Способ получения фталимидокислот или их галоидангидридов,амидов,гидразидов или солей гидразидов,эфиров или нитрилов Советский патент 1978 года по МПК C07C103/30 

или

где X, X HW имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с сое оинением об1Дей формулы

NH.,,COOH(2Х

где R. и имеют указанные значения, при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде галогенангидридов, амидов, гндразидов или солей гидразидов, эфиров или нитрилов.

Предпочтительно процесс проводить в среде растворителя, как толуол, ксилол, диметилформамид и уксусная кислота, в присутствии основания при 10О-175 С.

Можно процесс .проводить путем сплавления реагентов при 18®-21О С.

При получении производных фталимидокислот кислоты первоначально переводят в галогенангидриды путем галогениро вания, применяя такие агенты, как хлористый тионил, бромистый тионил, пятихлористый фосфор, и процесс предпочтительно проводят в присутствия растворителя, например апротонного. ароматичес- кого или хлорированного углеводорода, как бензол, ксилол, толуол, хлористый метилен, хлороформ и дихлорэтан.

Полученные таким способом хлорвнги(риды или бромангидриды кислот могут

быть превращены в соответствующие амвды реакцией с аммиаком, диалкиламидом или диалкилгвдоазином при температуре от -2О до +25 С, предаочтительно от -1О до +15 С, оутем растворения галогэнангидрида кислоты в растворителе, например ацетоне, нли смешивающийся с водой пргётой эфир, HeinjMiMep тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан к т.п., прибавляют к водному раствору амина.. . Кроме того амин может &1Ть прибавлен непосредственно к раствору галогенангидрида вслоты в среде указанных растворителей или в среде апротонного растворителя, например толуола или хлороформа.

Аналогично эти реакции могут быть использованы для приготовления (тетрагидрофталимидо)-ацетамидов и (гексагилрофталимидо)-ацетамидов с использованием в качестве исходного материала хлорангидрида кислоты.

В случае получения галогенида гидразиния амид может быть подвергнут обработке галогенидом алкила в присутствии

растворителя, например ТГФ эфира, диокеана, бензола, хлороформа и т.п., при повышенной температуре.

Соли гидразиния ряда тетрагидро и гексагидрофталимида получают таким же способом.

Пример. 1-(з-хлЬрфталими до -циклогексанкарбоновую кислоту получают по схеме:

СООН

О

Метод А, Смесь, состо5пцую из 1 кг 1-аминооиклогексанкарбоновой кислоты, 1,275 кг ангидрида 3- хлорфталевой кислоты и 91 мл тpиэтилa raнa в 6,3 л толуола, перемешивают и нагревают 2 О Ч при температуре кипения с обратным холодильником с ловушкой Динй-Старка. За это время в ловушке собирают 154 мл воды. Раствор охлаждают до С фильруют и получают целевую кислоту, выход 77%,т. пл, 193-194 с.

Метод Б. Тщательно размешенную смесь, состоящую . з 4,56 г ангидрида 3-хлорфталевой ккслсты и 3,58 г 1-аминоциклогексанкарбонойой кислоты, нагревают при 210 С до -грекращения выделения водных паров, охлаждают, растворяют в кипящем ацетоне и нерастворимые ве щества отфильтровывают. Ацетон удаляют из фильтрата и кристаллический осадок переносят при помощи эфира в фильтровальную воронку и сушат на воздухе. По лучают целевую кислоту, аналогичную кислоте, полученной по методу А,

Метод В. Смесь, состоящую из 91,3 г ангидрида 3-хлорфталевой кислоты и 71,6 г 1-ам1гаош1КЛОгексанкарбоновоЙ кислоты в 1 л уксусной кислоты, нагревают 21 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку прибавляют 250 мл толуола и растворитель снова удаляют в вакууме. Остаток нагревают в 1 л ацетона и н&растворимые вещества отфильтровывают. Растворитель отгоняют, остаток перено сят в фильтровальную воронку при помощи эфира и сушат на воздухе. Получают целевую кислоту, идентичную кислоте, полученной по методу А.

Метод Г. Смесь, состоящую и 9,13 г ангидрнпа 3-хлорфталевой кислоты и 7,16 г 1 вминоииклогексвнкар6оновой кислоты в 100 мл днметилформамида, нагревают 24 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают, обшивают в ледяную воду, твердое ве шество отфильтровывают, промывают воч

дои, сушат на воздухе, перекристаллизо вывают из 95%-ного этанола, фильтруют, удаляя нерастворимые вещества, и полу-iчают целевую кислоту, идентичную кислоте, полученной по методу А.

В табл. 1 приведены фталимидокисло ты общей формулы I , полученные анало гячно методам А-Г.

