НОВЫЕ 7-(ЗАМЕЩЕННЫЕ)-8-(ЗАМЕЩЕННЫЕ)-9-[(ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЛИЦИЛ)АМИДО]-6-ДЕМЕТИЛ- 6-ДЕЗОКСИТЕТРАЦИКЛИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ИЛИ КОМПЛЕКСЫ С МЕТАЛЛАМИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБИОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ IN VIVO Российский патент 1999 года по МПК C07C237/26 A61K31/65 

Описание патента на изобретение RU2125985C1

Изобретение относится к новым [4S- (4aα12aα)(диметиламино)-7- (замещенным)-8-(замещенным)-9-[[(замещенным амино)замещенным]амино]- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамидам, далее называемым - 7-(замещенными)-8-(замещенными)-9[ (замещенными глицил) амидо] -6-деметил-6-дезокситетрациклинами, которые обнаруживают антибиотическую активность против широкого спектра организмов, включающих и организмы, устойчивые к тетрациклинам, и являются полезными для использования в качестве антибиотиков.

Изобретение относится также к новым промежуточным 9-[ (галоацил) амидо] -7-(замещенным)-8-(замещенным)-6-деметил-6- дезокситетрациклинам, используемым для получения новых соединений, а также к новым способам получения как новых основных, так и промежуточных продуктов.

Настоящее изобретение касается новых 7-(замещенных)-8-(замещенных)- 9[ (замещенных глицил)- амидо] -6-деметил-6-дезокситетрациклинов формул I и II, обладающих антибактериальной активностью; способа лечения инфекционных заболеваний у теплокровных с использованием этих соединений, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения; новых промежуточных соединений и способов их получения. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и II, обладающим усиленной антибиотической активностью против штаммов, резистентных к тетрациклинам, а также имеющим высокий уровень активности против штаммов, обычно восприимчивых к тетрациклинам.



В формулах I и II
X представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси группу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора, и иода;
R представляет собой водород; галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода; или R = -NR1R2 и когда R = -NR1R2 и R1 = водород, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метил-этил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил, когда R1 = метил или этил, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил; когда R1 = н-пропил, то R2 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил; когда R1 = 1-метилэтил, то R2 = н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил; и когда R1 = н-бутил, то R2 = н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;
и когда R1 = 1-метилпропил, то R2 = 2-метилпропил; R3 выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C1-C8) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила; α- меркапто (C1-C4) алкила, выбираемого из меркаптометала, α- меркаптоэтила, α- меркапто-1-метилэтила, α- меркаптопропила и α- меркаптобутила; α- гидрокси (C1-C4) алкила, выбираемого из гидроксиметила, α- гидроксиэтила, α- гидрокси-1-метилэтила, α- гидроксипропила и α- гидроксибутила; карбоксил (C1-C8) алкильной группы; (C6-C10) арила, выбираемого из фенила, α- и β- нафтила; замещенного (C6-C10) арила с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C1-C4) алкокси, тригало (C1-C3) алкила, нитро, амино, циано, (C1-C4) алкоксикарбонила, (C1-C3) алкиламино и карбокси; (C7-C9) аралкила, выбираемого из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила и фенилпропила; замещенного (C7-C9) аралкила с заместителем, выбираемым из гало, (C1-C4) алкила, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенного (C1-C4) алкиламино, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкилсульфонила, циано или карбокси;
R4 выбирают из водорода и (C1-C6) алкила, выбираемого из метила, этилапропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила; когда R3 не равен R4, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);
W выбирают из амино, гидроксиамино, аминогруппы, монозамещенной на (C1-C12) прямой или разветвленный алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, 1,1-диметилэтила, н-пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, н-гексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил, 1-этилпропила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше амино группы, монозамещенной на разветвленный алкил; аминогруппы, монозамещенный на (C3-C8) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-диметилциклопропила, цис-1,2-диметилциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, бицикло [2,2,1-гепт-2-ила и бицикло-[2,2,2]окт-2]-ила и диастереометров и энантиомеров аминогруппы, монозамещенной на (C3-C8) циклоалкил; аминогруппы, монозамещенной на [(C4-C10) циклоалкил]алкил с заместителем, выбираемым из (циклопропил) метила, (циклопропил)-этила, (циклобутил) метила, (транс-2-метилциклопропил) метила и (цис-2-метилциклобутил) метила; аминогруппы, монозамещенной на (C3-C10) алкенил с заместителем, выбираемым из аллила, 3-бутенила, 2-бутенила (цис- или транс-), 2-пентетила, 4-октенила, 2,3-диметил-2-бутенила, 3-метил-2-бутенила, 2-циклопентенила и 2-циклогексенила; аминогруппы, монозамещенной на (C6-C10) арил с заместителем, выбираемым из фенила или нафтила; замещенной (C7-C10) аралкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из бензила, 2-фенилэтила, 1-фенилэтила, 2-(нафтил)метила, 1-(нафтил)метила и фенилпропила; аминогруппы, монозамещенной на замещенный (C6-C10) арил с заместителем, выбираемым из (C1-C5) ацила, (C1-C5) ациламино, (C1-C4) алкила, моно- или дизамещенного (C1-C8) алкиламино, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонила, (C1-C4) алкилсульфонила, амино, карбокси, циано, галогена, гидрокси, нитро и тригало (C1-C3) алкила; прямой или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14) алкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, диизопропила, ди-н-пропила, дибутила и диизобутила; симметричной замещенной (C3-C14) циклоалкиламиногруппы с заместителями, выбираемыми дициклопропила, дициклобутила, дициклопентила, дициклогексила, дициклогептила; прямой или разветвленной несимметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; несимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; (C2-C8) азациклоалкил- и замещенной (C2-C8) азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, цис-3,4-диметилпирролидинила, транс-3,4-диметилпирролидинила, 2-азабицикло[2,1,1] гекс-2-ила, 5-азабицикло[2,1,1]гекс-5-ила, 2-азабицикло[2,2,1]гепт-2-ила, 7-азабицикло[2,2,1]гепт-7-ила, 2-азабицикло[2,2,1]окт.-2-ила и диастереомеров и энантиомеров данного (C2-C8) азациклоалкила и замещенного (C2-C8) азациклоалкила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1-азаоксоциклогептана; замещенной 1-азаоксациклоалкильной группы с заместителем, выбираемым из 2-(C1-C3) алкилморфолинила, 3-(C1-C3) алкилизоксазолидинила, тетрагидрооксазинила и 3,4-дигидрооксазинила; [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 2-(C1-C3) алкилпиперазинила, 4-(C1-C3) алкилпиперзинила, 2,4-диметилпиперазинила, 4-(C1-C4) алкоксипиперазинила, 4-(C6-C10) арилоксипиперазинила, 4-гидроксипиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2,2,2] окт-2-ила, 2,5-диаза-5,7-диметилбицикло[2,2,2] гепт-2-ила и диастереомеров или энантиомеров данной [1,n]-диазациклоалкил и замещенной [1,n]-диазациклоалкилгруппы; 1-азатиациклоалкил- и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбираемой из тиоморфолинила, 2-(C1-C3) алкилтиоморфолинила и 3-(C3-C6) циклоалкилтиоморфолинила; N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбираемой из 1-имидазолила, 2-(C1-C3) алкил-1-имидазолила, 1-пирролила, 2-(C1-C3) алкил-1-пирролила, 3-(C1-C3) алкил-1-пиразолила, индолила, 1-(1,2,3-триазолила), 4-(C1-C3) алкил-1-(1,2,3-триазолила), 5-(C1-C3) алкил-1-(1,2,3-триазолила), 4-(1,2,4-триазолила), 1-тетразолила, 2-тетразолила и бензимидазола; (гетероцикло) аминогруппы, выбираемой из 2- или 3-фураниламино, 2- или 3-тиениламино, 2-, 3- или 4-пиримидиламино, 2- или 5-пиридазиниламино, 2-пиразиниламино, 2-(имидазолил) амино, (бензимидазолил) амино, а также (бензотиазолил) амино- и замещенной (гетероцикло) аминогруппы, как было определено выше, с заместителем, выбираемым из прямого или разветвленного (C1-C6) алкила; (гетероцикло) метиламиногруппы, выбираемой из 2- или 3-фурилметиламино-, 2- или 3-тиениламино-, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2- или 5-пиридазинилметиламино-, 2-пиразинилметиламино-, 2-(имидазолил)метиламино-, (бензимидазолил)метиламино, (бензотиазолил)-метиламино- и замещенной (гетероцикло)метиламиногруппы, определенной выше, с заместителем, выбираемым из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила; карбокси (C2-C4) алкиламиногруппы, выбираемой из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров данной карбокси (C2-C4) алкиламиногруппы; (C1-C4) алкоксикарбониламиногруппы с заместителем, выбираемым из метоксикарбонила, этоксикарбонила, аллилоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, 1,1-диметилэтоксикарбонила, Н-бутоксикарбонила и 2-метилпропоксикарбонила;
(C1-C4) алкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси; (C3-C8) циклоалкоксиаминогруппы, выбираемой из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло [2,2,1 гепт-2-илокси, бицикло [2,2,2] окт-2] -илокси, а также циастереомеров и энантиомеров данной (C3-C8) - циклоалкоксиаминогруппы; (C6-C10) арилоксиаминогруппы, выбираемой из феноксиамино, 1 - нафтилоксиамино и 2-нафтилоксиамино; (C7-C11) арилалкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил) метокси, 1-(нафтил) метокси и фенилпропокси;
R5 выбирают из водорода; прямой или разветвленной (C1-C3) алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; (C6-C10) арильной группы, выбираемой из фенила, α- нафтила или β-нафтила; (C7-C9) аралкильной группы, выбираемой из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; гетероциклической группы, выбираемой из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним гетероатомом, в частности, N, O, S или Se, необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой

где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, селенозолил или пятичленное ароматическое кольцо с двумя гетероатомами N, O, S или Se, необязательно имеющее бензо- и пиридоцикл, сконденсированные между собой

где Z или Z1 представляют собой N, O, S или Se, в частности, имидазол, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, птиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо [4,5-b] пиридил или пиридилимидазолил или пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя гетероатомами N, O, S или Se и смежным добавленным гетероатомом кислорода (O)

где A - представляет собой водород; прямой или разветвленный (C1-C4) алкил; C6 - арил; замещенный C6- арил с заместителем, выбираемым из гало, (C1-C4) алкокси, тригало (C1-C3) алкил, нитро амино, циано, (C1-C4) алкоксикарбонила, (C1-C3) алкиламино или карбокси; (C7-C9) аралкил, выбираемый из бензила, 1 - фенилэтила, 2 - фенилэтила или фенилпропила], в частности, γ- бутиролактам, γ-бутиролактон, имидазолидинон или N - аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним- тремя гетероатомами N, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазоинил, пиримидинил или (C1-C3) алкилтиопиридазинил, или шестичленное насыщенное кольцо с одним или двумя гетероатомами N, O, S или Se и смежным добавлением гетероатомом O, в частности, 2-3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил, 2-3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил; или группа формулы -(CH2)nCOOR7, где n = 0-4 и R7 представляет собой водород; прямую или разветвленную (C1-C3) алкил группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, или (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, α- нафтила или β- нафтила;
R6 представляет собой водород, прямую или разветвленную (C1-C3) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; (C6-C10) арил, выбираемый из фенила α- нафтила или β- нафтила; (C7-C9) аралкил, в частности, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил; гетероциклическую группу, выбираемую из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконцентрированные между собой

