Способ получения производных уразола Советский патент 1984 года по МПК C07D249/12 A61K31/42 A61P35/00 

1 Изобретение относится к способам получения новых соединений, обладающих цитостатической активностью в частности к способам получения производных уразола. Известны производные изоциануровой кислоты, например диглицидил 2 диоксипропилизоцианурат, который таюке обладает цитостатжческой активностью lj . Целью изобрете 1ет является получение новых соединений, обладающих ценными цитостатическими свойствами и превосходящих структурные аналоги по активности в количественном отношении. Поставленная ц-ель достигается основанным на известной реакции взаимодействия N-содержащего гетеро цикла с эпихлоргци)ином бпособом по шучения производньк уразола общей формулы / ж-н / СНгСН-СН, НгС:-НС-Е.С / где R - группа -СН -CH-CHg или мети радикал, задслючающимся в том, что соединение общей формулы / 7 , где R - водород или мётилрадикал, подвергают Бзаимодействи1р с эпихло гидрином при температуре от 80 С д температуры кипения реакционной см си в среде полярного апротонного растворителя в присутствии бромида тетраэтиламмония с последующим деги рогалогенированием гидроокисью нат 72 рия при АО-ЗО С и выделением целевого продукта. Пример 1. Смесь 15,2 г (0,15 моль) уразола, 0,4 г бромида тетраметиламмония,0,5 г бензалкона А (торговый продукт; смесь 80% хлорида октадецилбензилдиметиламмония и 20% хлорида гексадецилбензилдиметиламмония) и 416 г (4,5 моль) эпихлоргвдрина нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь, имеющую температуру 117 С, охлаждают и к подучаемому раствору добавляют 28,8 г (0,72 моль) порошковой гидроокиси натрия, после чего смесь перемешивают при 45 С в течение 6ч. Затем осадок отсасывают на фильтре, раствор упаривают досуха при 40°С под пониженным давлением, остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и получаемый раствор подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель, с применением смеси метиленхлорида с метанолом (95:5) в качестве эл1оента. Получаемые фракции соединяют после проведения контроля тонкослойной хроматографией. Вторую фракцию (вещество с вторым по величине значением Rp) упаривают и получают 1,5 г 1,2,4-триглицидилураэола, который после перекристаллизации из этипацетата плавится при 93-94 С. Эпоксидное число: 17,1 (найдено), 17,8 (рассчитано) . Пример 2. 1,2-Диглицидил-4-метилуразол. Смесь 8,5 г (0,074 моль) 4-метилуразола, 0,17 г бромида тетразтиламмония и 230 мл (2,95 моль) эпихлоргидрина перемешивают 80 С в течение 4 ч. Раствор охлаждают и последовательно добавляют у,65 г молекулярного сита размером 4А и 24 г 50%-ного натрового щелока (0,3 моль), после чего.смесь перемешивают при 40-50 С в течение 3ч. Отсасывают, фильтрат упаривают ,и светло-желтый твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,5 г (27% теории) белых кристаллов с т.пл. 90°С, содержащих 14% эпоксидного кислорода (рассчитано: 14,1%). Пример 3. Цитостатическую активность новых соединений исследуют на мьш1ах. При этом соединения свеже приготавливают в виде водного 1%-ного

раствора для впрыскивания непосредственно перед применением. Мьпией инфицируют видом опухоли Р 388 (лейкемия; внутрипарэнтерально 10 клетки/мьшь) . .

Определяют среднюю длительность переживания инфицированных животных контрольной группы, т.е. животньк, которым не давались активные вещества. Другим животным, инфицированным тем же образом, что и животные контрольной группы, дают активные вещества и затем также определяют среднюю длительность переживания этих животных. Полученные при этом данные сравнивают с данными по средней длительности переживания животны контрольной группы с тем, чтобы определить процентную степень продления переживания.

Данные по процентной степени продления переживания в зависимости

от дозы активного

вещества сведены в таблице.

50

203

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЗОЛА общей формулы VN- / ж-N Hzd-Hd-HjC dHf-CH V / о где R - группа СН--СН-СН или метилрадикал,о отличающийся тем, что соединение общей формулы Е, О .Л О / / H-N W Н где R - водород или метилрадикал, подвергают взаимодействию с зпихлоргидрином при температуре от 80®С до т.кип. реакционной смеси в среде полярного апротонного растворителя в присутствии бромида тетраэтиламмония с последуюпрш дегидрогалогенированием гидроокисью натрия при 4050С и вьщелением целевого продукта . оо so 00