0,5-2 моль соединения II к 1 моль соединений III или IY в щелочных или слабо-кислых условиях в присутствии инертного растворителя при 10-100 С или при использовании соединения Y или YI при 0-150°С при рН 2-8, с выделением целевого продукта в виде основания, соли или оптически активного изомера.
Пример 1. 50 мл изопропанола и 2,15 г метоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 5,02 г двухлористоводородной соли р -амино- / - (4-изопропилфенил)-этиламина в 25 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор, содержащий 4,12 г смеси 1-монои 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метйлиэотиомочевины в 50 мл хлороформа,. затем смесьперемешивают в течение 2 нед. при комнатной температуре. Потом смесь упаривают почти досуха и твердый остаток энергично размешивают с водой, фильтруют и перемешивают с 25 мл водного 1 и. раствора соляной кислоты в те.чение 1 ч. Полученную смесь промывают этиловым эфиром, затем обрабатывают водным раствором карбоната натрия и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество перемешивают с дистиллированной водой, снова фильтруют и промывают таким же способом еще три раза, затем сушат в течение 10-15 ч при комнатной температуре и получают 4,94 г сырого продукта, т.пл. 212-215°С. Далее сырой продукт очищают перекристаллизацией из изопропанола и получают 3,29 г 4,5-ДИГИДРО-4-(4-изопропилфенил)-2-метоксикарбониламино-имидазола, т.пл. 213-215 С. Аналогично, но с применением в качестве исходных веществ замещенного фенил- или незамещенного фенил; - jb-амино-этиламина вместо Jb -амино- Ji - (4-изопропилфенил) -этиламина получают соответственно следующие соединения:
4,5-дигидро-2-метоксикарбониламин-4-фенилимидазол, т.пл. 209-210С;
4,5-дигидро-2-метоксикарбониламин-4-(4-метилфенил)-имидазол, т.пл. 20207С;
4,5-дигидpo-2-мeтoкcикapбoнилaми -4-(2-метилфенил)-имидазол,т.пл.218- 219С;
4,5-дигидро-2-мётоксикарбониламин-4-{3-метилфенил)-имидазол, т.пл. 182-183,
4,5-дигидро-2-метоксикарбониламин-4-(4-гексилфенил)-имидазол, т.пл. 188-189С.
По описанному способу, но с применением вместо смеси 1 моно- и 1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевинь смеси 1-моно и 1, 3-бис (этоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины получены соответствующие. 2-этоксикарбониламино-(например, 4,5-дигидро-2-этоксикарбониламино-4-(4-изопропилфенил) -имидазол, т.пл. 200202°С).
Пример 2. 50 мл изопропанола и 1,8 г метоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 406 г двухлористоводородной соли в 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем к ней добавляют расвор, содержащий 3,4 г смеси 1-монои 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизомочеви-ны в 50 мл хлороформа и перемешивают в течение 2 нед. при кнатной температуре . Затем смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 50 мл 1 н. соляной кислоты. Кислотный раствор промывают этиловым рфиром, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и осадок отделяют фильтрованием. Отделенное твердое вещество перемешивают затем с дистиллированной водой, фильтруют и промывают таким образом еще,три раза, затем сушат в течение 10-15 ч при 55с и получают 3,3 г сырого продукта, т.пл. 172-175 с. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила и получают 2,5 г 4,5-ДИГИДРО-4-(3-ме оксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола, т.пл. 176-177С.
Аналогично, но с применением в качестве исходных веществ соответствующих замещенных фенил- или/И замещенных фенил-Р -амино-этиламина вместо) -амино- р (3-метоксифенил) -этиламина,получены соответственно следующие соединения:
4,5-ДИГЙДРО-4-(2-этоксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазол, т.пл. 209-211 С;
4,5-ДИГИДРО-4-(5-гидроксифенил)-2-метоксикарбониламинимидазол, т.пл, 198-199°С.
Аналогично, но с применением вместо смеси 1-моно и 1,3-бис(метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины соответствующих смесей 1-моно- и 1,3-бис(алкоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины получены соответствующие 2-этоксикарбониламино-,2-изопропоксикарбониламино- и 2-н-пентоксикарбониламинопроизводные каждого из указанных выше соединений.
