Способ получения производных пиридилаллиламина или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или их смеси цис- и транс-изомеров,или их индивидуальных изомеров Советский патент 1985 года по МПК C07D213/38 A61K31/4402 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридилаллиламина общей формулы

где X имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом соединения общей формулы эфиром и сушат над сульфатом магния После упаривания получают 0,16 г (66%) чистого продукта в виде смеси изомеров Z и 6 в соотношении 54:46 (согласно ЯМР). ( )-3-(4-хлорфенил)-Н,Ы-диметил З-(З-пиридил) -аллиламина.Смесь изомеров Z и три раза элюируют смесью этилацетата, метано ла и триэтиламина (21:4:1) на силикагельных плитках (0,2 мм; 20x20 см Содержащую изомер фракцию собираю и промывают смесью метанола с дихло метаном. После упаривания растворит ля получают масло, которое согласно данным УФ и ЯМР представляет -собой изомер Е . УФ (0,1 М HCt) :Ад,о|кс 218 и 235 нм (плечо). и ЯМР (СВСг) 8 ч/милл.: 2,22 (с, метил), 3,04 (д, аллил), 6,27 (т, винил), 7,0-7,6 (аромат,), 8,55 (дд, 6-пиридил) и 8,6 (м, 2-пиридш1 Аналогично примерам 1 и 2 получа следующие соединения. I. Оксалат 3-(4-хлорфенил)-Ы,Ыдиметил-З-(З-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл. 164-168 С. Выход 35%. II.Оксалат 3-(4-фторфенил)-Ы,Мдиметил-З-(З-пиридил)-аллиламина в ,виде изомеров EиZ (1:1) с т.пл. l5l-155°C. Выход 40%. III.Оксалат 3-(4-фторфенил)-К-. метил-З-(З-пиридил)-аллиламинав вид изомеров Ей Z (1:1) с т. пл. 196198°С. Выход 30%. IV.Оксалат 3-(2-бромфенил)-Ы,Ыдиметил-З-(З-пиридил)-аллиламина в виде изомера Б с т. пл, 148-149°С Выход 20%. V.Оксалат 3-(2-бромфенил)-Ы-метил-З-(З-пиридил)-аллиламина в виде изомера Е с т, пл, 200-202 С. Выход 20%. VI,Оксалат 3-(3-бромфенил)-Ыметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в ви де изомера Z с т, пл, 198-199 с. Вы ход 21%. VII,Оксалат 3-(2,4-дихлорфенил) N,N-диметил-З-(3-пиридил)-аллиламин в виде изомера Е с т,Ш1. 167-169°С. Выход 25%. VIII,Оксалат 3-(2,4-дтслорфенил N-метил-З-(3-пиридил)-аллиламина Е с т.пл. 203-205 С, в виде изомера Выход 25%. IX.Оксалат 3-(4-йодфенил)-К,Ыдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл. 170-173 С, Выход 25%. X.Оксалат 3-(3-xлopфeнил)-N,Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл. 171-174 С. Выход 32%, XI.Оксалат 3-(3-бромфенил)-Ы,Ндиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл, 162-163 С (из смеси этанола и изопропилового спирта). Выход 25%. XII.Малеат 3-(4-хлорфенил)-К,Ндиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл. 114-116 С. Выход 30%. XIII.3-(2-Бромфенил)-N-метил-З(З-пиридил)-аллиламин в виде смеси изомеров Ей Z (1:1). Выход 32%. Н ЯМР (СОСг): 1,90 (S, NH), 2,40 (д, СНз), 3,11 (д, Z-аллил), 3,42 (дБ-аллил) ,. ) , 5,91 (т, Е-винил) , 6,35 (т, Z-винил), 6,9-7,7 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,3-8,5 (м, 2,6-пиридш1). XIV.3-(2-Бромфенил)-Ы,Н-диметил3-(3-пиридил)-аллиламин в виде смеси изомеров Б и Z (1:1). Выход 26%, Н ЯМР (СОСг,): & 2,02 (д, СН), 2,84 (д, Z-аллил), 3,13 (д, Е -аллил), 5,93 (т, Е -винил), 6,33 (т, Z-винил), 7,0-7,7 (ароматический и 3,4пиридил), 8,3-8,5 (м, 2,6-пиридил), XV,3-(2,4-.Цихлорфенил)-Ы-метил-3(3-пиридиламин) в виде смеси изомеPOB Е и Z (1:1). 30%, Н ЯМР (СОСг ); S. 1,63 (S, NH), 2,40 (д, СН), 3,13 (д, Z-аллил), 3,43 (д,Е -аллил), 6,36 (т, Z-винил), 5,94 (т. Ё -винил), 7,0-7,6 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,38,6 (м, 2,6-пиридш1) , XVI.3-(2-Дихлорфенил)-Н,N-диметил-З- (З-пиридиламин) в виде смеси изомеров Ей Z (1:1). Выход 25%. Н ЯМР (COCl): S 2,23 (д, СН), 2,69 (д. Z-аллил),3,14 (д. Е -алил), 6,01 (т, Е -винил), 6,41 (т, Z-винил(, 7,0-7,6 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,4-8,6 (м, 2,6-пиридил) , Фармакологические опыты. Экспериментальным путем вызвать животных депрессию невозможно. ля определения подавляющей депресию активности новых соединений проводят исследования биохимическифармакологическими методами. Один из них сводится к определению умень шения поглощения С-5-окситриптами на ( С-5-НТ) в срезах мозга мыши после аппликации исследуемого соеди нения. , Торможение поглощения С-5-НТ in vivo и in vitro. Исследуемые соединения вводят внутрибрюшинно за полчаса до умерщвления животных. Средний мозг вынимают, режут и инкубируют в смеси, состоящей из 1x10 М С-5-НТ, 5,6 ммоль глюкозы, 5x10 М паргилина, 1,1 ммоль аскорбиновой кислоты и 1,3x10 натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в2 мл буфера Кребса - Гензелейта на 25 мг срезов мозга (рИ 7,4). Инкубируют 5 мин после 5-минутной предваритель ной инкубации. Затем добавляют указанные в таблице соединения. Срезы растворяют в солуэне (зарегистрированный товарный знак) и количество поглощаемьк радиоактивных аминов определяют жидкой сцинтилляцией, Дозу, дающую 50%-ное уменьшение активного поглощения (ЭДс-д ) G-5-HT, графически определяют по кривой доза - реакция. Активное поглощение определяют как часть радиоактивного поглощения, которая тормозится высокой концентрацией кокаина. При опытах in vitro срезы среднего, мозга мьщ1и предварительно инкубируют 5 мин в растворе исследуемого соединения и затем инкубируют описанным образом. В таблице показано торможение нейронального поглощения 5-окситриптамина в срезах мозга мыши. Как видно из таблицы, новые со- . единения проявляют более высокую антидепрессивную активность, чем .известное соединение А (3-(4-бромфенил)-Н, N-диметил-- 3-(3-пиридил)-аллиламин в виде изомера Е ).

Способ получения производных пиридилаллиламина общей формулы (I) где R - атом водорода, метил; X - атом хлора в положении 3, 4 или 2 и 4, атом брома в положении 2, 3, атом фтора в положении 4, атом йода в положении 4, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или их смеси t t/Cи Tpoiwc -изомеров, или их индивидуальных изомеров, отличающийс я тем, что соединение общей формулы (II) OL N-v. i (У) где X имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом соединения общей формулы (III) сн. / HN СО СХ) где R имеет указанное значение, в присутствии восстанавливающего агента и инертного органического растворителя с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или их смеси 4UC.- итррнс -изомеров, или их индивидуальных изомеров.