Таблица 1 Примерз. Получение хлорангиярипа 1- (3-.хлорфталимидо)-ш1клогексан-. карбоновой кислоты, В колбу объемом 13 л помешают 1,5 .(3-xлopфтaлимидo -.циклofeкcaнкарбоновой кислоту и 750О мл бензола, смесь перемешивают, нагревают до кипения и по каплям прибавляют 696 г хлоп ристого тионила, затем нагревают еше ч. Объем раствора уменьшается напоп ловину, фильтруют и остаточный растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают целевой хлорангидрид кислоты, жоторый употребляют для получения карбоксамидов без дополнительной очистки, В табл, 2 приведены хлорангидриды кислот, полученные аналогично примеру 2 и употребляемые непосредственно, без дополнительной очистки, Стррение их подтверждено ИК-спектроскопией. Таблицаа

Продолжение табл. 2

11

12

622396

Продолжение табляцы 2

6-сн н

6-СН, Приме рЗ. Полученне 1-(З-хлорфтал ямидо /-цикл огексанжарбр самида. Раствор, соаержаший сырой хлорангид ряд, полученный в примере 2, растворяют в 8 л ТГФ и охлаждают до 1О-.15°С. Через перемешиваемый раствор барботя руют газообразный аммиак до тех пор, дока яз колбы ие на1шет удаляться избыток аммиака. Смесь перемешивают еше 15 мин я фильтруют. Твердый осадок тщательно промывают водой, удаляя неорганяческяе соли, и сушат на воздухе. Фильтрат, в котором присутствует ТГФ, выпаривают при пониженном давлений и остаток объединяют с веществом, высушенк ным на воздухе, нагревают до кипения в 3 л толуола, охлаждают до 10 С, фяль- |эуют я получают 1,2 кг целевого продувта, т. пл. 194-.195°С. В табл. 0 приведены карбоксамиды, полученные аналогично примеру 3. Т а б л и ц а з

Продолжение табл. 3 П р и м е р 4, Получение 1-.(3-хлорфталимидо) N, Н-диметил1шхлогексанкар« боксамида. Раствор, содержащий 7,43 г хлорангидрида 1«( 3«.хлорфталикшдо).-циклогекса карбоновой дшслоты в 50 мл ТГФ, охлаж дают до 16-15 С, при перемешивании через раствор до его, насыщения барботнpyior газообразный диметиламин. Через 5 мин смесь фильтру рт, удаляя -соли, и иэ фильтрата удаляют растворитель. Остаток кристаллизуют из циклогексана и получают целевой продукт, т,пл. 135137°С. Аналогиздю, примеру 4 получают 1«-(фт. нмндо м, N -диметилгетклогексанкарбокСамид, т. пл. 112.1.гЗ°е.и 1(3-нитрофталимидо) Ы( М диметилциклогексанкар-. боксамид, т.пл. 132а5-.134,5°С. П р и м е р 5. Получение 2,2«-днм&-тилгидразйда 1.(3 5слорфталимидо)-ш1.кло г«ксанкарбоновой кислоты. К охлажденному льдом раствору хлора гидрида кислоты в ТГФ прибавляют по каплям 2 экв 1,1-.диметилгидразина, пе« ремешивают ЗО мин, твердые вещества отфильтровывают и растворитель удалшог из фильтрата в вакууме. Остаток кри сталлизуют из ацетонитрипа и получают целевой продукт, т. пл. 184™.185 С. П р и м е р 6, Получение хлористого 2(3 хлорфталнмндо)1щклогексилкарбонил 1,1,1«.триметилгидрааи1шя. К диметилгидразйду, полученному в примере 5, в среде ТГФ прибавляют избы ток йодистого метила и смесь нагревают. 4 ч гфи температуре кяпеиня с обратньтм холодильником. Твердые вещества отфиль Ьовывают и сушат на воздухе, получая штвертичный ЙОЙ1Д, который превращают в хлорид, пропуская медленно 50%-ньтй йодно-этанольчый раствор соли в нисходятдем потоке по апионообменной колонке из органической ионообмениваюшей смолы, иаходяшейся в хлоридной форме, с -выпариванием . Остаток кристал лизуют из смеси этанол-эфир, получая целевую соль, т.пл, 202-203 С. Пример. Получение этилового и метилового эфиров 1.(3--хлорфталими- до/ 1шклогексаикарбоновой кислоты. . Избыток раствора диазоэтаиа в эфире прибавляют к раствору 1-.(3-хлорфталнмидо -циклогексанкарбоновой кислоты в ТГФ, смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, промывают избытком водного раствора карбона:та натрия и йромывают двумя порциями воды. Органи« ческую фазу сушат и растворитель вьгпаривают при пониже1шом давлении. Остаток кристаллизуют из гексана и получают целевой этиловый эфир, т. пл. 70-71 С. Этиловый эфир можно получить также действием этанола и/или пиридина на хлорангид д кислоты, полученный в примере 2, Метиловый эфир 1-(3-хлорфталимидо).- циклогексанкарбоновой кислоты готовят, нагревая 5,7 г ангидрида 3-хлорфтал&вой кислоты с 4,9 г метилового эфира 1 аминоцйклогексанкарбоновой кислоты в 10О,мл толуола, содержащего 2 мл триэтиламииа, с ловущкой Дина - Старка в течение 24 ч. Растворитель удаляют при понинсенном д&влении, остаток расгворшот в эфире, кристаллизуют из смеси афир гексан и Ьолу%ают 5,7 г целевого метилового .эфира, т. пл. С Примере, получение о1л-(3-хлорфталимидо)-оС-изопропил-о6-Метилацетонитрила. К 60 мл безводного ТГФ, перемешиваемого и охлажденного до О С, прибегляют по каплям 11,5 мл четыреххлориотого титана в 15 мл четыреххлористого углерода, охлаждают и прибавляют 8,82 г с( лорфталими до)- о изопропил-оС- метилацетамида в 5О мл безводного ТГФ, затем вводят 12,3 г триэтиламина в 20 мл безводного ТГФ. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. Затем к смеет осторожно прибавляют воду и трагируют трюмя порциями эфира. Остаток кристаллизуют из смеси эфи1 -гексан и получают 6,1 г целевого нитрила, т.пл, 71-72 С. Исходный амид может быть дегидратирован при помощи других реагентов, таких как пятиокись фосфора и хлорокись фоофора, в среде бензола, уксусного ангиа ряда и ангидрида трифторуксусной кислоты для получения того же продукта. Пр и м е р 9. В табл. 4 приведены 2,2-дизамещенные кислоты, полученные аналогично примеру 1 А, но с заменой ангидрида 3-хлорфталевой кислоты ангидридом 3,4,5,6-тетрагидрофталевой кислоты. Растворитель - ксилол.

