала исследования. В день исследования мышам вводили либо носитель, либо ЕР8615 в количестве 100, 30, 20, 10 или 3 мг/кг за 3 часа до инъекции Evans Blue. Животных обездвиживали и вводили внутривенно (в/в) 200 мкл 1% Evans Blue (№ по кат. 314-13-6; Fisher Chemical) в 0,9% солевом растворе перед помещением под изофлюран. Через десять минут после внутривенных инъекций животных держали под анестезией и подкожно вводили 25 мкл носителя PBS, кортистатина-14 (С-14; 300 нМ; №по кат.3374; Tocris Bioscience); Икатибант (НОЕ-140; 38 мкМ; №по кат.3014; Tocris Bioscience) или козий антимышиный IgE (50 мкг/мл; ab9162; Abeam). Через десять минут после внутрикожной инъекции животных фотографировали и умерщвляли. Кожу вокруг места инъекции прокалывали круговым дермальным перфоратором диаметром 8 мм, взвешивали и помещали в пробирки Эппендорфа объемом 1,5 мл. Краситель Evans blue экстрагировали из ткани добавлением 1 мл формамида (ВР227-500; Fisher Scientific) в пробирке, которую затем встряхивали, закрыв фольгой, и помещали на ночь при 55°С. Затем 200 мкл экстрагированного красителя в формамиде помещали в 96-луночный планшет в двух экземплярах вместе со стандартной кривой известных стандартов концентрации Evans blue. Планшет считывали при 620 нМ на планшет-ридере, и результаты выражали в виде мкг красителя на мг ткани. Статистические тесты проводили с помощью программного обеспечения Graphpad Prism 8 (Graphpad Software). Данные выражены как среднее значение и среднеквадратическая ошибка среднего. Непарные t-тесты использовали для сравнения статистической разницы между группами.
Различные варианты реализации настоящего изобретения, описанные выше, могут быть объединены для получения дополнительных вариантов реализации настоящего изобретения. Все патенты США, публикации патентных заявок США, заявки на патенты США, зарубежные патенты, зарубежные патентные заявки и непатентные публикации, упомянутые в данном описании и/или перечисленные в листе данных заявки, полностью включены в данный документ путем ссылки. Аспекты изложенных вариантов осуществления при необходимости можно изменять для использования концепций различных патентов, заявок и публикаций для реализации дополнительных вариантов осуществления.
Эти и другие изменения могут быть внесены в варианты реализации настоящего изобретения в свете приведенного выше подробного описания. В целом термины, используемые в приведенной ниже формуле изобретения, не могут ограничивать формулу изобретения рамками конкретных вариантов осуществления, описанных в спецификации и формуле изобретения. Однако они представляют собой дополнение к содержанию формулы изобретения и относятся ко всем возможным вариантам осуществления в совокупности с полным объемом эквивалентов, к которым относится формула изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничивается настоящим описанием.
Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета по предварительной заявке на патент США №63/083,638, поданной 25 сентября 2020 г., предварительной заявке на патент США №63/145,407, поданной 3 февраля 2021 г., и 63/211,987, поданной 17 июня 2021 г., которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ХИНОЛИНКАРБОКСАМИДНЫЕ И ХИНОЛИНКАРБОНИТРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ mGLuR2-НЕГАТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2012 |
|
RU2610262C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ TRPA 1 | 2014 |
|
RU2675792C2 |
| Соединения, активные по отношению к бромодоменам | 2015 |
|
RU2743074C2 |
| 2-ОКСА-5-АЗАБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-3-ИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2015 |
|
RU2697651C2 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2539568C2 |
| Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30 | 2016 |
|
RU2717238C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ХИНОЛИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2384571C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(4-ИЗОКСАЗОЛ-5-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ОЛА И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИРОРОВ ИЛ-17 И ИФН-ГАММА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ | 2018 |
|
RU2785342C2 |
| N-(1-(1-БЕНЗИЛ-4-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-2,2-ДИМЕТИЛПРОПИЛ)БЕНЗАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНЕЗИНОВОГО БЕЛКА ВЕРЕТЕНА (KSP) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2005 |
|
RU2427572C2 |
| АРИЛ-N-АРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РНК-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2020 |
|
RU2821414C2 |
Предложены соединения, имеющие структуру (I):
или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где R1 представляет собой фенил или 5-9-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и O, где R1 необязательно замещен одним или более Rq; каждый Rq независимо представляет собой C1–6 алкил, фенил, C3 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и S, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -X, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -S(O)2R или -(CH2)nQ’, где Q’ представляет собой X, -CX3, -CX2H, -CN; каждый R независимо представляет собой H, C1–6 алкил, фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S; R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой H, C1–6 алкил, X, -CX3, -CX2H или -CN; каждый Rx независимо представляет собой H; W представляет собой N; Z представляет собой или CRz; Rz представляет собой H; каждый X независимо представляет собой F, Cl, Br или I; и каждый n независимо равен 1 или 2, а также фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения зависимого от MRGPR X2 или ортолога MRGPR X2 состояния. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для лечения зависимого от MRGPR X2 или ортолога MRGPR X2 состояния. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 8 табл., 32 пр.
