дин, 7-f3-пиридил)пиразоло 1,5-а)-пиримидин-пиридин-1-.оксид, 2-меТИЛ-7-- (3-пиридил )пиразоло( 1, 5-а)-пиримидин-3-карбонитрил, 2,6-диметил-7-(3-пиридил)пиразоле(1,5-а)-пиримидин-3-карбонитрил и эти трвый эфир 2-метил-7-( 3-пиридил )пиразоло(1, 5-а.)пиримидин-3f-карбоновой кислоты.
Для определения транквилизирующего эффекта применяли и другую методику, где конфликтное состояние у крыс вызывали с помощью модификации этого способа. Группы из шести крыс линии Вистар весом 200-230 г лишали воды на 48 ч и пищи на 24 ч.. Испытуемые соединения вводили разовыми или частичными дозами перорально или интраперитонеально в виде суспензии в 2%-ном крахмальном носителе, содержащем 0,5 об.%/об, полиэтиленгликоля и одну каплю полисорбата 80, Контрольные животные получалк один носитель.Через 30 или 60 мин каждую крысу помещали в индивидуальную черную поликсигласовую камеру.
Из крана на задней стенке камеры подавали 10%-ный раствор глюкозы. Между решетчатым полом из нержавеющей стали и краном проходил постоянной ток 0,3 млА.После 20 с питья без электрсаиока включали
чередующийся цикл из 5 с включенного электрического импульса и 5 с выключенного электрического импульса. Такое чередование включений и выключений продолжалось 5 мин. Записывали число электроимпульсов, которые выдерживала каждая из крыс в течение 5 мин, и сравнивали с контрольными животными. Испытуе1 ие соединения считают активными, есди у испытуемой группы число поражений -электротоком, которые выдерживали крысы, больше, чем у контрольной группы.
Ниже перечислены примеры соединений , полученные по предлагаемому способу, активность которых установлена при проведении опытов по этому методу: 7-(3-пиридил)пираэоо(1,5-а)пиримидин-3-карбонитрил. и
2-этил-7-(3-пиридил )пиразоло(-1,5-а)-пиримидин-3-карбонитрил.
В соответствии с другим способом,
используемым для определения транквилизирующей активности соединений, получаемых по предлагаемому спосоу, измеряют способность испытуемого соединения подавлять связанные еченых тритием бензодиаэепинов пециёшьными рецепторами головного озга у теплокровных животных.
В экспериментах использовали льбиносн1ах самцов крыс линии Вистар есом 150-200 г, - Н-метилдиаэепс1М
(79,9 Кю/ммоль) и Н-метилфлунитразепам (84,3 Кю/ммоль). Испытуемые соединения растворяли либо в диметилформамиде, либо в уксусной кислоте, либо этаноле, либо соляной кислоте.
Кору головного мозга крыс осторожно гомогенизировали в 20 об. охлажденной льдом сахарозы, дважды центрифугировали при 1000 об/мин 0 в течение 10 мин и затем при
30000 об/мин в течение 20 мин, поручая неочищенную В - чнаптозомольную фракцию, которую вновь суспендировали в двухкратном объеме 5 гипотонического 50 мМ раствора
Трис -НСС (рН 7,4), либо вновь суспендировали в половине первоначального объема гипотонического 10 NIM раствора трис -HCI (рН 7,4) и 0 замораживали при вплоть до момента использования. Замороженные составы оттаивали и суспендировали в четырехкратном объеме в момент проведения опыта. 5 Связывающая проба содержала
30 мкл суспензии Кг-Фракции (0,2-о 0,4 мг протеина), 100 мкл испытуемого лекарства и 100 мкл Н-диазепама (конечная концентрация 1,5 нМ) Q iили Н-флунитразепама (конечная
концентрация 1,0 нМ), которую добав лялик 1,5 мл 50 мМ трис -НСб (рН 7,4). Контрольные пробы с неспецифическим связыванием и с полс связыванием получали смешением соответственно 100 мкл диазепама (конечная концентрация 3 мкМ) и 100 мкл обессоленной воды. Выдерживали 30 мин на льду и затем инкубирование прекращали фильтрованием
0 под вакуумом через фильтры из стекловолокна фирмы Ватманн марки СГ/С. Фильтры дважды промывгши 5 мл охлажденной льдом 50 i трис -НСв ..(рН 7,4) и помещали в сцинтилля5 ционные пробирки. После сушки при 50-60 С втечение 30 мин добавляли 10 мл Реди-соли НВ Бекмана и определяли радиоактивность с псмощью .сцинтилляционного Бекмана. 0 Соединения, способные подавлять связывание н-бензодиазепина при концентрации 20%, рассматриваются как активные. Подавление связывания рассчитывали по разнице между пол5 ным связыванием и связыванием в
присутствии испытуемого соединения, деленной на полное связывание и умноженной на 100.