Азотнокислую соль (HNOj) 4,5-ди7 ,гидро-2-метоксикарбониламино-4-(3-метоксифенил)-имидазола (т.пл. 110- ) получают путем растворения 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино- -4-(3-метоксифенил)-имидазола в нескольких миллилитрах этанола и эквимолярном количестве 70%-ного водного раствора азотной кислоты. Затем азотнокислую соль кристаллизуют путем добавления этилового эфира до слабого помутнения раствора. Аналогично получают соответственно азотнокислые соли каждого из указанных выше продуктов. 5 Пример 3. 5,0 г двухлористо водородной соли Р -амино-) - { 3-фторфенил)-этиламина растворяют в 40 мп воды, затем фильтруют для удаления нерастворимых примесей и доводят объем до 150 МП путем добавления изопропанола. Затем добавляют 2,4 г метоксида натрия и полученную смесь перемешивают, в течение 5 мин. Потом добавляют 4,5 г смеси 1-моно- и 1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 75 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают в течение 12 сут при комнатной температуре, а затем упаривают.почти досуха. Полученный остаток перемешивают с водой и отделяют фильтрованием, растворяют в 70 мл 2%-ного водного раствора соляной кислоты, промывают этиловым эфиром и бензолом и фильтруют. Затем фильтрат обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия полученный осадок отделяют, промывают дважды водой, сушат в вакууме и получают 3,4 г сырого продукта, т.пл. 202-204 0. Сырой продукт повторно кристаллизуют из ацетонитрила и получают 2,3 г 4,5-дигидро-4-(3-фторфенил)-2-метоксикарбониламйноимидазола, т.пл. 20б-207 С.. Аналогично, но с применением в ка честве исходного вещества соответствующего Jb -(замещенный фенил)-/ -аминоэтиламина вместо i -амино- -(3-фторфенил)-этиламина получают со ответственно следующие соединения: 4,5-ДИГИДРО-4-(2-фторфенил)-2-мет оксикарбониламиноимидазол,т.пл. 203- , хлористоводородная соль, Топл. 144-146 С; 4-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-2-мет оксикарбониламиноимидазол,т.пл. 203- 204 с, хлористоводородная соль, т.пл. 160-162С; 4-(4-хлорфенил)-4,5-ДИГИДРО-2-метоксикарбониламиноимидазол, т.пл. 220-222 0; 4,5-дигидро-2-метоксикарбонилами но-4-(4-трифторметилфенил)-имидазол т.пл. 229-230с. Бромистоводородная соль 4,5-дигид ро-4-(3-фторфенид)-2-метоксикарбониламиноимидазола (т.пл. 142-143с) получена путем обработки 4,5-дигидро-4-(3-фторфенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола приблизительно эквимолярным количеством концентрированной бромистоводородной кислоты в ацетоне. Добавляют толуол, удаляю все растворители Под давлением.и по лучают смолистый остаток, который затем нагревают с обратным холодиль ником в присутствии этилового эфира в течение 6 ч и получают продукт - затвердев1иую бромистоводородную сол Пример 4. 9,б г двухлористо водородной соли 1 -амино-Jb - (3 , 4-метилендиоксифенил)-этиламина растворяют в 40 мл воды. 36 Полученный раствор перемешивают и к нему последовательно добавляют 150 мл изопропанола, 4,1 г метоксида натрия и затем 8 г смеси 1-моно- и 1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 100 мл хлороформа. Затем смесь перемешивают в течение 12 сут при комнатной температуре. После этого ее .упаривают под вакуумом и получают смолистый остаток, который затем неполностью растворяют в приблизительно 1 н. водном растворе соляной кислоты. Полученную смесь сначала фильтруют, затем промывают этиловым эфиром, нагревают с активным углем и снова фильтруют. Затем сырой продукт осаждают из фильтрата путем добавления водного раствора бикарбоната натрия. Осадок отделяют фильтрованием,перемешивают сдистиллированной водой, снова фильтруют и сушат под вакуумом и получают 2,37 г (т.