Изобретение относится к способам получения новых производных 2-амино 1,4,5,6-тетрагидропиримидина, обладающих свойствами антидепрессантов, -которые могут найти применение в медицине.
Известна реакция переведения.оснований в их соли действием кислоты в растворителе или при отсутствии растворителя и переведения соли в основание действием щелочи СДЗЦель изобретения - получение новых производных 2-амино-1,4,5,6тетрагидропиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойстВс1МИ.
Поставленная цел1 достигается основанным на известной реакции cпocoбом получения производных 2-амино-1, .4,5,6-тетрагидропиримидина общей формулы{т
Ш-А|НВ)„
-водород, алкилкарбонил или
где алкоксикар бонил, в которых алкил с 1-6 атомами углетрода;
X водород, фтор, хлор, бром, йод, оксигруппа, алкоксил с 1-4 атомами углерода, бензилоксигруппа, алктио-, алкилтионил- или алкилсульфонИлгруппа, в которых алкил с 1-4 атомами углерода, или трифторметил;
У водород или имеет те же значения, что и X; водород или алкил с 1-4
R атомами углерода и фенильный заместитель, содержащий X и У, находится в положении 4 или 5 тетрагидропиримидинового цикла, если R - водород, или в положении 5, если R - алкил с 1-4 атомами углерода;
НВ п
-кислота;
-О ,.или 1,
Способ заключается в том, что основание соединения общей формулы I, где ntO, переводят в кислотно-аддитивную соль общей формулы I, или кислотно-аддитивную соль соединения общей формулы I, где ft:l, переводят в основание общей формулы I, где Получение З-фенилглутаронитридов, 3-(2,6-Дихлорфенил)глутаронитрил, PactBop 31,5 г 2,6-дихлорбензальдегида,,39 г цианоуксусной кислоты и 2,5 мл пиперидина в 100 мл пиридина нагревают на водяной бане 7ч. Первоначальное быстрое всзделение двуокиси углерода постепенно замедляется. Большую часть растворителя
удаляют при пониженном давлении и отаток растворяют в 400 мл бензола. Раствор трижды промывают водой, три раза разбавленным бисульфитом натрия, снова водой, и затем насыщенным раствором бикарбоната натрия Растворитель удаляют под вакуумом, остаток перекрист аллизовывают один раз из 50 мл метанола и один раз из 50 мл изопропанола. Получают 12,3 г 3-(2,б-дихлорфенил)глутаронитрида с т.пл. 104-106С.
Подобным образом, используя вместо 2,6-дихлорбензальдегида соответствующий бензальдегид, получают другие З-фенилглутаронитрилыг 3-фенилглутаронитрил, т. кип 128134с/0,02 мм рт.ст.; 3(2-хлорфенил)глутаронитрил, т.кип. 150С/0,02 мм рт.ст.; 3- (3-хлорфенил) глуторонитрил ,3-(4-хлорфенил)глутаронитрил; 3-(2-фторфени;1) глутаронитрил; 3- (3-фторфенил) глутароЕ итрил; 3-(4-фторфенил)глутаронитрил, т.кип. 130-140 -С/0,005 мм рт.ст.; 3-(2-бромфенил)глутаронитрил; 3-(3-бромфенил)глутаронитрил, т.пл. 94-9бС;
3-(4-бромфенил)глутаронитрил; 3-(2-йодфенил)глутаронитрил; 3-(3-йодфенил)глутаронитрил; 3-(4-йодфенил)глутаронитрил; 3-(2,3-дихлорфенил)глутаронитрил; 3-(2,4-дихлорфенш1)глутаронитрил, Т.Ш1. 76-78С;
3-(3,4-дихлорфенил)глутаронитрил; 3-(3,5-дихлорфенил)глутаронитрил; 3-(2,5-дихлорфенил)глутаронитрил; 3- (2,3-дифторфенил) глутаронитрил; 3-(2,4-дифторфенил)глутаронитрил; 3-(3,4-дифторфенил)глутаронитрил; 3-(2,5-дифторфенил)глутаронитрил; 3-(2,6-дифторфенил)глутаронитрил; 3-{3,5-дифторфенил глутаронитрил; 3-(2,6-дибромфенил)глутаронитрил; 3-(2,4-дибромфевил)глутаронитрил; 3-(3,5-дибромфенил)глутаронитрил; 3-(2,4-ДИйодфенил)глутаронитрил; 3- (2, б-дийодфенил) глуТарон1Итрил.
З-(З-Метоксифенил)глутаронитрил.
Раствор 25 г мета-анисового альдегида ,27.г цианоуксусной кислоты и 3 мл пиперидина и 120 мл пиридина нагревают на масляной бане при 22 ч. Основную часть растворителя удаляют при пониженном давлении и оставшееся масло растворяют в мл толуола. Раствор последовательно промывают равными объемами воды, 10%-ной соляной кислоты и насыщенного раствора бикарбоната натрия. После этого раствор концентрируют под вакуумом, остаток перегоняют и получают 20,7 г 3-(3метоксифенил)глутаронитрила, т.кип. 146-153 С/0,01 мм рт.ст. Подобным же образом, используя вместо мета-анисового альдегида др гие замещенные бенэальдегиды, полу чают производные глутаронитрила: 3-(2-метоксифенил)глутаронитрил; 3-{4-метоксифенил)глутаронитрил; 3-(2-зтоксифенил)глутаронитрил; 3-(3-этоксифенил)глутаронитрил; . 3-(4-этоксифенил)глутаронитрил; 3-(2гпропоксифенил)глутаронитрил; З-(З-пропоксифенил)глутаронитрил; 3-4-(4-прОпоксифенил)глутаронитрил 3-(4-бутокоифенил)глутаронитрил; 3-(2-бензилоксифенил)глутаронитрил З-(З-бензилоксифенил)глутаронитрил 3-(4-бензш;оксифенил)глутаронитрил Т.пл. 140-143 С; 3-(2-метилфенил)глутаронитрил; 3- (Зтметилфенил) глутаронитрил; 3-(4-метилфенил)глутаронитрил, Т.КИП. 124-130 с/О,02 мм рт.ст.; 3-(2-этилфенил)глутаронитрил; 3-(3-этилфенил)глутаронитрил; 3-(4-этилфенил)глутаронитрил; 3-(2-изопропилфенил)глутаронитрил; З-(З-изопропилфенил)глутаронитрил; 3-(4-изопропилфенил)глутаронитрил, г.кип. -180с/0,05 мм; 3-(2-трифторметилфенил)глутаронитр 3-(3-трифторметилфенил)глутаронитр 3-(4-трифторметилфенил)глутаронитр 3-(2-метилтиофенил)глутаронитрил; 3-(4-метилтиофенил)глутаронитрил; 3--( 2-этилтиофенил) глутаронитрил; 3-(4-зтилтиофенил)глутаронитрил; 3-(2-бутилтиофенИл)глутаронитрил; 3-(3-бутилтиофенил)глутаронитрил; 3-(4-метилтионилфенил)глутаронитри 3-(4-этилсульфонилфенил)глутаронит рил;. 3-(2,4-диметоксифеНил)глутаронитри 3-(2,6-диэтоксифенил)глутаронитрил 3-(3,4-дибензоилоксифенил)глутаронитрил;3- (3 ,,5-диэтилтиофенил) глутаронитри 3-(2,6-диметилтионилфенил). глутаронитрил;3-(2,6-диметилсульфонилфенил)глута ронитрил и т.п. Получение производных З-фенилгл тарамида. 3-(2,6-дихлорфенил)глутарамид. 12,3 г 3- (2,.6-дихлорфенил) глутд ронитрила растворяют в смеси 70 лот концентрированной серной кислоты и 3 мл воды. Этот раствор оставляют стоять на 2 дня при комнатной температуре, затем выливают на из:мельченный лед и нейтрализуют гидроокисью аммония. Твердый осадок собирают, промывают водой, сушат под вакуумом и получают 13,8 г 3-(2,6-дихлорфенил)глутарамида, Т.пл. 221-225 с. Подобным, же образом, используя вместо 3- (2,6-дихлорфенил) глутаро нитрила другие 3-фенилглутаронитрилы, получают другие 3-фенилглутарамиды:. 3-фенилглутарамид, т.пл. 183-184 С; 3-(2-хлорфенил)глутарамид,т.пл.189 С; 3-(З-хЛррфёнил)глутарамид; 3-(4-хлорфенил)глутарамид; 3-(2-фторфенил)глутарамид; 3-(3-фторфенил)глутарамид; 13-(4-фторфенил)глутарамид, т.пл.194196°С;3-(2-б омфёнил)глутарамид; З-(З-йромфенил)глутарамид, т.пл. 168-170с; 3-(4-бромфенил)глутарамид; 3-(2.-йодфенил) глутарамид; 3-(3-йодфенил)глутарамид; 3-(4-йодфенил)глутарамид; 3-(2, 3-дихлорф..енил) глутарамид; 3-(2,4-дихлорфенил)глутарамид, т.пл. 194-196С; 3-(3,4-дихлорфенил)глутарамид; 3-(3,5-дихлорфеНИЛ) глутарамид; 3- (2,5-дихлорфенил) глутарс1мид; 3-(2,3-дифторфенил)глутарамид; 3-(2,4-дифторфенил)глутарамид; 3- (3,4-дифторфенил) г.лутарамидг 3-(2,5-дифторфенил)глутарамид; 3-(2,б-дифторфёнил)глутарамид; 3-(3,5-дифторфенил)глутарамид; 3-(2,6-дибромфенил)глутарамид; 3-(2,4-дибромфенил)глутарамид; 3-(3,5-дибромфенил)глутарамид; 3-(2,4-дийодфенил)глутарамид; 3-(2,6-дийодфенил)глутарамид; 3- (3-Метоксйфенил.) глутарамид. 18,7 г 3-(З-метоксИфенил)глутаронит-рила растворяют в 250 мл ацетона. Этот раствор перемешивают на ледяной бане и добавляют в него 125 мл воды, 40 мл 30%-ной перекиси водорода и 25 мл 10%-ного карбоната натрия. Эту смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь, после чего ее концентрируют до объема 125 мл. Остаток охлаждают, образующийся кристаллический осадок добирают, промывают Ъодой, сушат под вакуумом и получают 17,4 Г 3-(3-ме оксифенил)глутарамида, т.пл. 161-1б2с. Аналогичным способом, используя другие 3-фенилглутарамиды, получают следующие 3-(замещенный фенил) глутарамиды: 3-(2-метоксифенил)глутарамид; 3-(4-меГоксифенил) глутарамид; 3-(2-этоксифенил)глутарамид; 3-(3-этрксифенил)глутарамид; 3-{4-этоксифенил)глутарамид; 3-(2-пропоксифенил)глутарамид; 3- (3-пропоксифенил)глутарамид; 3-(4-пропоксифенил глутарамид; 3-(4-бутоксифенил)глутарамид} 3-{2-бензилоксифенил)глутарамид; 3-{3-бензилоксифенйл)глутарамид; 3-{4-бензилоксифенил)глутарамид, т.пл. 205-207 С; 3-(4-метилфенил)глутарамид, т.кип. 194-19бС; 3-(2-метилфенйл)глутарамид; 3-(З-метилфенит;) глутарамид; 3-(3-этилфенил)глутарамид; 3-(4-этилфенил)глутарамид; 3-(2-этилфенил)глутарамид; 3-(2-иэопропилфенил)глутарамид; 3-(3-изопропилФенил)глутарамид; 3-(4-изопропилфенил)глутарамид, т.