где Z = N, O, S, или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленное ароматическое кольцо с двумя N, O, S и Se гетероатомами и необязательно имеющее бензо- или пиридоцикл, сконденсированное вместе

где Z или Z1 представляют собой N, O, S, или Se, в частности, имидазол, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо [4,5-b] пиридил или пиримидазолил, либо пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя N, O, S, или Se гетероатомами и прилегающим дополнительным гетероатомом кислорода O

где A представляет собой водород; прямой или разветвленный (C1-C4) алкил; C6- арил; замещенный C6- арил с заместителем, выбираемым из гало, (C1-C4) алкокси, тригало (C1-C3) алкила, нитро, амино, циано, (C1-C4) алкоксикарбонила, (C1-C3) алкиламино или карбокси; (C7-C9) аралкильную группу, выбираемую из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила], в частности γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним-тремя N - гетероатомами, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазинил, пиримидинил или (C1-C3) алкилтиопиридазинил, или шестичленное насыщенное кольцо с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и прилегающим дополнительным атомом O, в частности, 2-3-диоксо-1-пиперазинил, 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинил, 4-циклопропил-2-диоксо-1-пиперазинил, 2-диоксоморфолинил, 2-диоксотиоморфолинил, или группу формулы - (CH2)nCOOR7, где n = 0-4 и R7 представляет собой водород, прямую или разветвленную (C1-C3) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; либо (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, α- нафтила или β- нафтила; при условии, что R5 и R6 оба не представляют собой водород, либо R5 и R6, взятые вместе, представляют собой группу формулы - (CH2)2B-(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0-1 - NH, N(C1-C3) алкила (прямого или разветвленного) - N(C1-C4) алкокси, кислорода, серы или размещенных аналогов, выбираемых из (L или D) пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина, и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

К предпочтительным соединениям формулы I и II относятся соединения, у которых
X представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;
R представляет собой водород; галоген выбирают из брома, хлора, и йода; или R = -NR1R2 и когда R = -NR1R2 и R1 = водород, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метил-этил, н-бутил, 1- метилпропил, 2-метилпропил, когда R1 = метил или этил, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1 - метилпропил или 2 - метилпропил;
R3 выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C1-C8) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила и октила; α- гидрокси (C1-C4) алкила, выбираемого из гидроксиметила, α- гидроксиэтила, α- гидрокси-1-метил этила, α- гидроксипропила и α- гидроксибутила; карбоксил (C1-C8) алкильной группы;
(C6-C10) арила, выбираемого из фенила, α- и β- нафтила; замещенного (C6-C10) арила с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C1-C4) алкокси, тригало (C1-C4) алкила, нитро, амино, циано, (C1-C4) алкоксикарбонила и карбокси; (C7-C9) аралкила, выбираемого из бензила, 1-фенилэтила, 2 - фенилэтила и фенилпропила; замещенного (C7-C9) аралкила с заместителем, выбираемым из гало, (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкилсульфонила, циано или карбокси;
R4 выбирают из водорода и (C1-C4) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила; когда R3 не равен R4, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);
W выбирают из амино, гидроксиламино, аминогруппы, монозамещенной на (C1-C12) прямой или разветвленной алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метил-этила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, 1,1-диметил-этила, н-пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, н-гексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил-1-этилпропила, гептила, октила, нонила, депила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше амино группы, монозамещенной на разветвленный алкил; аминогруппы, монозамещенной на (C3-C8) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-диметилциклопропила, цис-1,2-диметилциклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, и диастереометров и энантиомеров аминогруппы, монозамещенной на (C3-C8) циклоалкил; аминогруппы, монозамещенной на [(C4-C10) циклоалкил] алкил с заместителем, выбираемым из (циклопропил метила, (циклопропил) - этила, (циклобутил) метила, (транс-2-метилциклопропила) метила и (цис-2-метилциклобутил) метила; аминогруппы, монозамещенный на (C3-C10) алкенил с заместителем, выбираемым из аллила, 3-бутенила, 2-бутенила (цис- или транс-), 2-пентенила, 4-октенила, 2,3-диметил-2-бутенила, 3-метил-2-бутенила, 2-циклопентенила и 2-циклогексенила; замещенной (C7-C10)аралкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из бензила, 2-фенил этила, 1-фенил этила, 2-(нафтил)метила, 1-(нафтил)метила и фенилпропила;
прямой или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14)алкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, диизопропила, ди-н-пропила, дибутила и диизобутила, симметричной замещенной (C3-C14)циклоалкиламиногруппы с заместителями, выбираемыми дициклопропила, дициклобутила, дициклопентила, дициклогексила, дициклогептила; прямой или разветвленной несимметричной дизамещенной (C3-C14)алкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; несимметричной дизамещенной (C4-C14)циклоалкиламино группы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14: (C2-C8)азациклоалкил - и замещенной (C2-C8)азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, цис-3,4-диметилпирролидинила, транс-3,4-диметилпирролидинила, 2-азабицикло[2,1,1]гекс-2-ила, 5-азабицикло[2,1,1]гекс-5-ила, 2-азабицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 7-азабицикло[2,2,1] гепт-7-ила, 2-азабицикло[2,2,1]окт-2-ила и диастереомеров и энантиомеров данного (C2-C8)азациклоалкила и замещенного (C2-C8)азациклоалкила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1 аза-оксоциклогептана; замещенной 1-азаоксациклоалкильной группы с заместителем, выбираемым из 2-(C1-C3)алкилморфолинила, 3-(C1-C3)алкилизоксазолидинила, тетрагидрооксазинила и 3,4-дигидрооксазинила; [1, n] -диазациклоалкил - и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 2-(C1-C3)алкилпиперазинила, 4-(C1-C3)алкилпиперазинила, 2,4-диметилпиперазинила, 4-(C1-C4)алкоксипиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ила и диастереомеров или энантиомеров данной [1,n]-диазациклоалкил и замещенной [1,n]диазациклоалкилгруппы, 1-азатиациклоалкил - и замещенной 1-азатиациклоалкил группы, выбираемой из тиоморфолинила, 2-(C1-C3)алкилтиоморфолинила и 3-(C3-C6)циклоалкилтиоморфолинила; N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбираемой из 1-имидазолила, 2-(C1-C3)алкил-1-имидазолила, 1-пирролила, 2-(C1-C3)алкил-1-пирролила, 3-(C1-C3)алкил-1-пиразолила, индолила, 1-(1,2,3-триазолила), 4-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолила), 5-(C1-C3)алкил-1-(1,2,3-триазолила), 4-(1,2,4-триазолила);
(гетероцикло)метиламиногруппы, выбираемые из 2- или 3-фурилметиламино-, 2- или 3-тиениламино-, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2- или 5-пиридазинилметиламино-, 2-пиразинилметиламино-, 2-(имидазолил)метиламино-, (бензимидазолил)метиламино, (бензотиазолил)-метиламино - замещенной (гетероцикло)метиламиногруппы, определенной выше, с заместителем, выбираемым из прямого или разветвленного (C1-C6)алкила; карбокси(C2-C4)алкиламиногруппы, выбираемой из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров данной карбоновой (C2-C4)алкиламиногруппы, (C1-C4)алкоксикарбониламиногруппы с заместителем, выбираемым из метоксикарбонила, этоксикарбонила, аллилоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, 1,1-диметилэтоксикарбонила, н-бутоксикарбонила и 2-метилпропоксикарбонила;
(C1-C4) алкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси; (C3-C8) циклоалкоксиаминогруппы, выбираемой из циклопропокси, транс-1,2-диметилциклопропокси, цис-1,2-диметилциклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклооктокси, бицикло[2,2,1] гепт-2-илокси, бицикло[2,2,2] окт-2-илокси, а также циастереомеров и энантиомеров данной (C3-C8) циклоалкоксиаминогруппы;
(C7-C11) арилалкоксиаминогруппы, с заместителем, выбираемым из бензолокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси;
R5 выбирают из водорода, прямой или разветвленной (C1-C3) алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, (C6-C10) арильной группы, выбираемой из фенила, α- нафтила или β- нафтила; (C7-C9) аралкильной группы, выбираемой из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; гетероциклической группы, выбираемой из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним гетероатомом, в частности N, O, S или Se, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой:

где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, селенозолил или пятичленное ароматическое кольцо, с двумя гетероатомами N, O, S или Se необязательно имеющее бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой

где Z или Z1 представляют собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридил или пиридилимидазолил или пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя гетероатомами N, O, S или Se и смежным добавленным гетероатомом кислорода (O)

где A представляет собой водород; прямой или разветвленный (C1-C4) алкил; C6 - арил; (C7-C7) аралкил, выбираемый из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила, в частности, γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним- тремя гетероатомами N, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазаинил, пиримидинил или (C1-C3)алкилтиопирадазинил;
или группа формулы -(CH2)nCOOR7, где n = 0-4 и R7 представляет собой водород, прямую или разветвленную (C1-C3) алкил группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, или (C6-C10) арил, выбираемый из фенила α- нафтила или β- нафтила;
R6 представляет собой водород; прямую или разветвленную (C1-C3) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, - α- нафтила или β- нафтила; (C7-C9) аралкил, в частности, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил; гетероциклическую группу выбираемую из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой:

где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролидинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, или селеназолил, или пятичленное ароматическое кольцо с двумя N, O, S или Se гетероатомами и необязательно имеющие бензо- или пиридоцикл, сконденсированное вместе:

где Z или Z1 представляют собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридил или пиримидазолил, либо пятичленное насыщенное кольцо с одним или двумя N, O, S или Se гетероатомами и прилегающим дополнительным гетероатомом кислорода O:

где A представляет собой водород, прямой или разветвленный (C1-C4) алкил; C6 - арил; (C7-C7) аралкильную группу, выбираемую из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила, в частности γ- бутиролактам, γ- бутиролактон, имидазолидинон или N-аминоимидазолидинон, или шестичленное ароматическое кольцо с одним-тремя N-гетероатомами, в частности, пиридил, пиридазинил, пиразинил, симметричный и несимметричный триазинил, пиримидинил или (C1-C3) алкилтиопиридазинил;
или группу формулы (CH2)nCOOR7, где n = 0-4 и R7 представляет собой водород; прямую или разветвленную (C1-C3) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, либо (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, α- нафтила или β- нафтила; при условии, что R5 и R6 оба не представляют собой водород; либо R5 и R6, взятые вместе, представляют собой группу формулы -(CH2)2-B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0-1, -NH, N(C1-C3) алкила (прямого или разветвленного)- N(C1 - C4) алкокси, кислорода, серы или замещенных аналогов, выбираемых из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина; и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

