АРИЛ-N-АРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РНК-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 2024 года по МПК C07D233/24 C07D401/12 A61K31/4168 A61K31/4439 A61P31/14 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для предотвращения и/или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к V классификации по Балтимору, более конкретно инфекции, вызванной Респираторно-Синцитиальным Вирусом (РСВ инфекция).

Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений, в частности пригодных для предотвращения и/или лечения РНК-вирусной инфекции и, наиболее предпочтительно, РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к V классу классификации по Балтимору, более конкретно инфекции, вызванной Респираторно-Синцитиальным Вирусом (РСВ инфекция).

Дополнительно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, и к способам химического синтеза для их получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вирусы являются одной из основных причин заболеваний во всем мире. Вирусы обычно определяют как небольшие неживые инфекционные агенты, которые реплицируются только внутри живых клеток, поскольку они не обладают полностью автономным механизмом репликации. Несмотря на различия по форме и размеру, они обычно состоят из вирусной частицы (известной как "вирион"), состоящей из белковой оболочки, содержащей по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты и необязательно, в зависимости от типа вируса, один или более белков или нуклеопротеинов.

Поскольку вирусы не обладают полностью автономным механизмом репликации, они обязательно должны полагаться на механизмы и метаболизм инфицированной клетки или хозяина, чтобы реплицироваться и производить множество своих копий.

Несмотря на то, что их цикл репликации сильно различается между видами, общепризнано, что жизненный цикл вирусов включает шесть основных стадий: прикрепление, проникновение, снятие оболочки, репликация, сборка и выход.

В зависимости от природы целевого вируса были разработаны терапевтические молекулы, которые могут вмешиваться в один или более из указанных механизмов.

Среди них стадия репликации включает не только умножение вирусного генома, но также синтез вирусной матричной РНК, вирусного белка и модуляцию транскрипционного или трансляционного аппарата хозяина. Однако также ясно, что тип генома (одноцепочечный, двухцепочечный, РНК, ДНК…) существенно характеризует указанную стадию репликации. Например, большинство ДНК-содержащих вирусов собираются в ядре, тогда как большинство РНК-содержащих вирусов развиваются исключительно в цитоплазме. Кроме того, появляется все больше доказательств того, что одноцепочечные РНК-содержащие вирусы, такие как грипп, используют механизм сплайсинга и созревания РНК хозяина.

Соответственно, и с учетом влияний определенного типа генома на стадии репликации была разработана классификация вирусов по Балтимору. Эта классификация объединяет вирусы в семейства (или "классы") в зависимости от типа их генома. Настоящая классификация вирусов, как и в 2018 году, включает семь различных классов:

- Класс I: вирусы, содержащие двухцепочечную ДНК (дцДНК);

- Класс II: вирусы, содержащие одноцепочечную ДНК (оцДНК);

- Класс III: вирусы, содержащие двухцепочечную РНК (дцРНК);

- Класс IV: вирусы, содержащие одноцепочечную РНК положительной полярности (+) или смысловую РНК ((+)оцРНК);

- Класс V: вирусы, содержащие одноцепочечную РНК негативной полярности (-) или антисмысловую РНК ((-)оцРНК);

- Класс VI: вирусы, содержащие одноцепочечную РНК, реплицирующиеся через промежуточную стадию ДНК (оцРНК-ОТ);

- Класс VII: вирусы, содержащие двухцепочечную ДНК, реплицирующиеся через промежуточную стадию РНК (дцДНК-ОТ).

В соответствии с указанной классификацией вирусы, принадлежащие к VI классу, не являются, строго говоря, РНК-содержащими вирусами. По тем же причинам вирусы, принадлежащие к VII классу, не являются, строго говоря, ДНК-содержащими вирусами. Одним из хорошо изученных примеров семейства вирусов, принадлежащих к VI классу, является семейство Retroviridae (ретровирус), которое включает ВИЧ. Одним из хорошо изученных примеров семейства вирусов, принадлежащих к VII классу, является семейство Hepadnaviridae, включающее вирус гепатита В (HBV).

В качестве представителя вирусов, относящихся к V классу, можно назвать семейство вирусов Filoviridae, включающее вирус Эбола, семейство Paramyxoviridae, включающее респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), семейство Rhabdoviridae, семейство Orthomyxoviridae, включающее вирус гриппа А, вирус гриппа В и вирус гриппа С.

Классы внутри семейств вирусов, на которые особенно обращают внимание в рамках настоящего изобретения, представляют собой классы, охватывающие РНК-содержащие вирусы, особенно вирусы, содержащие одноцепочечную РНК, и, более конкретно, РНК-содержащие вирусы, принадлежащие к V классу классификации по Балтимору.

Существует несколько способов лечения заболеваний, вызванных РНК-вирусными инфекциями, в частности вирусами, содержащими одноцепочечную РНК, и, более конкретно, РНК-вирусными инфекциями, вызываемыми вирусами, принадлежащими к V классу классификации по Балтимору. Лечение направлено на облегчение симптомов. Следовательно, все еще существует потребность в поиске новых противовирусных лекарственных средств, в частности малых химических молекул, для лечения РНК-вирусных инфекций, таких как РНК-вирусные инфекции V класса, более конкретно инфекции, вызванной Респираторно-Синцитиальным Вирусом (РСВ инфекция).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В контексте настоящего документа термин "пациент" относится либо к животному, такому как животное ценное для целей разведения, сопровождения или сохранения, или, предпочтительно, человеку или ребенку, страдающему или который возможно будет страдать от одного или более заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе.

В частности, в контексте настоящего документа термин "пациент" относится к млекопитающему, такому как грызун, кошка, собака, примат или человек, предпочтительно указанный субъект представляет собой человека, а также распространяется и на птиц.

Идентификация тех пациентов, которые нуждаются в лечении описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, находится в пределах возможностей и знаний специалиста в данной области техники. Ветеринар или врач, квалифицированный в данной области техники, может легко идентифицировать с помощью клинических тестов, медицинского осмотра, медицинского/семейного анамнеза или биологических и диагностических тестов пациентов, нуждающихся в таком лечении.

В контексте настоящего документа термин "лечение" или "обработка", означает устранение, облегчение, ингибирование течения или предотвращение заболевания, возникающего в результате РНК-вирусной инфекции, и, более конкретно, инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом V класса, или одного или более симптомов указанного заболевания.

В контексте настоящего документа термин "эффективное количество" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, являющемуся эффективным для предотвращения, уменьшения, устранения, лечения или контроля симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, т.е. РНК-вирусной инфекции, и более конкретно РНК-вирусной инфекции V класса. Термин "контроль" предназначен для обозначения всех процессов, где может иметь место замедление, прерывание, купирование или остановка прогрессирования заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов заболевания и состояния, и подразумевает профилактическое лечение.

Термин "эффективное количество" включает "эффективное для профилактики количество", а также "эффективное для лечения количество".

Термин "предотвращение" в контексте настоящего документа означает уменьшение риска возникновения или замедление возникновения данного явления, именно в настоящем изобретении, заболевания, возникающего в результате РНК-вирусной инфекции, и более конкретно РНК-вирусной инфекции V класса, и даже более конкретно инфекции, вызванной Респираторно-Синцитиальным Вирусом (РСВ инфекция).

В контексте настоящего документа термин "предотвращение" также включает "уменьшение вероятности возникновения" или "уменьшение вероятности повторения".

Термин "эффективное для профилактики количество" относится к концентрации соединения по настоящему изобретению, эффективной для ингибирования, предотвращения и снижения вероятности заболевания, вызванного РНК-содержащими вирусами, и более конкретно РНК-содержащим вирусом V класса классификации по Балтимору, и, еще более конкретно Респираторно-Синцитиальным Вирусом (РСВ), или предотвращения РНК-вирусной инфекции, и в частности РНК-вирусной инфекции V класса, или предотвращения отсроченного начала заболевания, вызванного РНК-содержащим вирусом, и более конкретно РНК-содержащим вирусом V класса, и еще более конкретно Респираторно-Синцитиальным Вирусом (РСВ), при введении до инфицирования, т.е. до, во время и/или немного позже периода воздействия РНК-содержащего вируса, и в частности РНК-содержащего вируса V класса, и еще более конкретно Респираторно-Синцитиального Вируса (РСВ).

Аналогичным образом, термин "эффективное для лечения количество" относится к концентрации соединения, эффективной для лечения РНК-вирусной инфекции, например, приводящей к снижению РНК-вирусной инфекции после обследования при введении после обнаружения инфицирования.

В контексте настоящего документа термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, эксципиентам, композициям или дозированным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для взаимодействия с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соответствующих разумному соотношению польза/риск.

В контексте настоящего документа термин "вирусная инфекция или родственное состояние" относится к инфекции состояния, связанного с вирусом, более конкретно, с указанным вирусом, имеющим РНК-геном, и особенно с РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к V классу классификации по Балтимору. Вирусы могут быть дополнительно классифицированы в отдельные семейства, отряды и роды.

Для справки: в "классификации по Балтимору", о которой сообщается в настоящем документе, имеется дополнительная ссылка на таксономию вирусов, изложенную в базе данных Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV) от 2017 г., опубликованной в сети Интернет 12 марта 2018 г. по адресу http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp. Указанная таксономия полностью включена в настоящий документ.

Также в настоящем изобретении, в частности рассмотрены вирусы отряда Mononegavirales. Отряд Mononegavirales включает вирусы, принадлежащие к V классу классификации по Балтимору. По состоянию на 2018 год, указанный отряд включает в основном следующие семейства вирусов: Bornaviridae, Mymonaviridae, Filoviridae, Nyamiviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae, Rhabdoviridae и Sunviridae.

Респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV) представляет собой синцитиальный вирус, вызывающий инфекции дыхательных путей. Он является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей и обращений в больницу в младенчестве и детстве. В частности вирус HRSV может быть рассмотрен в настоящем изобретении и отнесен к V классу РНК-содержащих вирусов. Более конкретно вирус РСВ представляет собой вирус (-)оцРНК, принадлежащий к V классу классификации по Балтимору. Он представляет собой пневмовирус, являющимся частью семейства Paramyxoviridae, который относится к отряду Mononegavirales. Другие вирусы отряда Mononegavirales, особенно рассмотренные в настоящем изобретении, включают: вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирус Нипах, вирус бешенства и вирус парагриппа человека (включающий HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 и HPIV-4). Следует отметить, что подсемейство Paramyxovirinae условно объединено в семейство Paramyxoviridae на основании обновленной в 2016 г. таксономии отряда Mononegavirales.

Роды вирусов, особенно рассматриваемые в семействе Paramyxoviridae, включают: роды Aquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Henipavirus, Morbillivirus, Respirovirus и Rubulavirus.

Также, в частности в настоящем изобретении рассмотрены вирусы семейства Orthomyxoviridae. Семейство Orthomyxoviridae принадлежит к "неопределенному" отряду в соответствии с таксономией вирусов 2017 года. Роды вирусов, в частности, рассматриваемые в семействе Orthomyxoviridae, включают: Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Isavirus, Quaranjavirus и Thogotovirus.

Вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирус гриппа С могут быть, в частности, рассмотрены в настоящем изобретении и отнесены к V классу РНК-содержащих вирусов и семейству Orthomyxoviridae, которые могут быть определены как вирусы, содержащие одноцепочечную антисмысловую РНК или (-)оцРНК. Isavirus и Thogotovirus также принадлежат к отряду Orthomyxoviridae.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами изобретения неожиданно обнаружено, что соединения арил-N-арил обладают широким спектром активности против РНК-содержащих вирусов и, более конкретно вирусов, содержащих одноцепочечную РНК, принадлежащих к V классу классификации по Балтимору. IV и V классы включают, соответственно, вирусы (+)оцРНК и вирусы (-)оцРНК, которые также относятся к вирусам, содержащим одноцепочечную смысловую РНК, и вирусам, содержащим одноцепочечную антисмысловую РНК.

Для справки: содержание "классификации по Балтимору" рассматривается в соответствии с Классификацией и Номенклатурой вирусов, изложенной в 10-м отчете по таксономии вирусов от 2017 года.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

кольцо и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,

Z'' представляет собой группу -СН₂- или группу -СО-,

R_g и R_h независимо представляют собой атом водорода, (С₁-С₄)алкильную группу, (С₃-С₆)циклоалкильную группу, группу -CH₂CHF₂ или группу -СОСН₃,

Q представляет собой NH или О,

X² представляет собой

группу -CO-NR_k-, где R_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу -NR'_k-CO-, где R'_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу -О-,

группу -СО-,

группу -SO₂-,

группу -CS-NH-,

группу -CH₂-NH-,

группу

или

гетероциклил, где гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и/или N, такое как триазол, пиразолин, оксазол, оксазолин, оксазолидин, имидазол, пиразол, имидазолин, тетразол или оксадиазол, причем указанное кольцо необязательно замещено (С₁-С₄)алкильной группой, атомом галогена или =O,

n равно 0, 1, 2 или 3,

m и m' независимо равны 0, 1 или 2,

Y² представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

гидроксильную группу,

морфолинильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкильной группой или трифторметильной группой,

мостиковую морфолинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,

(С₅-С₁₁)бициклоалкильную группу,

пиперидинильную группу, необязательно прерываемую группой SO₂,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

или

группу -CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (С₁-С₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (С₃-С₈)циклоалкильную группу, причем указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкильными группами, которые сами необязательно замещены гидроксогруппой, атомом галогена, трифторметильной группой, цианогруппой, фосфонатной группой или (С₁-С₄)алкоксигруппой, и указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно прерывается на указанном R¹ и/или R² одним или двумя атомами кислорода или группой -SO₂-,

R и R' независимо представляют собой

(С₁-С₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

(С₃-С₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

тетрагидропиранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом галогена,

цианогруппу,

или

(С₁-С₅)алкоксигруппу,

R_a и R_b независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

кольцо и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,

Z'' представляет собой группу -СН₂- или группу -СО-,

R_g и R_h независимо представляют собой атом водорода, (С₁-С₄)алкильную группу, (С₃-С₆)циклоалкильную группу или группу -СОСН₃,

Q представляет собой NH или О,

X² представляет собой

группу -CO-NR_k-, где R_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу -NR'_k-CO-, где R'_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу -О-,

группу -СО-,

группу -SO₂-,

группу -CS-NH-,

группу -CH₂-NH-,

группу

или

двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, такое как триазол, имидазол, тетразол или оксадиазол,

n равно 0, 1, 2 или 3,

m и m' независимо равны 0, 1 или 2,

Y² представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

гидроксильную группу,

морфолинильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкильной группой,

пиперидинильную группу, необязательно прерываемую группой SO₂,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