пл. 212-215°С) 4,5-дигидро-2-мет оксикарбониламино-4-(3,4-метилендиоксифенил)-имидазол. Небольшой образец этого продукта перекристаллизовывают из изопропанола и получают очищенный продукт, т.пл. 214-216с. Пример 5. 50 мл изопропанола и 1,8 г метоксида натрия добавляют к раствору,содержащему 4 г двухлористоводородной соли/ -амино-уЗ - (2,3-диметилфенил)-этиламина в 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем добавляют раствор, содержащий 3,4 г смеси 1-моно- и 1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 50 мл хлороформа,и затем перемешивают в течение приблизительно 2 нед при комнатной температуре. Потом смеси упаривают почти досуха и энергично перемешивают с водой, фильтруют и перемешивают с 50 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты в течение 1 ч. Полученную смесь промывают этиловым эфиром, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и фильтруют. Отделенное твердое вещество перемешивают с дистиллированной водой, снова фильтруют и промывают таким же способом еще три раза, затем сушат в течение 10-15 ч при комнатной температуре, получают сырой продукт, который очищают перокристаллизацией из изопропанола и получают 4,5-дигидро-4-(2,3-диметилфенил)-2-метоксикарбониламиноимидазол. Аналогично, но с применением в качестве исходного вещества соответствующего двухзамещенного фенил- .Ь-ами-. ноэтиламина вместо Р -амино-/ - (2 , 3-диметилфенил)-этиламина получают соединение 4 , 5-ДИГИДРО-4- (2 , 5-диметиг,фенил) -2-метоксикарбониламин имидазол,. т.пл. 220-222°С. Пример 6. 50 мл изопропанола и 1,25 г метоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 3,0 г двухлористоводородной соли -амино- Jb -(3,5-диметоксифенил)-этиламина в ,7 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин, notOM к ней добавляют раствор, содержащий 2,6 г смеси 1-моно- и 1,3-бис(метоксикарбонш1)-S-метилиэотиомочевины в 40 мл хлороформа, и перемешивают в течение 2 нед при комнатной температуре. Затем смесь упаривают досуха и перемешивают в 100 мл водного 0,5 н раствора соляной кислоты в течение 1ч. Полученный раствор п15бмывают этиловым эфиром, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и отфильтровывают. Отделенное твердое вещество перемешивают с дистиллированной водой, снова отфильтровывают, .затем сушат в течение 10-15 ч при и получают 1,68. г сырого продукта, т.пл. 200-201°С. Сырой про дукт очищают перекристаллизацией из 20JD мл бензола, получают 1,14 г 4,5-дигидро-4-(3,5-диметоксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола, т.пл. 202-203°С. - - , .- .: Аналогично, но с применением в ка честве исходного вещества соответствующего замещенного фениЛ- или нёзамещенных фенил- | -аминоэтиламина вместо р -амино- - (3,5-диметоксифе нил)-этиламйна Получают 4,5-дигидро-4-(3,4-дигидроксифенил)-2-метоксикарбониламинимидазол, хлористоводородная соль, т.пл. 178-179 С. 2 г двухлористоводородной соли fi -амино- 1 - (3, 4-дифторфенил) -этиламин растворяют в 10 мл воды, затем фильт руют для отделения нерастворимых при месей и доводят объем до 40 мл путем прибавления изопропанола. затем добавляют 0,9 г метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в течени 5 мин. После этого добавляют 3,4 г смеси 1-моно- и 1,3(бис-метоксикарбо нил)-S-метилизотиомочевины в 35 мл хлороформа и полученную смесь переме шивают в течение 12 сут при комнатной температуре, а затем упаривают почти досуха. Полученный остаток перёмёшиВаТот с водой и отделяют фильт р ванием, растворяют в 30 мл 2%-ного водного раствора соляной кислоты, промывают этиловым Эфиром и бензолом и фильтруют. Отделенное твердое веще ство обрабатывают затем насьлцёнйымводным раствором бикарбоната натрия, фильтруют, промывают дважды водой, сушат в вакууме и получают сырой про дукт, который затем перекристаллизовь1вают из метанола, получают 4,5-дигидро-4-(3,4-дифторфенил)-2-меТоксикарбониламиноимидазола. Аналогично, но с применением исходного вещества соответствующего j -(двухзамещенныйфенил)-р-аминоэтила ина вместо ./ - амино- - (3, 4-дифторфенил)-этилa iинa получают 4,5-дигидро-4-(2,5-дйфторфенил)-2-метоксикарбониламийоимидазол, т.