К наиболее предпочтительным соединениям относятся соединения формулы I и II, у которых:
X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода;
R представляет собой водород, галоген выбирают из брома, хлора, и иода, или R = -NR1R2 и когда R = R1R2 и R1 = водород, то R2 = метил, этил, H - пропил, 1 - метил-этил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил, когда R1 = метил или этил, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, H - бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;
R3 выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C1-C6) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила,
(C6-C10) арила, выбираемого из фенила, α- - и β- -нафтила;
(C7-C9) аралкила, выбираемого из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила и фенилпропила;
R4 выбирают из водорода из (C1-C4) алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила;
когда R3 не равен R4, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (LD), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);
W выбирают из амино, аминогруппы, монозамещенной на (C1-C12) прямой или разветвленной алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила, 2-метилпропила, 1,1-диметилэтила, H - пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, н-гексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил, - 1-этилпропила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше аминогруппы, монозамещенный на разветвленный алкил; аминогруппы, монозамещенной на (C3-C5) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-диметилциклопропила, цис-1,2-диметилциклопропила, циклобутила и диастереометров и энантиомеров аминогруппы, монозамещенной на (C3-C5) цилкоалкил; аминогруппы, монозамещенной на [(C4-C10) циклоалкил] алкил с заместителем, выбираемым из (циклопропил) метила, (циклопропил)-этила, (циклобутил) метила;
аминогруппы, монозамещенный на (C3-C10) алкенил с заместителем, выбираемым из аллила, 3-бутенила, 2-бутенила (цис- или транс-), 2-пентенила, 4-октенила, 2,3-диметил-2-бутенила, 3-метил-2-бутенила, 2-циклопентенила и 2-циклогексенила, замещенной (C7-C10) аралкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из бензила, 2-фенилэтила, 1-фенилэтила, 2-(нафтил)метила, 1-(нафтил)метила и фенилпропила;
прямой или разветвленной симметричной дизамещенной (C2-C14) алкиламирогруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, диизопропила, ди-н-пропила;
прямой или разветвленной несимметричной дизамещенной (C3-C14) алкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; несимметричной дизамещенной (C4-C14) циклоалкиламиногруппы, где общее число атомов углерода в заместителе не превышает 14; (C2-C8) азациклоалкил- и замещенной (C2-C8) азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, цис-3,4-диметилпирролидинила, транс-3,4-диметилпирролидинила и диастереомеров и энантиомеров данного (C2-C8) азациклоалкила и замещенного (C2-C8) азациклоалкила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1-аза-оксоциклогептана; замещенной 1-азаоксациклоалкильной группы с заместителем, выбираемым из 2-(C1-C3) алкилморфолинила, 3-(C1-C3) алкилизоксазолидинила, тетрагидрооксазинила, [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1, n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 2-(C1-C3) алкилпиперазинила, 4-(C1-C3) алкилпиперазинила, 2,4-диметилпиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1] гепт-2-ила, 2,3-диаза-3-метилбицикло[2,2,2] окт-2-ила и диастереомеров или энантиомеров данной [1,n] диазациклоалкил и замещенной [1,n] диазациклоалкилогруппы, 1-азатиациклоалкил - и замещенной 1-азатиациклокалкилгруппы, выбираемой из тиоморфолинила, 2-(C1-C3) алкилтиоморфолинила; N-азолил и замещенной N-азолилгруппы, выбираемой из 1-имидазолила, индолила, 1-(1,2,3-триазолила) 4-(1,2,4-триазолила); (гетероцикло)метиламиногруппы, выбираемой из 2- или 3-фурилметиламино-, 2- или 3-тиениламино-, 2-, 3- или 4-пиридилметиламино;
(C1-C4) алкоксикарбониламиногруппы с заместителем, выбираемым из метоксикарбонила, атоксикарбонила, аллилоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, 1,1-диметилэтоксикарбонил, н-бутоксикарбонила и 2-метилпропоксикарбонила;
(C1-C4) алкоксиаминогруппы с заместителем, выбираемым из метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, 2-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси;
(C7-C11) арилалкоксиаминогруппы, с заместителем, выбираемым из бензолокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 2-(нафтил)метокси, 1-(нафтил)метокси и фенилпропокси.

R5 выбирают из водорода; прямой или разветвленной (C1-C3) алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила; (C6-C10) арильной группы, выбираемой из фенила, α- нафтила или β- нафтила (C7-C8) аралкильной группы, выбираемой из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; гетероциклической группы, выбираемой из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним гетероатомом, в частности, N, O, S или Se, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой

где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролилинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил, селенозолил или пятичленное ароматическое кольцо, с двумя гетероатомами N, O, S или Se, необязательно имеющее бензо и пиридоцикл, сконденсированные между собой

же Z или Z1 представляет собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, птиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b] пиридил или пиридилимидазолил; или группа формулы -(CH2)COOR7, где n = 0-4 и R7 представляет собой водород, прямую или разветвленную (C1-C3) алкил группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, или (C6-C10) арил, выбираемый из фенила α- нафтила или β- нафтила;
R6 представляет собой водород, прямую или разветвленную (C1-C3) алкильную группу, выбираемому из метила, этила, H-пропила или 1-метилэтила; (C6-C10) арил, выбираемый из фенила α- нафтила или β- нафтила; (C7-C9) аралкил, в частности, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил или фенилпропил; гетероциклическую группу, выбираемую из пятичленного ароматического или насыщенного кольца с одним N, O, S или Se гетероатомом, и необязательно имеющего бензо- или пиридоцикл, сконденсированные между собой

где Z = N, O, S или Se, в частности, пирролил, N-метилиндолил, индолил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пирролинил, тетрагидрофуранил, фуранил, бензофуранил, тетрагидротиенил, тиенил, бензотиенил или селеназолил, или пятичленное ароматическое кольцо с двумя N, O, S и Se гетероатомами и необязательно имеющее бензо- или пиридоцикл, сконденсированное вместе

где Z или Z1 представляет собой N, O, S или Se, в частности, имидазолил, пиразолил, бензимидазолил, оксазолил, бензоксазолил, индазолил, тиазолил, бензотиазолил, 3-алкил-3H-имидазо[4,5-b]пиридил или пиримидазолил;
или группу формулы -(CH2)nCCOR7, где n = 0-4 и R7 представляет собой водород; прямую или разветвленную (C1-C3) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила, либо (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, α- нафтила или β- нафтила; при условии, что R5 и R6 оба не представляют собой водород; либо R5 и R6, взятые вместе, представляют собой группу формулы -(CH2)2-B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0-1, -NH, -N(C1-C3) алкила (прямого или разветвленного), -N(C1-C4) алкокси, кислорода, серы или замещенных аналогов, выбираемых из (L или D) - пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина; и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

Особый интерес представляют собой соединения формулы I и II, у которых
X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из хлора, фтора.

R представляет собой водород, галоген выбирают из хлора, и иода, или R = -NR1R2 и когда R = -NR1R2 и R1 метил или этил, то R2 = метил, этил;
R3 выбирают из водорода, прямого или разветвленного (C1-C2) алкила, выбираемого из метила, этила;
R4 выбирают из водорода и (C1-C6 алкила, выбираемого из метила, этила, когда R3 не равен R4, стереохимия асимметричного углерода (т.е. углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (LD), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);
W выбирают из амино, гидроксиламино, аминогруппы, монозамещенной на (C1-C4) прямой или разветвленной алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 1-метилпропила; 12-метилпропила, 1,1-диметилэтила, н-пентила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 3-метилбутила, н-бексила, 1-метилпентила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 1-метил, 1-этилпропила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила и диастереомеров и энантиомеров указанной выше аминогруппы, монозамещенный на разветвленный алкил, аминогруппы, монозамещенной на (C3-C6) циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, циклобутила; (C2-C8) азациклоалкил- и замещенной (C2-C8) азациклоалкилгруппы с заместителем, выбираемым из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила;
1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолина; [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1, n] -диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 4-(C1-C3) алкилпиперазинила;
N-азолил и замещенной N-азолил группы, выбираемой из 1-имидазолила, 2-(C1-C3) алкил-1-имидазолила, 3-(C1-C3) алкил-1-имидазолила;
(гетероцикло) метиламиногруппы, выбираемой из 2-, 3- или 4-пиридилметиламино-, 2- или 5-пиридазинилметиламино-, 2-пиразинилметиламино;
карбокси (C2-C4) алкиламиногруппы, выбираемой из аминоуксусной кислоты, α- аминопропионовой кислоты, β- аминопропионовой кислоты, α- масляной кислоты и β- аминомасляной кислоты и энантиомеров данной карбокси (C2-C4) алкил-аминогруппы;
R5 выбирают из водорода; прямой или разветвленной (C1-C3)алкильной группы, выбираемой из метила, этила, н-пропила или 1-метилэтила;
R6 представляет собой водород, прямую или разветвленную (C1-C3) алкильную группу, выбираемую из метила, этила, H-пропила или 1-метилэтила;
при условии, что R5 и R6 оба не представляют собой водород; либо R5 и R6, взятые вместе, представляют собой группу формулы -(CH2)2-B(CH2)2-, где B выбирают из (CH2)n, где n = 0-1, -NH, -N(C1-C3) алкила (прямого или разветвленного), -N(C1-C4) алкокси, кислорода, серы или замещенных аналогов, выбираемых из (L или D)-пролина, этил (L или D) пролината, морфолина, пирролидина или пиперидина; и фармацевтически приемлемых органических и неорганических солей или комплексов с металлом.