1. Соединение, имеющее структуру (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где:
R1 представляет собой фенил или 5-9-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и O,
где R1 необязательно замещен одним или более Rq;
каждый Rq независимо представляет собой C1-6 алкил, фенил, C3 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и S, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -X, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -S(O)2R или -(CH2)nQ’, где Q’ представляет собой X, -CX3, -CX2H, -CN;
каждый R независимо представляет собой H, C1-6 алкил, фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S;
R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой H, C1–6 алкил, X, -CX3, -CX2H или -CN;
каждый Rx независимо представляет собой H;
W представляет собой N;
Z представляет собой или CRz;
Rz представляет собой H;
каждый X независимо представляет собой F, Cl, Br или I; и
каждый n независимо равен 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, в котором один или более Rq представляют собой C1-6 алкил, фенил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и S, -OR, -CN, -C(O)OR или -(CH2)nQ’.
3. Соединение по п. 2, в котором R6 представляет собой X, -CX3 или -CX2H.
4. Соединение по п. 3, в котором R6 представляет собой -CF3 или -CF2H.
5. Соединение по п. 1, имеющее формулу (Ib):
(Ib)
или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где:
R1b представляет собой фенил,
где R1b необязательно замещен одним или более Rq.
6. Соединение по п. 5, в котором R1b замещены одним или более Rq.
7. Соединение по п. 6, в котором R1b замещен C1–6 алкилом, фенилом, C3 циклоалкилом, 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N и S, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, X, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -S(O)2R или -(CH2)nQ’, где Q’ представляет собой X, -CX3, -CX2H, -CN.
8. Соединение по любому одному из пп. 6-7, в котором R1b, необязательно замещенный одним или более Rq, имеет одну из следующих структур:
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
или 
.
9. Соединение по п. 5, в котором R6 представляет собой X, -CX3 или -CX2H.
10. Соединение по п. 9, в котором R6 представляет собой -CF3 или -CF2H.
11. Соединение по п. 1, имеющее формулу (Ic):
(Ic)
или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где:
R1c представляет собой 5-9-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N и O, где R1c необязательно замещен одним или более Rq.
12. Соединение по п. 11, в котором R1c замещен одним или более Rq.
13. Соединение по п. 12, в котором R1c замещен C1-6 алкилом, фенилом, C3 циклоалкилом, 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N и S, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, X, -CX3, -CX2H, -C(X)H2, -CN, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)2R, -S(O)2R, или -(CH2)nQ’, где Q’ представляет собой X, -CX3, -CX2H, -CN.
14. Соединение по любому одному из пп. 12, 13, в котором R1c, необязательно замещенный одним или более Rq, имеет одну из следующих структур:
; 
; 
; 
; 
;
;
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
; 
или 
.
15. Соединение по п. 11, в котором R6 представляет собой X, -CX3 или -CX2H.
16. Соединение по п. 15, в котором R6 представляет собой -CF3 или -CF2H.
17. Соединение, выбранное из любого одного из соединений, имеющих следующую структуру, или его фармацевтически приемлемая соль или изомер:
18. Фармацевтическая композиция для лечения зависимого от MRGPR X2 или ортолога MRGPR X2 состояния, содержащая эффективное количество соединения по любому одному из пп. 1-17 или его фармацевтически приемлемой соли или изомера и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
19. Способ лечения зависимого от MRGPR X2 или ортолога MRGPR X2 состояния путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п. 18.
20. Способ по п. 19, где зависимое от MRGPR X2 или ортолога MRGPR X2 состояние выбрано из псевдоаллергической реакции, состояния, связанного с чесоткой, состояния, связанного с болью, воспалительного или аутоиммунного расстройства.
21. Способ по п. 20, в котором состояние, связанное с чесоткой, представляет собой хроническую чесотку; контактный дерматит; аллергический блефарит; анемию; атопический дерматит; буллезный пемфигоид; кандидоз; ветряную оспу; почечную недостаточность терминальной стадии; гемодиализ; хроническую крапивницу; герпетиформный дерматит; диабет; лекарственную аллергию, сухость кожи; дисгидротический дерматит; эктопическую экзему; эозинофильный фасциит; буллезный эпидермолиз; эритразму; пищевую аллергию; фолликулит; грибковую инфекцию кожи; геморрой; герпес; ВИЧ-инфекцию; болезнь Ходжкина, гипертиреоз; аллергию на йодсодержащие контрастные вещества; железодефицитную анемию; болезнь почек; лейкоз, порфирии; лимфому; злокачественное новообразование; мастоцистоз; множественную миелому; нейродермит; онхоцеркоз; болезнь Педжета; педикулез; истинную красную полицитемию; узловатую почесуху; красный плоский лишай; лишайниковый склероз; анальный зуд; псевдобешенство; псориаз; выпадение прямой кишки; саркоидозные гранулемы; чесотку; шистосомоз; склеродермию, сильный стресс, стазиозный дерматит; чесотку купальщика; заболевание щитовидной железы; опоясывающий лишай; розацеа; кожный амилоидоз; акне; заживление ран; заживление ожогов; глазную чесотку; или крапивницу.