пл. 207-208 С. 3 Пример В. 4,5 двухлористородородной соли jb -амино-Jb-(3, 4-дихлорфенил)-зтиламина растворяют в 20 мл воды, затем фильтруют для отделения нерастворимых примесей и доводят объем до 100 мл путем добавления изопропанола. Затем добавляют 1,7 г метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. После Этого добавляют 3,2 г 1-монои 1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 80 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают в течение 12 сут, после чего упаривают почти досуха. Полученный остаток перемешивают с водой и отделяют фильтрованием, раство эяют в 200 мл 2%-ного водного раствора соляной кислоты, затем промывают этило.вым эфиром и бензолом и фильтруют. Отделенное твердое вещество обрабатывают затем насыщенным водным раствором бикарбоната натри.я, фильтруют, промывают дважды водой, сушат в вакууме, получают сырой продукт, который перекристаллизовы- , вают из метанола, и получают 4,5-дигидро-4-(3,4-дихлорфенил)-2-метоксикарбониламиноимидазол. Аналогично, но с применением в качестве исходного вещества соответствующего |) - {4-замещенный фенил)-Ji -аминоэтиламина вместо Jb -амино-Jb -(3,4-дихлорфенил)-этиламина получают 4, 5-ДИГИДРО-4- (2,6-дихлорфенил) -2-метоксикарбониламиноимидазол, т.пл. 230-231С. Пример 9. Смесь 2,5 г сульфата 5-метил-2-тиоизомочевины, 4 г изобутилового хлорформиата и 8 мл воды перемешивают в ледяной бане. К этой смеси добавляют 5,5 мл 20%-ного водного раствора гидроксида натрия в три приема и продолжают перемешивание в течение 2 ч, после чего смесь экстрагируют 30 мл хлороформа. Полученный хлороформный экстракт добавляют к перемешиваемой смеси 3 г двухлористоНбдородного } -амино- -фенилэтиламина и 12 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия в 30 мл изопропанола. Через 10 сут смесь выпаривают в вакууме досуха, а остаток перемешивают со 100 мл 0,5 н. соляной кислоты в течение 20 мин. Полученный раствор четыре раза промывает этиловым эфиром и два раза - толуолом. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и выпадающий осадок отделяют, перемешивают с дистил лированной водой, снова фильтруют и сушат в вакууме при 55°С, получают 1,84 г сырого 2 -изрбутоксикарбониламино-4,5-дигидро-4-фенйлимидазоj т.пл. 184-l87c. После перекристаллизации из 20 мл бензола получают 1,5 г чистого продукта,т.пл. 192193С. Аналогично, но с применением в лачестве исходных веществ соответ9ствующих алкилхлорформиата и двухлористоводородного i) -:амино- -фемил (или замещенный фенил)-этиламина, соответственно получены следующие соединения: 2-этоксикар6ониламин-4,5-дигидро-4-фенилимидазол, т.пл. 210-211°С; 2-этокеикарбониламин-4,5-дигидро-4-(4-изопропилфенил)-имидазол, т.пл. 200-201°С и 4,5-дигидро-2-гекс оксикарбониламин-4-(4-хлорфенил)-имидазол, т.пл. 201-203 С. Пример 10. 5,О г двухлорист водородной соли р -амино- -фенилэтиламина растворяют в 40 мл воды, затем фильтруют до отделения нерастворимых примесей и доводят до 150 глп путем добавления изопропанола.Затем добавляют 2,4 г метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в тече ние 5 мин.После этого добавляют 4,5 смеси моно- и 1,3-бис-(н-гексоксикарбонил)-Б-метиЛизотиомочевины в 75 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают в течение 12 сут при комнатной температуре, а затем упари вают почти досуха. Полученный осТаток перемешивают с водой и отделяют фильтрованием,растворяют в 70 мл 2%ного водного раствора соляной кислот промывают этиловым эфиром и бензолом и фильтруют. Отделенное твердое в-ёщё ство обрабатывают затем насыщенным водкым раствором бикарбоната натрия фильтруют, промывают дважды водой, сушат в вакууме и получают сырой 2-н-гексоксикарбониламино-4-фенилим азол, который затем очищают перекристаллизацией из метанола. Аналогично, но с применением в ка .