или

группу -CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (С₁-С₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (С₃-С₈)циклоалкильную группу, причем указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкильными группами, атомом галогена, трифторметильной группой, цианогруппой или (С₁-С₄)алкоксигруппой, и указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно прерывается на указанном R¹ и/или R² одним или двумя атомами кислорода или группой -SO₂-,

R и R' независимо представляют собой

(С₁-С₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

(С₃-С₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

тетрагидропиранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом галогена,

или

(С₁-С₅)алкоксигруппу,

R_a и R_b независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

Другими словами, представляет собой группу А или группу В

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

кольцо и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,

Z'' представляет собой группу -СН₂- или группу -СО-,

R_g и R_h независимо представляют собой атом водорода, (С₁-С₄)алкильную группу, (С₃-С₆)циклоалкильную группу, группу -CH₂CHF₂ или группу -СОСН₃,

Q представляет собой NH или О,

X² представляет собой

группу -CO-NR_k-, где R_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу NR'_k-CO-, где R'_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу -О-,

группу -СО-,

группу -SO₂-,

группу -CS-NH-,

группу -CH₂-NH-,

группу

или

гетероциклил, где гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и/или N, такое как триазолил, пиразолинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, имидазолил, дигидроимидазолил, пиразолил, имидазолинил, тетразолил или оксадиазолил, причем указанное кольцо необязательно замещено (С₁-С₄)алкильной группой, атомом галогена, группой -COOR_p или =O, где R_p представляет собой (С₁-С₄)алкильную группу,

n равно 0, 1, 2 или 3,

m и m' независимо равны 0, 1 или 2,

Y² представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

гидроксильную группу,

морфолинильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкильной группой или трифторметильной группой,

мостиковую морфолинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,

(С₅-С₁₁)бициклоалкильную группу,

адамантильную группу, пиперидинильную группу, необязательно прерываемую группой SO₂,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и азота, такое как оксазолил, изоксазолил, пиразолил и имидазолил, в частности оксазолил,

или

группу -CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (С₁-С₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (С₃-С₈)циклоалкильную группу, причем указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкильными группами, которые сами необязательно замещены гидроксогруппой, атомом галогена, трифторметильной группой, цианогруппой, фосфонатной группой, оксогруппой или (С₁-С₄)алкоксигруппой, и указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно прерывается на указанном R¹ и/или R² одним или двумя атомами кислорода, атомом серы, атомом азота или группой -SO₂-,

R и R' независимо представляют собой

(С₁-С₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

(С₃-С₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

тетрагидропиранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом галогена,

цианогруппу,

или

(С₁-С₅)алкоксигруппу,

R^a и R^b независимо представляют собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (1)-(181), как определено ниже, или к любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве лекарственного средства.

В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено выше, или любой из их фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (1)-(181), как определено ниже, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения в лечении и/или предотвращении РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к V классу классификации по Балтимору, и в частности РСВ вирусной инфекции, или связанного с вирусом состояния.

Вышеупомянутые соединения (I) в частности подходят для лечения или предотвращения вирусной инфекции или родственного состояния, в частности РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к V классу классификации по Балтимору, или родственного состояния, и наиболее предпочтительно РСВ вирусной инфекции, или связанного с вирусом состояния.

Согласно конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где:

кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу, или кольцо представляет собой пиридиленовую группу, и кольцо представляет собой фениленовую группу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Q представляет собой группу NH, или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где R_g и R_h представляют собой атом водорода, или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где X² представляет собой

группу -CO-NH-,

группу -NH-CO-,

группу -О-,

группу -СО-,

или

гетероциклил, где гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и/или N, такое как триазол, имидазол, имидазолин, оксазолин, оксазолидин или тетразол, причем указанное кольцо необязательно замещено (С₁-С₄)алкильной группой, атомом галогена или =O,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где X² представляет собой

группу -CO-NH-,

группу -NH-CO-,

группу -О-,

группу -СО-,

или

двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере 2 атома азота, такое как триазол, имидазол или тетразол,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где X² представляет собой

группу -CO-NH-,

группу -NH-CO-,

группу -О-,

группу -СО-,

или

гетероциклил, где гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и/или N, такое как триазолил, имидазолил, имидазолинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, дигидроимидазолил или тетразолил, где указанное кольцо необязательно замещено (С₁-С₄)алкильной группой, атомом галогена, группой -COOR_p или =O, где R_p представляет собой (С₁-С₄)алкильную группу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Y² представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

морфолинильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкильной группой или трифторметильной группой,

мостиковую морфолинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,

(С₅-С₁₁)бициклоалкильную группу,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

или

группу -CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (С₁-С₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (С₃-С₈)циклоалкильную группу, причем указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкильными группами, которые сами необязательно замещены гидроксогруппой, атомом галогена, трифторметильной группой или цианогруппой, фосфонатной группой, и указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно прерывается на указанном R¹ и/или R² одним или двумя атомами кислорода или группой -SO₂-,

где R_a и R_b являются такими, как определено выше,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Y² представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

морфолинильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкильной группой,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

или

группу -CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (С₁-С₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (С₃-С₈)циклоалкильную группу, причем указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкильными группами, атомом галогена, трифторметильной группой или цианогруппой, и указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно прерывается на указанном R¹ и/или R² одним или двумя атомами кислорода или группой -SO₂-,

где R_a и R_b являются такими, как определено в п. 1,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где Y² представляет собой

атом водорода,

атом галогена,

морфолинильную группу, необязательно замещенную (С₁-С₄)алкильной группой или трифторметильной группой,

мостиковую морфолинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,

(С₅-С₁₁)бициклоалкильную группу,

адамантильную группу,

(С₁-С₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

оксазолил, изоксазолил, пиразолил или имидазолил, в частности оксазолил,

или

группу -CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (С₁-С₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (С₃-С₈)циклоалкильную группу, причем указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (С₁-С₄)алкильными группами, которые сами необязательно замещены гидроксогруппой, атомом галогена, трифторметильной группой или цианогруппой, фосфонатной группой, оксогруппой, и указанная (С₃-С₈)циклоалкильная группа, необязательно прерывается на указанном R¹ и/или R² одним или двумя атомами кислорода, атомом серы, атомом азота или группой -SO₂-,

где R_a и R_b являются такими, как определено в п. 1,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В более конкретном варианте осуществления полициклическая (бициклическая) алкильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из спиро[2.2]пентила, спиро[5.5]ундеканила, спиро[3.4]октанила, спиро[4.5]деканила, бицикло[1.1.0]бутила, бицикло[2.1.1]гексила, бицикло[3.2.0]гептила, бицикло[3.3.0]октила, бицикло[4.3.0]нонила, бицикло[2.2.1]гептила, бицикло[2.2.2]октила, бицикло[3.2.1]октила, бицикло[1.1.1]пентила, оксабицикло[1.1.1]пентила, оксабицикло[2.1.1]гексила, оксабицикло[2.2.1]гептила, оксабицикло[4.1.0]гептила, оксабицикло[3.2.1]октила и кубила, и, более конкретно, состоящей из бицикло[1.1.1]пентила, оксабицикло[1.1.1]пентила, бицикло[2.1.1]гексила, оксабицикло[2.1.1]гексила и даже более конкретно представляет собой бицикло[1.1.1]пентил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где R и R' независимо представляют собой

(С₁-С₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(С₃-С₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

тетрагидропиранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом хлора или фтора,

цианогруппу,

или

(С₁-С₅)алкоксигруппу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где R и R' независимо представляют собой

(С₁-С₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(С₃-С₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

тетрагидропиранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом хлора или фтора,

или

(С₁-С₅)алкоксигруппу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено выше, где R и R' независимо представляют собой

(С₁-С₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(С₃-С₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

тетрагидропиранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом хлора или фтора,

цианогруппу,

или

(С₁-С₅)алкоксигруппу,

или любой его фармацевтически приемлемой соли.

Любая комбинация определенных выше вариантов осуществления для R, R', Z'', R_g, R_h, Q, m, m', кольца кольца X², n и Y² друг с другом входит в объем настоящего изобретения.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из:

- (1) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[1-(пропан-2-ил)циклопропил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (2) 3-циклопентил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензамида

- (3) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-циклопентил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (4) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (5) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(4-метилпентанамидо)фенил]амино}бензамида

- (6) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(4-метилпентан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (7) 2-циклопропил-3-[(2-циклопропил-4-{[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(3-метилбутил)бензамида

- (8) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (9) 3-трет-бутил-4-{[2-циклопропил-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (10) 4-({2-хлор-3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (11) 4-({2-хлор-3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (12) 4-({2-хлор-3-[2-(1,4-диоксан-2-ил)этокси]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (13) 4-[(3-циклопропанамидофенил)амино]-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (14) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (15) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-3-(оксолан-3-ил)бензамида

- (16) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-3-(трифторметил)бензамида

- (17) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-1-метилимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (18) 3-циклобутил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (19) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (20) 3-трет-бутил-4-{[3-(2,2-диметилпропанамидо)фенил]амино}-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (21) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(1-метилциклопропанамидо)фенил]амино}бензамида

- (22) 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (23) 4-({2-хлор-3-[(1,4-диоксан-2-ил)метокси]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (24) 3-трет-бутил-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Е)-1-метилимидазолидин-2-илиден]бензамида

- (25) 4-{[2-хлор-3-(циклопропилкарбамоил)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (26) 3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензамида

- (27) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({2-метокси-3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (28) 4-({2-хлор-3-[(оксолан-3-ил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (29) N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)-3-(проп-1-ен-2-ил)бензамида

- (30) 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(морфолин-4-карбонил)-2-(трифторметил)фенил]амино}бензамида

- (31) 3-циклопропил-4-({3-[(1-этилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (32) 3-циклопропил-4-({3-фтор-5-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (33) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[2-(оксан-3-ил)этил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (34) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамотиоил]фенил}амино)бензамида

- (35) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[2-(оксан-2-ил)этил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (36) 3-циклопропил-N-[(2Е)-1-метилимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (37) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензамида

- (38) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[метил(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (39) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[2-(оксан-4-ил)этил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (40) 2-[(2-циклопропил-4-{[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-3-метил-N-(3-метилбутил)пиридин-4-карбоксамида

- (41) 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[(2Е)-4-оксоимидазолидин-2-илиден]бензамида

- (42) 4-{[2-циклопропил-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-3-(трифторметил)бензамида

- (43) 3-циклопропил-N-[(2Е)-1-циклопропилимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (44) 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (45) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2E)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (46) N-[(2Е)-1-ацетилимидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензамида

- (47) 3-циклопропил-4-({3-фтор-5-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (48) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[2-(оксолан-3-ил)этил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (49) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-4-оксоимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (50) 4-({2-хлор-3-[(оксан-4-ил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (51) 3-циклопентил-4-({3-[(1,4-диоксан-2-ил)метокси]фенил}амино)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (52) 3-трет-бутил-4-({3-[(1,4-диоксан-2-ил)метокси]фенил}амино)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (53) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (54) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({2-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (55) 2-[(2-трет-бутил-4-{[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(3-метилбутил)пиридин-4-карбоксамида

- (56) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({2-[(2-метилпропил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (57) 4-{[3-(5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилфенил]амино}-3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (58) 3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[2-(оксан-4-ил)этил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (59) N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-3-(оксолан-3-ил)-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (60) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[1-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}амино)бензамида

- (61) 3-циклопропил-N-[(2Е)-1-метил-5-оксоимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (62) 3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({2-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (63) N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}-3-(оксолан-3-ил)бензамида

- (64) 4-({3-[(1-цианоциклопропил)карбамоил]-2-метилфенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (65) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]-5-(трифторметил)фенил}амино)бензамида

- (66) 3-циклопропил-4-({4-фтор-3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (67) 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[3-(оксан-4-ил)пропокси]фенил}амино)бензамида

- (68) N-{3-[(2-циклопропил-4-{[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-2-метилфенил}-3-метилоксетан-3-карбоксамида

- (69) N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-3-(оксан-4-ил)-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (70) 3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({2-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (71) 3-трет-бутил-N-[(2Z)-1,3-диметилимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (72) 3-хлор-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензамида

- (73) 3-циклопропил-4-{[3-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (74) 2-[(2-трет-бутил-4-{[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридин-4-карбоксамида

- (75) 3-циклопропил-4-{[3-(N,2-диметилпропанамидо)фенил]амино}-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (76) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[(пропан-2-ил)карбамоил]метил}фенил)амино]бензамида

- (77) 3-циклопропил-4-({2-фтор-5-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (78) 4-{[2-циклопропил-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (79) 3-(фуран-3-ил)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[2-(оксан-4-ил)этил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (80) 3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({2-[(2-метилпропил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (81) 3-циклопропил-N-[(2Е)-1-метил-4-оксоимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (82) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{3-[(пропан-2-ил)амино]оксетан-3-ил}фенил)амино]бензамида

- (83) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(2-метилпропанамидо)метил]фенил}амино)бензамида

- (84) 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[3-(оксан-4-ил)пропансульфонил]фенил}амино)бензамида

- (85) 3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[2-(оксан-4-ил)этокси]фенил}амино)бензамида

- (86) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]-5-(трифторметил)фенил}амино)бензамида

- (87) 3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-{2-[(3-метилбутил)карбамоил]фенокси}бензамида

- (88) 4-({3-[2-(1,4-диоксан-2-ил)этокси]фенил}амино)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (89) 3-[(2-циклопропил-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-2-метилфенилдиэтилфосфата

- (90) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[2-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}амино)бензамида

- (91) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (92) 3-[(2-циклопропил-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-2-(фуран-3-ил)-N-(пропан-2-ил)бензамида

- (93) 3-трет-бутил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[2-(4-метилпентанамидо)фенокси]бензамида

- (94) 4-({2-хлор-3-[(1Д-диоксо-1λ⁶-тиан-4-ил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (95) 3-циклопентил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(оксолан-3-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (96) 3-циклопентил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(оксан-4-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (97) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-3-(оксолан-2-ил)бензамида

- (98) 3-циклопропил-4-({2-фтор-3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (99) 4-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-3-фтор-N-(1-метилциклопропил)пиридин-2-карбоксамида

- (100) 3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-4-[2-(4-метилпентанамидо)фенокси]бензамида

- (101) 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]-3-метансульфинилбензамида

- (102) 2-хлор-3-[(4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}-2-метансульфонилфенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)бензамида