кип. .192-193 С; 3-(2-трифторметилфенш1)глутарамид; 3-(3-трифторметилфеиил)глутарамид; 3-(4-трифторметилфенил)глутарамид; 3- (2-метилтиофенил) глутарамид, 3-(4-метилтиофенил)глутарамид; 3-(2-этилтиофенил)глутарамид; 3-(4-этилтиофенил)глутарамид; 3-(2-бутилтиофенилО глутарамид; 3-(3-бутилтиофенил)глутарамид; 3-(4-метилтионилфёнил)глутарамид; 3-(4-этилсульфонолфенил)глутарамид 3(2,4-диметоксифенил)глутарамид; 3- (2 ,б-диэ1;оксифенил) глутарамид; 3-(3,4-дибензилоксифенил)глутарами 3-{3,5-диэтилфенил)глутарамид; 3-(3 л5-диэтилтиофенил)глутарамид; J3-(2,6-диметилтионилфенил)глутарам 3(2,б-диметилсульфонилфенил)глута рамид,. Методика получения 2-фенил-1,3пропандиаминоБ. . 2-(З-Метоксифенил-1,3-пропандиамин. Готовят раств.ор гипобромита нат рия взаимодействием 27 г гидроокий натрия и 23 г брома в 200 мл воды при -3°С15,2 г 3-(3-метоксифенил) глутарамида постепенно (в виде пят равных порций) добавляют в раствор гипобромита натрия. Смесь перемешивают при до тех пор, пока раствор не станет прозрачным, затем перемешивают при комнатной тем пературе в течение 1 ч и в конце еще в течение 30 мин при . Смесь охлаждают и экстрагируют две надцатью порциями хлористого метилена по 70 мл и двумя порциями толуола по 70 мл. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, концентрируют и перегоняют. Получают 5,1 г 2-/3-метоксифенил)-1,3-пропа диамина, т.кип. мм рт.ст. Образец дигидрохлорида этого соеди нения получают, растворяя нескольк капель диамина в этанольном раство ре хлористого водорода и добавляя эфир в полученный раствор для осаж дения дигидрохлорида 2-(3-метоксиФенил)-1,3-пропандиамина, т.пл. 23 234«С. Аналогичным способом, используя другие 2-фенилглутарамиды вместо З-(З-метоксиФенил)глутарамида, получают следуюцдае 2-фенил-1,3-пропандиамины:2-фенил-1,3-пропандиамин, -т.кип. 8587 0/2 мм рт.ст., дигидрохлорид его имеет . 258-262 С; 2-{2-хлорфенил)-1,3-пропандиамиН, Т.кип. 87-92с/0,05 мм рт.ст., дигидрохлорид его имеет т.пл, 253257 0;2-(3-хлорфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(4-хлорфенил)-1,3-пропандиамин; . 2-(2-фторфенил)-1,3-пропандиамин; 2- (3-фторфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(4-фторфенил)-1,3-пропандиамин, дигидрохлорид его имеет т,пл,292,5295С;2-(2-бромфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(3-бромфенил)-1,3-пропандиамин, т,кип, 120-125 0/0,02 мм рт.ст., дигидрохлорид его имеет т.пл, 260265 С;2-(4-бромфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2-йодфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(3-йодфенил)1,3-пропандиамин; 2-(4-йодфенил)-1,3-пропандйамин; 2-(2,3-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2,4-дих юрфенил)-1,3-пропандиамин, Т.кип. ,01 мм рт.ст,, дигидрохлорид его имеет т.пл. 268-270 С; 2- (3,4-дихлорфенил) -1 ,.3-пропандиамин; 2-(3,5-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин;| 2-(2,5-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2,6-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин, Т.кип. Г26-128с/0,5 мм рт.ст., дипикрат с т.пл. 253-255С; 2-(2,3-дифторфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-пропандиамин; 2-- (3,4-дифторфенш1) -1,3-пропандиамин; 2-(2,5-дифторфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2,6-дифторфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(3,5-дифторфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(3,6-дибромфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2,4-дибромфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(3,5-дибромфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2,4-дийодфенил)-1,3-пропандиамин; 2- (2,6-дийОдфенил).-1,3-пропандиамин; 2-(2-метоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2-(3-метоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2-(4-метоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2- (2-этоксифенил) -1,3-пропандиамин; 2-(З-этоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2-(4-этоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2-г (2-пропоксифенш1) -1,3-пропандиамин; 2-(3-пропоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2-(4-пропоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2-{4-бутоксифенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2-бензилоксифенил)-1,3-пропандиамян;2-(3-бензилоксифенил)-1,3-пропандиамин ; 2- (4-бензилоксифенил) -1., 3-пропандиамин;2-{2-метилфенил)-1,3-пропандиамин; 2- (З-метилфенил) -1,3-пг -)пандиамин; 2-(4-метилфенил)-1,3-пропандиамин; 2т- (2-этилфенил) -1,3-пропандиамин; 2-(3-этш1фенил)-1,3-пропандиамин; 2-(4-этилфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(2-изопропилфенил)-1,3-пропандиамин; 2-(3-изопропилфенил)-1,З-пропандиами 2-С4-изопропилфенил)-1,З-пропандиамин, т.кип. 103 -108 С/0,01 мм рт.с дигидрохлорид с т, пл. 284-287 с; 2-(2-трифторметилфенил)-1,3-пропандиамин;2-(3-трифторметилфенил)-1,З-пропандиамин;. 2- (4-трифторметилфенил) -1,3- пропандиамин;2- (2-мётилтилфенил) -1,3-пропанди амин; 2-(4-метилтиофенид)-1,З-пропандиами 2т (2тэтилтиофенил) -1,З-пропандиамин 2-(4-этилтиофенил)-1,З-пропандиймин 2-(2-бутилтиофенил)-1,3-пропайдиами 2-(3-бутилтиофенил)-1,3-пропандйами 2-(4-метилтионилфвнил)-1,3-пропаидИ амин; , -..,. ./ , . ,. ;; 2- (4 этйлсульфонилФенил) -1,3-пропан даамин; 2-(2,4-диметоксифенил)-1/З-пропанди амин; 2-( 2, б-диэтоксифенил) -1,3-пропанди-, амин-; V, ., , 2-(3,4-дйбенэилоксИфенил)-1,3-прдпандиамин;У2-(3,З-диэтилтиофенил)-1,3-пропаидаамин;; 2-{2,6-диметйлтионилфенил)-,З-пропандиамин;2-(2,6-дйметилсульфонилфёнил)-1,3пропандиамин. Методика-получения К-.метил-2-фения-1,3-пропандиаминбв. 4 / 4 г этиленгликольацеталя а-гропальдегида гидролизуют действием 40 мл воды и 250 мг щавелевой кислоты в 20 мл этанола при в течение 1 ч. Добавляют 1,4 г N-метйлгидразина и полученную смесь оставляют стоять на 4 ч при комнатной температуру. Затем смесь концентрируют До лг50 мл, добавляют водный раствор бикарбоната натрия и . гируют смесь хлористым метиленом. . Экстракт концентрируют, перегоняют и .получают 2,2 г 4,5-дигидро-1-мети 4-фенил-(1Н)-пиразола, т.кип. 66- . ,03 мм рт.ст., молекулярный; вес масс-спектроскопически 160 (И) Смесь 3,8 г 4,5-дигидро-1-метил4-фенил-(1И)-пиразола, 50 мл л едяной уксусной кислоты, 10 мл 10%-ной соляной кислоты и 1 г катализатора (5%-ная платина на угле) перемешивают в атмосфере водорода в течение /-6ч до тех пор, пока не поглотится рассчитанное количество водорода. Смерь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают изопропаноЛом и трлуоло. и снова концентрируют для максимального удаления воды. Остаток в эфире , кипятят с обратным холодильником з течение 3ч до образования nopoigKOобразного твердого соединения, торое собирают фильтрованием. После перекрисзталлизации из этанола получают Ы-метил-2-фенил-1,З-пропандиамин гидрохлорид, т.пл. 2:64-267 С. Аналогичным способом, используя этиленгликольацеталн зеилещенных в фенильном кольце атропальдегидов, получают Н-метил-2-ззМещенный фё- , . нил-1,3 пропандиамины; ;Ы-метил-2-(2-фторфенил)-1,3-прЬпан|Диамин;Н-метил-2-(3-фторфенил)-1,З-пропандиамин;К-метил-2-(4-фторфенил)-1 3-дропандиамин; . Ы-метил-2-{2-хлорфенил)-1,Д-пропанДиамин; . . ,,.,-; ; л., .. Ы-метил-2-(3-хлорфенИл)-1,З-пропандиамин; i Ы-метил-2-(4-хлорфенш1)-1,З-пропандиамин; : К-метил-2-(2-бромфенил}-1,З-пропандиамин;К-метил-2-(3-бромфенил)-1,З-пропандиамин;Ы-метил-2-{4-бромфенил)-1,З-пропандиамин;Ы-метил-2-(2-йрдфенил)-1,3-пропандиамин;Ы-метил-2-(3-йодфенил)-1,З-пропандиамин ; Ы-метил-2г (4-йодфенил)-1,3-1гропандиамин;Н-метил- 2- (2,4-дихлорфенил) -1, З-пропандиамин-; -. Н-метил-2-(3,4-дихлорфенИл)-1,З-пропандиамин; Ы-метил-2-(3,5-дихлррфенил)-1,З-пропандиамин;Ы-метил-2- 2,5-дихлорфенил)-1,3-про-. пандиамин;: Ы-метил-2-(2,б-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин;Ы-метил-2-(2,3-дифторфенил)-1,3-пррпандиамин;Ы-метил-2- (2 4-диФторфенил) -1, 3пропандиамин;; . Ы-метил-2-(3,4-дифтррфенил)-1,З-пропандиамин; Ы-метил-2-(2,5-дифторфенил)-1,З-пропанди-амин; , «-метил-2-(2,б-дифтррфенил)-1,З-пропандиамин;Ы-метил-2-(3,5-дифторфенил)г1,З-пропандиамин; .; Ы-метил-2- (3,6-дибромфенил) -1, З-пропандиамин;К-метил-2-(2,4-дибромфенил)-1,З-пропандиамин;Ё1-мётил-2- (3,5-дибрРмфенил) -1,3-пропандиамин;Н-метил-2-(2,4-дийодфенил)-1,3-пррпандиамин;Кг-метил-2- (2, б-дийодфенил) -1,З-пропандиаминЫ-метил-2-(З-оксифенил)-1,3-пропандиамин;Ы-мзтил-2-(2-метоксифенил)-1,3-про пандиамин; М-метил-2- (3-14етоксифенил) -1,3-про пандиамин; М-метил-2-(4-метоксифенил)-1,3-rfpo