В настоящее время изобретение включены также соединения формулы III, используемые в качестве промежуточных для получения соединений формулы I и II

где Y представляет собой группу (CH2)nX', n = 0-5,
X' представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;
X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;
R представляет собой водород, галоген выбирают из брома, хлора, и йода; или R = -NR1R2 и когда R = -NR1R2 и R1 = водород, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1 - метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил, когда R1 = метил или этил, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;
когда R1 = н-пропил, то R2 = н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил, когда R1 = 1-метилэтил, то R2 = Н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил, когда R1 = н-бутил, то R2 = н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил, когда R1 = 1-метилпропил, то R2 = 2-метилпропил;
R3 представляет собой водород, прямой или разветвленный (C1-C8) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила, октила, α- меркапто (C1-C4) алкил, выбираемый из меркаптометила, α- меркаптоэтила, α- меркапто-1-метилэтила, α- меркаптопропила и α- меркаптобутила; α- гидрокси (C1-C4) алкил, выбираемый из гидроксиметила, α- гидроксиэтила, α- гидрокси-1-метилаэтила, α- гидроксипропила и α- гидроксибутила; карбоксил (C1-C8) алкил; (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, α- нафтила и β- нафтила; замещенную (C6-C10) алкильную группу с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C1-C4) алкокси, тригало (C1-C3) алкила, нитро, амино, циано, (C1-C4) алкоксикарбонила, (C1-C3) алкиламино и карбокси; (C7-C9) аралкил, выбираемый из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила; замещенную (C7-C9) аралалкильную с заместителем, выбираемым из гало, (C1-C4) алкила, нитро, гидрокси, амино, моно- или дизамещенного (C1-C4) алкиламино, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкилсульфонила, циано и карбокси;
R4 представляет собой водород и (C1-C6) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила и гексила; при этом когда R3 не равно R4, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); и фармакологически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы III, где
Y представляет собой группу (CH2)nX', n = 0-5,
X' представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;
X - представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;
R представляет собой водород, галоген выбирают из бром, хлора, и йода; или R = -NR1R2 и когда R = -NR1R2 и R1 = водород, то R2 = метил, этил, H-пропил, 1 - метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, когда R1 = метил или этил, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;
R3 представляет собой водород, прямой или разветвленный (C1-C8) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, гептила, октила; α- гидрокси (C1-C4) алкил, выбираемый из гидроксиметила, α- гидроксиэтила, α- гидрокси-1-метилаэтила, α- гидроксипропила и α- гидрокситубита; карбоксил (C1-C8) алкил; (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, α- нафтила и β- нафтила; замещенную (C6-C10) алкильную группу с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкоксикарбонила, и карбокси; (C7-C9) аралкил, выбираемый из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила, замещенную (C7-C9) аралалкильную с заместителем, выбираемую из гало, (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, (C1-C4) алкилсульфонила, циано и карбокси;
R4 представляет собой водород и (C1-C6) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, при этом когда R3 не равно R4, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (LD), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); и фармакологически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

В особенности предпочтительными соединениями являются соединения формулы III, где
Y представляет собой группу (CH2)nX', n = 0-5,
X' представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;
X представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;
R представляет собой водород, галоген выбирают из брома, хлора, и йода; или R = -NR1R2 и когда R = -NR1R2 и R1 = водород, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1 - метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, когда R1 = метил или этил, то R2 = метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил или 2-метилпропил;
R3 представляет собой водород, прямой или разветвленный (C1-C8) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, (C6-C10) арил, выбираемый из фенила, α- нафтила и β- нафтила;
(C7-C9) аралкил, выбираемы из бензила, 1-фенилэтила, 2-фенилэтила или фенилпропила;
R4 представляет собой водород и (C1-C4) алкил, выбираемый из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, при этом когда R3 не равно R4, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D), и фармацевтически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

Особый интерес представляют собой соединения формулы III, где
Y представляет собой группу (CH2)nX', n = 0-5,
X' представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;
X представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из хлора, фтора;
R представляет собой водород; галоген выбирают из хлора, и йода; или R = -NR1R2 и когда R = -NR1R2 и R1 = метил или этил, то R2 = метил, этил;
R3 представляет собой водород; прямой или разветвленный (C1-C2) алкил, выбираемый из метила, этила;
R4 представляет собой водород и (C1-C4) алкил, выбираемый из метила, этила; при этом когда R3 не равно R4, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель W) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным элантиомерам (L или D); и фармацевтически приемлемые органические и неорганические соли и комплексы с металлами.

Новые соединения, заявленные в настоящем изобретении, могут быть легко получены согласно следующим схемам.


1a. R = NR2R3, где R2 = R3
1b. R = NR2R3, R2≠R3
1c. R = X, X = галоген, водород
Исходный 9-азидо-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин (I), описываемый формулой I, получают согласно схеме 1.

В соответствии со схемой 1,9-амино-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 2, либо его соль минеральной кислоты или галогенид, растворенный в 0,1N метанольным растворе HCl, обрабатывают от 5 минут до 8 ч в интервале температур от -20oC до 45oC избытком н-бутилнитрита, получая 9-диазоний-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 3, либо его кислую минеральную или галоидную соль. Полученное соединение диазония 3 или упомянутые выше соли, растворенные в 0,1N метанольном растворе HCl, обрабатывают от 5 минут до 8 ч при температуре от -5oC до 50oC одним эквивалентом азида натрия, получая соответствующий 9-азидо-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 1 либо соль минеральной кислоты или галогенид.

В соответствии со схемой 2,9-азидо-7-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 1, либо соль минеральной кислоты или галогенид, обрабатывают от 5 мин до 12 ч в при температуре от -5oC до 40oC сильной кислотой, в частности, серной, соляной, метансульфокислотой, трифторметансульфокислотой, бромистоводородной, иодистоводородной или фтористоводородной кислотой, получая 9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-дезокситетрациклин 4, либо соль минеральной кислоты или галогенид.

9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 4 или его упомянутые соли могут быть подвергнуты дальнейшим превращениям в соответствии со схемой 3.

Согласно схеме 3 9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6- деметил-6-дезокситетрациклин 4, либо его соль минеральной кислоты или галогенид обрабатывают при комнатной температуре в течение 0,5 - 2 ч хлоридом кислоты формулы

где R3, R4 и X имеют значения, определенные выше, в присутствии подходящего акцептора кислоты, в подходящем растворителе, получая соответствующий 9-[ (замещенный глицил) амидо]-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 5, или его галогенид, или соль минеральной кислоты.

Акцептор кислоты выбирают из бикарбоната натрия, ацетата натрия, пиридина, триэтиламина, N, O-бис (триметилсилил) ацетамида, N, O-бис (триметилсилил) трифторацетамида; карбоната калия, щелочной ионообменной смолы или эквивалентных им продуктов.

Растворитель выбирают из воды, тетрагидрофурана, N-метилпирролидона, 1,3-диметил-2-имидазолидинона, гексаметилфосфорамида, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1H) пиримидинона, 1,2-диметоксиэтана или эквивалентных им продуктов.

В альтернативном варианте согласно схеме 3 9-амино-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6-дезокситетрациклин 4 или упомянутые выше соли обрабатывают α- галоацилгалогенидом с прямой или разветвленной цепью формулы

где R3, R4 и Y имеют значения, определенные выше, Q представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода, в частности, бромацетилбромид, хлорацетилхлорид, 2-бромпропионилбромид или их экваленты, в присутствии подходящего акцептора кислоты, в походящем растворителе, получая соответствующий 9-{ (галоацил)амидо] -7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6- дезокситетрациклин 6, либо его галогенид или соль минеральной кислоты.

Галоген Y и галогенид Q в галоацилгалогениде могут быть одинаковыми или различными и выбраны из брома, хлора, йода и фтора; Y представляет собой группу формулы (CH2)nX', n = 0-5 и X' представляет собой галоген.

Акцептор кислоты и подходящий растворитель определены выше.

9-[(галоацил)амидо]-7-(замещенный)-8-(замещенный)-6-деметил-6- дезокситетрациклин 6 или упомянутые соли обрабатывают в атмосфере азота, аргона или гелия нуклеофильными продуктами формулы WH, где W имеет значения, определенные выше, в частности, амины или замещенные амины или их эквиваленты, в подходящем растворителе, получая соответствующий 9-[(замещенный глицил)амидо] -7-(замещенный)-8-(замещенный)- 6-деметил-6-дезокситетрациклин 5, либо соль минеральной кислоты или галогенид.

Согласно схеме 4 соединение 5 избирательно N-алкилируют в присутствии формальдегида и, либо первичного амина формулы R5NH2, в частности, метиламина, этиламина, бензиламина, метилглицината, (L или D) лизина, (L или D) алацина или их замещенных аналогов, либо вторичного амина формулы R5R6NH, в частности, морфолина, пирролидина, пиперидина или их замещенных аналогов, получая соответствующий аддукт 7 основания Манниха.

9-[(замещенный глицил)амидо]-7-(замещенные)-8-(замещенные)-6- деметил-6-дезокситетрациклины можно получить в виде комплексов с металлами, в частности, с алюминием, кальцием, железом, магнием, марганцем и комплексными солями; неорганических и органических солей и соответствующих аддуктов оснований Манниха, используя методики, хорошо известные специалистами (Rirard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989).

Предпочтительно 7-(замещенные)-8-(замещенные)-9-(замещенные)- 6-деметил-6-дезокситетрациклины получают в виде солей неорганических кислот, в частности, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной или серной; либо органических солей, в частности, ацетата, бензоата, цитрата, цистеина или других аминокислот, фумарата, гликолята, малеината, сукцината, тартрата, алкилсульфоната или арилсульфоната. В зависимости от стехиометрии используемых кислот, образование солей имеет место по C(4) - диметиламиногруппе (1 эквивалент кислоты) либо, как по C(4) - диметиламино, так и по W-группе (2-эквивалента кислоты). Полученные соли предпочтительны для орального и парентерального применения.

Некоторые из соединений, присутствующих в описанных выше схемах, имеют центры асимметрии на углеродном атоме, несущем заместитель W. Эти соединения поэтому могут существовать по крайней мере в двух стереоизомерных формах. Предлагаемое изобретение включает все стереоизомеры соединений, либо свободные от других стереоизомеров, либо смешанные со стереоизомерами при любом соотношении энантиомеров. Абсолютная конфигурация любого соединения может быть определена с помощью обычной рентгеновской кристаллизации.

Центры стереохимии на тетрациклиновом звене (т.е. на C-4, C-4a, C-5a и C-12a) остаются незатронутыми по всем реакционным последовательностям.

Биологическая активность
Минимальную подавляющую концентрацию (MIC), т.е. наименьшую концентрацию антибиотика, которая подавляет рост испытуемого организма, определяют методом разведения в агаре, используя 0,1 мл агара Miller-Hinton II (Биологическая лаборатория в Балтиморе, США) на лунку. Концентрация инокулума составляет (1-5)•105 колониеобразующих единиц/мл KOE (CFU)/мл, диапазон концентраций антибиотика (32 - 0,004) мкг/мл. Величину MIC определяли после инкубирования чашек или пластинок в инкубаторе с принудительным потоком воздуха в течение 18 ч при 35oC. Организмы, находящиеся на испытании, включают генетически определенные штаммы, чувствительные к тетрациклину и резистентные штаммы, невосприимчивые к последнему, либо путем защиты антибиотика от взаимодействия с бактериальными рибосомами (tet M) либо с помощью мембранного белка, кодируемого tet K что объясняет эту резистентность энергически зависимым оттоком антибиотика из клетки.

Результаты испытаний
Заявленные соединения обнаруживают антибактериальную активность против широкого спектра чувствительных и резистентных к тетрациклину грамположительных и грамотрицательных бактерий, в особенности, штаммов E. coli, S. aureus и E. faecalis, содержащих детерминанты резистентности tet M (табл. 1). Как видно из табл. 1, отмечается 8-хлор-9-(N,N-диметилглициламидо)-6-деметил-6-дезокситетрациклин. который обладает хорошей активностью in vitro против резистентных к тетрациклину штаммов, содержащих детерминанту резистентности tet M (в частности, против S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 и 90-2, E. coli UBMS 89-1 и 90-4) и так же эффективен, как миноциклин против восприимчивых штаммов.

Наиболее важно, что эти соединения обнаруживают также антибактериальную активность против организмов, связанных с резистентным механизмом активного оттока антибиотика, как в случае tet A, tet B или tet K (т.е. E. coli UBMS 88-1, E. coli PRRI tet A, E. coli Me 4100 TN10 - tet B и S. aureus UBMS 88-7 tet K).