- (103) 4-{[2-хлор-3-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (104) 4-({2-хлор-3-[3-(пропан-2-ил)морфолин-4-карбонил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (105) 4-({2-хлор-3-[2-(пропан-2-ил)морфолин-4-карбонил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (106) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-5-метил-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида

- (107) 3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[1-(2-метилпропил)циклопропил]карбамоил}фенил)амино]бензамида

- (108) N-{3-[(2-циклопропил-4-{[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]фенил}оксолан-2-карбоксамида

- (109) 4-[(2-хлор-3-{[(оксолан-2-ил)метил]карбамоил}фенил)амино]-3-циклопропил-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (110) N-[(2Е)-1-ацетилимидазолидин-2-илиден]-3-циклопропил-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензамида

- (111) 4-({3-[(1-трет-бутилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида

- (112) 4-({3-циано-5-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (113) 3-циклопропил-N-[1-(2,2-дифторэтил)имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензамида,

- (114) 4-[(2-хлор-3-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбамоил}фенил)амино]-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (115) 3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(морфолин-4-карбонил)-2-(трифторметил)фенил]амино}бензамида,

- (116) 3-циклопропил-4-{[3-(циклопропилкарбамоил)-2-(трифторметил)фенил]амино}-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (117) 3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)бензамида,

- (118) 4-{[2-хлор-5-фтор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (119) 3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}бензамида,

- (120) 4-({2-хлор-3-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (121) 4-({2-хлор-3-[2-(трифторметил)морфолин-4-карбонил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (122) 4-({2-хлор-3-[3-(трифторметил)морфолин-4-карбонил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (123) 3-хлор-2-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида,

- (124) N-{3-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]фенил}-1,1-диоксо-1λ⁶-тиан-4-карбоксамида,

- (125) 3-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-5-(оксолан-2-ил)бензамида,

- (126) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (127) 4-({3-[(1-цианоциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (128) 3-циклопропил-5-фтор-4-({3-фтор-5-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (129) 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (130) 3-циклопропил-5-фтор-4-({2-фтор-3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (131) 5-циклопропил-2-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида,

- (132) 3-трет-бутил-4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (133) 5-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]-6-({3-[(пропан-2-ил)карбамоил]фенил}амино)пиридин-3-карбоксамида,

- (134) 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-5-(оксолан-3-ил)бензамида,

- (135) 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-5-(оксолан-2-ил)бензамида,

- (136) 3-хлор-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида,

- (137) 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-N-[имидазолидин-2-илиден]-3-(оксолан-2-ил)бензамида,

- (138) 3-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-2,5-дифтор-N-(пропан-2-ил)бензамида,

- (139) 3-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-2,5-дифтор-N-(1-метилциклопропил)бензамида,

- (140) N-[имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-(оксолан-2-ил)бензамида,

- (141) 4-{[3-(1-цианоциклопропанамидо)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (142) 3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[3-(трифторметил)морфолин-4-карбонил]фенил}амино)бензамида,

- (143) 3-циклопропил-5-фтор-4-({2-фтор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (144) 3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[2-(трифторметил)морфолин-4-карбонил]фенил}амино)бензамида,

- (145) 3-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-5-(оксолан-2-ил)бензамида,

- (146) 6-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-5-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]пиридин-3-карбоксамида,

- (147) 2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-3-фтор-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида,

- (148) 2-циклопропил-3-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-5-фтор-N-(пропан-2-ил)бензамида,

- (149) 3-циано-5-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)бензамида,

- (150) 3-хлор-4-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)пиридин-2-карбоксамида,

- (151) 4-хлор-5-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)пиридин-3-карбоксамида

- (152) N-(1-цианоциклопропил)-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-3-фторпиридин-4-карбоксамида,

- (153) 4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (154) 4-({3-хлор-4-[(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (155) 4-({3-хлор-4-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропил-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (156) 3-циклопропил-5-фтор-4-{[3-фтор-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино}-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (157) 3-хлор-4-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)пиридин-2-карбоксамида,

- (158) 3-циклопропил-5-фтор-4-{[2-фтор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (159) 3-циклопропил-5-фтор-4-({3-фтор-4-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил]пиридин-2-ил}амино)-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (160) 3-циклопропил-4-({3-[2-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}амино)-N-[1-метилимидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (161) N-{3-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]фенил}-3-метилоксетан-3-карбоксамида,

- (162) 3-циклопропил-4-[(3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]карбамоил}фенил)амино]-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (163) N-{3-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]фенил}-3-метилоксетан-3-карбоксамида,

- (164) N-{бицикло[1.1.1]пентан-2-ил}-3-хлор-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]пиридин-4-карбоксамида,

- (165) 3-циклопропил-4-{[3-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)фенил]амино}-5-фтор-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (166) 3-хлор-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-{3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил}пиридин-4-карбоксамида,

- (167) 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (168) трет-бутил-2-{3-хлор-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]пиридин-4-ил}-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбоксилата,

- (169) 3-циклопропил-4-{[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]амино}-5-фтор-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]бензамида,

- (170) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]амино}бензамид,

- (171) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]амино}бензамида,

- (172) 3-хлор-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-[(1s,3R,5S,7s)-адамантан-1-ил]пиридин-4-карбоксамида,

- (173) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-адамантан-1-ил]карбамоил}фенил)амино]бензамида,

- (174) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Е)-1-метилимидазолидин-2-илиден]-4-[(3-{[(1s,3R,5S,7s)-адамантан-1-ил]карбамоил}фенил)амино]бензамида,

- (175) (R)-N-(3-((2-циклопропил-6-фтор-4-(имидазолидин-2-илиденкарбамоил)фенил)амино)фенил)пирролидин-2-карбоксамида,

- (176) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Е)-1-метилимидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(оксетан-3-ил) карбамоил]фенил}амино)бензамида,

- (177) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(оксетан-3-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида,

- (178) 3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]-4-({3-[(1,3-оксазол-2-ил)карбамоил]фенил}амино)бензамида,

- (179) (2R)-N-{3-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]фенил}-5-оксопирролидин-2-карбоксамида,

- (180) N-{3-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[(2Z)-имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]фенил}-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-1-карбоксамида,

- (181) 4-({2-хлор-3-[(1-цианоциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-5-фтор-N-[(2Е)-имидазолидин-2-илиден]бензамида, и их фармацевтически приемлемых солей.

Таким образом, настоящее изобретение распространяется на соединения (1)-(181) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Согласно другому аспекту объект настоящего изобретения относится к соединениям (1)-(181) или любой из их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве лекарственного средства.

В соответствии с другим аспектом объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), как определено выше, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (1)-(181), или любой из его фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предотвращения, ингибирования или лечения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к V классу классификации по Балтимору, и в частности РСВ вирусной инфекции, или связанного с вирусом состояния.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде свободных оснований или солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Термин "его фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые образуются из солей присоединения кислоты, образованных с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной кислотой и т.п.), а также к солям, образованным с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмоевая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формулы (I) и любое из соединений (1)-(181), или любая из его фармацевтически приемлемых солей могут образовывать сольваты или гидраты, и настоящее изобретение включает все такие сольваты и гидраты.

Соединения формулы (I) могут также присутствовать в виде таутомерных форм и входят в объем настоящего изобретения. Термины "гидраты" и "сольваты" просто означают, что соединения (I) по настоящему изобретению могут быть в виде гидрата или сольвата, т.е. объединенными или связанными с одной или более молекулами воды или растворителя. Это только химическая характеристика таких соединений, которую можно применить ко всем органическим соединениям данного типа.

В контексте настоящего изобретения термин:

- "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод и, в частности, хлор, фтор или бром,

- "(С₁-С_х)алкил", в контексте настоящего документа, соответственно относится к C₁-C_x нормальному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду, например, (С₁-С₆)алкилу. Примерами являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, бутил, пентил,

- "алкенилен" означает двухвалентную (С₁-С_х)алкильную группу, содержащую двойную связь, и, более конкретно, этениленовую группу, также известную как винилен или 1,2-этендиил,

- "(С₃-С₆)циклоалкил", в контексте настоящего документа, относится к циклическому насыщенному углеводороду. Примерами являются, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,

- "(С₁-С_х)алкокси", в контексте настоящего документа, относится к O-(C₁-С_х)алкильному фрагменту, где алкил является таким, как определено выше, например (C₁-С₆)алкокси. Примерами являются, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, бутокси, пентокси,

- "5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома", в контексте настоящего документа, означает ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 связей и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, атомы серы и азота. В одном конкретном варианте осуществления оно представляет собой "5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома". В одном варианте осуществления оно содержит по меньшей мере 1 гетероатом и предпочтительно по меньшей мере один атом азота. В другом варианте осуществления оно содержит по меньшей мере 2 гетероатома с, например, по меньшей мере одним атомом азота. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления оно содержит 2, 3 или 4 атома азота. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления оно содержит один атом азота и один атом кислорода или два атома азота и один атом кислорода. Примерами являются, но не ограничиваются ими, тетразолы, триазолы, такие как 1,2,3- или 1,2,4-триазолы, и диазолы, такие как имидазол, пиразол, 2- или 3-пиразолин, дигидроимидазол или имидазолин, оксадиазолы, такие как 1,2,4-оксадиазол или 1,2,3-оксадиазолы, оксазолы, оксазолины, оксазолидины, оксазолидиноны. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления такое 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 2, 3 или 4 гетероатома, представляет собой триазол, тетразол, имидазолин или оксазолин. В одном варианте осуществления 5-членное гетероароматическое кольцо может содержать один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, и может, в частности, быть выбрано из оксазолильной группы, изоксазолильной группы, пиразолильной группы и имидазолильной группы,

- соединение "бициклический алкил" или "(С₅-С₁₁)бициклический алкил" означает бициклическую насыщенную углеводородную одновалентную группу, которую можно выбрать из спироциклического алкила, конденсированного бициклического алкила и мостикового бициклического алкила. Такой бициклический алкил обычно содержит от 5 до 11 атомов углерода. Примерами являются, но не ограничиваются ими, спиро[2.2]пентил, спиро[5.5]ундеканил, спиро[3.4]октанил, спиро[4.5]деканил, бицикло[1.1.0]бутил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[3.2.0]гептил, бицикло[3.3.0]октил, бицикло[4.3.0]нонил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[1.1.1]пентил, оксабицикло[1.1.1]пентил, оксабицикло[2.1.1]гексил, оксабицикло[2.2.1]гептил, оксабицикло[4.1.0]гептил, оксабицикло[3.2.1]октил и кубил, и

- "мостиковая морфолинильная группа" означает бициклическое соединение, в котором один из циклов представляет собой морфолинильную группу, два кольца имеют три или более общих атома, а мостик содержит по меньшей мере один атом, например, 1, 2 или три атома. Примерами являются, но не ограничиваются ими, как показано ниже:

Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут получать обычными способами органического синтеза, практикуемыми специалистами в данной области техники. Общие последовательности реакций, описанные ниже, представляют собой общий способ, пригодный для получения соединений по настоящему изобретению, и не предназначены для ограничения объема или целесообразности.

Соединения общей формулы (I), когда Q представляет собой NH, могут получать в соответствии со схемой 1, приведенной ниже.

Синтез основан на реакции сочетания галоген ароматического соединения формулы (III) с производным анилина (II), где R, R', R_c, R_g, R_h, m, m', кольцо кольцо , X², n, Y² являются такими, как определено выше, и X представляет собой атом хлора, атом йода или атом брома, следующий по способу (А1) или (А2), с последующей по меньшей мере дополнительной стадией взаимодействия производного соединения карбоновой кислоты, полученного после указанной стадии сочетания, с соединением формулы где Z'', R_g и R_h являются такими, как определено выше.

В случае, когда Rg равен Rh и равен Н, и Z'' представляет собой -СО-, способ может состоять, во-первых, из взаимодействия соединения (V) с гуанидином и, во-вторых, из стадии циклизации с получением конечного циклизированного производного (I), где Rg равен Rh и равен Н, и Z'' представляет собой -СО-.

В соответствии с одним вариантом осуществления способ (А1) могут преимущественно применять, когда группа находится в кольце в мета- или пара-положении по отношению к группе -NH-.

В соответствии со способом (А1) соединение формулы (III) могут помещать в протический растворитель, такой как трет-бутанол. Затем могут добавлять соединение формулы (II), например, в молярном соотношении от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, например, в молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии дифосфина, такого как Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) или X-Phos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил) или rac-BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), в частности в количестве от 2 до 15 моль % относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии металлоорганического катализатора, такого как Pd(OAc)₂ (ацетат палладия (II)) или Pd₂dba₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладий), или BrettPhos Pd G3 (метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II)) в количестве от 2 до 25 моль % относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционную смесь могут нагревать при температуре от 80 до 130°С, например, при 90°С, и перемешивать в течение времени от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционную смесь могут концентрировать при пониженном давлении, а остаток могут разбавлять органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическую фазу могут промывать водой, декантировать, высушивать над сульфатом магния, отфильтровать и затем концентрировать при пониженном давлении с получением соединения формулы (IV).

В соответствии с одним вариантом осуществления способ (А2) могут преимущественно применять, когда группа находится в кольце в орто-положении по отношению к группе -NH-.

В соответствии со способом (А2) соединение формулы (II) могут помещать в полярный апротический растворитель, такой как диметилсульфоксид. Затем могут добавлятьть соединение формулы (III), например, в молярном соотношении от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (II) в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, например, в молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (II), в присутствии лиганда, такого как L-пролин, в частности в количестве от 2 до 25 моль % относительно общего количества соединения формулы (II), и в присутствии металлоорганического катализатора, такого как CuI, в количестве от 2 до 25 моль % относительно общего количества соединения формулы (II). Затем реакционную смесь могут нагревать при температуре от 80 до 130°С, например, при 90°С, и перемешивать в течение времени от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционную смесь могут разбавлять органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическую фазу могут промывать водой, декантировать, высушивать над сульфатом магния, отфильтровывать и затем концентрировать при пониженном давлении с получением соединения формулы (IV).

Начальные соединения формул (II), (III) доступны или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники. В частности способ, применяемый для получения строительного блока формулы (III), который далее приводит к соединению (166), основан на синтезе промежуточного соединения (хлорида 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-аминия), описанного в статье Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11597-11601. Кроме того, способ, применяемый для получения строительного блока формулы (III), который далее приводит к соединению (180), основан на синтезе промежуточного соединения (2-оксабицикло[2.1.1]гексан-1-карбоновой кислоты), описанном в статье Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7161-7167. Кроме того, способ, применяемый для получения требуемых строительных блоков формулы (III), которые в дальнейшем приводят к соединениям (165), (168) и (169), основан на способе, описанном в статье Synlett 2006, 10, 1479-1484.

Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу синтеза для получения новых соединений формулы (I), как определено выше, где Q представляет собой NH, который включает по меньшей мере:

(i) стадию сочетания соединения формулы (II)

(II) с соединением формулы (III)

где R, R', m, m', n, кольцо кольцо X², Y² являются такими, как определено выше, R_c представляет собой алкильную группу, такую как этильная или метильная группа, и X представляет собой атом хлора, атом йода или атома брома, в присутствии неорганического основания и лиганда и в присутствии металлоорганического катализатора с получением соединения формулы (IV) (IV), где R_c означает алкильную группу, такую как этильная группа или метильная группа, предпочтительно метильная группа, и R, R', m, m', n, кольцо кольцо X², Y² являются такими, как определено выше, с последующим гидролизом, приводящим к соединению формулы (V), где R_c представляет собой атом водорода, и R, R', m, m', n, кольцо кольцо X², Y² являются такими, как определено выше, и

(ii) стадию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы где Z'', R_g и R_h являются такими, как определено выше, в присутствии органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, и в присутствии агента реакции сочетания, такого как 1,1'-кар6онилдиимидазол, с получением соединения формулы (I), где Q представляет собой NH, как определено выше.

Соединения общей формулы (I), когда Q представляет собой О, могут получать в соответствии со схемой 1', представленной ниже.

Синтез основан на реакции сочетания, начинающейся с галоген ароматического соединения формулы (III) с производным фенола формулы (II'), где R, R', R_c, R_g, R_h, Z'', m, m', кольцо кольцо X², n, Y² являются такими, как определено выше, и X представляет собой атом фтора.

В соответствии со способом (D) фторарильное производное (III) могут помещать в полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Затем могут добавлять производное фенола (II') в молярном соотношении от 1 до 2 по отношению к фторарильному производному (III) в присутствии неорганического основания, такого как Cs₂CO₃ или K₂CO₃, в частности, в молярном соотношении от 1 до 5. Затем реакционную смесь могут нагревать при температуре от 50 до 150°С, например, при 70°С, и перемешивать в течение времени от 5 до 90 часов, например, в течение 16 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционную смесь могут концентрировать при пониженном давлении, а остаток могут распределять между органическим растворителем, таким как дихлорметан, и водой. Органическую фазу могут промывать водой, декантировать, высушивать над сульфатом магния, отфильтровывать, концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (IV).

Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к способу синтеза для получения новых соединений формулы (I), как определено выше, где Q представляет собой О, который включает:

(i) по меньшей мере стадию сочетания соединения формулы (II')

где R, R', R_c, R_h, R_g, m, m', n, кольцо кольцо X², Y² являются такими, как определено выше, и X представляет собой атом фтора, в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы (IV')

(IV'), где R_c означает алкильную группу, такую как этильная группа или метильная группа, предпочтительно метильная группа, и R, R', m, m', n, кольцо кольцо X², Y² являются такими, как определено выше, с последующим гидролизом, приводящим к соединению формулы (V'), где R_c представляет собой атом водорода, и R, R', m, m', n, кольцо X²,Y² являются такими, как определено выше, и

- (ii) стадию взаимодействия соединения формулы (V') с соединением формулы где R_g и R_h являются такими, как определено выше, где Q представляет собой О, как определено выше.

Начальные соединения формул (II), (II'), (III) доступны или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники.

Более конкретно, соединения формулы (II), применяемые для получения соединений формулы (I), могут получать в соответствии со схемой 2, приведенной ниже.

В соответствии со способом (Е) соединение формулы (VI) и металл о органический катализатор, такой как Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ или Pd(OAc)₂, в количестве от 2 до 20 моль % относительно количества соединения формулы (VI) могут помещать в растворитель, такой как 1,4-диоксан, или в смесь растворителей, такую как толуол и вода. Затем могут добавлять бороновую кислоту R^1'-B(OH)₂ или производное органотрифторбората R^1'-BF3K в молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (VI) в присутствии неорганического основания, такого как K₂CO₃ или K₃PO₄, в частности в молярном соотношении от 2 до 5, и в присутствии лиганда, такого как RuPhos (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил), в частности в молярном соотношении от 2 до 5. Затем реакционную смесь могут нагревать при температуре от 50 до 150°С, например при 110°С, и перемешивать в течение времени от 2 до 70 часов, например, в течение 3 часов, в атмосфере инертного газа и, например, аргона. Реакционную смесь могут концентрировать при пониженном давлении и очищать с получением соединения формулы (II).

Более конкретно, соединения формулы (1Г) при применении для получения соединений формулы (I) могут получать с помощью способа, аналогичного способу (Е), описанному выше.

Химические структуры и спектроскопические данные некоторых соединений формулы (I) по настоящему изобретению проиллюстрированы соответственно в следующих таблице I и таблице II.

Следующие примеры приведены в качестве иллюстраций и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Следующие примеры подробно иллюстрируют получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Структуры полученных продуктов подтверждены спектрами ЯМР.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: соединение (7) в таблице I

В соответствии со способом (Е) раствор метил 2-бром-3-хлорбензоата (500 мг, 2,0 ммоль, 1 экв.) и циклопропилтрифторбората калия (445 мг, 3,0 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (10 мл) и воде (2 мл) дегазировали аргоном в течение 5 минут, затем добавляли ортофосфат калия (1,08 г, 5,0 ммоль, 2,5 экв.), RuPhos (37,4 мг, 80 мкмоль, 0,04 экв.) и ацетат палладия(II) (9,1 мг, 40 мкмоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С и перемешивали в течение 2 ч 30 мин в инертной атмосфере. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc (этилацетат). Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 3-хлор-2-циклопропилбензоата (201 мг, выход 47%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,59 (dd, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,35 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,86 (s, 3Н), 1,94 (tt, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 1,08 - 0,93 (m, 2Н), 0,47-0,34 (m, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 3-хлор-2-циклопропилбензоат (200 мг, 949 мкмоль, 1 экв.) помещали в метанол (2 мл) и добавляли 4М водный раствор NaOH (1,2 мл, 4,75 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 2М HCl (10 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-хлор-2-циклопропилбензойной кислоты (176 мг, 71%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 13,16 (s, 1Н), 7,54 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 1,94 (tt, J=8,5, 5,7 Гц, 1H), 1,08-0,93 (m, 2Н), 0,55-0,40 (m, 2Н).

3-хлор-2-циклопропилбензойную кислоту (170 мг, 865 мкмоль, 1 экв.) и 3-метилбутан-1-амин (110 мкл, 951 мкмоль, 1,1 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (2 мл). Добавляли HATU (о-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат) (329 мг, 865 мкмоль, 1 экв.) и DIPEA (диизопропилэтиламин) (226 мкл, 1,30 ммоль, 1,5 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили 1М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-хлор-2-циклопропил-N-(3-метилбутил)бензамида (168 мг, 73%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,23 (t, J=5,4 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,27 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 3,28-3,19 (m, 2Н), 1,92 (tt, J=8,6, 5,7 Гц, 1H), 1,65 (tq, J=13,3, 6,7Гц, 1H), 1,42 (q, J=7,0 Гц, 2H), 0,98-0,88 (m, 8H), 0,58 -0,44 (m, 2H).

Согласно способу (А1) смесь 3-хлор-2-циклопропил-N-(3-метилбутил)бензамида (99,4 мг, 374 мкмоль, 1,1 экв.), метил 4-амино-3-циклопропилбензоата (65 мг, 340 мкмоль, 1 экв.), Pd(OAc)₂ (2,3 мг, 10,2 мкмоль, 3 моль%), rac-BINAP (4,2 мг, 6,8 мкмоль, 2 моль%) и K₂CO₃ (141 мг, 1,02 ммоль, 3 экв.) в безводном толуоле (1 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 130°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 3-циклопропил-4-({2-циклопропил-3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензоата (95 мг, 63%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,17 (t, J=5,6Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,5, 2,0Гц, 1H), 7,63 (d, J=1,7Гц, 1H), 7,49 (s, 1Н), 7,35-7,22 (m, 2Н), 6,98 (dd, J=7,2, 1,4Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,5Гц, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,29-3,21 (m, 2Н), 1,98-1,78 (m, 2Н), 1,66 (dq, J=13,3, 6,7Гц, 1H), 1,43 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,07-0,99 (m, 2Н), 0,92 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,83-0,75 (m, 2Н), 0,70-0,61 (m, 2Н), 0,42 (q, J=5,7 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 3-циклопропил-4-({2-циклопропил-3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензоат (86,0 мг, 205 мкмоль, 1 экв.) помещали в метанол (2 мл) и добавляли 2М водный раствор NaOH (1,03 мл, 2,05 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 2М HCl (10 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-циклопропил-4-({2-циклопропил-3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензойной кислоты (73,0 мг, 83%).

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 12,32 (s, 1Н), 8,16 (t, J=5,6Гц, 1H), 7,70-7,60 (m, 2Н), 7,41 (s, 1H), 7,27 (dt, J=15,3, 7,3 Гц, 2Н), 6,99-6,91 (m, 2Н), 3,29-3,22 (m, 2Н), 1,98-1,78 (m, 2Н), 1,67 (dp, J=13,0, 6,5Гц, 1H), 1,43 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,05-0,97 (m, 2Н), 0,92 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,86-0,78 (m, 2Н), 0,70-0,61 (m, 2Н), 0,43 (q, J=5,8 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 3-циклопропил-4-({2-циклопропил-3-[(3-метилбутил)карбамоил]фенил}амино)бензойной кислоты (66 мг, 154 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (1Д-карбонилдиимидазол) (30,0 мг, 185 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (N,N-диметилформамид) (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (53,9 мг, 309 мкмоль, 2 экв.) и DIPEA (80,6 мкл, 463 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растирали в ацетонитриле с получением 2-циклопропил-3-({2-циклопропил-4-[(имидазолидин-2-илиден)карбамоил]фенил}амино)-N-(3-метилбутил)бензамида (7) (20,0 мг, 26%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,14 (t, J=5,5Гц, 1H), 8,08 (s, 2Н), 7,82 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,26-7,15 (m, 3Н), 7,03 (d, J=8,2Гц, 1H), 6,84 (d, J=6,2Гц, 1H), 3,51 (s, 4Н), 3,25 (q, J=6,5 Гц, 2Н), 1,96-1,78 (m, 2Н), 1,67 (dp, J=13,3, 6,7Гц, 1H), 1,43 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,04-0,95 (m, 2Н), 0,92 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,87 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 0,62 (q, J=5,4 Гц, 2Н), 0,45 (q, J=5,4 Гц, 2Н).

¹³С ЯМР (151 МГц, d₆-ДМСО) δ 175,7, 169,6, 165,7, 145,6, 143,1, 141,8, 130,6, 129,6, 129,0, 128,7, 128,2, 127,1, 120,5, 119,0, 114,2, 41,7, 38,4, 37,7, 25,8, 22,9, 11,9, 11,0, 7,3, 6,5

[М+Н]⁺=474,2

Пример 2: соединение (25) в таблице I

3-бром-2-хлорбензойную кислоту (500 мг, 2,1 ммоль, 1 экв.) и циклопропанамин (173 мкл, 2,5 ммоль, 1,2 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (5 мл). Добавляли HATU (1,24 г, 3,1 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (1,1 мл, 6,2 ммоль, 3 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили 1М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-бром-2-хлор-N-циклопропилбензамида (375 мг, 60%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,54 (d, J=4,0Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,0, 1,6Гц, 1H), 7,40 (dd, J=7,6, 1,6Гц, 1H), 7,32 (t, J=7,8Гц, 1H), 2,81 (td, J=7,3, 4,0Гц, 1H), 0,70 (td, J=7,0, 4,8 Гц, 2Н), 0,54-0,49 (m, 2Н).

В соответствии со способом (А1) реакционную смесь 3-бром-2-хлор-N-циклопропилбензамида (108 мг, 0,392 ммоль, 1,0 экв.), метил 4-амино-3-циклопропилбензоата (75 мг, 0,392 ммоль, 1,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (26,7 мг, 29,4 мкмоль, 7,5 моль%) и Cs₂CO₃ (153 мг, 0,471 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (2 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 80°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc.Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-{[2-хлор-3-(циклопропилкарбамоил)фенил]амино}-3-циклопропилбензоата (75 мг, 41%).

¹H ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,47 (d, J=4,4Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,5, 2,0Гц, 1H), 7,63-7,58 (m, 2Н), 7,36-7,29 (m, 2Н), 7,08 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,5Гц, 1H), 3,79 (s, 3Н), 2,82 (td, J=7,3, 3,8Гц, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,01-0,96 (m, 2Н), 0,69 (dd, J=7,1, 2,2 Гц, 2Н), 0,64 (dd, J=5,4, 1,7 Гц, 2Н), 0,53 (dd, J=3,9, 2,4 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 4-{[2-хлор-3-(циклопропилкарбамоил)фенил]амино}-3-циклопропилбензоат (75 мг, 0,195 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (3 мл) и добавляли водный раствор 2М NaOH (0,808 мл, 1,62 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 2М HCl (10 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[2-хлор-3-(циклопропилкарбамоил)фенил]амино}-3-циклопропилбензойной кислоты (70 мг, 97%).

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 12,46 (s, 1H), 8,48 (d, J=4,4Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,4, 2,0Гц, 1H), 7,60 (d, J=1,8Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,27 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,04 (dd, J=7,2, 1,8Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,4Гц, 1H), 2,83 (td, J=7,3, 4,0Гц, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,01-0,95 (m, 2Н), 0,69 (dt, J=7,0, 3,4 Гц, 2Н), 0,64 (dd, J=5,4, 1,8 Гц, 2Н), 0,53 (dd, J=4,0, 2,3 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-{[2-хлор-3-(циклопропилкарбамоил)фенил]амино}-3-циклопропилбензойной кислоты (70 мг, 188 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (36,5 мг, 225 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (39,4 мг, 225 мкмоль, 1,2 экв.) и DIPEA (98 мкл, 563 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМ ФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-{[2-хлор-3-(циклопропилкарбамоил)фенил]амино}-3-циклопропил-N-(имидазолидин-2-илиден)бензамида (25) (18,2 мг, 22%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,45 (d, J=4,5Гц, 1H), 8,11 (s, 2Н), 7,85 (dd, J=8,3, 1,9Гц, 1H), 7,79 (d, J=1,8Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (s, 1Н), 7,10 (d, J=1,5Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,3Гц, 1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 3,52 (s, 4Н), 2,87-2,79 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 0,98-0,91 (m, 2Н), 0,70 (td, J=7,1, 4,8 Гц, 2Н), 0,60 (dd, J=5,5, 1,8 Гц, 2Н), 0,56-0,50 (m, 2Н).