пандиамин; Ы-метил-2-(2-этоксифенил)-i,З-пропандиамин;К метил-2-{3-этоксифенил)-1,3-пропандиамин; . Ы-метил-2-(4-этоксифенил)-1,3-пропандиамин;Ы-метил-;2- (2-пропоксифенил) -1,3-пр пандиамин; Ы-метил-2-(3-пропоксифенил)-1,3-пр пандиамин; Ы-метил-2-(4-пропоксифенил)-1,3-пр пандиамин; . . Ы-метил-2-(3-изопропоксифенил)-1,3 пропандиаМйн; М-метил-2-(4-бутоксифенш1Х-1,3-про пандиамин; К-метил-2-(2-бензилоксифенил)-1,3пррпандиамин;Ы-метил-2-(3-бензилоксифенил)-1,3пропандиамин;Ы-метил-2-(4-бензилоксифенил)-1,3пропандиамйн;Ы-метил-2-(2-метиДфенил)-1,3-пропа диамин;. Ц-метил-2-(3-метилфенил)-1,3-пропа . диамин; Ы-метил-2-(4-метилфенил)-1,3-пропа диамин;а 1|-метил-2- (2 этилфенил) -1,3-пропан диамин; М-метил-2- 3-этилфенил)-1,3-пропан диамин; . . . Ы-метил-2- {4-этилфенил) -1,3-пропан диамин; Н-метил-2-(З-пропилфенил)-1,3-пропандиамин;:Ы-метил-2-(г-изопропилфенил)-1,3пропандиаминуМ-метш1-2- (З-пропилфения) -1 f 3-пропандиамин;К-метил-2-(4-изопррпилфения) , 3пропандиамин;№ метил-2- (4-0утш1ф внил) -1,3- пропа диамин; N-метил- 2 - (2-трифторяетилфенил 1f3-пропандиамин;Н-метил-2- 3-грифторметилфенил)-1, пронандиамин г Н-метил-2- (4-трифгормёФШ1фен1ш) r-l, пропа дис1мин; Ы-метил-2-(2-метилтиофёнил)-1,3-пр пандиамин;. Н-метил-2- (З-Метилтиофенил) fl 3 -пр пандиамин; К- 1етил-2 (2-этилтиофвнил) -1,3-про пандиамин; К-метщ1-2г (4-этнлтиофенил;) -1,3-про пандиамнн; М-мётил-2- 2-ву«штиофемил) -1,3-пр пандиамин; Ы-метил-2-(3-бутилтиофенил)-1,3-пропандиамин ; Ы-метил-2-(4-метилтионилфенил)-1,3пропандиамин;Ы-метил-2-(4-этилсульфонилфенил)-1,3пропандиамин;Ы-метил-2-(2,4-диметоксифенил)-1,3пропандиамин;Ы-метил-2-(2j б-диэтоксифенил)-1,3пропандиамин;Н-метил-2-(3,4-дибензилоксифенил)- 1,3-пропандиамин; . Ы-метил-2-(3,З-диэтилтиофеНил)-1,3пропандиамин;М-метш1-2-(2,6-диметиЛтионилфенил)1,3-пропа ндиамин; К-метил-2-(2,б-диметилсульфонилфенил)- 1,3-п1эопандиамин. Аналогичным способом, используя . : другие N-алкилгидразины, такие как N-этилгидразин, N-пропилгидразин, Ы-бутилгидразин вместо Ы-метилгидразина, получают следующие диамины: Ы-этил-2-фенил-1,3-пропандиамин; Ы-пропил-2-фенйл-1,3-пропандиамин; Н-бутил-2-фенил-1,3-пропандиамин. Методика получения 2-фенш1глутара МИДОВ. Смешивают 25 г 4-фторбензилцианида и 3,5 мл свежеперегнанного акрилонитрила.В эту перемешиваемую смесь . по Каплям добавляют раствор 80 мг метилата натрия и 1 мл метанола. При.добавлении половины метилата натрия протекает экзотермичесйая реакция. После добавления всего метилата натрия смесь выдерживают в течение 2 ч на водяной бане, затем растворяют в толуоле и промывают водой. Толуол удаляют выпариванием, остаток разделяют фракционной перегонкой и .получают 18г 4-фторбензилцианида и 2 г 2-(4-фторфенил)глутароитрила,т,кип.118-122с/0,03 мм рт.ст. Смесь г 2-(4-фторфенкш)глутаронитрила, 25 мл концентрированной серной киЬлоты и 1 мл воды оставляЮТна ночь при комнатной температуре. Раствор выливают на 300 г льда и затем нейтрализуют гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют хлоро формом в экстракторе постоянного действия. Через три дня образуются кристаллы, ксхторые собирают и получают 3,61 г 2-(4-фторфеНил)глутарамида, т.пл. 154-157 С. ; Аналогичным способом, исйользуя вместо 4-фторбензилцианида другие бензилцианиды, получают следующие 2-фенилглутарамиды , 2-фвнйлглутарамйд; 2-(2-хлорфенил)глутарамад; 2-(З-хлорфенил)глутарамид; 2г (4- хлорфенил) глутарамвд; 2-(2-фторфенил)глутарамвд; 2-(3-фт6рфенил)глутарамйд; 2-(2-бромфенил)глутарамид; 2-(3-бромфенил)глутарамид; 2-(4-бромфеНИЛ)глутарамид; 2-(2-йодфенил)глутарамид; 2-(3-йодфеНИЛ)глутарамид; 2-(4-йодфенил)глутарамид; 2-(2,3-дихлорфенил)глутарамид; 2-(2,4-дихлорфенил)глутарамид; .2-(3,4-дихлорфенил)глутарамид; 2-(3/5-дихлорфенил)глутарамид; 2-(2,5-дихлорфенил)глутарамид; 2-(2,3-дифторфенил)глутарамид; 2-(2,4-дифторфенил)глутарамид; 2-(3,4-дифторфенил)глутарамид; 2-(2,5-дифторфенил)глутарамид; 2-(2,6г-дифторфенил) глутарамид; 2- (3,3-диф-ЕОрфенил) глутарамид; 2-(2,б-дибромфенил)глутарамид; 2-(2,4-дибромфений)глутарамид; 2-(3,5-дибромфенил)глутарамид; 2-(2,4-дийодфенил)глутарамид; 2-(2,б-дийодфенил)глутарамид; 2-(З-метоксифенил)глутардмид; 2-{2-метоксифенил)глутарамид; 2-(4-метоксифенил)глутарамид; 2- 2-этоксифенил)глутарамид; 2-(3-этокеифенил)глутарамид; . 2-(4-этоксифенил)глутарамид 2-(2-пропоксифенил)глутарамид; 2-(3-пропоксифенил)глутарамид; 2-(4-пропоксифенил)глутарамид; 2-(4-бутокеифенил)глутарамид; 2-(2-бензиЯоксифенил)глутарамид 2-(3-бензилоксиф- нил) глутарамид 2- (4-бензилоксифенил) глутарамид 2-(2-метилфенил)глутарамид; 2- (3-мет1Шфенил) глутарамид; 2-(4-метиЛфёнил)глутарамид; 2-(2-этилфенил) глутарамид; 2-(3-этилфенил)глутарамид; 2-(4-этилфенил)глутарамид; 2-(2-изопропилфенш1)глутарамид; 2-ДЗтизопропилфенил) глутарамид; 2-(4-изопропилфе.нил) глутарамид; 2-(2-трифторметилфеНил)глутарам 2-(3-трифторметилфенил)глутарам 2-(4-трифторметилфенил)глутарам 2-(2-метилтиофенил)глутарамид; 2-(4-метилтирфенил)глутарамид; 2-(2-этилтиофенил)глутарамид; . 2 (4-этилтиофенил) глутар амид; 2-(2-бутшттиофенил)глутарамнц; 2-(3-бутйлтиоф1Эвил) глутарамид; 2-.(4-метилтионилфенил) глутарамн 2-(4-ЭТилсульфонилфенил) глутара 2-(2,4-диметоксифенил)глутарамй 2-(2,б-диэтоксифенил)глутарамид .2-(3,5-диэтилтиофенил)глyтapa т 2-(2 б-диметилтионнлфенил)глута 2- (2, б-диметилсульфонилфенид) Згл амид и т.п. Методика получения 1-фенил-1 пропандиаминов. 1-Фенил-1,3-пропандиамин. Раствор 27 г гидроокиси натр 150 Мл воды охлаждают до -2°С и тонкой струей.вливают в него 17 брома. Смесь перемешивают 10 ми после чего к ней добавляют 10 г 2-фенилглутарамида. Поддерживая температуру от -3 до - , перемешивание продолжают до тех ,пор, пока не образуется прозрачный раствор ( мин) , Затем раствор перёмеши вают при температуре в течение 30 мин и в конце - еще 90 мчн при . Раствор охлаждают, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, объединенные эакстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и кон-. центрируют. Остаток перегоняют и получают 4,2 г 1-фенил-1,3-пропандиамина, т.кип. 84-87°С/0,5 мм рт.ст. При растворении 2,2 г диамина в 25 мл этанола, содержащего 1,3 г хлористого водорода, образуется кристаллический дигидрохлорид, который собирают, cjTiiaT под вакуумом при и получают 2,8 г дигидрохлорида 1-фенил-1 ,.3-пропандиамина, т.пл. 244-24б С... л Методика получения нитрилов -амино-2-корич-ной кислоты. Нитрил |41-амино-2-трифторметилкоричной кислоты. Смесь, содержащую 9,3 г 2-трифторметилбензонитрила, 4., 5 г ацетот нитрила,, 4,3 г амида натрия и 100 мл эфира, при перет ешивании кипятят с обратным холодильником в . атмосфере зота в течение ночи. Образующееся твердое соединение собирают на воронке Бюхнера, промывйют эфиром и растворяют в -ЮО мл холод- ного этанола. Измельченный лед добавляют в этот раствор до тех пор, . . пока общий объем н.е станет разным 700 мл. ЭТУ смесь оставляют сто-ять ; на несколько часов. Полученный твер- . дый оса:док отделяют фильтрованием, растворяют в метаноле и добавляют активированный уголь. Затем смесь фильтруют, а к фильтрату добавляют воду до тех-пор, пока не заверыится кристаллизация. Кристаллическое . твердое соединение собирают, сушат под вакуумом и получают 7,75 г нитрила р-амино-2-трифторметилкоричной кислоты, т.пл.- 101-103 с. Аналогичным образом, используя вместо 2-трифторметилфензонит рила другие замещенные бензонитрилы, получают следующие нитрилы /j-амииокоричной кислотыг. . нитрил /ь-амино 2-фторкоричной киcлoты нитрил -амино-З-фторкоричной кислоты;нитрил ;Ь-амино-4-фторкоричной кислоты; . , нитрил /3-аминокрричной кислсисы ; нитрил /i-амино-3-хлоркоричной кислоты;. .нитрил / -амино-4-хлоркоричн.ой кислотц,
НИТРИЛ /4.-амино-3-бромкоричной кислоты;
нитрил /.-амино-4-йрдкоричной кисло нитрил р-амино-2-метилкрричной кислоты;нитрил /i амино-4-метш1КОричной кис лоты, т.пл. 111-113С; нитрил/4-амино-2-этилкоричной |сислоты;
нитрил / -амино-4-трет-бутилкорично кислоты; нитрил /5.-амино-2-метоксикоричной кислоты;
нитрил li-амино-З-метоксикоричной кислоты, т.пл. 74-75 с; нитрил -амино-3-этоксикоричной ки лоты;
нитрил /Ь -амино-4-изопропоксикоричной кислоты;
нитрил /S -амино-2-метИлтиокоричной кислоты;
нитрил р-амино-4-изобутилтиокорично кислоты;. нитрил -амино-4-метилтиокоричной кислоты;
нитрил /ъ -амино-4-метилсул51фонилкоричной кислоты;
нитрил р-амино-2,4 -дифторкоричной кислоты;
нитрил р-амино-2,б-дихлЬркоричной кислоты;.