Как видно из табл. 1, соединения могут быть использованы для предупреждения или борьбы с такими болезнями человека и животных, как диарея, инфекции мочевых путей, кожи, раневые инфекции, маститы и т.п.

Название соединений, включенных в таблицу 1
A -[4S-(4α,12aα)] -8-хлоро-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино) ацетил] амино] -1,4,4а, 5,5а, -6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетра-гидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дисульфат.

B [4S-(4α,12aα)]-8-хлоро-4,7-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино) ацетил] амино] -1,4,4а, 5,5а, 6, -11,12а - октагидро, 3,10,12,12а - тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

C -[4S-(4α,12aα)] -8-хлоро-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино) ацетил] амино] - 1,4,4а, 5,5а: 6,11,12а - октагидро-3,10,12,12а - тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

D [4S-(4α,12aα)]-9-[ [(бутиламино) ацетил] амино] -8-хлоро-4- (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а - октагидро-3,10,12,12а - тетрагидрокси -1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

E [7S (7α,10aα)] -N-[9-(аминокарбонил)-3-хлоро-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил]-1-пирролидинацетамидных дигидрохлорид.

F [4S-(4α,12aα)]-8-хлоро-(диметиламино)-1,4-4а,5,5а,6,11,12а- октогидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [ (пропиламино)ацетил ]амино]-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

G [4S-(4α,12aα)] -8-хлоро-9-[ [ (циклопропилметиламино) ацетил] амино] 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

H -[4S-(4α,12aα)]-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо 9-[ [(пентиламино) ацетил] амино] 2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

I [4S-(4α,12aα)] -8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо 9-[ [(метиламино) ацетил[ амино] ]-2-нефтаценкарбоксамид дигидрохлорид.

J [7S (17α,10aα)] -N-[9-аминокарбонил)-3-хлоро-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил]1-пиперидинацетамид дигидрохлорид.

K [4S-(4α,12aα)]-9-(хлорацетил)амино [8-хлоро-4-(диметиламино)- 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид] гидрохлорид.

L Миноциклин
M Тетрациклин
В тех случаях, когда соединения используют в качестве антибактериальных средств, они действуют в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворителями, разбавителями, и назначаются орально в виде таблеток, капсул диспергируемых порошков, гранул и суспензий, содержащих, в частности, от 0,05 до 5% суспендирующего агента, а также сиропов, содержащих от 10 до 50% сахара, и эликсиров, содержащих от 20 до 50% этанола, либо парентерально в виде стерильных инъецируемых растворов или суспензий, содержащих от 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие лекарственные препараты содержат, например, от 25 до 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, более предпочтительно, 5-60% вес.

Эффективное количество соединения, составляющее от 2,0 до 100 мг/кг веса тела вводят от 1 до 5 раз в сутки любыми общепринятыми методами, которые включают, но не ограничиваются следующими: оральным, парентеральным (включая подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутригрудные инъекции или вливания), местным или ректальным способом в виде дозированной единицы препарата, содержащей традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, растворители. Следует отметить, что конкретная доза и кратность приема для каждого пациента будет меняться и зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения, метаболическую устойчивость и продолжительность действия, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость экскреции, сочетаемость лекарства и способность пациента переносить назначенное лечение.

Предложенные активные соединения назначают для орального применения, а также вводят внутривенными, внутримышечными или подкожными путями. К используемым носителям относятся крахмал, лактоза, дикальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, каолин, в то время как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные ПАВ и растительные масла, в частности, кукурузное, арахисовое и кунжутное, поскольку они соответствуют природе активного ингредиента и конкретному способу введения. Вспомогательные вещества для фармацевтических композиций, которые с успехом используются в настоящее время, представляют собой различные отдушки, красители, консерванты и антиоксиданты, в частности, витамин E, аскорбиновая кислота, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и бутилированный гидроксианизол (ВНА).

Предпочтительными фармацевтическими композициями, с точки зрения простоты приготовления и методики введения, являются твердые композиции, в особенности таблетки и твердонаполненные и жидконаполненные капсулы. Оральный путь введения является предпочтительным.

Предлагаемые активные соединения могут также вводиться парентерально и внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих соединений, находящиеся в виде свободного основания, или фармацевтически приемлемой соли, готовят в глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях и смесях из них в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти лекарственные препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или суспензии и стерильные порошки для внезапного и быстрого приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма применения должна быть стерильной или текучей в такой степени, чтобы быть легкодоступной для спринцевания. Она должна сохранять стабильность в условиях производства и хранения и быть защищенной от загрязнений микроорганизмами, в частности, бактериями и грибками. В качестве носителя используют растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол, в частности, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль, подходящие смеси из них и растительное масло.

Более полно настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничения объема предлагаемого изобретения.

Пример 1
[7S- (7α,10α)] -9-(аминокарбонил)-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12- октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтацендиазоний хлорид сульфат (1:1).

К раствору при 0oC, содержащему 3,0 г 9-амино-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфата, растворенного в 100 мл 0,1 N метанольного раствора HCl, добавляют по каплям 6,6 мл бутилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение часа, выливают в 400 мл диэтилового эфира, собирают и сушат, получая 2,64 г желаемого продукта. Данные масс-спектрального анализа MS (FAB): m/z 484 (M + H).

Пример 2
[4S-(4α,12aα)] 9-Азидо-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11, диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид (1:1)
К раствору при комнатной температуре, содержащему 2,64 г продукта по Примеру 1, растворенного в 84 мл 0,1N метанольного раствора HCl, добавляют 0,353 г азида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, выливают в 500 мл диэтилового эфира и собирают, получая 2,5 г желаемого продукта. Данные ИК-спектроскопии (таблетки KBr): 2080 см-1
Пример 3
9-Амино-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид сульфат
1г продукта по Примеру 2 добавляют к 10 мл концентрированной серной кислоты, находящейся при 0oC. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1,5 ч, выливают в 500 мл диэтилового эфира, собирают и сушат, получая 1,1 г желаемого продукта. Данные масс-спектрального анализа MS (FAB): m/Z 507 (M+H)
Пример 4
[4S-(4α,12aα)] -9-Амино-4,7-бис(диметиламино)-8-фторо-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a - октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Заглавное соединение получают по методике Примера 3, используя продукт Примера 2 и жидкий фтористый водород.

Пример 5
9-Амино-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидрокси-1,1-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид (1:1)
К 10 мл концентрированной соляной кислоты при 0oC добавляют 0,20 г 9-азидо-6-деметил-6-дезокси-тетрациклин гидрохлорида, полученного по методике, описанной в J.Am.Chem.Soc. т. 84, с. 1426 - 1430. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1,5 ч и концентрируют в вакууме, получая 1,195 г желаемого продукта. Данные масс-спектрального анализа MS (FAB): m/Z 464 (M+H).

Пример 6
[4S-(4α,12aα)] 9-Амино-4-(диметиламино)-8-фторо-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Заглавное соединение получают по методике Примера 3, используя 9-азидо-6-деметил-6-дезокситетрациклин и жидкий фтористый водород
Пример 7
[4S-(4α,12aα)] -9-Амино-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-[ [трифторометил)- сульфонил]окси]-2-нафтаценкарбоксамид.

Заглавное соединение получают по методике примера 3, используя 9-азидо-4,7-бис(диметиламино)-6-деметил-6-дезокситетрациклин и трифторметанолсульфокислоту.

Пример 8
[4S-(4α,12aα)] -9-Амино-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-[ [(трифторметил)сульфонил]окси] -2-нафтаценкарброксамид
Заглавное соединение получают по методике Примера 3, используя 9-азидо-4-(диметиламино)-6-деметил-6-дезокситетрациклин и трифторметансульфокислоту
Пример 9
[4S-(4α,12aα)] -9-[(хлорацетил)амино-] 8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид
Хорошо перемешиваемый охлажденный раствор, содержащий 1,0 г продукта Примера 3, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 1,0 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,30 мл хлорацетилхлорида. Раствор перемешивают при 25oC в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат по каплям добавляют к 500 мл диэтилового эфира, получая 1,0 г продукта желтого цвета.

MS (FAB) = m/Z 583.1387 (M+H).

Пример 10
[4S-(4α,12aα)] -9-[Бромацетил)амино] -8-хлоро-4,7-бис(диметиламино) -1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,1- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Хорошо перемешиваемый охлажденный раствор, содержащий 1,0 г продукта Примера 3, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 1,0 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,36 мл бромацетилбромида. Раствор перемешивают при 25oC в течение 30 минут, фильтруют и фильтрат добавляют по каплям к 500 диэтилового эфира, получая 0,7 г продукта желтого цвета.

Пример 11
[4S-(4α,12aα)]-9-[ ( α -Бромопропионил)амино]-8-хлоро-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a-6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Хорошо перемешиваемый охлажденный раствор, содержащий 1,0 г продукта Примера 3, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 1,0 г бикарбоната натрия обрабатывают 0,42 мл бромпропионилбромида. Раствор перемешивают при 25oC в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат добавляют по каплям к 500 мл диэтилового эфира, получая 1,0 г продукта желтого цвета.

Следуя методике, описанной подробно в Примере 10, получают соединения, указанные ниже в примерах 12 - 19.

Пример 12
[4S-(4α,12aα)] -9-[(α-Бромоциклобутилацетил)амино] -8-хлоро-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 13
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α- Бромфенилацетил)амино]-8-хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4, 4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид.

Пример 14
[4S-(4α,12aα)] -9-[(α-Бромо-циклопропилпропионил)-амино] -8-хлоро -4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a-5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 15
[4S-(4α,12aα)] -9-[(α-Бромо-2,2-диметилбутирил)амино]-8-хлоро- 4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 16
[4S-(4α,12aα)] -9-[(α--Бромо-(2,4-дифторфенил)ацетил)-амино] -8- хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

Пример 17
[4S-(4α,12aα)] -9-[(α-Бромо-(2-фурил)пропионил)амино] -8-хлоро- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 18
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-Бромо-(3-метоксикарбонил-пропионил)амино]-8- хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 19
[4S-(4α,12aα)]-9-[ (α- Бромо-(4-метоксикарбонилбутирил)амино)]-8- хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a -тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 20
[4S-(4α,12aα)] -9-[(бромацетил)амино] -4,7-бис-(диметиламино)-8- фторо-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя продукт из Примера 4.

Пример 21
[4S-(4α,12aα)] -9-(Бромацетил) амино [-4,7-бис (диметиламино) - 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8- [ [ Трифторметил) - сульфонил ]окси-2- нафтаценкарбокасмид
Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя из примера 7.