¹³С ЯМР (151 МГц, d₆-ДМСО) δ 175,5, 168,1, 165,8, 144,0, 140,9, 138,9, 132,9, 132,6, 127,9, 127,8, 120,3, 119,5, 118,8, 118,1, 41,7, 23,1, 11,7, 7,3, 6,1

[М+Н]⁺=438,0

Пример 3: соединение (26) в Таблице I

2-метилпропановую кислоту (461 мг, 5,23 ммоль, 1,2 экв.) и 3-броманилин (475 мкл, 4,36 ммоль, 1,0 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (10 мл). Добавляли HATU (2,59 г, 6,54 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (2,30 мл, 13,1 ммоль, 3,0 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили 1М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением М-(3-бромфенил)-2-метилпропанамида (979 мг, 88%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,98 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,8Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,9Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=8,1Гц, 1H), 2,58 (р, J=6,8Гц, 1H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 6Н).

По способу (А1) реакционную смесь N-(3-бромфенил)-2-метилпропанамида (279 мг, 1,15 ммоль, 1,1 экв.), метил 4-амино-3-циклопропилбензоата (200 мг, 1,05 ммоль, 1,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (47,4 мг, 52,3 мкмоль, 5 моль%) и Cs₂CO₃ (409 мг, 1,26 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ДМ ФА (3 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 80°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 3-циклопропил-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензоата (368 мг, 99%).

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,77 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=1,9Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,0Гц, 1H), 7,25-7,17 (m, 2Н), 7,14 (d, J=8,5Гц, 1H), 6,85 (d, J=7,3Гц, 1H), 3,78 (s, 3Н), 2,63-2,53 (m, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,09 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,98 (dd, J=8,3, 2,0 Гц, 2Н), 0,60 (d, J=3,6 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 3-циклопропил-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензоат (368 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (3 мл) и добавляли водный раствор 2М NaOH (2,61 мл, 5,21 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 2М HCl (10 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-циклопропил-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензойной кислоты (278 мг, 79%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 12,34 (s, 1Н), 9,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64 (dd, J=8,5, 2,0Гц, 1H), 7,54 (dd, J=12,8, 1,9 Гц, 2Н), 7,24-7,10 (m, 3Н), 6,84 (dt, J=7,3, 1,9Гц, 1H), 2,58 (р, J=6,8Гц, 1H), 1,95 (tt, J=8,4, 5,4Гц, 1H), 1,09 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,97 (dd, J=8,3, 2,0 Гц, 2Н), 0,63-0,56 (m, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 3-циклопропил-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензойной кислоты (178 мг, 526 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (102 мг, 631 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (110 мг, 631 мкмоль, 1,2 экв.) и DIPEA (276 мкл, 1,58 ммоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с последующей препаративной ТСХ (тонкослойная хроматография) с получением 3-циклопропил-N-(имидазолидин-2-илиден)-4-{[3-(2-метилпропанамидо)фенил]амино}бензамида (26) (25,7 мг, 12%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,71 (s, 1H), 8,21 (s, 2Н), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,69 (s, 2Н), 7,51 (s, 1Н), 7,13 (dt, J=13,7, 7,3 Гц, 3Н), 6,78 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 3,56 (s, 4Н), 2,61 -2,54 (m, 1H), 1,98 (d, J=14,4 Гц, 1Н), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,95 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 0,58 (d, J=4,0 Гц, 2Н).

¹³С ЯМР (151 МГц,<16-ДМСО)8 175,6, 146,1, 144,0, 140,6, 131,1, 129,5, 127,8, 127,5, 116,0, 114,2, 112,2, 109,9, 41,9, 35,3, 19,9, 11,6, 7,6

[М+Н]⁺=406,0

Пример 4: соединение (41) в таблице I

В соответствии со способом (Е) раствор метил 4-амино-3-бромбензоата (3,00 г, 12,8 ммоль, 1 экв.) и циклопропилтрифторбората калия (2,84 г, 19,2 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (52,5 мл) и воде (13,5 мл) дегазировали аргоном в течение 5 минут, затем добавляли ортофосфат калия (6,88 г, 31,9 ммоль, 2,5 экв.), RuPhos (239 мг, 511 мкмоль, 0,04 экв.) и ацетат палладия(II) (57,9 мг, 256 мкмоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С и перемешивали в течение 2 ч 30 мин в инертной атмосфере. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-амино-3-циклопропилбензоата (2,02 г, 81%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,53 (dd, J=8,4, 2,0Гц, 1H), 7,42 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,63 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,87 (s, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 1,65 (tt, J=8,3, 5,4Гц, 1H), 0,95-0,82 (m, 2Н), 0,54-0,40 (m, 2Н).

3-Бромфенол (701 мг, 3,97 ммоль, 1,2 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (4 мл) с Cs₂CO₃ (1,3 г, 3,97 ммоль, 1,2 экв.). После добавления (3-бромпропил)циклогексана (715 мг, 3,31 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1-бром-3-(3-циклогексилпропокси)бензола (882 мг, 90%).

¹Н ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,22 (t, J=8,1Гц, 1H), 7,14-7,08 (m, 2Н), 6,93 (dd, J=8,3, 2,3Гц, 1H), 3,95 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 1,68 (tt, J=15,1, 9,2 Гц, 7Н), 1,32-1,06 (m, 6Н), 0,92-0,82 (m, 2Н).

В соответствии со способом (А1) реакционную смесь 1-бром-3-(3-циклогексилпропокси)бензола (547 мг, 1,84 ммоль, 1,1 экв.), метил 4-амино-3-циклопропилбензоата (320 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.), BrettPhos Pd G3 (31,9 мг, 33,5 мкмоль, 2 моль%) и Cs₂CO₃ (818 мг, 2,51 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (8 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 80°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc.Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензоата (1,35 г, 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,82 (s, 1Н), 7,66 (dd, J=8,5, 2,0Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24-7,14 (m, 2Н), 6,76 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,73 (t, J=2,1Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,1, 2,2Гц, 1H), 3,92 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 1,94 (ddd, J=13,8, 8,3, 5,4Гц, 1H), 1,75-1,58 (m, 7Н), 1,35-1,08 (m, 6Н), 1,04-0,94 (m, 2Н), 0,88 (q, J=10,0, 9,3 Гц, 2Н), 0,65-0,56 (m, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензоат (575 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (10 мл) и добавляли водный раствор 2М NaOH (4,7 мл, 9,4 ммоль, 7 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 2М HCl (7 мл, 14 ммоль, 10,5 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензойной кислоты (540 мг, 97%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 12,37 (s, 1H), 7,76 (s, 1Н), 7,64 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=1,9Гц, 1H), 7,18 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 6,74 (d, J=7,9Гц, 1H), 6,71 (d, J=2,1Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,1, 2,1Гц, 1H), 3,91 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 1,94 (ddd, J=13,6, 8,4, 5,4Гц, 1H), 1,75-1,58 (m, 7Н), 1,35-1,09 (m, 6Н), 0,98 (dd, J=4,0, 2,0 Гц, 2Н), 0,88 (q, J=10,1, 9,3 Гц, 2Н), 0,65-0,56 (m, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензойной кислоты (150 мг, 362 мкмоль, 1 экв.) и CDI (70,5 мг, 435 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору карбоната гуанидиния (соль 2:1) (130 мг, 724 мкмоль, 2 экв.) и DIPEA (158 мкл, 905 мкмоль, 2,5 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-1Ч-(диаминометилиден)бензамида (135 мг, 82%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,79 (d, J=8,4Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,12 (dd, J=11,2, 8,5 Гц, 2Н), 6,64 (d, J=8,0Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,41 (d, J=8,2Гц, 1H), 3,89 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,68 (t, J=13,7 Гц, 7Н), 1,34-1,09 (m, 6Н), 0,91 (dd, J=28,4, 9,6 Гц, 4Н), 0,58 (d, J=5,0 Гц, 2Н).

К раствору 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-N-(диаминометилиден)бензамида (69,0 мг, 151 мкмоль, 1 экв.) и DIPEA (131 мкл, 754 мкмоль, 5 экв.) в безводном ДМФА (1,5 мл) добавляли 2-хлорацетилхлорид (23,7 мкл, 226 мкмоль, 1,5 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ (дихлорметан). Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-N-[(2Е)-4-оксоимидазолидин-2-илиден]бензамида (41) (4,0 мг, 5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 11,24 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,81 (d, J=9,6Гц, 1H), 7,75 (s, 2Н), 7,16 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 6,78-6,64 (m, 2Н), 6,50 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,06 (s, 2Н), 3,91 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 1,93 (d, J=13,8Гц, 1H), 1,67 (d, J=14,8 Гц, 7Н), 1,30-1,16 (m, 6Н), 0,98 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 0,86 (s, 2Н), 0,61 (s, 2Н).

[М+Н]⁺=475,1

Пример 5: соединение (45) в таблице I

3-бром-2-хлорбензойную кислоту (200 мг, 832 мкмоль, 1 экв.) и морфолин (87,0 мг, 999 мкмоль, 1,2 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (4 мл). Добавляли HATU (495 мг, 1,25 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (438 мкл, 2,50 ммоль, 3 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили 1М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(3-бром-2-хлорбензоил)морфолина (216 мг, 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,84 (dd, J=7,8, 1,7Гц, 1H), 7,46-7,33 (m, 2Н), 3,66 (qd, J=8,3, 7,2, 3,8 Гц, 4Н), 3,56-3,51 (m, 2Н), 3,15-3,10 (m, 2Н).

Экспериментальную установку сушили тепловой пушкой в токе азота, выдерживали в инертной атмосфере и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли метил 3-ацетил-4-аминобензоат (1,10 г, 5,41 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (тетрагидрофуран) (40 мл), и реакционную смесь охлаждали до -10°С. Добавляли по каплям ЗМ раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,79 мл, 11,4 ммоль, 2,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 минут, затем добавляли ЗМ раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (1,80 мл, 5,43 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь дополнительно перемешивали при -10°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония при -10°С, затем нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-амино-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензоата (986 мг, 87%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,4Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,4Гц, 1H), 6,22 (s, 2Н), 5,37 (s, 1H), 3,74 (s, 3Н), 1,51 (s, 6Н).

По способу (А1) смесь 4-(3-бром-2-хлорбензоил)морфолина (218 мг, 717 мкмоль, 1,5 экв.), метил 4-амино-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензоата (100 мг, 478 мкмоль, 1 экв.), Pd(OAc)₂ (3,2 мг, 14,3 мкмоль, 3 моль%), rac-BINAP (6,0 мг, 9,6 мкмоль, 2 моль%) и K₂CO₃ (198 мг, 1,43 ммоль, 3 экв.) в безводном толуоле (3 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 110°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и слой промывали EtOAc.Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензоата (278 мг, 99%).

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,53 (s, 1Н), 7,86 (d, J=2,0Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,5, 2,0Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J=8,3, 4,5 Гц, 2Н), 6,95 (dd, J=7,4, 1,4Гц, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,67 (s, 4Н), 3,58-3,54 (m, 2Н), 3,22-3,18 (m, 2Н), 1,58 (d, J=5,8 Гц, 6Н).

Согласно способу (В), метил 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензоат (278 мг, 642 мкмоль, 1 экв.) помещали в метанол (5 мл) и добавляли 2М водный раствор NaOH (1,61 мл, 3,21 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 2М HCl (10 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензойной кислоты (240 мг, 55%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 12,56 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 7,86 (d, J=1,9Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,5, 1,9Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,2Гц, 1H), 7,33 (d, J=1,9 Гц, 2Н), 6,92 (dd, J=7,4, 1,3Гц, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,67 (s, 4Н), 3,58-3,54 (m, 2Н), 3,22-3,18 (m, 2Н), 1,58 (d, J=6,5 Гц, 6Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензойной кислоты (80 мг, 191 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (37,2 мг, 229 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (63,4 мг, 382 мкмоль, 2 экв.) и DIPEA (100 мкл, 573 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-{[2-хлор-3-(морфолин-4-карбонил)фенил]амино}-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-(имидазолидин-2-илиден)бензамида (45) (9,9 мг, 11%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,33 (s, 1H), 8,13 (s, 2Н), 8,05 (s, 1Н), 7,92 (d, J=8,2Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,4Гц, 1H), 7,29 (dd, J=8,1, 3,9 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=7,7Гц, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,67 (s, 4Н), 3,59-3,50 (m, 6Н), 3,21 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 1,56 (d, J=10,1 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (151 МГц, d₆-ДМСО) δ 166,3, 140,3, 137,3, 135,5, 128,8, 128,6, 127,1, 118,9, 118,2, 117,9, 116,9, 72,8, 66,6, 66,4, 47,1, 41,9, 41,7, 29,9

[М+Н]⁺=486,2

Пример 6: соединение (46) в таблице I

В соответствии со спосбом (С) реакционную смесь 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензойной кислоты (100 мг, 241 мкмоль, 1 экв.) и CDI (47,0 мг, 290 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (84,4 мг, 483 мкмоль, 2 экв.) и DIPEA (126 мкл, 724 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-N-(имидазолидин-2-илиден)бензамида (27,0 мг, 23%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,08 (s, 2Н), 7,79 (dd, J=8,4, 1,9Гц, 1H), 7,70 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1H), 7,18-7,07 (m, 2Н), 6,65 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,61 (t, J=2,1Гц, 1H), 6,43 (dd, J=8,1, 2,2Гц, 1H), 3,89 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,51 (s, 4Н), 1,94 (ddd, J=13,7, 8,4, 5,5Гц, 1H), 1,74-1,58 (m, 7Н), 1,21 (ddt, J=36,1, 21,2, 10,0 Гц, 6Н), 0,98-0,83 (m, 4Н), 0,61 -0,52 (m, 2Н).

[М+Н]⁺=431,3

К раствору 4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропил-1Ч-(имидазолидин-2-илиден)бензамида (84,0 мг, 109 мкмоль, 1 экв.) и DIPEA (95 мкл, 547 мкмоль, 5 экв.) в ДХМ (2,0 мл) добавляли ацетилхлорид (16 мкл, 219 мкмоль, 2,0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем гасили насыщенным водным раствором рассола, и экстрагировали ДХМ. Затем объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением N-[(2Е)-1-ацетилимидазолидин-2-илиден]-4-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}-3-циклопропилбензамида (46) (12,0 мг, 20%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,70 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,4Гц, 1H), 7,73 (d, J=10,6 Гц, 2Н), 7,16 (dd, J=14,6, 8,2 Гц, 2Н), 6,71 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,67 (s, 1H), 6,48 (d, J=8,4Гц, 1H), 3,91 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,87-3,78 (m, 2Н), 3,59 (t, J=8,5 Гц, 2Н), 2,72 (s, 3Н), 1,96 (t, J=5,3Гц, 1H), 1,68 (t, J=14,8 Гц, 7Н), 1,33-1,09 (m, 6Н), 0,98 (q, J=5,1, 4,5 Гц, 2Н), 0,88 (q, J=10,2, 9,2 Гц, 2Н), 0,58 (q, J=5,1 Гц, 2Н).