нитрил р-амино-2,б-дибромкоричной кислоты; . нитрил р-амино-2,4-дийодкоричной .кислоты;
нитрил / -амйног-2,4-диметилкоричной кислоты;
нитрил Д -амино- 2, б-диизопропилкоричной кислоты;
нитрил /4-айино-2,4-диметоксикорично кислоты;
нитрил /i-амино-2,б-диэтоксикоричной кислоты;.
нитрил/S-амино-2,4-диметилтиокоричиой кислоты;
нитрил ;5 амино-2,б-диметилтионилкоричной кислоты.
Методика получения 1-фенил-1,3пропандиаминов.
1-(2-Трифторметилфенил)-1,3-пропацди 1мин« ..:
60 мл 1 М раствор борана в тетрагидрбфуране добавляют к раствору 7,6 г нитрила -амино-2-трифто1 етикоричной кислоты в 100 МП . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывают 10 мл воды и перемешивают в течение 45 Мин.:Полученную смесь коицентрируют при пониженном давлеиии и добавляют в нее 200 мл йзопропаиола я 80 мл 20%-ной соляной кислоты. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 после чего концентрируют д6 небольшого объема Остаток под| елачйвают добавлением избытка 20%-ной гидроокиси натрия и три раза экстрагиру
ют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, концентрируют и перегоняют. Получают 1,7 г 1-(2-трифторметилФенил) -1 , 3-пропандиамина, т.кип. 73-77 С/0,1 мм рт.ст.
Хлористоводородную соль получают растворением дигинина в этанольном растворе хлористого водорода и добавлением в этот раствор зфира, в результате чего получают дихлор.гидрат I (2-трйфторметилфенил) -1,3пропандиамина, т.пл. 213-127с.
Аналогичным способом, используя вместо нитрила -амино-2-трифторметилкоричной кислоты другие нитрилы f) -аминокоричной кислоты, получают следующие пропандиа мины: 1-фенил-1,3-пропандиамин, т.кип. 8487С/0,5 мм рт.ст., дихлоргидрат его с т.пл. 244-24б°С; 1- (2-фторфенил) -.1,3-пропандиамин; 1-(З-фторфенил)-1,3-пропандиамин; 1-(4-фторфенил)-1,3-пропандиамин, Т.кип. 84-88с/0,7 мм рт.ст., дихлоргидрат его с т.пл 2б2-2ббС; 1-(2-хлорфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(3-хлорфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(4-хлорфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(3-бромфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(4-йодфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(2-метнлфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(4-метилфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(2-этилфенил)-1,2-пропандиамин; 1-(4-трет-бутилфенш1)-1,2-пропандиамин; :
1-(2-мётоксифенил)-1,2-пропандиамин; 1- 3-метоксифенил)-1,2-пропандиамин, Т.кип, 120-12б с/1 мм рт.ст. (ди-HCt соль, Т..Ш1. 225-227 о f 1- (З-этоксифенил) -1,2-пропандиамин; 1-(4-изопропоксифенил)-1 2-пропаидиамин;
1-{2-Метилтиофенил)-1,2-пропандиамин 1-(4-изобутилтйоФенил)-1,2-пропандиамии;
1- (4-метилтионилфен;1л) -1,2-пропандиаМйн;
1- (4-метилсульфонилфеивл) -, 2-Пропаидиамии;
,4-дифторфенил)-1,2-пропандиамин 1- (2, б -дихлорфенил) -1,2-Пропандиамин 1-(2,б7ДИбромфенил)-1,2-прОпандиамин 1-(2,4-дийЬдфенил)р г2-йропандиамии; 1- (2f 4-ДЙметилфенил) -1,2-ч1ропандиШ«1ИН7 ; , , , , . . ,6-диизопропилфенил)-1,2-пропан2 амин; .
1-(2,4-диметокскфеиил)-1,2-пропандиамин;
1-(2,6-диэтоксифенил)-1,2-пропандиамин;
1-(2,4-диметилтиофенил)-1,2-пропандиамин; , 1-(2,б-диметилтионш1) и т.п..
Пример. 2-Амино-5-фенил1,4,5,6-тетрагидропиримидины.
Раствор 1,44 г 2-(3-бромфеийл71,3-пропанднамина и 0,72 г бромциана в 300 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней и затем кипятят с обратным холодильником 6ч. Растворитель вьтаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в кипящем изопропаноле, который затем фильтруют через воронку снабженную водяной рубашкой для обогрева. Кристаллы, образукйциеся после охлаждения фильтрата, собирают фильтрованием, сушат под вакуумом и получают 0,87 г
брОМИСТОВОДОрОДНОЙ соли 2-ё1МИНО-5(3-броМфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. 223-227°С.
Перемеш1{ ваемую в колбе смесь 3,25 г 2-фенил-1,3-пропандиамина и 3,02 г сульфата 2.-йетил-2-тиоизомочевины погружаю в масляную баню, имеющую- температуру 245°С. При затвердевании реакционной смеси температуру 1(овышак)Т до 265с, После TorOf как реакционная смесь снова расплавится, ее перемешивсцот в те чение миН, после чего баню уда- ляют. Затем кипятят с 50 мл метанола с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется порошок. Смесь охлаждсцот, твердый продукт -собирают на воронке Нюхнера, про-, мывают 30%-ным эфиром в метаноле сушат на цоздухе и получают 3,7 г сырого продукта. После перекристаллизации из 20 мл воды получают 2,25 г сульфата 2-амино-5-фенил-. 1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.пл. 264-267с..
Аналргичным способом, используя вместо .бромфенил)-1,3-пропандиамина и 2-фенил-1,3-пропандиамина другие 2- (замещеннБй фенил) -1,3- пропандиамины,-получают соединения фррмулы I: 2-амино-5-(2-хлорфенил)-1,4,5,6тётрагидропиримидин;2-a «инQ-5- (3-хлорфенйл)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-5- (4-хлорфенил) -1,4,5,6тетрагйдропнримидии;2-амино-5-(2-фторфенил)-1,4,5 6Фетрагидропиримидйн;2-амино-5-(3-фторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;-/
2-амино-5-(4-фторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-5-(2-бромфенил)1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-5-(4-бромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-5- (2-йодфенил) -1,4,5, б-тетрагидропир шидин;2-амино-5-(3-йодфенил)-1,4,5,бтетрагидропиримидин; , 2-амино-5-(4-йодфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-амнно-5- (2,4-дихлорфеи1ш) -1,4;, 6 тетрагидропиримидин; .
2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-5-дихлорфенил)-1., 4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,6-дихлорфенил)-1,4,5,65 тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,3-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;0 2-амино-5-(2,5-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидинJ
2-аминЬ-5-(2,6-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(3,5-дифторфенил)-1,4,5,65 тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(3,б-дибрсмфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,4-дибромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(3,5-дибромфенил)-1,4,5,60
тетрагидропиримидинf
2- 1МИно-5- (2,4-дийодфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амйно-5-(2,6-дийодфенил)-1,4,5,65 тетрагидропиримидин;
|2-амино-5-(2-трифторметилфьнил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; , 2-амино-5-(2-мeтoкcифeнил)-l,4,5,6тeтpaгидpoпиpимидин;
2-амино-5- (4-метоксифенил) -1,4,5, .60
тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-этоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-аминр-5-(3-этоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин ; 5 2-амино-5-(4-этоксйфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-пропоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
12-амино-5-(3-пропоксифенил)-1,4,5,60 тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-пропоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-бутоксифепия)-1,4,5,6тетрагидропиримидин ; . 5 2-амино-5-(4-метилфенил)-1,4,5,6тетрагидрбпиримидин; 4
2-амино-5-(2-метилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(3-метилфенил)-1,4,5,6я тетрагидропирю«идин;
2-амино-5,- (3-этилфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин ; f
2-амино-5-{4-этилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино- 5- (2-этилфенил)-1,4,5,65
тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-изопропилфенил -1,4,5 6тетрагидропиримидйн;
2-аМино-5-(3-изопропилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
0
2-амино-5 (4-изопропилфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-трифторметиЛ)-1,4,5,6тетрапэдропиримидин;
2-амино-5-(З-трифторметилфенил)5 1/4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-амино-5- (4-трйФ 5Орметилфенил) 1,4,5,б-гетрагидроииримидин;
2-амино-5-(2-метилтиофенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-метилтиофенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-этилтиофенил 1 -1,4;5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-этилтиофенил)-1,4,5,6тетрагкдропиримидин;
2-амино-5- (2-бутилт-иофенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин ;
2-амнно-5(3-бутилтиофенил)-1,4,5,6тётрагидропиримидин;
2-амино-5- (4- метилтиофенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-этйлсульфонилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-амино- 5- (2,4-диметоксифенил) 1,4,5,6-тетрагкдропнрим«дин;
2-амино-5- (2,6-диэтоксифенил).-1,4,5
б-тетрагидропиримидин;
2- амино-5- (2,5-диэтилтиофенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-амино-5- (2,6-дифторфенил)- 1,4,
5,6-тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,6-диМетилсульфонил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
П р и м е р 2. 1-Алкил-2-амино5-феннл-1,4,5,6-тетрагидропиримидины
1-Метил-2-амино-5-фенил-1,4,5,6 тетрагидропиримидин,
Суспензию 0,55 г дихлоргидрата Г-нетил-2-фенил-1,3-пропандиамина в 25 мл этанола перемешивают с 0,3 метилата натрия в течение 30 мин. Всыпавший хлорид натрия удаляют фильтрованием и концентрируют Лильтрат. Остаток смешивают с 0,32 г сульфата 2-метил-2-тиоизомочевнны и смесь перемешивают в масляной . Оайе при в течение 10 мин. Затем к реакционному продукту добавдяют изопропанол и кипятят с обратinm холодильником в течение 2ч, охлаждают, отфильтровывают выпавшее вещество, перекристгшлизовывают его из 6-7 мл воды и получают 0,2 г сульфата 1-метил-2-амино-5-фенил1,4,5, б- тетрагидропйримидина, т.пл. 254-257 С.