честве исходных веществ jb -амино-Jh -фенилзтиламина и соответствующего jP-амино- -(замещенный фенил)-этилами :На соответственно получены соответствующие 2-н-гексоксикарбонйлаМи производные каждого из свободных оснований, полученных в примерах 1-8. Пример 11. Хлористоводородн .соль 4,5-дигидро-2-метрксикарбониламино-4-фенилимидазола (т.пл. 168°С получена путем растворения соответс вующего свободного основания (то ес 4,5-дигидро-2-метоксикарбонилаМИно-4-фенилимидазола) в 0,5 н. соляной кислоте и удаления большей части вод при пониженном давлении. Оставшуюся воду удаляют, путем добавления изопро панола и толуола с последующим удалением растворителей при пониженном давлении. Полученная твердая хлорис водородная соль может быть перекрис таллизована ИЗ изопропанола. Аналогично получены хлористоводородные с ли каждого из приведенных выше продуктов. П р и м е р 12. Данный пример иллюстрирует получение чистых (+) о тических изомеров согласно изобретению. В соответствии с данным прим 310 ром по способу, описанному в примере 1, исходя из 2,0 г ( + ) f -амино- 1 -фенилэтиламина, получают 1,98 г (+) 4,5-дигидро-2-метоксикарбонилаш5н6- -4-фенилимидазола, т.пл. 219-220°С д +50,7° (С: 0,5% в диметилсульфоксиде). 2,8 г 1 -амино-ji - (3,4-дибензилоксифенил) этиламина растворяют в 50 мл этанола и 2 мл воды. Полученный раствор соединяют с раствором 1,7 г смеси 1-моно- и 1,3-бис-(метоксикарбонил) -3-1 етилизотиомо евины в 25 мл хлороформа, оставляют на 8 сут и затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают 100 мл 0,5 н. соляной кислоты и полученную суспензию энергично перемешивают в присутствии этилового эфира. Перемешивание прекращают и эфирный слой удаляют декантацией. Эту процедуру повторяют четыре раза, затем оставшуюся водную суспензию обрабатывают избытком насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный продукт, 4,5-дигидро-4-(3,4-дибензилоксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазолин, экстрагируют хлороформом, хлороформ удаляют и оставшийся продукт очищают перекристаллизацией из бензолй, получают 1,25 г,т.пл. 189-191 0. После обработки полученного свободного основания 10 мл раствора этанола, содержащего 400 мг хлористого водорода, а затем 200 мл эфИ1ра получают 1,27 г хлористоводородной соли-, т.пл. 136-140°С. Образец 1,2 г хлористоводородной соли 1,5-дигидpo-4- (3 , 4-дибензилоксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола обрабатывают, в соответствии с обычной методикой гидрогенолиза с применением 500 г катализатора палладия на угле в 50 мл этанола и газообразного водорода При атмосферном давлении и получают 600 мг хлористоводородной соли 4,5-дигидро-4-(3,4-дигидроксифенил)-метоксикарбониламиноимидазола, т.пл. 178 179°С. Пример 14. Берут в качестве исходного вещества 2,1 г (-) )-aминo- -фенилэтиламина и, следуя методике, описанной в примере 1, получают 2,09 г (-) 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4.гфенилимидазола, т.пл. 221223С; -51,6° (С: 0,5% в диметилсульфоксиде). Пример 15. 500 мг 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4-фенш1Имидазола и 265 г малёинЪвой кислоты нагревают с обратным холодильником с 50 мл метилецхлорида до тех пор, пока останутся тйЛько следи нерастворенного вещества. Раствор фильтруют и фильтрат,обрабатывают этиловымэфиром. Выпавшую в осадок соль малеиновой кислоты отделяют фильтрованием и сушат под вакуумом, получают 630 мг малеиновокислой соли 4 ,5-дигидро-2