Ниже представлены соединения, 0 способные подавлять связи н-бензодиазепин-специфических рецепторов головного мозга крыс: этиловый эфир 7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, этиловый 5 эфир 2-этил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 7-{3-тиенил)пираэоло(1,5-а)пиримидин-3карбоновой кислоты и 7-(3-пиридил)пиразоло{1,5-а)пиримидин-3-карбонитрил.
Пример 1. 7-(3-Пиридил)пиразоле ( 1, 5-а) пиримидин.
Смесь 50,0 г 3-ацетилпиридина и 60 мл диметилацеталя N,N-димeтнnформамида кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют гексан для кристсшлизации. Образующиеся кристаллы перекристаллизовывают из хлористого метилена-гексана и получают 36,5 г З-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она с т.пл. 66-67 С.
Смесь 8,81 г полученного соединения и 4,15 г 3-аминопиразола в 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч.Растворитель удаляют в вакууме, и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, отделяют органический слой и концентрируют. Добавляют гексан и смесь охлаждают до образования кристаллического вет щества, осадок отфильтровывают и получают продукт с т.пл. 146-147 С.
Пример 2. 7-{3-Пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбонитрил.
в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником смесь 17,61 г З-диметиламино-1- (3-пиридил)-2-пропен-1-она и 10,8 г З-аминопиразол-4-карбонитрила в 75 мл ледяной yi сусной кислоты.Смесь обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего получают рыжевато-коричневые кристаллы с т.пл. 258-260 С.
Пример 3. 3-Метил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин.
Следуя методике примера 2, в течение 6 ч кипятят с обратным koлoдильникoм смесь З-амино-4-метилпиразола и 3-диметиламино-1-(3-пиридил )-2-пропен-1-она в ледяной уксусной кислоте.
П р и м е р 4. 3-ХЛор-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин.
Следуя методике примера 2, в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником смесь 3-амино-4-хлорпиразола и 3-метиламино-1-(3-пиридил )-2-пропен-1-она в ледяной уксусной кислоте, в результате чего прлучгиот целевой продукт с т.пл. 225-226°С.
Пример 5. 2-Зтил-7-(3-пиридил )пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбонитрил.
Следуя методике примера 2, кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч смесь 2,72 г 3-амино-5-этилпиразол-4-карбонитрилаи 3,52 г 3-диметиламино-1.-{3-пи5 ридил)-2-пропен-1-она в 25 мл ледяной уксусной кислоты, в результате получают 2,65 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов с
Т..ПЛ. 170-1 ;2РС.
0 Пример 6. Этиловый эфир 7- (3-пиридил )пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 2, в течение 16 ч кипятят с обратным
5 холодильником смесь 1,04 г 3-амино-4-карбоэтоксипиразола и 1,18 г З-димётиламино-1- (3-пир1щил)-2-пропен-1-она в 25 мл ледяной уксусной кислоты, в результате полуQ чают 1,30 г целевого продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т.пл. 170-17lc.
Пример 7. Этиловый эфир 2-этил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)5 пиримидин-3-карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 2, в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником смесь 1,83 г 3-амино-4-карбоэтокси-5-этилпиразола и 1,76 г 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пpoпeн-l-oнa в 25 мл ледяной уксусной кислоты, в результате получают 1,20 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 119-120 С.
5 Пример 8. Этиловый эфир 7-(3-тиенил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.
Следуя методике примера 2, в течение 10 ч кипятят с обратным
0 холодильником смесь 3,10 г 3-амино-4-карбоэтоксипиразола и 3,62 г З-диметиламино-1-(3-тиенил)-3-пропен-1-она в 25 мл ледяной уксусной кислотыj в результате получают
5 4,40 г целевого продукта в виде рыжевато-коричневых кристаллов с т.пл. 129-130°С.
Пример 9. 7-(3-Тиенил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбонитрил.