Аналогичным способом, используя вместо К-метил-2-фенил-1,3-пропандиамина другие Ы-1«т1ш-2-фенил-1,3пропандиамины, получают следующие соединения формулы I: 1-метил-2-амино-5-(2-хЯорфенил)1,4,5,6 тетрагидропиримидия; 1-метил-2-амино-5-(З-хлорфеяил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5- (4-ХЛОрфеиил) 1,4,5,б-тетрагидропиримидия; 1-метил-2-с «ино-5-(2-фторфеяил)1,4,5,6-тетрагидроп1фимидин; 1-мвтил-2-ги ияо-5-(3-фторфеяил)1,4,5,б-тетрагндропиримидйя; 1-метил-2-айияо-5-(4-фт6рфенил)1 г 4,5,. 6 - тетрагндропиримндин;
1-метил-2-амино-5-{2-бромфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримкцин; 1-метил-2-амино-5-(4-бромфенил)i,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2-йодфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(3-йодфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(4-йод енил) 1,4,5,. 6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2,4-дихлорфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(4,5-дихлорфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2,5-дихлорфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 1-метил-2-амино-5-(2,6-дихлофенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(3,3-дифторфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2,4-дифторфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримнди.н ; 1-метил-2-амино-5-(2,5-дифторфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метилт-2-амино-5- (2,6-жифторфе ил) 1,4,5,6-те грагидропиримидин; 1-метил-2 амино-5- (3,5-дифторфенил) 1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-мвтйл-2-амино-5-: (3,6-дибромфенил) 1,4,5,6- тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5- (2,4-дибромфенш1) 1,4,5/6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(3,5-дибромфенш1)1,4,5,6-тетрагидропирймкдин; 1-метил-2-амино-5-(2,4-дийодфенил)1,4,5,6-тетрагядропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2,6-дийодфенил)1,4,5,6-тетрагидро пиримидин; 1-метил-2-амино-5- (2-трифторметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2-метоксифенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5- (4-метоксифенил) ; 1,4,5,6-тетрагидропиримвдин; 1-метил-2-амино-5-(2-зтоксифенил)1,4,5,6-тетрагидроп1фимидин; 1-метил-2-амино-5-(3-зтоксифеяил)1,,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-{4-этоксифенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метнл-2-амино-5- (2-пропокс(1фенш1) 1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(3-пропоксифенш1)1,4,5,бттетрагидропйримидин; 1-метил-2-амино-5-(4 пропоксифенил)1,4,5,6-тетрагидропиримадин; 1-метил-2-амино-5- (4-бутоксифенил) 1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(4-метилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2-метилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5- (З-мв.-ллфеяил) 1,4,5,6-тетрагидропирим1шия; 1-метил-2-амино-5-(3-этилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амияо-5-(4-этилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метилг2-амино-5-(2-этилфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-{2-иэопропилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримйдин; 1-метил-2-амино-5-(3-изопропилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин 1-метил-2-амино-5-(4-изопропилфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5- 2-трифторметиленил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(3-трифторметилфе- 0 нилН , б-тетратидропиримидин; 1-метил-2-амино- 5-(4-трифторметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(2-метилтиофенил)1,4,5,6-тет рагидропиримидин; 15 1-метил-2-амино-5-(4-метилтиофенил)1,4,5,б-тетрагидррпиримидин; 1-мет,ил-2-амино-5- (2 -этилтиофенил) 1,4,5, б-гтетрагидропиримидин; 1-метш1-2-амино-5-(4-этилтиофенил)- 20 1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 1-метйл-2-амино-5-(2-бутилтиофенил)1,4,5,б-тетрагкдропиримидин; 1-метйл-2-амино-5-(3-бутилтиофенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 25 1-метил72-амино-5-(4-метилтионилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(4-этилсульфонилфенил)-1,4,Ь,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(2,4-диметокси- JQ фенил) 1,4,, 5, б-тетрагидропиримидий; 1-метил 2-амино-5-(2,6-диэтоксифенил)-1,4,5, б-тетрагидрОпиримидин.; 1-метил-2-амино-5-(3,5-диэтилтиОфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; , 1-метил-2-с1Мино- -5- (2, б-диметилтионилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-:2-амино-5-(2, б-диметилсульфонил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин. Аналогичным способом, используя вместо Ы-метил-2 -фенил-1,3-пропанди- амина другие Ы- алкил-2-фёнил-1,3пропандиамины, получают следукхцие соединения формулы I: 1-этил-2-амино-5-фенил-1,4,5, б-тетрагидропири-г идии, 1-пропил-2-амино-5 фенил- 45 1,4,5,6--тетрагидропиримидин, 1-бутил-2-амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидин ,
Примерз. 2-Алкилкарбоннл- .,. амино-5-фенш1-1,4,5,6-тетрагидропиримидины.
2-гАцетамидо-5-фенил-1,4,5, б-тетрагидропиримидин.
Суспензию 600 мг (2,67 ммоль) сульфата 2-амино-5-фенил-1,4,5,б-. тетрагидропиримидина в 50 мл этанола и 145 мг (2,67 ммоль) метилата натрия перемешивают в течение 2ч.- Смесь фильтруют для удаления, выпавего хлорида натрия и под вакуумом УДа- 60 $йот растворитель. Остаток(масло) раст врряют в 100 мл хло истого метилена, добавляют 415 мг (1,33 ммоль) N,N ,N, N -тетраацегилгликолурила и полученный раствор перемешивают ,
при комнатной температуре в течение ночи Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают 25 мл смеси аЦетонитрила с этилацетатом, твердый продукт отделяют фильтрованием и получают 320 мг продукта, . имеющего т.пл. 241-245 с. После, перекристаллизации из метанола получают 2-ацетамидо-5-феннл-1,4,5,6тетрагидропиримидин с т.пл,246-249
Аналогичньм способом, используя вместо тетраацетилгликолурила Texpaiпропионилгликолурил или тетрабутирилгликолурил, получают другие амиды формулы I; 2-пропионамидо-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропирамидин, 2-бутирамидо-5 Фенил-1,4; 5 ,6-тетрагидропиримидин.
Аналогичньш способом, используя вместо 2-амино-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина другое производное 2-амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, получают следукщие производные формулы I: 2-ацетамидо2-прО1.ионамидо- или 2-бутирамидо-5фенил-1., 4,5, б-тетрагидропиримидины.
Пример 4. 1-Алкил-2-алкил,карбониламино-4-феиил-1,4,5,6-тетрагидропиримидины.
Аналогично примеру 3, но используя вместо 2-амино-5-фенил-1,4,5,6тетрагидропиримидина 1-метил-2-амино-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин , получают следующие соединени 1-метил-2-ацетамидо-5-фенил-1,4,5,6тетрагидропиримидин, 1-метил-2-пропионамидо-5-фенил 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 1-метил-2-бутирамидо5-фенш1-1,4,5,6-тетрагидропиримидин и т.п.
Аналогично из 1-алкил-2-амино5-фенил-1 ,4,5, б-тетрагидропиримидина получают соответствующие 1-алкил-2-ацетамидо-, 2-пропИонац4идоили 2-бутирамидо-5-фенил-1,4,5,6тетрагидропиримидины.
П р и м е р 5. 2-алкоксикарбониламино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидины.
2-Метоксикарбрниламино-5-(3-метоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропирамидин. .
Раствор 2,61 г (14,5 ммоль) 2(3-метоксифенил)-1,З-пропаьдиамина . в 200 мл метанола объединяют с раствором 3,0 г (14,55 ммоль) 1,3-бис(метоксикарбонил)-3-метилизо.тиомочевины в 200 мл метанола и оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Выделившийся кристаллический продукт собирают, промывают метанолом, сушат под вакуумом при и получают г 2-метокскарбониламйно-5-(3-метоксифенил)1,4,5,б-тетрагнцропиримидина с т.пл. 218-221 С.
Аналогично, используя вместо 2(3-метоксифения)-1,3-пропандиамина другие 2-(фенилэамещенные)-1,3-пропандиамины, получают следующие соединения, формулы I; 2-метоксикарбониламино-5-;фенил1,4,5,б-тетрагидропиримидин,
т,пл. заз-ззе с;
2-метоксикарбониламино-5-(2-хлорфенил) -1,4,5, б-тетрагидропиримидин, т.пл, 353-57 С;
2-метоксикар6онилаМино-5-(3-хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(4-хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(2-фторфемил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(З-фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбонилс1Мино-5- (4-фторфенил)-1,4,5,б-тетрагнцропиримидин, т.пл. 225-235с (разл.) , гидрохлорйд с т.пл. 179-1В2с; 2-метоксикарбониламино-5-(2-бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(З-бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 213-215С
2-метоксикарбониламино-5-(4-бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(2-йодфенил)-1,4,5,6-тётрагидропиримидин; З- метоксикарбониламино-Б-ЧЗ-йодфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин 2-метоксикарбоииламино-5-(4-Йодфенил) 4,5, б-тteтpйгидpoпиpимидин; 2 Метоксикарбониламичо-|51(2,4 дихлорфенйл) -11,4, дроциримидии,. гидрохлорнд его с т.пл 2г-метоксикарбониламино-5- (3, Б-дихлорфенил) «1 41,5, б-тетрзгидропиридин; 2-метоксикарбониламино-5- (2, Б-дюшор фенил)-,4,5, б-Тетрагидропиримидин; 2 Метоксикарбоаилс1Мино-5- (2, б- днхлорфенш) ,5 f 6-тетра1ИДрО1тримидин, т.пл. 231-234с
2-метоксикарбонш1амино- 5- (2,13-дифторфенил)-,4,5,б -тетрагидропиримидянг. 2 метоксикарвонилш1«1но 5 (2,4-дифторфенил) i, 4,5,6-тетрагидропщ имцдин; 2Метоксикар5ониламино-5- (2, Б-дифторфенил),5,6-тетрагидаопирамидин; 2- «ет жсикарбонил ЕМино-5- (2, b -дифторфенил)-1,4,5,6- тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-: (3,5-дифтор фенил)г1,4,5,6-тетрагидропиримвдин; 2-метоксикарбониламино-5-(3 6-дибромфенил)-1,4,Б,в- тетрагидропиримидин;
2-мвтоксика1 бонш1амийо-5-(2;, 4-ДИ-. бромфенип)-1,4,5,б-тетрагндропиримидин;.
