Способ получения производных уразола Советский патент 1984 года по МПК C07D249/12 A61K31/53 A61P35/00 

Изобретение относится к .получению уразола общей формулы .. /П (iHg-dH-CiH Hzd-Hd-Hgd где R - 2,3-диоксипропил или 2-окс -3-пропионилоксипропил, обладающих цитостатической активностью. Ближайшим структурньм аналоге данных соединений является, диглици дил-2,3.-диоксипропил-изоцианура ов который также обладает цитостатиче кой активностью. Данлое соединение получают путем взаимодействия соотвэтствующегр .триглицйдилпроизаод . ного с . соединением ROH -0 , Цель изобретения,- получение новых соединений, обладающих улучшенными цитостатическими свойствам и расширяющих арсенал средств .воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается тем, что производные уразоЛа общей формулы (I) прлучают путем обработ ки триглицидилового производного азотсодержащего гетероцикла гидрок силсодержащим соединением формулы R-OH, где В - водород, этилкарбони причем, если R - водород, взаимоде ствие осуществляют при 70°С, аесл R - этилкарбонилрадикал,процесс ве дут в среде органического раствори теля при т-емпературе кипения ив присутствии молекулярного сита.. Способ получения производных уразола общей формулы (l) заключа«тся в том, что триглицидилуразол H -CiH-CiH., 1 / /N о Hzd-Hd-dHg (1Нг-с н-с1Нг подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R -. водород или этилкарбонил, .с последующим выделением целевого .продукта. . . Реакцию можно проводить в среде растворителя, в качестве которого, может служить избыток соединения формулы IIII . П р и р. 1. Н-2,3-диоксипропил-ы| N-диглииидилуразол. СмеСь 5 г (0,019 моль) триглИцидилураэола и 50 мл воды перемешивают при в течение 3 ч. Раствор упаривают досуха и сушат в высоком вакууме. Получают 5,8 г бесцветного маслянистого продукта, который очищают хроматографией на, колонне размерами 355 см, содержащей силикагель в качестве наполнителя. При этом в качестве элюента применяют смесь уксусного эфира, метиленхлорида и метанола в соотнсяиении 2:2:1. Получают целевой продукт в виде бесцветного масла, имеющего значение Rf 0,43 (в указанном элюенте на силикагельных плитках) и содержащего 11,02% эпоксидного кислорода (рассчитано 11,14%), Выход 30% (от веса сырого продукта). П р и м е р 2. N-(2-окси-З-пропионилокси-процил )-N ,N -диглицидилуразол. Смесь 5 г (0,019 моль) триглицидилуразола, 14 г (0,19 моль) пропионовой кислотц и 100 мл абсолютного толуола перемешивают при lOO-llo C в течение 3 ч при добавлении -5 г молекулярного сита размером 4 Я. После фильтрации молекулярного сита раствор сгущают. Остаток раст воряют в метилёнхлориде и два раза встряхивают с 50 мл 10%-ного раствора соды. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 5,2.г бесцветного маслянистого продукта, который очищают хроматографией на колонне раз- . мерами 35X5 см,.содержащей силикагель в качестве наполнителя. При этом в качестве ра.створителя применяют смерь метиленхлорида с метанолом (95:5), Целевой продукт выделяют в виде бесцветного масла. Выход 21%. Значение Rf 0,3 (указанный элюент, силикагельные плитки). Содержание эпоксидного кислорода 9,5% (рассчитано 9,3%), Пример 3. Цитостатическая активность новых соединений исследовалась на мышах. При этом соединения свежёприготовлялись в ьиде водного 1%-ного раствора для впрыскивания непосредственно перед применением. Мыши инфицировались видом опухоли Р 388. (лейкемия; внутрипарэнте ально 10° клетки/мышь). Определялась средняя длительность переживания инфицированных животных контрольной группы, т.е. животных, которьий не давались активные вещества. Другим животным, инфицированным тем же образом, что.и животные Контрольной группы, давались активные вещества и затем также определялась средняя длительность переживания этих животных. Полученные пр;

этом данные сравнивались с данными по средней длительности переживания жи.вотных контрольной группы с тем, чтобы определить процентную степень продления длительности переживания.

Данные по процентной степени продле-ч НИН длительности .. переживания в зависимости от дозы активного вещества приведены в таблице..

Диглицидил-2,3-диоксиизоцианурат

(известное

вещество)

203