¹³С ЯМР (151 МГц, d₆-ДМСО) δ 176,3, 170,0, 160,0, 158,4, 146,5, 144,8, 131,1, 130,2, 129,6, 128,1, 127,8, 115,8, 111,5, 107,6, 105,5, 68,1, 42,5, 37,2, 33,7, 33,3, 26,6, 26,5, 26,3, 25,9, 11,4, 7,7

[М+Н]⁺=503,1

Пример 7: соединение (123) в таблице I

2,3-дихлорпиридин-4-карбоновую кислоту (288 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) и гидрохлорид 1-метилциклопропан-1-амина (178 мг, 1,58 ммоль, 1,05 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (4 мл). Добавляли HATU (570 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (523 мкл, 3,75 ммоль, 2,5 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили 1М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2,3-дихлор-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида (213 мг, 58%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,88 (s, 1H), 8,43 (d, J=4,8Гц, 1H), 7,46 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 1,39 (s, 3Н), 0,77-0,72 (m, 2Н), 0,65-0,60 (m, 2Н).

В соответствии со способом (А1) реакционную смесь 2,3-дихлор-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида (100 мг, 0,408 ммоль, 1,0 экв.), метил 4-амино-3-циклопропил-бензоата (78 мг, 0,408 ммоль, 1,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (18,5 мг, 20,4 мкмоль, 5 моль%) и Cs₂CO₃ (199 мг, 0,612 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (2 мл) дегазировали с N₂ и нагревали при 80°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и слой промывали EtOAc.Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропилбензоата (56 мг, 34%).

В соответствии со способом (В) метил 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропилбензоат (56 мг, 0,140 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (2 мл) и добавляли водный раствор 1М NaOH (0,700 мл, 0,700 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 1М HCl (5 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропилбензойной кислоты (51 мг, 94%).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропилбензойной кислоты (51 мг, 132 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (32,1 мг, 198 мкмоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (46,2 мг, 264 мкмоль, 2,0 экв.) и DIPEA (69,3 мкл, 397 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с получением 3-хлор-2-[(2-циклопропил-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида (123) (9,0 мг, 14%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,79 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (dd, J=9,0, 4,2 Гц, 4Н), 7,92 (dd, J=8,4, 1,9Гц, 1H), 7,90-7,87 (m, 1Н), 6,80 (d, J=4,9Гц, 1H), 3,53 (s, 4Н), 1,91 (ddd, J=13,6, 8,4, 5,4Гц, 1H), 1,40 (s, 3Н), 1,05-1,00 (m, 2Н), 0,77-0,73 (m, 2Н), 0,64 0,59 (m, 4Н),

[М+Н]⁺=453,2

Пример 8: соединение (136) в таблице I

В соответствии со способом (Е) раствор метил 4-амино-3-бром-5-фторбензоата (1,00 г, 4,03 ммоль, 1 экв.) и циклопропилтрифторбората калия (895 мг, 6,04 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (16 мл) и воде (4 мл) дегазировали аргоном в течение 5 минут, затем добавляли ортофосфат калия (2,17 г, 10,1 ммоль, 2,5 экв.), RuPhos (75,2 мг, 161 мкмоль, 0,04 экв.) и ацетат палладия(II) (18,3 мг, 80,6 мкмоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С и перемешивали в течение 2 ч 30 мин в инертной атмосфере. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (847 мг, 100%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 7,39 (dd, J=11,8, 1,9Гц, 1H), 7,28 (d, J=1,7Гц, 1H), 5,91 (s, 2Н), 3,75 (s, 3Н), 1,77 (tt, J=8,3, 5,4Гц, 1H), 1,00-0,90 (m, 2Н), 0,59-0,45 (m, 2Н).

В соответствии со способом (А1) реакционную смесь 2,3-дихлор-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида (100 мг, 0,408 ммоль, 1,0 экв.), метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (85 мг, 0,408 ммоль, 1,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (39,0 мг, 40,8 мкмоль, 10 моль%) и Cs₂CO₃ (199 мг, 0,612 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (2 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 80°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропил-5-фторбензоата (40 мг, 24%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,78 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 7,91 (d, J=4,9Гц, 1H), 7,55 (dd, J=9,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1H), 6,67 (d, J=4,9Гц, 1H), 3,86 (s, 3Н), 2,08-2,00 (m, 1Н), 1,40 (s, 3Н), 0,95-0,88 (m, 2Н), 0,77-0,72 (m, 2Н), 0,65 (q, J=5,1, 4,5 Гц, 2Н), 0,63-0,59 (m, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропил-5-фторбензоат (40 мг, 0,096 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (2 мл) и добавляли водный раствор 1М NaOH (0,479 мл, 0,479 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 1М HCl (5 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (38,6 мг, 100%).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-({3-хлор-4-[(1-метилциклопропил)карбамоил]пиридин-2-ил}амино)-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (38,6 мг, 96 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (23,3 мг, 144 мкмоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (33,4 мг, 191 мкмоль, 2,0 экв.) и DIPEA (50,1 мкл, 287 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc.Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-хлор-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]-N-(1-метилциклопропил)пиридин-4-карбоксамида (136) (14,1 мг, 30%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,76 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (s, 2Н), 7,89 (d, J=4,9Гц, 1H), 7,59 (dd, J=10,6, 1,7Гц, 1H), 7,49 (d, J=1,2Гц, 1H), 6,62 (d, J=4,9Гц, 1H), 3,54 (s, 4Н), 2,00 (ddd, J=13,8, 8,4, 5,3Гц, 1H), 1,40 (s, 3Н), 0,94-0,84 (m, 2Н), 0,78-0,70 (m, 2Н), 0,64-0,54 (m, 4Н).

¹³С ЯМР (151 МГц, d₆-ДМСО) δ 174,1, 166,1, 159,3, 157,7, 153,6, 146,3, 145,4, 143,2, 138,2, 129,6 (d, J=13,2 Гц), 120,6, 113,0, 112,8, 111,2, 41,8, 29,2, 22,8, 14,0, 11,7, 8,9

[М+Н]⁺=471,1

Пример 9: соединение (153) в таблице I

К раствору 2,3-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты (288 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) и безводного ДМФА (2 капли) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли оксалилдихлорид (193 мкл, 2,25 ммоль, 1,5 экв.) по каплям. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в безводном ДХМ (8 мл). К полученному раствору по каплям добавляли раствор морфолина (182 мкл, 1,50 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (523 мкл, 3,75 ммоль, 2,5 экв.) в безводном ДХМ (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(2,3-дихлорпиридин-4-карбонил)морфолина (364 мг, 93%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,48 (d, J=4,8Гц, 1H), 7,54 (d, J=4,8Гц, 1H), 3,74-3,67 (m, 2Н), 3,67-3,58 (m, 2Н), 3,53 (ddd, J=16,4, 10,5, 4,8 Гц, 2Н), 3,18 (t, J=4,9 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (А1) реакционную смесь 4-(2,3-дихлорпиридин-4-карбонил)морфолина (75 мг, 0,287 ммоль, 1,0 экв.), метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (60 мг, 0,287 ммоль, 1,0 экв.), Pd(OAc)₂ (7,8 мг, 34,5 мкмоль, 12 моль%), гас-BINAP (14,3 мг, 23 мкмоль, 8 моль%) и Cs₂CO₃ (187 мг, 575 мкмоль, 2 экв.) в безводном толуоле (2 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 110°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc.Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc.Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензоата (64,0 мг, 51%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,51 (s, 1Н), 7,98 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J=10,0, 1,8Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,74 (d, J=4,9Гц, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,72-3,62 (m, 4Н), 3,62 -3,54 (m, 2Н), 3,25-3,18 (m, 2Н), 2,06 (ddd, J=13,7, 8,4, 5,2Гц, 1H), 0,92 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 2Н), 0,65 (td, J=5,1, 2,4 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензоат (64,0 мг, 0,148 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (2 мл) и добавляли водный раствор 1М NaOH (0,738 мл, 0,738 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 1М HCl (5 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (62,0 мг, 100%).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (62,0 мг, 148 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (35,9 мг, 222 мкмоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (51,6 мг, 295 мкмоль, 2,0 экв.) и DIPEA (77,4 мкл, 443 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc.Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали препаративной ВЭЖХ с получением 4-{[3-хлор-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фтор-1Ч-[имидазолидин-2-илиден]бензамида (153) (36,6 мг, 48%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,35 (s, 1Н), 8,18 (s, 2Н), 7,96 (d, J=4,9Гц, 1H), 7,61 (dd, J=10,7, 1,6Гц, 1H), 7,49 (s, 1Н), 6,69 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 3,71-3,63 (m, 4Н), 3,61-3,57 (m, 2Н), 3,55 (s, 4Н), 3,24-3,18 (m, 2Н), 2,02 (ddd, J=13,9, 8,5, 5,4Гц, 1H), 0,89 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 2Н), 0,63-0,52 (m, 2Н).

¹³С ЯМР (151 МГц, d₆-ДМСО) δ 174,1, 165,8, 164,8, 158,5 (d, J=244,9 Гц), 153,7, 146,9, 144,0, 143,3, 138,4 (d, J=7,1 Гц), 129,4 (d, J=13,4 Гц), 120,6, 113,0, 112,8, 112,1, 110,6, 66,6, 66,4, 47,0, 41,9, 41,8, 11,7 (d, J=2,8 Гц), 9,0, 8,9

[M+H]⁺=487,1

Пример 10: соединение (163) в таблице I

В соответствии со способом (Е) метил 4-амино-3-бром-5-фторбензоат (4,0 г, 16,13 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный 1,4-диоксан (60 мл) с Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном) (1,3 г, 1,61 ммоль, 0,1 экв.). После добавления K₃PO₄ (12,0 г, 56,44 ммоль, 3,5 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (1,8 г, 20,96 ммоль, 1,3 экв.) реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов в инертной атмосфере аргона. После фильтрации через слой целита реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (2,8 г, 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,54 (m, J=4,8 Гц, 2Н), 4,40 (br s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 1,76-1,60 (m, 1Н), 1,03-0,88 (m, 2Н), 0,69-0,60 (m, 2Н).

3-метилоксетан-3-карбоновую кислоту (1 г, 8,61 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный дихлорметан (34,5 мл). Добавляли РуВОР (бензотриазол-1-ил-окси-три-пирролидино-фосфоний гексафторфосфат) (6,7 г, 12,92 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (5,7 мл, 34,45 ммоль, 4 экв.) и 3-броманилин (940 мкл, 8,61 ммоль, 1 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок растворяли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением М-(3-бромфенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамида (1,3 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (t, J=1,9Гц, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,30-7,17 (m, 3Н), 4,92 (d, J=6,2Гц, 1H), 4,58 (d, J=6,3 Гц, 2H), 1,65 (s, 3Н).

Согласно способу (А1), реакционную смесь метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (542 мг, 2,59 ммоль, 1 экв.), М-(3-бромфенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамида (700 мг, 2,59 ммоль, 1 экв.), Pd₂(dba)₃ (237 мг, 0,26 ммоль, 0,1 экв.), XPhos (247 мг, 0,52 ммоль, 0,2 экв.) и K₂CO₃ (1,4 г, 10,37 ммоль, 4 экв.) в t-BuOH (2-метил-2-пропанол, трет-бутанол) (10,5 мл) нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок растворяли дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 3-циклопропил-5-фтор-4-{[3-(3-метилоксетан-3-амидо)фенил]амино}бензоата (694 мг, 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,63 (dd, J=11,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (s, 2Н), 7,19 (t, J=8,0Гц, 1H), 6,99 (d, J=7,9Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,0Гц, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,93 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,56 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,65 (s, 3Н), 0,96 (q, J=6,0 Гц, 2Н), 0,72 (q, J=6,0 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 3-циклопропил-5-фтор-4-{[3-(3-метилоксетан-3-амидо)фенил]амино}бензоат (694 мг, 1,74 ммоль, 1 экв.) помещали в смесь ТГФ (10 мл), метанола (1,9 мл) и воды (1,9 мл) и добавляли LiOH⋅H₂O (365 мг, 8,71 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, и после добавления водного раствора 6М HCl (5 экв.) водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-циклопропил-5-фтор-4-{[3-(3-метилоксетан-3-амидо)фенил]амино}бензойной кислоты (537 мг, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,71 (s, 1H), 7,67 (dd, J=11,0, 1,7Гц, 1H), 7,60 (br s, 1Н), 7,31 (br s, 1Н), 7,21 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,63 (d, J=8,2Гц, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,97 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 4,57 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,66 (s, 3Н), 0,96 (q, J=5,4 Гц, 2Н),), 0,73 (q, J=5,4 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 3-циклопропил-5-фтор-4-{[3-(3-метилоксетан-3-амидо)фенил]амино}бензойной кислоты (200 мг, 520 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (101 мг, 620 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь добавляли к раствору 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-амина (66,5 мг, 780 мкмоль, 1,5 экв.) и DIPEA (430 мкл, 2,60 ммоль, 5 экв.) в безводном ДМФА (2,7 мл), и полученную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в EtOAc, а затем эту органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением фракции, которую растирали в диэтиловом эфире с получением N-{3-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]фенил}-3-метилоксетан-3-карбоксамида (163) (109 мг, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ5 7,75 (d, J=11,3Гц, 1H), 7,63 (s, 1Н), 7,49 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 6,57 (d, J=7,4Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,94 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,53 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,72 (s, 4Н), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,65 (s, 3Н), 0,91 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 0,75 (q, J=5,3 Гц, 2Н),

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,1, 172,7, 165,6, 157,5, 154,2, 145,2, 138,6, 133,9, 133,8, 131,9, 131,7, 129,6, 122,5, 114,5, 114,2, 112,4, 111,9, 107,6, 80,1, 46,4, 41,9, 22,0, 12,0, 7,9

[М+Н]⁺=452,5

Пример 11: соединение (164) в таблице I

В соответствии со способом (Е) метил 4-амино-3-бром-5-фторбензоат (4,0 г, 16,13 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный 1,4-диоксан (60 мл) с Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (1,3 г, 1,61 ммоль, 0,1 экв.). После добавления K₃PO₄ (12,0 г, 56,44 ммоль, 3,5 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (1,8 г, 20,96 ммоль, 1,3 экв.) реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 3 часов в инертной атмосфере аргона. После фильтрации через слой целита реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (2,8 г, 83%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,54 (m, J=4,8 Гц, 2Н), 4,40 (br s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 1,76-1,60 (m, 1Н), 1,03-0,88 (m, 2Н), 0,69-0,60 (m, 2Н).