2-метоксйкарбониламйво-5- (3,5-дибромфенил) - 4, Б, 6-тетраг11дропиримидин; 2 метоксйкарбон11ламйно 5- (2,4-дийодфенил) 1,4,5, б-тетрагцдропиримидин; 2-метоксика{}бониламино-5 2, б-дийодфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-Б-(2-метоксиФёнил)-1,4,5,5-тетрагйдропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(4-метоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(2-этоксифёнил)-1,4,5,б-тс трагидгопиримнцин; 2-метоксикарбониламино-5-(3-этоксифенил)-1,4,Б,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-Б-{4-этоксифенил)-1,4,5,б-тетрагйдропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-{2-пропоксифенил)-,4,5,б-тетрагидропиримидин 2-метоксикарбониламино-5-(3-пропоксифёнил) -1,4, Б, б-тетрагидрогтиримидин; 2-1у1етоксикарбониламинЬ-5- (4-пропоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин 2-метоксикарбониламино-5-(4-бутоксифенил)-1,4,5, б-тетраги; ропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(2-метилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-Б-(З-метилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбонилс1мино-5- {4-метилфенил)-I,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-(2-этилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-метОкснкарб6ниламино-5-(3-этилфенил)-1,4,5,б-тетрагйдропиримидин; 2-метоксикарбониламино-Б-(4-этилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-5-{2-изопропилфенил) -1,4 , 5, б-1 етрагидоопиримиДИН;
2-метоксикарбониламино-5-(3-изопроПJIЛфeнил) -1,4,5,6 -тетрагидропиримидин ;
2-метоксикарбаниламино-5-(4-изопропил)-,4,Б,б-тетрагидропиримидин, ,масс-спёктроскопия: 275 (М);
2-метоксикарбониламино-5-(2-трифгормефилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримИдин;
2-метоксикарбониламино-5-(3-три торметилфенил)-,4,5,б-тетрагидропиримидин;2-метоксикарбониламино-5- (4-трифто1$метилфенил) - , 4 , Б, б-тетрагидр опиримидии;
2-метоксикарбониламино-5-(2-метилтиофенил)-1,4,Б,б-тетрагидропи имидин;
2-метоксикарбонш1аминб-Б-(4-метйлтйофенил -1,4,5, б -тетрагидропиримидин;,
2- метоксикарбовш1амино-5- (2-этилтиофеНйл) - ,4,5, б- тетрагйдропйрймидйн; 2-метоксикарбониламино-Б-(4-этилтиофенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидйн; 2-метоксикарбониламиногБ-(2-бутилтйофенил)-,4,Б,б-тетрагндропиримидин; /
2-метоксикарбониламино-5-(3-бутилтиофеяил)-1,4,5,б-тетрагчдрстйрймидин; 2-метоксикарбониламино-5-(4-метш1тйонифенйл).- ,4,5, б-тетрагидропиримидйн;
2-метоксикарбониламино-5-(4-этилсульфонилфенил)-1 4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(2,4-диметоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(2,б-диэтрксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидмн;
2-метоксикарбониламин6-5-(3,5-диэтилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагидропирими- дин; . 2-метоксикарбониламино-5-(2,6-диметилтионилфенил)-1,4,5,б-тетрагидррпйримидин;.
2-метоксикарбониламино-5- (2, б-диметилсульфонилфенчл)-1,4,5,б-тетра.гидролиримидин.
Аналогичным способом, используя 1этоксикарбонил-8-метилизотиомочевину. или 1-бутоксикарбонил-1-пропокси- 2б
карбонил-; S-метилизотиомочевину, получают следующие 2-алкоксикарбониламино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропирймидины: 2-этоксикарбониламино-5фенил-1,4,5,6-тетрагидропирда1идин 25 т.пл. 338-343 С; 2-изопропоксикарбониламино-5-фенил-1,4,5,б-тетра-. гидропйримидин, т.пл. 335-342 С,
молекулярный вес (масс-спектроскрпия) 261 (М); 2-я-бутоксйкарбонил- 30 амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-Й-пропоксикарбониламиН5-5-(3-бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 205-206 С; 2-изопропоксикарбРниламино-5-(2,6-дихлрр- 55 фенил)-1,4,5,б-тетрагидррпиримидин,, т.пл. 199-201 С.
П р и м е р б. 1-Алкил-2-алкоксиарб:Окила(мино-5-фенил-1,4 5, б-тетагидропиримидины, . .40
1-Метил-2«метРксикарбониламино5-фенил-1,4,5, б- тетрагидропиримидин.
К раствору 1,5 г дигидрохлорида ы-метил-2-фенил-1,3-пропандйамина 200 мл метанола добавляют сначала 0,68 г метилата натрия в небольшом рличестве метанола, а затем растврр 1,3 г 1,3-бис-(МетРксикарбония) S-метилизотиомрчевины в 200 мл метанрла. Эту смесь оставляют стоят .,Q ри комнатной телшературе в течение : 16 ч, кипятят с обратным холодильник ком 1 ч, а затем концентрируют до суха. Остаток растворяют в 50 мл : 3%-ной соляной кислрты и полученный аствор промывают . эфиром. - Затем пра-- дукт осаждают добавлением Hact&ieHHOго раствора бикарбоната натрия,
Твердое соединение ртфнльтровываиФ/.
промывают дистиллиррваннрй водЬй,: : сушат прд вакуумом и получают 0,99 г 6Q продукта с т.пл. 177-179С. После перекристаллизации из эфира прлуча- . т 1-метил-2-метоксикарбоншгамино5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидин с т.пл. IVe-lTT C.65
Аналогичным способом, используя вместо Ы-метил-2-фенил-1,3-пропандиамина другие К-метил-2-фенйл-1,3пропандиамины, прлучают следующие соединения формулы I: 1-метил-2-метоксикарбонилс1Мино-5(2-фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропйримидин;
1-мет ил-2-метоксикарбРниламино-5(З-фтррфенил) -1,4,5, б-тетрагидр6пиррмкдин;
2-метил-2-мётоксикарб6,ниламино-5(4-фторфенил)-1,4,5,б-твтрагидропиримидин;
2-метил-2-метоксикарбониламино-5т (2-хлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2 метоксикарбонй11гш«инр-5(3-хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин
1-метдп-2-метоксикарбрниламино-5(4-хлорфенил) ,4,5,6, -тетрагидропирийидин;
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(З-бромфенил)-1,4,5,б-тетргигидропиримидин;
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(б-йодфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-метоксикарбРниламино-5(2г-оксифенид) -1,4,5, б-тетрагидррпиримидин
1-мотил-2-метоксикарбониламино-5(2-метоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-мето1 сикарбониламино-5(3-мётоксифенил) -1,4,5 б-тетра гидропиримидин;
1-метил-2-метоксикарбонилёи«инр-5(4-метоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; -. 1-метйл-2-метрксикарбониламино-5{2-этоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропирймидин;
1-метил-2-метрксикарбониламинр-5(3-изрпропоксифенил)-1,4,5,6-тетрагиДропиримидин;
1-метил-2-метрксикарбРН1:ламинр-5(4-бензилРКСифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримйдин{
1-метил-2-метрксика.рбониламинр-5(4-трет-бутоксифенил) -1,4,5, б тётрагидропиримидиИ;
1-метил-2 метоксикарбониламинр-5{2-метилфенил) -1,4,5, бг-тетрагидрр-. римидин;
1-метил-2-метрксикарбРниламинр-5-« (3-мётилфенил)-1,4,5,б-тетрагидррпиримидин;
1-метил-2-метоксикарбРниламинр-5(4-метилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-мётил-2-метРксикарбрниламинр-5(2-этилфенил)-1,4,5,б-тётрагидррпиримидин; . .
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(3-пропилфенил)-1,4,5,б-тетрагндРОпиримидин;1-метил-2-метоксикарбониламино-5(4-бутилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;1гметйл-2-метоксикар6онилаМинр-5{2-мётилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагизд пдоимидин; 1-метил-2 метоксикарбониламйно-5(2-этилтиофенил)-1,4,5, б-те,трагидр пиримидин; 1-метил-2-метоксИкар6ониламино-5(4-бутилти фенил)-1,4,.5,6-тетрагид ропириглидин; 1-метйЛ-2 метоксикар6ониламин.о-5(4-метилтионилфенил)-1,4,5,б-тетра гидропиримидин; 1-метил-2-Метоксикар6ониламино-5(4-этилтионилфенял),4,5, б-тетра. гидропиримидин; ., 1-метш1г-2-метоксикарбониламино-5(2,4-трифторфенил)-1,4,5,6-тетрагидроииримидин;1-метил-2-мвтоксикарбоНиламино-5(2,б-дихлорфенил)-1,4,5,б- етрагид ропиримидин; 1-метил-2-метоксикарбониламино-5(3,5-ди6ромфенш1)-1,4,5,б-тетрагид ропиримидин; 1-мвтил-3-метоксикарбониламино-5(,4-дийодфенил)-1,4,5,б-тетрагщцр пиримидиН; 1 Метил-2-метоксикарбониламино-5(2,6-дйокеифенил)-1,4,5,б-тетрагий пйримидин; . 1 метил-2-метокеикар6ониламино-5(2,4-диметокси фенил) ,5.б-тётра ридропиримидин; 1 метил-2-карбониламино-5- (3 ,-5-дибутоксифенил)-1,4,5, б-тетрагидропиримидин;1-ме.тил-2 метоксикарбониламино-5(2,6-диметилфенил) -1,4,5,6-тетраги ропиримидин; 1 метил-2-метоксикар6ониламино-5(2, -дибутилфенил) -1,4,5, б-тетраги ропиримидин; 1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2 б-диметилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагидррпиримидин;1 1етил-2-мето1 с:икарбониламийо-5(2, 4т-димвтилтнонилфенил) -;1,4,5, б хетрарияропиримидинf . 1 метил-2-метоксикарбониламино-5{2,4-Яиэтилсуяьфовилфенил)-1,4,5.6 .тетрагвдропиримидня, Пример 7, 2-Амйно-4-фенил 1 4 5,б-тетрагидропиримидин. Раствор 1,32 г дигдцрохлорида 1-.фенил-1,3-пропандиамина- в неболь шом количестве воды подщелачивают избытком 30%-ной гидроокиси натрия и свободный диамин экстрагируют тр толуолом. Экстракты объединяю толуол удаляют вьшарнванйем и остаток растворяют в 250 мй метанола довавляют раствор 0,64 г брсощиаиа в метаноле, оставляют на л-5 при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют под йакуумом, маслянистый остаток растворяют в 25 мл изопропанола, продукт кристаллизуют и получают 0,59 г кристалло: в виде тонких игл, представляющих собой гидробромиД 2-а1Лино-4-фенил-1,4,5, б-тетрагидропирймидина, т.пл. 192-lS4c, АналогичнБМ способом, используя вместо фенил-1,3-пропандиамина соответствующий 1-{замещенный фенил)1,3-пропаидиамин, получают другие соединения формулы I: 2-амино-4-{2 хлорфенИл)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(3-хлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин; , 2-амино-4-(4-хлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин; .2-амино-4-(2-фторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(3-фторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(4-фторфенил)-1,4,5,6тетраридропиримидин; 2-амино-4-{2-бромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4,-(4-бромфенил)-1,4,5,6тетра.гидропи римидин; 2 амино-4- (2-йодфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(3-йодфенил)-1,4,5,6- тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(4-йодфенил),4,-5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(3,5-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(2,5-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(2,б-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин; . . 2-амино-4-{2,3-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;. 2-амино-4- (2,4-дифторфенил) -1,4,5,6--. тбтрагидропиримидин; 2-амино- 4- (г, ъ-дифторфенил) -1 ,,6тетрагидропиримидин;, 2-амино-4- (2,б-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4- (3,5-дифторфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4- (3, б дибромфенил) -1,4,5,6-i тетрагидропиримидин;- . 