22. Способ по п. 21, в котором состояние, связанное с чесоткой, представляет собой крапивницу, зуд, атопический дерматит, сухость кожи, псориаз, контактный дерматит или экзему.
23. Способ по п. 20, в котором состоянием, связанным с болью, является острая боль, прогрессирующий рак простаты, боль, связанная со СПИДом, анкилозирующий спондилит, арахноидит, артрит, артрофиброз, атаксический церебральный паралич, аутоиммунный атрофический гастрит, аваскулярный некроз, боль в спине, болезнь (синдром) Бехчета, синдром жжения во рту, бурсит, раковая боль, туннельный запястный синдром, синдром конского хвоста, центральный болевой синдром, церебральный паралич, стеноз шейки матки, болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), синдром хронической усталости (СХУ), хроническая функциональная абдоминальная боль (ХФАБ), хроническая боль, хронический панкреатит, коллапс легкого (пневмоторакс), комплексный регионарный болевой синдром (РБС), нейропатическая боль роговицы, болезнь Крона, дегенеративная болезнь диска, зубная боль, болезнь Деркума, дерматомиозит, диабетическая периферическая нейропатия (ДПН), дистония, синдром Элерса-Данлоса (СЭД), эндометриоз, синдром эозинофилии-миалгии (СЭМ), эритромелалгия, фибромиалгия, подагра, головные боли, грыжа межпозвоночного диска, гидроцефалия, межреберная невралгия, интерстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника (СРК), ювенильный дерматозит (дерматомиозит), травма колена, боль в ногах, синдром боли в пояснице-гематурии, волчанка, болезнь Лайма, медуллярная губчатая почка (МГП), парестетическая мералгия, мезотелиома, мигрень, скелетно-мышечная боль, миофасциальная боль, миозит, боль в шее, невропатическая боль, затылочная невралгия, остеоартрит, болезнь Педжета, синдром Парсонажа-Тернера, синдром хронической тазовой боли, периодонтитная боль, периферическая нейропатия, фантомная боль в конечностях, защемление нерва, поликистозная болезнь почек, ревматическая полимиалгия, полимиозит, порфирия, болевой синдром после герниорафии, болевой синдром после мастэктомии, послеоперационная боль, болевой синдром, постинсультная боль, болевой синдром после торакотомии, постгерпетическая невралгия (опоясывающий лишай), постполиомиелитный синдром, первичный боковой склероз, псориатический артрит, пудендальная невралгия, радикулопатия, болезнь Рейно, ревматоидный артрит (РА), дисфункция крестцово-подвздошного сочленения, саркоидоз, кифоз Шейермана, ишиалгия, сколиоз, опоясывающий лишай (герпес зостер), синдром Шегрена, спастическая кривошея, дисфункция сфинктера Одди, спиноцеребеллярная атаксия (SCA-атаксия), травма спинного мозга, стеноз позвоночника, сирингомиелия, кисты Тарлова, поперечный миелит, тригеминальная невралгия, невропатическая боль, неспецифический язвенный колит, сосудистая боль или вульводиния.
24. Способ по п. 20, в котором воспалительное или аутоиммунное расстройство представляет собой хроническое воспаление, синдром активации тучных клеток, рассеянный склероз, синдром Стивена Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, аппендицит, бурсит, кожную волчанку, колит, цистит, дерматит, флебит, рефлекторную симпатическую дистрофию / комплексный регионарный болевой синдром (РСД/КРБС), ринит, тендинит, тонзиллит, вульгарные угри, синусит, розацеа, псориаз, реакцию «трансплантат против хозяина», нарушение реактивности дыхательных путей, астму, инфекцию дыхательных путей, аутовоспалительное заболевание, глютеновую болезнь, хронический простатит, дивертикулит, гломерулонефрит, гнойный гидраденит, гиперчувствительность, кишечное расстройство, расстройство кишечного эпителия, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, красную волчанку, интерстициальный цистит, отит, воспалительное заболевание органов малого таза, боль в эндометрии, реперфузионное повреждение, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, отторжение трансплантата, воспаление легких, хроническую обструктивную болезнь легких, сердечно-сосудистое заболевание или васкулит.
| RU 2003130752 A, 10.03.2005 | |||
| WO 2015150995 A1, 08.10.2015 | |||
| Simon J | |||
| Mantell et al., In vitro and in vivo SAR of pyrido[3,4-d]pyramid-4-ylamine based mGluR1 antagonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(8), 2190-2194, 2009, doi:10.1016/j.bmcl.2009.02.106. |