2,3-дихлорпиридин-4-карбоновую кислоту (730 мг, 3,80 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный дихлорметан (15,5 мл). Добавляли РуВОР (3,0 г, 5,70 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (2,5 мл, 15,20 ммоль, 4 экв.) и гидрохлорид бицикло[1.1.1]пентан-1-амина (500 мг, 4,18 ммоль, 1,1 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок растворяли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением N-{бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-2,3-дихлорпиридин-4-карбоксамида (728 мг, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,34 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 6,42 (s, 1H), 2,55 (s, 1Н), 2,21 (s, 6Н).

По способу (А1) реакционную смесь Н-{бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-2,3-дихлорпиридин-4-карбоксамида (386 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.), метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (314 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.), Pd(OAc)₂ (41 мг, 180 мкмоль, 12 моль%), rac-BINAP (75 мг, 120 мкмоль, 8 моль%) и Cs₂CO₃ (977 мг, 3,0 ммоль, 2 экв.) в безводном толуоле (9,5 мл) дегазировали аргоном и нагревали в инертной атмосфере при 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в дихлорметане, и затем эту органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-{[4-({бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}карбамоил)-3-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензоата (220 мг, 34%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,07 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J=10,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 6,86 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,83 (s, 1H), 6,29 (s, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 2,54 (s, 1Н), 2,22 (s, 6Н), 1,93-1,84 (m, 1H), 0,96 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 0,74 (q, J=5,3 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 4-{[4-({бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}карбамоил)-3-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензоат (220 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.) помещали в смесь ТГФ (3 мл), метанола (560 мкл) и воды (560 мкл) и добавляли LiOH⋅Н₂О (107 мг, 2,56 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 6М HCl (5 экв.) водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[4-({бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}карбамоил)-3-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (130 мг, 61%).

¹Н ЯМР (300 МГц, d₆-ДМСО) δ 9,12 (s, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 7,92 (d, J=4,9Гц, 1H), 7,51 (dd, J=10,0, 1,6Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,69 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 2,47 (s, 1H), 2,08 (s, 6Н), 2,06-1,99 (т.1H), 0,91 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 0,64 (q, J=5,3 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-{[4-({бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}карбамоил)-3-хлорпиридин-2-ил]амино}-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (130 мг, 310 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (61 мг, 370 мкмоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (1,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь добавляли к раствору 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-амина (40 мг, 470 мкмоль, 1,5 экв.) и DIPEA (260 мкл, 1,56 ммоль, 5 экв.) в безводном ДМФА (1,6 мл), и полученную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок помещали в EtOAc, а затем эту органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением N-{бицикло[1.1.1]пентан-2-ил}-3-хлор-2-[(2-циклопропил-6-фтор-4-{[имидазолидин-2-илиден]карбамоил}фенил)амино]пиридин-4-карбоксамида (164) (66 мг, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ5 8,03 (d, J=4,9Гц, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,73 (dd, J=10,6, 1,4Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,80 (d, J=5,0Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,64 (s, 4Н), 2,53 (s, 1H), 2,21 (s, 6Н), 1,92-1,83 (m, 1H), 0,91 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 0,76 (q, J=5,3 Гц, 2Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,3, 166,0, 165,3, 158,9, 155,6, 152,5, 146,6, 143,3, 140,7, 136,8, 136,7, 129,1, 128,9, 122,2, 114,3, 114,0, 113,8, 112,2, 53,1, 48,8, 41,9, 25,1, 12,1, 7,7

[М+Н]⁺=483,4

Пример 12: соединение (167) в таблице I

3-бром-2-хлорбензойную кислоту (500 мг, 2,1 ммоль, 1 экв.) и гидрохлорид 1-метилциклопропан-1-амина (247 мг, 2,2 ммоль, 1,05 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (5 мл). Добавляли HATU (907 мг, 2,3 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (544 мкл, 3,1 ммоль, 1,5 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили 1М водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-бром-2-хлор-N-(1-метилциклопропил)бензамида (370 мг, 62%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,67 (s, 1H), 7,80 (dd, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=7,5, 1,7Гц, 1H), 7,30 (t, J=7,7Гц, 1H), 1,39 (s, 3Н), 0,76-0,68 (m, 2Н), 0,64-0,56 (m, 2Н).

В соответствии со способом (А1) реакционную смесь 3-бром-2-хлор-N-(1-метилциклопропил)бензамида (226 мг, 0,784 ммоль, 1,0 экв.), метил 4-амино-3-циклопропил-бензоата (150 мг, 0,784 ммоль, 1,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (35,6 мг, 39,2 мкмоль, 5 моль%) и Cs₂CO₃ (383 мг, 1,18 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (4 мл) дегазировали N₂ и нагревали при 80°С в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропилбензоата (77 мг, 25%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,61 (s, 1Н), 7,70 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,63-7,59 (m, 2Н), 7,35-7,29 (m, 2Н), 7,04 (dd, J=6,3, 2,7Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,5Гц, 1H), 3,80 (s, 3Н), 1,89 (ddd, J=13,5, 8,3, 5,4Гц, 1H), 1,40 (s, 3Н), 1,02-0,95 (m, 2Н), 0,78-0,70 (m, 2Н), 0,67-0,62 (m, 2Н), 0,62-0,57 (m, 2Н).

В соответствии со способом (В) метил 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропилбензоат (77 мг, 0,193 ммоль, 1 экв.) помещали в метанол (3 мл) и добавляли водный раствор 1М NaOH (0,965 мл, 0,965 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 1М HCl (5 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропилбензойной кислоты (71 мг, 96%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 12,47 (s, 1H), 8,61 (s, 1Н), 7,69 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=1,9Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35-7,22 (m, 2Н), 6,99 (dd, J=7,2, 1,8Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,4Гц, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,40 (s, 3Н), 1,03-0,93 (m, 2Н), 0,78-0,70 (m, 2Н), 0,66-0,62 (m, 2Н), 0,61-0,58 (m, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропилбензойной кислоты (35 мг, 91 мкмоль, 1,0 экв.) и CDI (22,1 мг, 136 мкмоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь добавляли к раствору гидробромида имидазолидин-2-имина (31,8 мг, 182 мкмоль, 2 экв.) и DIPEA (47,6 мкл, 273 мкмоль, 3 экв.) в безводном ДМФА (1,0 мл), и полученную смесь нагревали при 75°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-({2-хлор-3-[(1-метилциклопропил)карбамоил]фенил}амино)-3-циклопропил-N-[имидазолидин-2-илиден]бензамида (167) (7,7 мг, 18%).

¹Н ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО) δ 8,58 (s, 1H), 8,11 (s, 2Н), 7,85 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1H), 7,31 (s, 1Н), 7,22 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J=8,2, 1,4Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,3Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1Н), 3,52 (s, 4Н), 1,87 (s, 1Н), 1,40 (s, 3Н), 0,99-0,90 (m, 2Н), 0,77-0,71 (m, 2Н), 0,63-0,54 (m, 4Н).

¹³С ЯМР (151 МГц, d₆-ДМСО) δ 175,5, 167,5, 165,8, 144,0, 140,9, 139,2, 132,9, 132,5, 128,0, 127,9, 127,8, 120,2, 119,5, 118,7, 118,0, 41,7, 29,2, 22,9, 14,1, 11,7, 7,2

[М+Н]⁺=452,1

Пример 13: соединение (169) в таблице I

В соответствии со способом (Е) метил 4-амино-3-бром-5-фторбензоат (4,0 г, 16,13 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный 1,4-диоксан (60 мл) с Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (1,3 г, 1,61 ммоль, 0,1 экв.). После добавления K₃PO₄ (12,0 г, 56,44 ммоль, 3,5 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (1,8 г, 20,96 ммоль, 1,3 экв.) реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов в инертной атмосфере аргона. После фильтрации через слой целита реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (2,8 г, 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,54 (m, J=4,8 Гц, 2Н), 4,40 (br s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,03-0,88 (m, 2Н), 0,69-0,60 (m, 2Н).

3-бромбензальдегид (1,2 мл, 10 ммоль, 1 экв.) помещали в воду (240 мл). Добавляли этилендиамин (4,0 мл, 60 ммоль, 6 экв.) и пиридиния бромид пербромид (6,4 г, 20 ммоль, 2 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционную смесь обрабатывали водным раствором 3М NaOH и полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Затем объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1,1 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,96-7,94 (m, 1H), 7,70 (d, J=7,7Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,7Гц, 1H), 7,28 (t, J=7,7Гц, 1H), 3,80 (s, 4Н).

2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол (1,1 г, 4,88 ммоль, 1 экв.) помещали при 0°С в смесь 1/1 вода/дихлорметан (30 мл). Добавляли NaHCO₃ (1,6 г, 19,55 ммоль, 4 экв.) и Boc₂O (ди-трет-бутидцикарбонат) (1,6 г, 7,33 ммоль, 1,5 экв.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. После декантации водный слой экстрагировали дихлорметаном. Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбоксилата (1,5 г, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,8Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (t, J=7,8Гц, 1H), 3,97 (s, 4Н), 1,27 (s, 9Н).

По способу (А1) реакционную смесь метил 4-амино-3-циклопропил-5-фторбензоата (418 мг, 2 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбоксилата (650 мг, 2 ммоль, 1 экв.), Pd₂(dba)₃ (183 мг, 0,2 ммоль, 0,1 экв.), XPhos (191 мг, 0,4 ммоль, 0,2 экв.) и K₂CO₃ (1,1 г, 8 ммоль, 4 экв.) в t-BuOH (10,5 мл) нагревали при 90°С и перемешивали в течение 20 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок растворяли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил-2-(3-{[2-циклопропил-6-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбоксилата (320 мг, 35%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,62 (dd, J=11,0, 1,7Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,23 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,95 (dd, J=6,2, 4,6 Гц, 4H), 3,90 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,93 (q, J=5,3 Гц, 2H), 0,71 (q, J=5,3 Гц, 2H).

В соответствии со способом (В) трет-бутил-2-(3-{[2-циклопропил-6-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]амино}фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбоксилат (320 мг, 0,70 ммоль, 1 экв.) помещали в смесь ТГФ (4,2 мл), метанола (0,8 мл) и воды (0,8 мл) и добавляли LiOH⋅Н₂О (148 мг, 3,53 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 6М HCl (5 экв.) водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-[(3-{1-[(трет-бутокси)карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}фенил)амино]-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (294 мг, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,54 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 7,28 (t, J=7,8Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=7,8Гц, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,04 (s, 4Н), 1,84-1,79 (m, 1Н), 1,29 (s, 9Н), 0,93 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 0,72 (q, J=5,3 Гц, 2Н).

В соответствии со способом (С) реакционную смесь 4-[(3-{1-[(трет-бутокси)карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}фенил)амино]-3-циклопропил-5-фторбензойной кислоты (250 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.) и CDI (111 мг, 0,68 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ДМФА (2,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем смесь добавляли к раствору 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-амина (73 мг, 0,85 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (470 мкл, 2,84 ммоль, 5 экв.) в безводном ДМФА (2,9 мл), и полученную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил-2-[3-({2-циклопропил-6-фтор-4-[(имидазолидин-2-илиден)карбамоил]фенил}амино)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбоксилата (127 мг, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,72 (dd, J=11,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (br s, 1H), 7,60 (s, 1Н), 7,19 (t, J=7,8Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,80 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,93 (dd, J=6,6, 4,8 Гц, 4H), 3,67 (s, 4H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 0,89 (q, J=5,3 Гц, 2H), 0,74 (q, J=5,3 Гц, 2H).

К раствору трет-бутил-2-[3-({2-циклопропил-6-фтор-4-[(имидазолидин-2-илиден)карбамоил]фенил}амино)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в безводном ДХМ (600 мкл) добавляли 4н раствор HCl в диоксане (250 мкл, 0,99 ммоль, 5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После фильтрации полученного осадка и промывки его дихлорметаном, 20 мг загружали на картридж SCX, элюируя МеОН и затем 2н раствором аммиака в МеОН с получением 3-циклопропил-4-{[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]амино}-5-фтор-N-(имидазолидин-2-илиден)бензамида (169) (15 мг, экстраполировано 59%).

¹H ЯМР (300 МГц, dg-ДМСО) 5 8,16 (s, 2Н), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, J=11,5Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22-7,08 (m, 3Н), 6,75 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 3,53 (s, 4Н), 3,33 (s, 4Н), 2,04-1,94 (m, 1H), 0,90 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 0,60 (q, J=5,3 Гц, 2Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, d₆-ДМСО) δ 173,8, 165,3, 164,2, 156,6 (d, J=242,4 Гц), 145,6, 140,3, 135,6 (d, J=6,8 Гц), 131,3, 130,5 (d, J=12,8 Гц), 128,5, 120,6, 117,0, 116,2, 113,1 (d, J=21,0 Гц), 112,8,41,3, 11,3, 8,8

[M+H]⁺=407,3

Фармакологические данные Пример 14: вирус РСВ

Соединения по настоящему изобретению стали объектами фармакологических испытаний, продемонстрировавших их применимость в качестве активных веществ в терапии и, в частности для предотвращения, ингибирования или лечения РСВ вирусной инфекции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Протокол скрининга противовирусных соединений на ингибирование РСВ и цитотоксичность с применением анализа Viral ToxGlo

Клетки НЕр-2 поддерживали в минимальной основной среде Игла (ЕМЕМ-Eagle's minimum essential medium минимальная основная среда Игла) со сбалансированным солевым раствором (BBS Balanced Salt Solution сбалансированный солевой раствор) Игла, скорректированный добавлением 2 мМ L-глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Для целей скринингового анализа клетки выращивали до 90% заселенности, трипсинизировали и извлекали. Трипсин нейтрализовали средой для культивирования клеток, и клетки центрифугировали при 150 ×g в течение 5 минут, после чего удаляли супернатант и ресуспендировали сгусток клеток в среде для анализа (ЕМЕМ с BBS Игла, скорректированный добавлением 2 мМ L-глутамина, 2% фетальной телячьей сыворотки и 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина). Клетки высевали в белые планшеты для культивирования клеток с прозрачным дном с плотностью 1,5×10⁴ клеток/лунку в 50 мкл и 4×10³ клеток/лунку в 25 мкл для 96-луночных и 384-луночных планшетов соответственно. В колонку для контроля среда/фон добавляли только среду для анализа. Планшеты с клетками помещали во влажную камеру и инкубировали в течение ночи при 37°С/5% CO₂. После инкубации в течение ночи клетки проверяли на заселенность и здоровый вид.