2-амино-4-(2,4-дибромфенШ1)-1,4,5,6тетрагидропиримидин; . 2-амино-4-(3,5-дибромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4-(3,5-дибромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-;амино-4- (2,6-дийодфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;, 2-амино-4-(2-трифторметилфенил)-1,4, 5,б-тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(3-метоксифенил)-1,4,5, тетрагидропиримидин, дигидрохлори с т.пл. 189-191 С; 2-аминО-4 (4-м.етоксифенил)-1,4,5, тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(2-этоксифенил)-1,4,5/6 тетрагидропиримидин; 2-амино-4- (-3-этоксифеиил) -1,4,5.,6 тет1- агидропиримидин; 2-амино-4-(4-этоксифенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин; 2-С1МИНО-4-(2-пропоксифенил) -1,4,5 тетрагидропиримидин; 2-амино-4- (3-пропоксифенил) -1,4,5 тетрагидропиримидин; 2-амино-4- ,(4-прЬпоксиФенил) -1,4,5 тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(4-бутоксифенил)-1,4,5, тетрагидропиримядин; 2-аминО-4- (4-метилфвнил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4- (2- метилфенил) -1,4,5,6тетрагидрЬпиримидин;2-амино-4-(3-метилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин; . 12-амино-4-(3-этилфениЛ)-1,4,5,6тетрагидропиримидин2-амино-4-(4-этилфенил -1,4,5,6те.трагидропиримидин;, 2-амино-4-(2-этилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;2-амино-4- 2-изопропилфенйл}-1,4, 5,6-тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(З-изопропилфенил)-1,4, 5,6-тетрагидропиримидин; З-амино-4-(4-изопропилфенил)-1,4, 5,6-тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(2-трифторметилфенил) 1,4,5,б-тетрагидропи|эимидин; 2-амин6-4-(3-трифторметилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(4-трифторметилфенил)1,4,5,6 тетрагйдропиримидин; 2-амино-4-(2-метилтирфенш1)-1,4,5 тетрагидройиримидин; 2-амино-4-(4-метилтиафенял)-1, тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(2-этилтиофенил-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;-f 2-амино-4-(4-этилтиофенил)-1,4,5, тетрагидропиримидин; . 2-амино-4-{2-бутилтиофенйл)-1,4,5 тетрагидропиримидин; 2-амино-4- (З-бутилтиофенйл) Г 4, 5 тетр гидродиримичин; 2-iaj HHo-4- (4-метилтионилфенид) ; 1,4,5/ 6- тетра,гидропиримидйн; .; 2-амино-4-(4-Этилсульфрнклфенил-):1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(2/4-диметоксйфенил)-1, 5,6-тетрагндропиримидин; f--.- - -- .. . . , . 27амино-4-(2,6-диэтоксифёнил)-1,4 5 6-тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(3 5-диэтклтиофенил).1,4,5/6-тетрагидропиримидин; 2-амино-4-(2f6-диметллтионилфения J. ,4/5 /6-тетрагидропиримидин; 2-амино 4-(2,6-диметилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; П р и м е р 8, 2-Алкилкарбониламино-4-фенил-1,4,5,6-тетрагидррпиримидинУ. Ансшогично примеру 3, используя вместо 2-амино-5-фенил-1/4/5,6-тетрагидропирймидина 2-амино-4-фёнил1,4/5,€-тетрагидропиримидин, получают соответствующий 2-ацетамидо 4фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин. Аналоги но, используя вместо тетраацетгилгликолурида тетрапропиг|; онилгликолурил или тетрабутириДгликолурил, долЗт айт другие амиды формулы I 2-пропионамидо-4-фенил1/4/5,6-тетрагидропиримидин, 2 бутирамидо-4-фенил-1 / 4 / 5 / б- тетрагидро-.пиримидин.. при м е р 9. 2-АлкоксикарбрнйЛ амино-4-фенил-1,4/5/6-тетрагидропиримндйны. ; i 2-И1етоксикарбониламино-4- (4-фторфенил) -1,4,5,6-.тетрагидррпиримидин. Раствор 0,93 г. 1- (4-фторфенил) (1,3-п }опандиамина и 1,2 г 1/3-бис|метоксикарбРншт) -Б-метилизртибмо.чевины в зов MJ1 метанола кипятят с .обратным холрдильникс в течение 2 ч/ затем конц1ентрируют до и получают 1,02 г кристаллов продукта р т.пл. 209-214 с. После пере1сристаллизации этого продукта из 75 мл метанола получают 0/8 г 2-мeтoкcикapбoнилaминo-4- 4-фторфенил) 1,4/5/6-тетрагидррпиримиДина с т.пл. 211-212 с. ОбрабрткРй этэчолом/ срдержащим Упористый водород/ получают гидрохлорид с т.пЛ. 16б-168 с. Анаяог чно получают другие соединения-формулы I : 2-метРкРикарбониламино-4-фения- 1 г , 5/6-7тетрагидропирИмидин/,т.лЛ.186- : -. .:,, :/ ,„ , , ,. : - , , , . 2-метоксикарбониламино-4-(2-хлорфеНИЛ)-1,4/5/6-тетрагидрогиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(3-хлорфенил)-1,4/5/б-теТрагидропиримйдин; 2-метоксикарбониламйно-4-(4-хлорфенил)-1,4/5,6- етрагидррпиримидин; 2-метоксикарбрниламйно-4-(2-фторфенил)-1,4,5/ё-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбрнила мино-4- (3 -фтор- . фенил)-1,4,5/6-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбовйламино-4-|2-бромфенйл) -1,4/5 / 6-тетрагидропиримид;ин; 2-метР1 ;сйКДрбрниламино-4т- (3-бромФенил) -1 -f 4 / 5 / 6-тетрагидропирнмидин; 2-метоксикарбониламино-4-(4-бромфенил)-1/4,5/6-теТрагидропйримидин; . 2-метоксйкарбониламино-4-(2-йодфенил) -1 /4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарб6ниламино-4-(3-й6дфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(4-йодфенил)-1/4,5/6-тетрагидропиримидин; 2-метоксикар6ониламино-4-(2,4-дихлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-метоксикарбониламйно--4- (3,5-дихлор фенил),б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикар6ониламино-4-(2,5-дихлор фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метокснкарбониламйно-4-{2,б-дихлор фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино 4-(2,3-дифтор фенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин; 2 метоксикарбониламино-4-(2,4-дифтор фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино 4-(2,5-дифтор фенид)-1,4,5, б-тётрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(2,б-дифтор фенил)-1,4,5,6гтетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(3,5-дифтор фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикар6онш1амино-4-(3,б-дибром фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метокси.карбониламино-4- (2,4-дибром фенил)-1,4,5,б-тетрагидропйримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(3,5-дибром фе НИЛ)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(2,4-дийодфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метокСикарбониламино-4- (2, б-дийодфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикар6онилг1Мино-4-(2-метокси.фенил)-1/4,5 б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-:4-(4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидрогшримидин; 2-метоксикарбониламино-4-.(2-этоксифенил)-1,4,5 ,б-тетрагидрот1иримидин; 2-метоксикарбойиламино-4- (-этоксифеиил) -1,, б-тетрагвдропирймидин; 2-метоксикарбонилс1минр-4-С4-этоксифенил)-Л, 4,5.,€-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(2-пропоксйфенил)-1,4,5,б-тетрагидропйримиДин 2-ме токсйка|)бониламино-4 - (3-пропокси фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримццин; 2-метоксикарбониламино-4-(4-пропокси фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(4-бутокси)енил)-1,4,5,б-тетраг1адропи1 имидий; 2-м;етоксикарбониламино-4-{2-мётилфенил)-1,4,5,б-тбтрагидропиримидин) 2-метоксикар6онидамийо-4-СЗ-метилфенил)-1,4,5,б-тетрагвдропиримидин; 2-метоксикарбоняламино-4- (4-метилфе НИЛ),5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 198-200C; 2-метоксикарбониламинд-4- (2-Этилфе-; нил)-1,4,5, б-татрагчдропир имидин ; 2-метоксикарбониламино-4-(3-этилфёнил),5,б-хетрагидропирш«един; 2-метоксикарбониламино-4-{4 этияфе НИЛ),5,6-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4- (2- изопропилфенил)-1 f 4,5 f 6- тетрагидропирими дин;2-метоксикарбониламино-4-(З-изояропилфенил) ,5, б-тетрагидропирймидин;2-метоксикарбониламино-4-(4-изопропилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;. 2-метоксикарбониламино-4-(2-трифтор метилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 195- L7C; 2-метоксикарбониламино-4-(3-трифторметилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;2-метоксикарбониламино-4-(4-трифторметилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропйриМидин;2-метоксзикарбонш1амино-4- (2-метилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагиДропиримидин;2-метоксикарбониламино-4-(4-метилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;, 2-метоксикарбониламино-4-(2-этилтйОфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламино-4-(4-этилтиофенил) r-i, 4у 5, б-тетрагидропирймидин; 2-метоксикарбониламино-4-(2-бутилтиофёнил)-1,4,5,6-тетрагидропирймццйн; 2-метоксикарбонйламино-4-(3-бутилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метоксикарбониламйно-4-(4-метилтионилфенил) -.1,4,5, б-тетрагидропиримидин ; 2-метоксикарбониламино-4-. {4-этйлеульфонил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин; 2-метЬксикарбониламино-4-(2,4-диметоксифенйл)-1,4,5,б-тетрагйдропирймйдин; . 2-метоксикарбониламино-4-(2,б-дйэтоксифенил)-1,4,5,б-тетрагйдропиримидин;2-метоксикарбониламино-4-(3,5-диэтилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагйдропиримидин;2-метоксйкарбониламино-4-(2,б-диметилтионйлфенил)-1,,б-тётрагйдропиримидин;2-Метоксикарбониламино-4-{2,б-диметйлсульфонилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримйдин и т.п. Аналогично, используя вместо 1(4-фторфенил)-1,3-пропандиамина.подходящий 1-фенил-1,3-пропандиамин, а вместо бис-1,3- (метоксикарбонил) -Sметилнзбтяомочевйны другую бис-1,3(алкоксикарбонил)-З-метилизотиомочевину или моно-1-алкокс:икарбонил-8метилизотирмочёвйну, такую как 1этоксикарбонил-S -метйлизотиомочёвн-. на, 1-пропоксйкарбонйл-8 метилйзотйомочевина или 1-бутоксикарбонил8-мётш1изотиомочевина, получают следующие 2-ала{рксикарбонилаш но-4фенил-1,4,5,б-тетрастедропиримидины: 2-этоксикарбонйламйно-4-фенил-1,4, 5, б-гтётрагидропйримидин, 2-изопропоксй«арбонйламино-4-фенил-1,4,5,6тётрагидроп -фиМидин, 2-н -пропрксикарб6ниламино-4-фенил-1,4,5,6 -тет- рагидропирим1един, т.пл. 134-137®С, 2-Н-бутоксйкарбониламино-4-фенш11,4,5 ,.б-тетрагидропиримидин, 2 пропоксикарбони.ламино-4- (3-бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, 2-изопропоксикар5ониламино-ч-(2,6дихлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
Примерю. Прибавляют двукратное .стехиометрическое количество 3%-ного раствора хлористого водорода в метаноле к раствору 1,О г 2-амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропрримидина в 20 мл метанола. Затем добавляют диэтиловый эфир до тех пор, пока не закончится осанодение. Выпавший продукт отфильтровыт вают, промывают эфиром, сушат на воздухе и перекристаллизовывают, Прлучают гидрохлорид 2-амино-5-фенил-1 ,-4,5, б-тетр идропиримидина с т.пл. 193-196°-С.
