Способ получения коллоидного раствора порфирина Советский патент 1983 года по МПК C07D487/22 A61K31/409 A61P7/00 A61P43/00 

N5 Ю

Ч

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОЛЛОИДНОГО РАСТВОРА ПОРФИРИНА путем растворения порфирина в оргЭнимеском растворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора, о т л и ч-а #) щ и и с я темл. что, с целью, поаьщения устойчивости целевого продукта, растворяют порфирин в органическ ж растворителе в кислой среде, причем .кислоты берут в 2-5 кратном избытке по отношению к порфирину добавля)9т полиэтиленгликоль при 4о80 С в течение 10-20 мин, затем органический jjacTверитель отгоняют в вакууме при температуре и обрабатывает: водой или водной средой. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве водной срюды исгтользуют растворы солей,новокаина , изотонический, буферные растворы.

,-akit. -Л-- ,Э,% --1-Пг---.. п Изобретение относится к коллоидно химии, биохимии и фармакологии и может быть использовано для создания разнообразных лекарственных форм пор фиринов: внутримышечных, подкожных и внутривенных инъекций, микстур,, лосьонов,мазей, пилюль и суппозитори ев, а также для проведения различных исследований в области биологии, фар макологии, медицины, в исследованиях связанных с разработкой кровезаменителей, фотоактивных элементов, для осуществления каталитических процессов в химической технологии. Известен способ получения коллоид ного раствора порфирина путем растворения порфирина в органическом растворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора Однако концентрация целевого продукта является очень низкой для проведения биологических испытаний, кол лоидные растворы термодинамически неустойчивы и не могут храниться в течение длительного времени. Цель изобретения - повышение устойчивости целевого продукта. Цель достигается тем, что согласно способу получения коллоидного раствора порфирина путем растворения порфирина в органическом растворителе с последующим добавлением неионогенного эмульгатора, растворяют пор(Ьирин в органическом растворителе в кислойсреде, причем кислоты берут в 2-5-кратном избытке по отношению к порфирину, добавляют полиэтиленгликоль Т1ри 0-8ос в течение 1020 мин, затем органический растворитель отгоняют в вакууме при и обрабатывают водой или водной средой. При этом в качестве водной среды используют растворы солей, новокаина, изотонический, буферные раство ры. Способ осуществляют следующим образом. Растворение порфирина в органическом растворителе осуществляют в присутствии 2-5-кратного избытка кислоты с последующим добавлением полиэтиленгликоля и неионогенных эмульгаторов, а полученную смесь разводят водой или водной средой перед употреблением. В качестве неионогенных эмульгаторов используют твины,смеси твинов со спанами, оксиэтилированные жирные спирты и кислоты, жиросахара в количестве по отношению к порфирину. в качестве органических растворителей используют спирты - этиловый иЭопропиловыП, трет-бутиловый, ацетон и другие смешивающиеся с водой растворители. В качестве органических растворителей используют этилацетат, хлороформ, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, бензол, толуол, гексан и другие легкокипящие смешивающиеся с полиэтиленгликолем растворители с последующей отгонкой в вакууме после смешения с полиэтиленгликолем и эмульгаторами. В качестве водной среды используют растворы солей, новокаина растворы изотонические, буферные и специальные - в зависимости от цели назначения. Без воды форма пО,чфирина может сохраняться не менее года. В момент . разбавления водой происходит образование коллоидного раствора. Предельная концентрация порфирина 0,5-1% в зависимости от его структуры, что более чем в 300 раз превосходит концентрацию порфирина в известном способе. Максимальное отношение ПАВ порфирин равно t:, что в 2 0-500 раз меньше, чем в известном. Устойчивость водного раствора порфирина зависит от соотношения полиэтиленгликоль (ПЭГ)/вода, структуры порфири , на, состава и количества эмульгатора. Увеличение количества ПЭГ повышает устойчивость золя. Поэтому,изменяя соотнсниение системы ПЭГ - водаэмульгатор, можно получать коллоидные системы с различным временем жизни от часа до нескольких , недель, месяцев, лет. Пример 1. Растворяют 50 мг диметилового эфира (ДЙЭ)гё матопорфирина 1Х в 0,5 мл спирта с 0,07 мл 201-ного раствора НС1, добавляют 3 мл ПЭГ kQO и нагревают при 50-60 до полного растворения, добавляют 10 мг спана 80 и 50 мг твина 80, охлажрают добавляют раствор NaOH в спирте до нейтральной реакции, перед применением разбавляют водной средой физи-, ологический раствор хлоргидрата новокаина, цитратный буфер и др. (или водой до 10 мл, получают 0, золь порфирина). Соотношение ПАВ/порфирин 6:5 (при разбавлении водной средой кислого состава получают 0, золь хлоргидрата порфирина Пример 2. Растворяют 30,мг ДМЭ дефтеропорфирина IX в смеси 1 м хлористого метилена с 0,2 мл спирта 0,07 мл 30%-ного раствора , добавляют k г ПЭГ 2000 и сплавляют При бОг, доЬавляют kS мг ПЭГ 600-лаурата и 10 мг ПЭГ 00-дистеарата, растворители отгоняют в вакууме, перед применением добавляют 0,06 мл, 30 -ного раствора NaOH, и разводят водной средой до 10 мл, получают 0, золь порфирина. Соотношение ПАВ/порфирин 2:1. П р и м е р- 3. Навеску kQ мг этиопорфирина 1 растворяют при кипячении в 5 мл хлороформа с 0,5 мл спирта и О,Об мл 30%-ного раствора НС 1, добавляют ,5 г ПЭГ 20000, сплавляют, добавляют 10 мг спана 60 и 70 мг твина 60, растворители удаляют в вакууме, перед применением добавляют 0,05 мл 30%-ного раствора NaOH и разводят водной средой до 10 мл, получают 0,251-ный золь порфирина. Соотношение ПАВ/порфирина 2:1. Пример k. Навеску 30 мг ДМЭ протопорфирина IX растворяют в 0,5 м изопропилового спирта с добавлением 0,02 мл 30%-ного раствора НС1, добав ляют г ПЭГ 200, мг твина 80, перемешивают, добавляют 0,02 мл 30 ного раствора NaOH, перед применение резВОДЯТ водной средой до 10 мл, получают 0, золь порфирииа. Соотношение ПАВ/порфирин k:3Пример 5. Навеску 100 мг ДМЭ 2-этил-З-карбоэтоксидейтеропорфи рина Ш растворяют при кипячении в 4 мл этилацетата с 0,2 мл спирта и 100-150 мг лимонной кислоты, добавляют 5 г ПЭГ 15000, сплавляют, добавляют 80-100 мг лаурата сахарозы и 30 мг твина 20, растворители отгоняют в вакууме, перед npviMeнением разбавляют водной средой до 10 мл, получают U-ный золь порфирина. Соотношение ПАВ/порфнрин 1,. Биологические испытания на животных показывают, что коллоидные растворы порфиринов, приготовленные предложенным способом, при введении внутрибркмдинно полностью усваиваются Это позволяет определить токсичж сть некоторых порфирилов и более полно оценить их биологический эффект. Способ позволяет резко повысить концентрацию порфирина в растворе (более чем в 300 раз) значительно понизить содержание эмульгаторов в растворе в 250-500 раз) и получать устойчивые формы порфиринов, пригодные для дительного хранения, а также проводить биологические и фармакологические исследования в условиях in vivo и in vitro с высоко чувствительнь)ми биологическими объектами.