Пример 22
[4S-(4α,12aα)] -9-[ (хлорацетил) амино ]8-хлоро-4-(диметиламино) 1,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси, 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Раствор, имеющий температуру 25oC и содержащий 1,247 г продукта из Примера 5, 12 мл DMPU [N,N'-диметилпропиленмочевины, 1,3-диметилтетрагидро-2 (1H)-пиримидинона ] и 6 мл ацетонитрила обрабатывают 0,564 г хлорацетилбромида. Смесь перемешивают в течение 45 минут и по каплям добавляют к смеси из 80 мл 2-пропанола и 400 мл диэтилового эфира. Полученный желтый осадок отфильтровывают, промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат под вакуумом, получая 1,25 г целевого продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS (FAB) = m/Z (M+H)
Пример 23
[4S-(4α,12aα)] -9- [(Бромацетил) амино]8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12, 12a-тетрагидрокси, 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромида
Раствор, находящийся при 25oC и содержащий 1,247 г продукта из Примера 5, 12 мл DMPU и 6 мл ацетонитрила, обрабатывают 0,62 г бромацетилбромида. Смесь перемешивают в течение 45 минут и по каплям добавляют к смеси из 80 мл 2-пропанола и 400 мл диэтилового эфира. Полученный желтый осадок отфильтровывают, промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат под вакуумом, получая 1,35 г целевого продукта. MS (FAB) = m/Z 584 (M+H).

Следуя методике, подробно описанной выше в Примерах 22 или 23, получают соединения перечисленные ниже в Примерах 24-30.

Пример 24
[4S-(4α,12aα)] -9-(Хлорпропионил)амино(-8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
Пример 25
[4S-(4α,12aα)] -9-[(Хлорбутирил)амино] -8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
Пример 26
[4S-(4α,12aα)] -9-(Гидроксифенил) α- хлорацетил[-амино] -8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид.

Пример 27
[4S-(4α,12aα)] -9-[ [(2-фторфенил) -α- бромацетил[-амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
Пример 28
[4S-(4α,12aα)]-9-[(2-Бромо-4-пентеноил)амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
Пример 29
[4S-(4α,12aα)]-9-[ (α- Бромфенилбутирил)амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
Пример 30
[4S-(4α,12aα)] -9-[((4-(пиридил) -α- бромацетил)амино] -8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид
Пример 31
[4S-(4α,12aα)] -9-[(Бромацетил)амино] -4-(диметиламино)-8-фторо- 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя продукт из Примера 6.

Пример 32
[4S-(4α,12aα)] -9-[(Бромацетил)амино] -4-(диметиламино)- 1,4-4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 8-[ [трифторметил)-сульфонил]окси]-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 10, используя продукт из Примера 8.

Пример 33
[4S-(4α,12aα)]-8-Хлор-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил]амино]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамиддисульфат
Хорошо перемешиваемый раствор (25oC), содержащий 0,2805 г продукта из Примера 5, 10 мл DMPU, 3 мл ацетонитрила и 0,3 г карбоната натрия, обрабатывают 0,157 г N,N-диметиламиноацетилхлоридгидрохлорида. Через 30 минут реакционную смесь фильтруют и фильтрат по каплям добавляют к 300 мл диэтилового эфира. Затем добавляют по каплям концентрированную серную кислоту и получают осадок желтого цвета, который собирают, хорошо промывают эфиром и сушат под вакуумом, получая 0,21 г продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS(FAB) = 549 m/Z (M+H).

Пример 34
[4S-(4α,12aα)]-8-хлор-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил]амино]- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамид
Хорошо перемешиваемый раствор (25oC), содержащий 0,20 г продукта из Примера 5, 3 мл N-метилпирролидона, 1 мл ацетонитрила и 0,2 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,071 г N,N-диметиламиноацетилхлоридгидрохлорида. Через 30 минут реакционную смесь фильтруют и фильтрат по каплям добавляют к 200 мл диэтилового эфира. Желтый осадок собирают, хорошо промывают эфиром и сушат под вакуумом, получая 0,15 г продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS (FAB) = m/Z 548 (M+H)
Пример 35
[4S- (4α,12aα) ] -8-Хлор-4,7-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил] амино] - 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо- 2-нафтаценкарбоксамид
Хорошо перемешиваемый раствор (25oC), содержащий 0,104 г продукта из Примера 3, 1,5 мл N-метилпирролидона, 0,5 мл ацетонитрила и 0,105 г бикарбоната натрия, обрабатывают 0,034 г N,N-диметиламиноацетилхлоридгидрохлорида. Через час реакционную смесь фильтруют и фильтрат по каплям добавляют 100 мл диэтилового эфира. Желтый осадок собирают, промывают хорошо эфиром и сушат под вакуумом, получая 0,085 г продукта.

Данные масс-спектрального анализа: MS (FAB) = m/Z 548 (M+H)
Пример 36
[4S-(4α,12aα)]-9-[ [(Бутиламино)ацетил[амино]-8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Раствор, содержащий 0,20 г продукта из Примера 10, 2 мл 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 0,1 мл н-бутиламина, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют по каплям к 50 мл диэтилового эфира, получая 0,20 г продукта желтого цвета.

MS (FAB) = m/Z 620 (M+H)
Следуя методике, описанной в деталях в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 36-45.

Пример 37
[4S- (4α,12aα) ] -8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-9-[ [ [(3-метилциклобутил)амино]ацетил]- амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 38
[7S- (7α,10aα) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил]-1H-пиррол-1-ацетамид
Пример 39
[7S (7α,10aα) ]-N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил]-1H-пиразол-1-ацетамид
Пример 40
[4S(4a, 12aα) ] -8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-[ [ [(1,1- диметилэтил)амино] ацетил] амино]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 41
[4S (4α,12aα) ] -8-Хлор-9-[ [(циклопропиламино)ацетил] амино] -4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 42
[4S (4α,12aα) ]-8-Хлор-9-[ [ [(циклобутилокси)амино]-ацетил]амино]-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 43
[7S- (7α,10aα) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7- бис(диметиламино)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11- тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил ]-1-пирролидинацетамид; MS (FAB) = m/Z 618.2298 (M+H).

Пример 44
[7S- (7α,10aα) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,9,10a,11-тетра-гидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил]-(3-метил-1-пирролидин) ацетамид
Пример 45
[4S- (4α,12aα)]-8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [ [ [ (пропиламино)]-ацетил] амино]-2-нафтаценкарбоксмаид
Пример 46
[4S- (4α,12aα) ]-8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [ [1-оксо-2-пропиламино)пропил](амино]-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4α,12aα) ] -9-[ (α- бромопропионил)амино]8-хлор-бис(диметиламино)- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид и н-пропиламин.

Пример 47
[7S (7α,10aα) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил] -α- циклобутилтетрагидро-2H-1,2-изоксазин-2-ацетамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4α,12aα) ]9-[ (α- бромоциклобутилацетил)амино]-8-хлор-4,7-бис- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и тетрагидро-1,2-оксазин.

Пример 48
[4S- (4α,12aα) ]-8-Хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [фенил[(фенилметил)амино] ацетил]амино]-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4α,12aα) ]9-[ (α- бромофенилацетил)амино]-8-хлор-4,7-бис- (диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и бензиламин
Пример 49
[7S (7α,10aα) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо- 2-нафтаценил] [α- циклопропил α]- метил-1-азетидинацетамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4α,12aα) ] -9-[(α- бромо -α- циклопропилпропионил)амино] -8-хлор- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и аземидин.

Пример 50
[7S- (7α,10aα) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил]-α- (1,1-диметилэтил)-(3-метил-4-морфолин)ацетамид
Заглавное соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4α,12aα)]-9-[(α- бромо-2,2-диметилбутирил)амино]-8-хлор- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и 3-метил-4-морфолин
Пример 51
[4S- (4α,12aα) ]-8-Хлор-9-[ [(2,4-дифторфенил)[(2-фенилэтил)амино] ацетил]амино]4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро- 3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (4α,12aα) ] -9-[(α- бром-(2,4-дифторфенил)ацетил)амино] -8-хлор- 4,7-бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и фенетиламин
Пример 52
[7S (7α,10aα) -N-]9-Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)- 5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12- диоксо-2-нафтаценил α- (метоксиамино) -α- метил-2-фуранацетамид
Целевые соединения получают по методике Примера 36, используя [4S- (4α,12aα) ]-[9- (α- бромо-(2-фурил)пропионил)амино]-8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и метоксиамин.

Следуя методике, подробно описанной в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 53 - 54, исходя из [4S (4α,12aα) α- бромо-(3-метоксикарбонилпропионил))амино] -8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида.

Пример 53
[7S (7α,10aα) ]-4-[ [ [9-(Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a,6,6a,7,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2- нафтаценил] -амино-3-] (1,1-диметилэтил)амино] -4-оксобутановой кислоты метиловый эфир.

Пример 54
[7S (7α,10aα) ]-4-[ [(9- (Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил-]амино]-3-(диметиламино)-4-оксобутановой кислоты метиловый эфир
Пример 55
[7S (4α,12aα) ]-N-[ [ [(9- (Аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)- 5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-октагидро-1,8,10a,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил]-амино]карбонил]-1-пирролидинбутановая кислота.

Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S (α- ] -9-[ (4α,12aα) бром-(4-метоксикарбонилбутирил))амино-]8-хлор-4,7- бис(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и пирролидин
Пример 56
[4S (4α,12aα) ]-4,7-бис(Диметиламино)-9-[ [(диметиламино)ацетил]амино] -8-фтор-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,12,12,12a-тетрагидрокси-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевые соединения получают по методике Примера 36, используя [4S (4α,12aα) ]9- (бромацетил)амино(-4,7-бис-(диметиламино)-8-фтор- 1,4,4a,5,5a, 6,11,12-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо -2-нафтаценкарбоксамид и диметиламин.

Пример 57
[4S (4α,12aα) ]-9-[ [(Бутиламино)ацетил]амино]-8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,10,12,12a-тетрагидроксил-1,11- диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Смесь, содержащую 0,20 г продукта из Примера 22, 0,5 г н-бутиламина и 3 мл DMPU, перемешивают в токе аргона при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток н-бутиламина удаляют под вакуумом и твердый остаток отфильтровывают. Фильтрат разбавляют небольшим количеством метанола и раствор по каплям добавляют к смеси из 10 мл 2-пропанола и 12 мл диэтилового эфира. Раствор обрабатывают, прибавляя по каплям 1,0 М раствор смеси (соляная кислота - диэтиловый эфир) с образованием твердого осадка желтого цвета, который собирают и сушат под вакуумом, получая 0,175 г продукта:
MS (FAB) = m/Z 576 (M+H)
Следуя методике, описанной подробно в Примере 57, получают соединения, перечисленные ниже в примерах 58 - 66.