Аналогично получают следующие соединения: сульфат 2-амино-5-феНИЛ-1-; 4, 5, б-тетрагидропиримидина,. т.пл. 264-2б7С; сульфат 1-метил-2амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. 254-257С; гидрохлорид 2-метоксикарбониламино-5-(4фторфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. 179-132С; гидробромид 2-амино-4-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. l92-194c; гидрохлорид 2-метоксикарбониламйно-4-(4фторфенил)-1,4,5,б-тетрагидропирими дина, т.пл. 1бб-1б8С; гидрохлорид 2--метоксикарбониламино-5-(2,4-дихлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. 209-210°С.
I . . Пример 11. Суспендируют .1,0 г гидрохлорида 2-метоксикарбониламиио-5- (3-метоксифенил) -1,4,5, б тетрагидропиримидина в 50 мл эфира и смешивают с двукратным стехиометрическим избытком разбавленного йодного раствора карбоната калия.до полного растворения соли. Затем отделяют органический слой, двавды. промывают его водой, сушат сульфаТОМ магния и выпаривают. Получают 1,0 г 2-мётоксикарбониламино-5-(3метоксифенил) -1,4,5, б-тетрагидропиримидина в виде основания т.пл.218221 С.
. Подобным образом получают следующие соединения:
2-ацетамидо-5-фенил-1,4,5,б-тетрагиропиримиднн, т.пл. 24б-249 С7 2-метоксикарбониламино-5-фенил-1,4 5,б-тетрагидропиримидинf т.пл. 333ззе с; ,
2-метЬксикарбониламино-5-.{2-хлорфе,;нил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, .пд. 353-357 С;
2-мето|{Сика,рбониламино-5-(4-фтс рфенйл) -:1,4 f 5, б-тетрагидропиримидин, .т.пл. 179-182С;
2-метоксикарбониламино-5-(З-бромфенил) -1,4,5, б-тетраги; ропиримидин, т.пл.213-215 С;
2-метоксикарб6ниламино-5- (2,6-ди-г хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 231-234С; 2-метоксикарбониламино-5-(4-изопропилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-этоксикарбониламино-5-фенил-1,4, 5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 338343°С;12-изопропоксиоксикарбониламино-50 фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 335-342 С;
2-н-проп6ксикарбониламинр-5-(3-бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропйрймидин, т.пл. 205-20б«С;
5 2-изопропоксикарбониламино-5-(2,6дихлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 199-201 с; . 1-метил-2-метоксикарбонш1амино-5фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин,
0 т.пл. 176-177°С;
2-Метоксикарбониламино-4-(4-фторфени 1) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 211-212 ; 2-метоксикарбониламино-2-(4-метил5 фенил/-1/4,5,6-тетрагидропирямидин, т.пл. 198-200с;
2-н-пропоксикарбониламино-4-фенил.1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т, пл. 134-137°С.
Пример 12. Снятие гипотёр30мического состояния у мышей, вызываемого резерпином.
Используют мышей-самцов весом 18-24 г (из Швейдарско-Вебстерского
института исследования рака). Мы.шей, выдержанных в вольере не менее 5 дней, помещают в плексигласовые клетки размером 17 к 20 см с саницеловой подстилкой. Пяти группам из
шести, кагдая из которых состоит из 10 мышей, внутрибрю1 1инно вводят резерпин в количестве 5 мг/кг. Резерпин (10 мг) растворяют в, смеси 0,06 мл ледяной уксусной кислоты и
20 мл ведал. Шестую группу не подвергают такому введению (кслтрольная группа). Через два часа мышам вводят либо воду, либо испытуемое соединение в различных дозах. Группе, .
предварительно не обработанной резерпином, также вводят воду. Испыту
-емые соединения вводят орально, в
логарифмически нарастающих дозах.,
Через 1 ч после орального введеиия температуру тела 8 мышей из кайодой группы измеряют с помощью телетермометрической ячейки фирмы Yellow Springs, повторныеизме- . рения температуры тела проводят че- , рез 2,3 и 4 ч после приема лекарства.
Процент снятия гипотермического ;Состояния, вызванного резерпином (процент восстановления), определяют согласно формуле
Прэцёнт восстановления . ЛекарствоX - Резерпин х
мое снятие гипотермического состояния, вызванного резерпином, исполь
л Jl 1 (так же, какв табл. 2 rf и др.,имвют отношение к формуле I, а зам1. к тому по- 65 ложенйю гвтрагндропиримидинового кольца, в котором произведен® заметение.
Пример 13. Антиконвульсантная активность (испытание на максимальный электрошок),
Определение проводят дли оценки антиконвульсантной активности соединений, получаемых по предлагаемому способу.
Для этих экспериментов используют группы по 10 мышей-самцов линии Hilitop ICR. За 15 мин до испытания, внутрибрюшинно вводят испытуемое вещество или растворитель. Через соответствующее время мышей подвергают
П р и м е р 14. Испытание релаксантов скелетной мускулатуры, обладающих центральным действием - получение язычно-нижечелюстного рефлекса у кошки.
Это испытание используют для оценки активности соединений в качестве релаксантов скелетной мускулатуры центрального действия.
Беспородных кошек весом 2-5 кг анестезируют внутрибрюшинно люминалнатрием (180 мг/кг); Анестезировайную кошку помещают в стереотаКсический держатель головы, бреют и вводят канюли в бедренную вену и артерию. Канюлю из бедренной артерий присоединяют к датчику Statham Model Р-23 АС для контроля кровяного давления.. Бедренную вену используют для введения лекарств.
Кошку помещают в распростертой позе и с двух сторон на основание языка накладывают два электрода, представляющих собой припаянные к проводам спиральные зажимы. Эти прб
трансконеальному электрошоку, вызываемому электростимулятором. Шок (50 мА, 0,2 с)вызывает три типа припадков: тоническое распрямление,.тоническое сгибание и клонический припадок. В качестве конечной точки используют антагонизм к контрактуре тонического разгибателя. Для определения ЭД 50 используют количественные данные, сгжмированные из нескольких доз испытуемого соединения. Полученные результаты представлены в табл. 2. .
Таблица2
вода затем присоединяют к стимулятору Grass S 8. Датчик Grass FT-03 помещают под нижней челюстью. Другой датчик диаметром 4 см наклады5вают на нижнкно челюсть. Этот датчик передает движения нижней челюсти на верхний датчик. Сигналы с датчика записывают на полиграфе фирмы Бзкман,.
0
Стимулятор устанавливают на выдачу единичных пульсаций длительностью 2,5 МО. Проводят определение напряжения, необходимого для получения максимсшьного ответа. После
5 этого стимулятор устанавливают на 1 В выше , чем это максимальное напряжение. При определении сверхмаксимального порога язык стимулируют каждые 10 с. Когда ответная реакция
0 определяется как постоянная, внутг ривенно вводят раствор испытуемого соединения в логагифмически нарастающих дозах. Каждой кошке вводят несколько доз одного и того же испытуемого соединения. Дозы всегда
5
ваодят в порядке нарастания. Перед тем; каи: вводить следующую дозу, выжндаип восстановление после преды дущей дозы.
Для определения активности лекарства, используют процент сниженйЯ: рефлекса открывания нижней
При мер 15. Испытание релаксантоё скелетной мускулатуры, обладающих центральным действием. Сопротивление вызываемой этоннтазеном ригидности у крыс.
Это испытание основано на сопротивление ригидности,.вызываемой фармакологическим средством - этонитазеиом.
Крыс предварительно обрабатывают испытуемым соединением, а затем вво
Средняя оценка для физиологического раствораСредняя оценка для физиологического -Индивидуальная оценка
раствора
, имеющие 60% снижения или бо пьшвг расолатриваются как демонстрирукякяе сопротивляемость, и для каждого испытуемого соеданеП р и м е р Д.6. Для исследования используют б групп млоей-самцов (ICR- imonsen) по 5 МЕЯлей в группе. 2 Метоксикар01ониламино-5-фенил-1,4, 5,6-тетрагидропиримидин в виде малеатиой соли вводят внут-рнбрюшинно в
челюсти. Проводят сравнительные оценки относительного блокирования рефлекса, крутизны ответной кривой и сердечно-сосудистых изменений и определяют ЭД,.
Результаты для соответствукнцих соединений представлены в табл. 3.
ТаблицаЗ
дят подкожно этонитазенГ0 1)Г25 мг/кг; Через5,10 и 15 мин после введения этонитазена их оценивают на ригидность туловища оценки 0-3) и задних конечностей (оценки 0-2). Добавляют оценки для контрольной группы и определяют среднюю оценку для жи- вотных, которым вводят физиологический раствор. Для определения процента снижения ригидности используют сумму индивидуальных для крыс.
X 100
НИН таким образом выводятся количественшле данные для расче- та ЭД. ....
Результаты представлены в табл.4.
виде водного раствора (0,2% вес/объем и наблюдают Поведение через 2 ч после введения лекарства.
Наблюдаемое влияние на поведение выражается в снижении двигательной активности, утрате произвольного контроли движений, уси.пенном пучеглазии, вздыбливании волос, одышке (увеличение глубины и уменьшение Частоты дыхания) , слезоточиврм подергивании, Умеренных клонйческих конвульсиях и гибели. Действие .начинается менее, чем через 5 мин после введения лекарства; пик активности наступает через lO-lS мин после введения. Выжившие животные внешне приходят в нормальное состояние через 90-120 ми после :ввёденй.я лекарства. Смерть HjaО,1гупает в результате потери дыхания. Щ(0, рассчитанная по методу Литчфилда- §Ш1коксона равна26,5 мг/кг (25V6- 28 t).;
Результаты приведены в табл. 5.
Таблицаб
Другие предлагаемые соединения обладают сходной токсичностью.