Тестовые образцы получали при 10-кратной тестовой концентрации в максимальной концентрации ДМСО 10% (максимальная конечная концентрация для анализа 1% ДМСО) и добавляли в планшеты с клетками в объемах 10 мкл для 96-луночных планшетов и 5 мкл для 384-луночных планшетов. В лунки для клеточного контроля и вирусного контроля добавляли только растворитель тестируемого образца. В лунки для тестирования на цитотоксичность и лунки для контроля среда/клетка сразу же после тестируемых образцов добавляли вирус или среду для анализа при значении MOI (Multiplicity of infection-множественность инфекции) 0,5, 40 или 20 мкл для 96- и 384-луночных планшетов соответственно. Суспензию вируса получали путем размораживания замороженных запасов РСВ А2 и разбавления до необходимой концентрации бляшкообразующих единиц в среде для анализа на льду.

Планшеты с клетками дополнительно после инкубации инкубировали во влажной камере в течение 72 ч при 37°С/5% CO₂. После периода инкубации клетки наблюдали под микроскопом для проверки характерного цитопатического эффекта в лунках для вирусного контроля и здоровых клеток в лунках для клеточного контроля. После того, как температуру планшетов доводили до комнатной, в каждую лунку 384/96-луночного планшета добавляли 20/40 мкл Viral ToxGlo (Promega). Перед измерением люминесценции на спектрофотометре (Biotek Synergy НТХ) планшеты инкубировали при комнатной температуре, защищая от света на качалке для планшетов в течение 20 минут.

Ингибирование РСВ рассчитывали как процент ингибирования цитопатического эффекта относительно вирусного контроля, а цитотоксичность как процент выживаемости клеток относительно лунок для клеточного контроля. Это позволило рассчитать значения ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) для каждого тестируемого образца, в котором было выявлено ингибирование вируса или ответ на цитотоксическую дозу. Обнаружены значения ЕС₅₀ в диапазоне от 0,001 мкМ до 2,5 мкМ, и более конкретно для соединений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, ПО, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164 и 167.

Заключение

На основании предыдущих результатов можно сделать вывод, что соединения формулы (I) являются подходящими химическими соединениями для лечения и/или предотвращения РНК-вирусных инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами V класса, более конкретно пневмовирусных инфекций и, наиболее конкретно РСВ вирусных инфекций.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно новое соединение, как определено выше, или любую из его фармацевтически приемлемых солей, или по меньшей мере любое из соединений (1)-(181), как определено выше, или любую из его фармацевтически приемлемых солей, и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более соединений по настоящему изобретению в любой форме, как описано в настоящем документе.

Еще один объект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I), как определено выше, и соединений (1)-(181), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения у субъекта РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом V класса классификации по Балтимору, и, например, РСВ инфекции.

Таким образом, настоящее изобретение относится к одному соединению формулы (I), как определено выше, и соединениям (1)-(181) или одной из их приемлемых солей в качестве агента для ингибирования, предотвращения или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции V класса и, например, РСВ инфекции.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления обработка является непрерывной или периодической.

Термин "непрерывная обработка" означает длительное лечение, которое можно осуществлять с различной частотой введения, например, один раз в день, каждые три дня, один раз в неделю или один раз в две недели или один раз в месяц.

Согласно одному варианту осуществления соединение формулы (I) или любую из его фармацевтически приемлемых солей вводят в дозе от 0,1 до 1000 мг, в частности от 0,1 до 10 мг или, например, от 10 до 200 мг или, например, от 200 до 1000 мг.

Другой объект настоящего изобретения относится к терапевтическому способу лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции у субъекта, и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной вирусом, принадлежащим к V классу классификации по Балтимору, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), соединений (1)-(181), как определено выше, или одной из их приемлемых солей.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически активного производного, или способу по настоящему изобретению, где соединение формулы (I) вводят в комбинации с сопутствующим агентом, пригодным для лечения указанной РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно указанной РНК-вирусной инфекции V класса и, например, РСВ инфекции.

Соединения можно вводить любым способом, таким как, например, внутримышечный, внутривенный, интраназальный или пероральный путь и т.д.

Соединения по настоящему изобретению можно в соответствующих случаях вводить в виде пролекарств, например, сложноэфирных, соединений, к которым относится настоящее изобретение. Термин "пролекарство" означает соединение, преобразуемое in vivo метаболическими средствами (например, гидролизом, восстановлением или окислением) в соединение по настоящему изобретению. Например, сложноэфирное пролекарство соединения по настоящему изобретению может быть преобразовано путем гидролиза in vivo в родительскую молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений по настоящему изобретению являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-р-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Примеры сложноэфирных пролекарств описаны в статье F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. В контексте настоящего документа соединения по настоящему изобретению также включают любые формы пролекарств или метаболитов.

Композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать одну или более добавок, таких как разбавители, эксципиенты, стабилизаторы и консерванты. Такие добавки хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны, в частности в публикациях "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. 6^th Ed." (various editors, 1989-1998, Marcel Dekker) и "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (ANSEL et al. 1994. WILLIAMS & WILKINS).

Вышеупомянутые эксципиенты выбирают в соответствии с лекарственной формой и желаемым способом введения.

Согласно другому варианту осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде пероральных или назальных спреев или тому подобное, в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению.

Композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентеральный", в контексте настоящего документа, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, интрасиновиальную, интрастернальную, подоболочечную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или инфузию. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций по настоящему изобретению могут представлять собой водную или маслянистую суспензию. Эти суспензии могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла.

Композиции по настоящему изобретению можно вводить любым способом, включая, но не ограничиваясь ими, перорально, парентерально, подъязычно, трансдермально, вагинально, ректально, через слизистую оболочку, местно, интраназально путем ингаляции, путем трансбуккального или интраназального введения или их комбинации. Парентеральное введение включает, но не ограничивается ими, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, подоболочечное и внутрисуставное введение. Композиции по настоящему изобретению можно также вводить в форме имплантата, что обеспечивает медленное высвобождение композиций, а также медленную контролируемую внутривенную инфузию.

Например, соединение формулы (I) может быть представлено в любой фармацевтической форме, подходящей для энтерального или парентерального введения, в сочетании с соответствующими эксципиентами, например, в форме простых таблеток или таблеток с покрытием, твердого желатина, капсул с мягкой оболочкой и других капсул, суппозиториев или форм для питья, таких как суспензии, сиропы, или растворы или суспензии для инъекций, в дозах, позволяющих ежедневно вводить от 0,1 до 1000 мг активного вещества.

В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) по настоящему изобретению вводят перорально.

Пероральный путь введения в частности предпочтителен в аспекте профилактики или лечения по настоящему изобретению.

Группа изобретений относится к соединению формулы (I):

(I), также относится соединениям (1) - (181) или их любым фармацевтически приемлемым солям, также относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемой соли, или любого из соединений (1) - (181), или любой из его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I), или любого из его фармацевтически приемлемых солей, и любого из соединений (1) - (181), или любой из его фармацевтически приемлемой соли, а также по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, также относится к способам синтеза для получения новых соединений формулы (I). Группа изобретений обеспечивает разработку новых соединений для лечения или предотвращения РСВ вирусной инфекции, или связанного с вирусом состояния. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 14 пр.

1. Соединение формулы (I):

(I),

где:

кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу, или кольцо представляет собой пиридиленовую группу, и кольцо представляет собой фениленовую группу,

Z" представляет собой группу -CH₂- или группу -CO-,

R_g и R_h независимо представляют собой атом водорода, (C₁-C₄)алкильную группу, (C₃-C₆)циклоалкильную группу, группу -CH₂CHF₂ или группу -COCH₃,

Q представляет собой NH или O,

X² представляет собой

группу –CO-NR_k-, где R_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу -NR'_k-CO-, где R'_k представляет собой атом водорода или метильную группу,

группу -O-,

группу -СО-,

группу -SO₂-,

группу -CS-NH-,

группу ,

или

гетероциклил, где гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из O, S и/или N, выбранный из триазолила, пиразолинила, оксазолила, дигидрооксазолила, оксазолинила, оксазолидинила, имидазолила, дигидроимидазолила, пиразолила, имидазолинила, тетразолила или оксадиазолила, причем указанное кольцо необязательно замещено (C₁-C₄)алкильной группой, атомом галогена, группой -COOR_p или =O, где R_p представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу,

n равно 0, 1, 2 или 3,

m и m' независимо равны 0, 1 или 2,

Y² представляет собой

морфолинильную группу, необязательно замещенную (C₁-C₄)алкильной группой или трифторметильной группой,

мостиковую морфолинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,

(C₅-C₁₁)бициклоалкильную группу,

адамантильную группу,

пиперидинильную группу, необязательно прерываемую группой SO₂,

(C₁-C₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

оксазолил,

или

группу –CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C₁-C₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (C₃-C₈)циклоалкильную группу, причем указанная (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя из:

- (C₁-C₄)алкильная группа, которая сама необязательно замещена гидроксогруппой,

- трифторметильная группа,

- цианогруппа, или

- оксогруппа, и

указанная (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно прерывается на указанном R¹, R² и/или R³ одним или двумя атомами кислорода, атомом азота или группой -SO₂-,

R и R' независимо представляют собой

(C₁-C₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(C₁-C₄)алкенильную группу,

(C₃-C₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом галогена,

цианогруппу,

или

(C₁-C₅)алкоксигруппу,

R_a и R_b независимо представляют собой атом водорода или (C₁-C₄)алкильную группу,

или любая его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, где Q представляет собой группу NH, или любая его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где R_g и R_h представляют собой атом водорода, или любая его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, где

X² представляет собой

группу –CO-NH-,

группу –NH-CO-,

группу -O-,

группу -СО-,

или

гетероциклил, где гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из O, S и/или N, выбранный из триазолила, имидазолила, имидазолинила, оксазолила, дигидрооксазолила, оксазолинила, оксазолидинила, дигидроимидазолила или тетразолила, причем указанное кольцо необязательно замещено (C₁-C₄)алкильной группой, атомом галогена, группой -COOR_p или =O, где R_p представляет собой (C₁-C₄)алкильную группу,

или любая его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4, где

Y² представляет собой

морфолинильную группу, необязательно замещенную (C₁-C₄)алкильной группой или трифторметильной группой,

мостиковую морфолинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,

(C₅-C₁₁)бициклоалкильную группу,

адамантильную группу,

(C₁-C₄)алкенильную группу,

группу -PO(OR_a)(OR_b),

оксазолил,

или

группу –CR¹R²R³, где R¹, R² и R³ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C₁-C₄)алкильную группу, при условии, что не более чем один из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, или R¹ и R² вместе с несущим их атомом углерода образуют (C₃-C₈)циклоалкильную группу, причем указанная (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя из:

- (C₁-C₄)алкильная группа, которая сама необязательно замещена гидроксогруппой,

- трифторметильная группа или

- цианогруппа,

- оксогруппа, и

указанная (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно прерывается на указанном R¹, R² и/или R³ одним или двумя атомами кислорода, атомом азота или группой -SO₂-,

где R_a и R_b являются такими, как определено в п. 1,

или любая его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5, где

R и R' независимо представляют собой

(C₁-C₄)алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой и необязательно прерываемую группой -SO₂- или группой -SO-,

(C₃-C₆)циклоалкильную группу,

тетрагидрофуранильную группу,

трифторметильную группу,

фуранильную группу,

атом хлора или фтора,

цианогруппу,

или

(C₁-C₅)алкоксигруппу,

или любая его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из

или любая его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение или любая его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из:

76 83 166 171

9. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп. 1-6, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, или любого из соединений (1) - (181), как определено в п. 7 или 8, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ).

10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения РНК-вирусной инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I), как определено в любом из пп. 1-6, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любого из соединений (1) - (181), как определено в п. 7 или 8, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Способ синтеза для получения новых соединений формулы (I), как определено в любом из пп. 1-6, где Q представляет собой NH, который включает по меньшей мере

(i) стадию сочетания соединения формулы (II)

(II)

с соединением формулы (III)

(III),

где R, R', m, m', n, кольцо , кольцо , X², Y² являются такими, как определено в любом из пп. 1-6, R_c представляет собой алкильную группу, выбранную из этильной или метильной группы, и X представляет собой атом хлора, атом йода или атом брома, в присутствии неорганического основания и дифосфина и в присутствии металлоорганического катализатора с получением соединения формулы (IV)

(IV),

где R_c означает алкильную группу, выбранную из этильной группы или метильной группы, и R, R', m, m', n, кольцо , кольцо , X², Y² являются такими, как определено в любом из пп. 1-6, с последующим гидролизом, приводящим к соединению формулы (V), где R_c представляет собой атом водорода, и R, R', m, m', n, кольцо , кольцо , X², Y² являются такими, как определено в любом из пп. 1-6, и

(ii) стадию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы , где Z'', R_g и R_h являются такими, как определено в п. 1, в присутствии органического основания, представляющего собой N,N-диизопропилэтиламин, и в присутствии агента реакции сочетания, представляющего собой 1,1'-карбонилдиимидазол, с получением соединения формулы (I), где Q представляет собой NH, как определено в любом из пп. 1-6.

12. Способ синтеза для получения новых соединений формулы (I), как определено в любом из пп. 1-6, где Q представляет собой О, который включает

(i) по меньшей мере стадию сочетания соединения формулы (II')

(II')

с соединением формулы (III)

(III),

где R, R', R_c, R_h, R_g, m, m', n, кольцо , кольцо , X², Y² являются такими, как определено в любом из пп. 1-6, и X представляет собой атом фтора, в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы (I), где Q представляет собой O, как определено в любом из пп. 1-6, с получением соединения формулы (IV')

(IV'),

где R_c означает алкильную группу, и R, R', m, m', n, кольцо , кольцо , X², Y² являются такими, как определено в п. 1, с последующим гидролизом, приводящим к соединению формулы (V'), где R_c представляет собой атом водорода, и R, R', m, m', n, кольцо , кольцо , X², Y² являются такими, как определено в п. 1, и

(ii) стадию взаимодействия соединения формулы (V') с соединением формулы , где Z'', R_g и R_h являются такими, как определено в п. 1, где Q представляет собой O, как определено в п. 1.