Пример 58
[4S- (4α,12aα) ] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [(пропиламино) ацетил]амино] -2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Пример 59
[4S- (4α,12aα) ] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- октагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9- [ [(пентиламино) ацетил ]амино]-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Пример 60
[4S- (4α,12aα) ] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [(метиламино) ацетил]амино] 2-нафтаценкарбосамид дигидрохлорид
Пример 61
[4S (4α,12aα)] -8-Хлор-9[ [ (циклопропилметиламино)-ацетил-]амино]- 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Пример 62
[7S- (7α,10aα) ] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси,10,12- диоксо-2-нафтаценил ]-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид
Пример 63
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметил-амино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси,10,12- диоксо-2-нафтаценил] -1-пиперидинацетамид дигидрохлорид
Пример 64
[7S-(7α,10aα)] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси 10,12- диоксо-2-нафтаценил] -5-азабицикло[2,1,1]гексан-5-ацетамид дигидрохлорид
Пример 65
[4S-(4α,12aα)] -8-Хлор-9-[ [(циклобутиламино)ацетил ] -амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,112а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид
Пример 66
[7S-(7α,10aα)] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси 10,12- диоксо-2-нафтаценил] -α- этил-1H-имидазол-1-ацетамид дигидрохлорид
Следуя методике, описанной в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 67-68, исходя из [4S-(4α,12aα)]-9-[(бромопропионил)амино] -8-хлор-4-(диметиламино)- 1,4,4а, 5,5а, 11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2- нафтаценкарбоксамида
Пример 67
[4S-(4α,12aα)] 8-Хлор-9-[ [2-(диэтиламино)-1-оксо-пропил] -амино] -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 68
[7S-(7α,10aα)] 1-[2-[ [9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо -2-нафтаценил]-амино]-1-метил-2-оксоэтил] пролин метиловый эфир
Пример 69
[7S-(6α,10aα)] -N-[9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино) -5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси 10,12- диоксо-2-нафтаценил] -α (4-гидроксифенил)-6-метил-2,6-диазабицикло- [2.1.1]гептан-2-ацетамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4α,12aα)] -9-[ [(4-Гидроксифенил) -α- бромацетил] амино] -8-хлор -4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и 6-диазабицикло[2.1.1]гептан
Пример 70
[4S-(4α,12aα)] -8-Хлор-4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)(2- фторметил)(2-фторфенил)ацетил] амино] -1,4,4а,5,5а,6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4α,12aα)]-9-[ [(2-фторфенил) -α- бромацетил] амино] 8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро- 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и диметиламин.

Пример 71
[4S-(4α,12aα)] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-[ [1-(4-метокси-1- пиперазинил)-4-пентеноил] амино]-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

Целевое соединение получают по методике примера 36, используя [4S-(4α,12aα)]-9-[(2-бром-4-пентаноил)амино]8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диокса-2-нафтаценкарбоксамид и 4-метоксипиперазин.

Пример 72
[4S-(4α,12aα)] -8-Хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [ [1-оксо-4 фенил-2] (фенилметокси)-амино]бутил]амино] 2-нафтаценкарбоксамид.

Целевое соединение по методике Примера 36, используя [4S-(4α,12aα)]9-[ (α- бромфенилбутирил)амино] -8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро- 3,10,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и бензилоксиамин.

Пример 73
[7S-(7α,10aα)]-N-[-9-(Аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)- 5,5а,6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси- 10,12-диоксо-2-нафтаценил] -α- 4-пуридил-5-азабицикло[2.1.1] гексан-5-ацетамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4α,12aα)]-9-[ [(4-пуридил) -α- бромацетил]амино]-8-хлор- 4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а- тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид и 5-азабицикло (2.1.1)гексан.

Следуя методике, описанной подробно в Примере 36, получают соединения, перечисленные в Примерах 74-75, исходя из [4S-(4α,12aα)]-9-[(бромацетил)амино] 4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида.

Пример 74
[4S-(4α,12aα)] -4-(Диметиламино)-9-[[(диметиламино)-ацетил] амино] -8-фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси- 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 75
[4S-(4α,12aα)] -4-(Диметиламино)-8-фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а- октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-[ [(пропиламино) ацетил]амино]-2-нафтаценкарбоксамид
Пример 76
[4S-(4α,12aα)] -4-(диметиламино)-9-[ [(диметиламино)-ацетил] амино] 1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11- диоксо-8-[ [(трифторметил)сульфонил]окси]-2-нафтаценкарбоксамид
Целевое соединение получают по методике Примера 36, используя [4S-(4α,12aα)] -9-[(бромацетил)амино] -4(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3, 10, 12, 12а тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-[ [(трифторметил)сульфонил]окси] -2-нафтаценкарбоксамид и диметиламин.

Данные масс-спектрального анализа:
N Примера - М(FAB): m/Z
59 - 592 (M+H)
60 - 535 (M+H)
61 - 575 (M+H)
63 - 589 (M+H)
9 - 583.1387 (M+H)
23 - 584 (M+H)
43 - 618.2298 (M+H)и

Похожие патенты RU2125985C1

название год авторы номер документа
9-[(ЗАМЕЩЕННЫЙ ГЛИЦИЛ)АМИДО]-6-ДЕМЕТИЛ-6-ДЕЗОКСИТЕТРАЦИК-ЛИН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ 1993
  • Файк-Енг Сум
  • Винг Дж.Ли
  • Реймонд Т.Теста
RU2123999C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 7, -8, -9(ЗАМЕЩЕННЫХ)-6-ДЕМЕТИЛ-6-ДЕГИДРОКСИТЕТРАЦИКЛИНОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Файк-Енг Сам
  • Винг Дж.Ли
  • Джозеф Дж. Хлавка
  • Рэймонд Т.Теста
RU2127255C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-(ЗАМЕЩЕННЫЙ)-9-[(ЗАМЕЩЕННЫЙ ГЛИЦИЛ)АМИДО]-6-ДИМЕТИЛ-6-ДЕОКСИТЕТРАЦИКЛИНОВ 1993
  • Файк-Енг Сум[Ca]
  • Винг Дж.Ли[Us]
RU2111958C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАТА 9-АМИНО-6-ДЕМЕТИЛ-6-ДЕОКСИТЕТРАЦИКЛИНА (ВАРИАНТЫ) 1993
  • Файк-Енг Сум
RU2124000C1
ОКСАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЦИКЛИНОВ 2004
  • Сам Фаик-Энг
  • Хоу Давид Брайан
  • Хоппер Даррин Уилльям
  • Вера Мэттью Дуглас
  • Сабатини Джошуа Джеймс
RU2415844C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 9-АМИНОМЕТИЛ-ЗАМЕЩЕННОГО СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2017
  • Хуан, Чжэньхуа
  • Хонг, Мэй
  • Цзян, Чень
RU2764723C2
5,6-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ПИРИДИЛМЕТИЛАММОНИЙ ГАЛОГЕНИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(ЗАМЕЩЕННЫЙ МЕТИЛ)-2,3-ПИРИДИНДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 1993
  • Генри Ли Стронг[Us]
RU2090558C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ВАЗОПРЕССИНА 1994
  • Джей Д. Олбрайт
  • Мэрвин Ф. Рейч
  • Фук-Вах Сам
  • Ксюмей Ду
RU2149160C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИАЗЕПИНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ ВАЗОПРЕССИНА И АНТАГОНИСТЫ ОКСИТОЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1994
  • Джей Д.Олбрайт
  • Мэрвин Ф.Рейч
  • Фук-Вах Сам
  • Эфрен Гильермо Делос Сантос
RU2126006C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ГЕРБИЦИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Генри Ли Стронг
RU2161605C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 125 985 C1

Реферат патента 1999 года НОВЫЕ 7-(ЗАМЕЩЕННЫЕ)-8-(ЗАМЕЩЕННЫЕ)-9-[(ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЛИЦИЛ)АМИДО]-6-ДЕМЕТИЛ- 6-ДЕЗОКСИТЕТРАЦИКЛИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ИЛИ КОМПЛЕКСЫ С МЕТАЛЛАМИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБИОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ IN VIVO

Изобретение относится к новым 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамидам формулы I, где X - галоген или трифторметан-сульфонилокси; R - водород, галоген; NR1R2; R1 - водород; R2 - метил; R3 - водород, С1-C8 - алкил, C6-C10 - арил, возможно замещенный гидрокси или галогеном, R4 - H, C1-C6 - алкил, W - аминогруппа, монозамещенная С1-C12 - алкилом с заместителем, указанным в п. 1 формулы изобретения. Соединения формулы I обнаруживают антибиотическую активность против широкого спектра организмов, включающих и организмы, устойчивые к тетрациклинам, и являются полезными для использования в качестве антибиотиков. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Формула изобретения RU 2 125 985 C1

1. 7-(Замещенные)-8-(замещенные)-9-[(замещенные глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрациклины формулы I

где Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и иода;
R представляет собой водород, галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и иода, или R - -NR1R2, где R1 - водород, R2 - метил;
R3 выбирают из водорода, прямого или разветвленного С1 - С8-алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, пентила, гексила, замещенного С6 - С10-арила с заместителем, выбираемым из гидрокси, галогена;
R4 выбирают из водорода и С1 - С6-алкила, выбираемого из метила, этила, пропила, когда R3 не равен R4, стереохимия асимметричного углерода (т.е.углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D);
W выбирают из аминогруппы, монозамещенной на С1 - С12-прямой или разветвленный алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, 2-метилбутила, аминогруппы, монозамещенной на С3 - С8-циклоалкил с заместителем, выбираемым из циклопропила, транс-1,2-ди-метилциклопропила, аминогруппы, монозамещенной на С3 - С10-алкенил, аминогруппы, монозамещенной на С6 - С10-арил, выбираемый из фенила, замещенной С7 - С10-аралкиламиногруппы, выбираемой из бензила, 2-фенилэтила, прямой или разветвленной симметричной дизамещенной С2 - С14-алкиламиногруппы с заместителем, выбираемым из диметила, диэтила, С2 - С8-азациклоалкил - и замещенной С2 - С8-азациклоалкилгруппы, выбираемой из азаридинила, пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 2-метилпирролидинила, 5-азабицикло[2,1,1] -гекс-5-ила; 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила и 1-аза-оксоциклогептана; [1,n]-диазациклоалкил- и замещенной [1,n]-диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила, 4- С1 - С4-алкоксипиперазинила, 2,5-диазабицикло[2,2,1]-гепт-2-ила, 2,5-диаза-5-метилбицикло[2,2,1]-гепт-2-ила; С1 - С4-алкоксикарбониламиногруппы;
n - 0 - 1,
или их фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли, или комплексы с металлами.
2. Соединение по п.1, где Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилоксигруппу, а галоген выбирают из хлора и фтора, R представляет собой водород, галоген выбирают из хлора и иода, или R - -NR1R2 и когда R - -NR1R2 и R1 - водород, R2 - метил, R3 выбирают из водорода, прямого или разветвленного С1 - С2-алкила, выбираемого из метила и этила, R4 выбирают из водорода и С1 - С6-алкила, выбираемого из метила и этила, когда R3 не равен R4, стереохимия асимметричного углерода (т.е.углерода, несущего заместитель W) может отвечать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D); W выбирают из аминогруппы, монозамещенной на С1 - С4-прямой или разветвленный алкил с заместителем, выбираемым из метила, этила, н-пропила, 1-метилэтила, н-бутила, аминогруппы, монозамещенной на С3 - С4-циклоалкил, замещенный циклопропилом; С4 - С5-азациклоалкил - и замещенной азациклоалкилгруппы, выбираемой из пирролидинила, пиперидинила, 4-метилпиперидинила, 1-азаоксациклоалкила, выбираемого из морфолинила; [1,n]диазациклоалкил- и замещенной [1,n]диазациклоалкильной группы, выбираемой из пиперазинила и 4- С1 - С3-алкилпиперазинила, или его фармакологически приемлемые соли органических или неорганических кислот, или комплексы с металлами. 3. 7-(Замещенные)-8-(замещенные)-9-[(замещенные глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрациклины формулы III