0Г Следуя методике примера 1, в течение 12 ч кипятят с обратным холодильником смесь 35,0 г 3-ацетилтиофена и 50 мл диметилацеталя N,N-диметилформамида, в результате
5 получают 43,5 г сырого продукта. 5,0 г этого продукта перекристаллизовывают из метиленхлорида-гексана, в результате гол чают 3,85 г 3-диметиламино-1-{3-тиенил)-2-пропен-1.. -она с т.пл. 89-90°С. и
в течение 16 ч с обратным холодильникс 1 кипятят смесь 3,24 г 3-г№Шнопиразол-4-карбонитрила и 5,44 г указанного перекристаллизо5 ванного соединения в 25 мл ледяной уксусной кислрты, в результате получают 3,25 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 215-216°С. Пример lOi б-Meтил-7-(3-п pидил)пиpaзbлo(l ,5-а)пиримидин-3-карбонитрил. В течение 15 ч кипятят с обратным холодильником смесь 50,0 г 3-пропионилпиридина и 55 мл диг метилацеталя Н,и-диметилформамида. Растворитель отгбняют в вакууме, а остаток кристаллизуется при охлаждении . Твердое вещество растворяют в хлористом метилене, и раствор пропускают через.колонку силиката магния. Добавление гексана к эяюён :приводит к образованию 34,4 г ; 3-диметиламино-2- метил-1- (3-пиридил)-2-Пропен-1-она в виде бледно.желтых кристаллов с т.пл. 76-78°С. Смесь 5,70 г этого продукта ;И 3,24 г З-аминопиразол-4-карбо: нитрила в 25 мп. ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холо:дильником в течение 15 ч. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным водным рас вором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органи ческий слой сушат безводным сульфатом натрия и пропускают через колонку с гидратом силиката магния . Добавление гексана к элюату дает 4,00 г целевого продукта в виде бесцветных кристгшлов с т.пл. 193,5-194,. П р и м е р 11. 3-Бром-7-(3-пиридил}пиразоло(1,5-а)пиримидин. Смесь 0,01 моль 3-диметиламино-1-(3-пйридил)-2-пропен-1-она и 0,01 моль З-амино-4-бромпиразапа jв ледяной уксусной кислоте кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель отгоняют и получают целевой продукт с т.пл. 2432440с. . Пример 12. 2-Метил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбонитрил, В течение б ч кипятят с обратны холодильником смесь 3,50 г 3-димет амино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она 25 мл ледяной уксусной кислоты и 2,44 г 3-амино-5-метилпиразол-4-карбонитрила. Растворитель отгоня в вакууме. Остаток растворяют в ди хлорметане, и раствор промывают на сыщенным раствором бикарбоната нат Дихлорметановый слой сушат безводным сульфатом натрия и пропускают через колонку с гидратом силиката магния. Элюент концентрируют и добавляют гексан, в результате получают 2,60 г целевого продукта с т.пл. 245-246 0. При м е р 13. 2,б-Диметил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин- 3-карбонитрил. Смесь 1,90 г З-диметиламино-2-метил-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она и 1,22 г 3-амино-5-метилпиразол-4-карбонитрила в 25 мл ледяной уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгоняют в вакууме,и остаток экстрагируют смесью дихлорметана и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Дихлорметановый слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и пропускают через колонку с силикатом магния. Элюент концентрируют и добавляют гексан, в результате получают 0,95 г целевого продукта с т.пл. 207-209°С. Пример 14. Этиловый эфир 2-метил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты. В течение 16 ч кипятят с обратным холодильником смесь 9,09 г 3-диметиламино-1-(3-пиридил -2-пропен-2-она и 2,54 г этилового эфира 3-с№шно-5-метилпиразол-4-карбоновой кислоты в 25 мл уксусной кислоты. Растворитель отгоняют, и остаток в дихлорметане промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Дихлорметановый раствор пропускают через колонку с гидратом силиката магния. Элюент концентрируют и добавляют гексан, в результате получают 3,1 г целевого продукта с т.пл. 145-14бс. Пример 15. Хлоргидрат 2-метил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-a) -пиpимидин-3-кapбoнoвoй кислоты. На водяной бане в течение 4 ч нагревают смесь 3,0 г этилового эфира 2-метил-7-(3-пиридил)-пиразоло-(1,5-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 125 мл этилового спирта и 50 мл 1 н. гидроокиси натрия. В результате получают 2,92 г 2-метил-7-(3-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбоксилата натрия с т.пл. 375-380°С (с разложением). 1,87 г этой соли перемешивают в течение 16 ч с 30 мл 1 н. соляной кислоты и получают 1,6 г целевого продукта с т.пл. 280 С (с рааложением). Пример 16. 7-(6-Метил-2-пиридил)пиразоло(1,5-а)пиримидин-3-карбонитрил. В течение 16 ч кипятят смесь 25,0 г 2-ацетил-6-метилпиридина и 35 мл N., К-диметилформамидцимётилацеталя. Смесь охлаждают и фильтруют, в результате получают 3-диметил㹫сно-1-{6-метил-2-пиридил)-2-пропен-1-она в виде кристаллов с т.пл. 97-98°С.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Гетероциклические соединения | |||
| Под ред | |||
| Р | |||
| Эльдерфильда, т.8 | |||
| ..Мио | |||
| Приспособление к индикатору для определения момента вспышки в двигателях | 1925 |
|
SU1969A1 |
| Телефонная трансляция с катодными лампами | 1922 |
|
SU333A1 |