где представляет собой группу (CH2)nХ';
n = 0 - 5;
X' представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода;
Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из брома, хлора, фтора и йода;
R представляет собой водород или NR1R2, где R1 - водород, а R2 - метил, этил;
R3 представляет собой водород, фенил, замещенную С7 - С9-аралкильную группу, с заместителем, выбираемым из гало, гидрокси;
R4 представляет собой водород, при этом, когда R3 не равно R4, стереохимия несимметричного углерода (т.е. атома углерода, несущего заместитель Y) может соответствовать либо рацемату (DL), либо индивидуальным энантиомерам (L или D),
или фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли или комплексы с металлами.
4. Соединение по п.3, где Y представляет собой группу (CH2)nX', n = 0 - 5, X' представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, фтора и йода, Х представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, а галоген выбирают из хлора и фтора, R представляет собой водород или R - -NR1R2, и когда R - -NR1R2, R1- водород, R2 - метил, этил, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой водород, или фармакологически приемлемые соли органических или неорганических кислот или комплексы с металлами. 5. Соединение по п.1 или 3, где упомянутые соли или комплексы с металлами включают кислотные остатки соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, уксусной, бензойной, лимонной кислот, цистеина или других аминокислот, а также фумарат, гликолят, малеинат, сукционат, тартрат, алкилсульфонат, арилсульфонат и металлы - алюминий, кальций, железо, магний или марганец. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой
/4S -(4α,12aα)-8-хлор-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамидди сульфат;
/4S-(4α,12aα)/8-хлор-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид(34);
/4S-(4α,12aα)/8-хлор-4,7-(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-//(бутиламино)ацетил/амино/-8-хлор-4,7-бис (диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9///(3 метилциклобутил)амино/ацетил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-1Н-пиррол-1-ацетамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-9-///(1,1-диметилэтил)амино/ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-9-//(циклопропиламино)ацетил/-амино/4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-9-///(циклобутилокси)амино/ацетил/амино/4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12,-диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,9,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-(3-метил-1-пирролидин)ацетамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пропиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//1-оксо-2-(пропиламино)пропил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил-α-циклобутилтетрагидро-2Н-1,2-изоксазин-2-ацетамид(47);
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,10-диоксо-9-//фенил/(фенилметил)амино/ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-α-циклопропил-α-метил-1-азетидинацетамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11 тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-α-(1,1-диметилэтил)-(3-метил-4-морфолин)ацетамид;
/4,S-(4α,12aα)/-8-хлор-9-//(2,4-дифторфенил)/(2-фенилэтил)амино/ацетил/амино/-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а, -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил-α-(метоксиамино)-α-метил-2-фуранацетамид;
/7S-(7α,10aα)/-4-//9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино-/-3-/(1,1-диметилэтил)амино/-4-оксобутановой кислоты метиловый эфир;
/7S-(7α,10aα)/-4-//9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/-3-/диметиламино/-4-оксобутановой кислоты метиловый эфир;
/7S-(7α,10aα)/-N-///9-(аминокарбонил)-3-хлор-4,7-бис(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/амино/карбонил/-1-пирролидинбутановой кислоты метиловый эфир;
/4S-(4α,12aα)/-4,7-бис(диметиламино)-9-//(диметиламино)ацетил/амино/-8/фтор-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а, -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-//(бутиламино)ацетил/амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а, -октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пропиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пентиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-///(метиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-9-//(циклопропилметиламино)-ацетил/амино-/4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтацен карбоксамид дигидрохлорид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-1-пирролидинацетамид дигидрохлорид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12, -диоксо-2-нафтаценил/-1-пиперидинацетамид дигидрохлорид;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-5-азабицикло/2.1.1/гексан-5-ацетамид дигидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-9-//(циклобутиламино)ацетил/-амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид дигидрохлорид;
/7S-(7α,10aα)/-N-(9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-α-этил-1Н-имидазол-1-ацетамид дигидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-9-//2-(диэтиламино)-1-оксопропил/амино/-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/7S-(7α,10aα)/-1-/2-//9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 6,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а,11-тетрагидрокси-10,12,-диоксо-2-нафтаценил/-амино/-1-метил-2-оксоэтил/пролин метиловый эфир;
/7S-(7α,10aα)/-N-/9-(аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-α-(4-гидроксифенил)-6-метил-2,6-диазабицикло-/2.1.1/гептан-2-ацетамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)(2-фторфенил)ацетил/амино/-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-9-//1-(4-метокси-1-пиперазинил)-4-пентеноил/амино/-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//1-оксо-4-фенил-2-/(фенилметокси)/амино/бутил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;
/7S-(7α,10aα)/-N-(9-/аминокарбонил)-3-хлор-7-(диметиламино)-5,5а, 6,6а, 7,10,10а, 12-октагидро-1,8,10а, 11-тетрагидрокси-10,12-диоксо-2-нафтаценил/-α-4-пиридил-5-азабицикло/2.1.1/гексан-5-ацетамид(73);
/4S-(4α,12aα)/-4-/(диметиламино)-9-//(диметиламино)-ацетил/амино/-8-фтор-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-4-(диметиламино)-8-фтор-1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//(пропиламино)ацетил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-4-(диметиламино)-9-//(диметиламино)-ацетил/амино/1,4,4а, 5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-//(трифторметил)сульфонил/окси/-2-нафтаценкарбоксамид.
7. Соединение по п.3, которое представляет собой:
/4S-(4α,12aα)/-9-/(хлорацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3-, 10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(бромацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-(а-бромопропионил)амино/8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро 3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(α-бромоциклобутилацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-9-//1-оксо-2-(пропиламино)пропил/амино/-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(α-бромо-α-циклопропилпропионил)-амино/-8-хлор-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(α-бромо-2,2-диметилбутирил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-(α-бромо-(2,4-дифторфенил)ацетил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(α-бромо-(2-фурил)пропионил)амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а,-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(α-бромо-(3-метоксикарбонилпропионил))амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(α-бромо-(4-метоксикарбонилбутирил))амино/-8-хлоро-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(бромацетил)амино/-4,7-бис-(диметиламино)-8-фторо-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(бромацетил)амино/-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-//(трифторметил)сульфонил/окси/-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(хлорацетил)амино/-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-9-(бромацетил)амино/-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(хлорпропионил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(хлорбутирил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)1,4,4а, 5,5а, 11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-9-//(4-гидроксифенил)-α-хлорацетил/-амино/-8-хлоро-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидрохлорид;
/4S-(4α,12aα)/-9-//(2-фторфенил)-α-бромацетил)-амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(2-бромо-4-пентеноил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;
/4S-(4α,12aα)/-/-9-/(α-бромфенилбутирал)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нефтаценкарбоксамид гидробромид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/((4-пиридил)-α-бромацетил)амино/-8-хлор-4-(диметиламино)-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид гидробромид;
/4S-(4α,12aα)/-9-/(бромацетил)амино/-4-(диметиламино)-8-фторо-1,4, , 4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид;
/4S-(4α,12aα)/-9-(бромацетил)амино/-4-(диметиламино-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-8-//(трифторметил)сульфонил/окси/-2-нафтаценкарбоксамид.
8. Способ получения соединения формулы I по п.1 либо его солей органических или неорганических кислот или комплексов с металлами

отличающийся тем, что включает взаимодействие 9-[(галоацил)амидо]-7-(замещенного)-8-(замещенного)-6-деметил-6-дезокситетрациклина, либо его соли органической или неорганической кислоты или комплекса с металлом формулы III

с нуклеофильным соединением формулы
WH,
где W имеет значения, определенные по п.1,
в полярном протонном или полярном апротонном растворителе и в инертной атмосфере.
9. Способ получения соединения формулы III по п.3 либо его соли органической или неорганической кислоты или комплекса с металлом

отличающийся тем, что включает взаимодействие 9-амино-7-(замещенного)-8-(замещенного)-6-деметил-6-дезокситетрациклина, либо его соли органической и неорганической кислоты или комплекса с металлом, формулы

с прямым или разветвленным галоацилгалогенидом формулы

где Y, R3 и R4 имеют значения, определенные по п.1;
Q представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, йода, и фтора,
в инертном растворителе, в полярном протонном растворителе и в присутствии основания.
10. Способ получения соединения формулы I по п.1, либо его соли органической или неорганической кислоты, или комплекса с металлом

отличающийся тем, что включает взаимодействие 9-амино-7-(замещенного)-8-(замещенного)-6-деметил-6-дезокситетрациклина, либо его соли органической или неорганической кислоты или комплекса с металлом, формулы

с прямым или разветвленным хлорангидридом кислоты формулы

где R3, R4 и W имеют значения, определенные по п.1;
Х представляет собой галоген, выбираемый из брома, хлора, йода и фтора,
в присутствии подходящего акцептора кислоты и в подходящем растворителе.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью in vivo, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения по п.1.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2125985C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Способ выделения и очистки гидрохлорида 7-диметиламино-6деметил-6-деокситетрациклина 1973
  • Мартин Тобкис
SU570326A3
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Способ получения производных тетрациклина 1973
  • Луиджи Бернарди
  • Винченцо Коллонна
  • Роберто Ди Кастиглионе
  • Паоло Маси
SU574145A3
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
Машковский М.Д
Лекарственные средства
- Вильнюс, 1994, т
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Приспособление к тростильной машине для прекращения намотки шпули 1923
  • Чистяков А.И.
SU202A1
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
US 3338963 A, 18.11.68
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
УСТРОЙСТВО для ПОДЪЕМА И ПОВОРОТА СВОДА ДУГОВОЙ ПЛАВИЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОПЕЧИ 0
SU300735A1
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1
Узел привода аппарата магнитной записи 1975
  • Канапенас Римантас-Миколас Вилевич
  • Рагульскис Казимерас Миколо
  • Ляпин Владимир Афанасьевич
  • Виткаускас Гедиминас Ионо
SU536515A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Способ автоматического управления отбором сивушной фракции 1973
  • Артюхов Владимир Григорьевич
  • Дроговоз Григорий Кузьмич
  • Дубенко Георгий Владимирович
  • Йолтуховский Леонид Николаевич
  • Сергеев Сергей Алексеевич
SU535346A1
Топка с несколькими решетками для твердого топлива 1918
  • Арбатский И.В.
SU8A1
Устройство для определения ориентации животных 1975
  • Мурзин Сергей Владимирович
SU582788A1

RU 2 125 985 C1

Авторы

Файк-Енг Сум

Винг Дж. Ли

Джозеф Дж. Хлавка

Раймонд Т. Теста

Даты

1999-02-10Публикация

1993-08-12Подача