17

Пример 1О. В табл. 5 приведены хлорангидриды 2,2-двухзамещенноЙ 2-(3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-уксуоной кислоты, йолученные аналогично при- меру 2, но с применением,1-(3-хлофталПример 11, В табл. 6 приведены 2,2-Двузамешенные ацетамиды, полученные аналогично примеру 3, но с ис622396

18 Таблииа4

имидо)-.циклогексанкарбоновой кислоты. Целевые хлорангидриды кислот получают в форме масел и употребл5потся непосред ственно, без дополнительной очистки.Строение их подтверждено ИК-спектроскопией.

Таблицаб

пользованием хлорангядридов 1-( 3-хлорфталимидо)-циклогексанкарбоновой

55 кислоты.

19

(сн„)

5S

сн,

сн, Пример 12. Аналогично примеру 1,но с заменой ангидрада З -хлорфталевой хислоты ;§нгидридом 1,2вЗ,6-.гетраги; рофталввой кислоты получают l-(,6-геграги(ц офталимидо)1-1шклогексанкар;. 4 боновук) кислоту, т. пл. 159.161 С, ч Пример13. Анаяогиэдо примеру 2,ио с заменой кислоиы, нодученной в примере 12, (3 Xлopфтaлй шдo)- щклoi. гексанкарбоновой кислотой иолучают хлораигидрвд 1-.(1,2,3,6«-тетрагидрофтаяими-1 дo -l-ииклoгeкcaнкap6oнoвoй кислоты. Пример 4. Аналогично примеру 3,но с заменой хлорангидрида яислоты полученной в примерке 13, хлорангидри. дом 1(3-хлорфталимидо)-циклогексанка1. бовоБОЙ кислоты получают l-.(l,2,3,6 -тетрагвдрофталнмидо).1 циклогексанкар боюсаннда, т.пл. 192-194 С.х Пример 5. Аналогично примеру 8, но с заменой 1-{з,4,5,6-тетрагидрофталими до) -.шocлoгeкcaн шpбoкcaмидoм сС-(3-хлорфташ мндо)-о6--изопропил-а «. метилацвтамида получают -(3,4,5, jfara фЬфталцмидо)-1-ш1клогексанкарбонитрил, т. :пл. 6 5,5-53,5 С, П р и м е р 6. Аналогично примеру 3, но с заменой аммиака метиламином получают 1..(3-хлорфталимидо)- Н-метил-1-1Ш&п огексашшрбоксамид, т, пл. 163,5170 С, а реакцией хлорангндрида 1-(3 ацетамидофталимйдо)-циклогексаакарбоно вой кислоты с метиламином получают (3 ацетамидофгалимидо)- М-метилщиклогексанкарбоксамид, т. пл. 205-207,5 С, Пример 7. Получение 4 -хлор - -( 3-ме ти лфталими до )-1 1щклогексанкарбоксанилида.

20

622396

Т а б л и ц а в

II H-d-CONH,

I

о

133-134 142,5-143,5 к раствору, содержащему 13,16 г соответствукяпего хлорангидрида кислоты в 125 мл ТГФ, прибавлгЕот по каплям, перемешивая при комнатной температуре, раствор, содержавши 11,0 г Н-хлоранв ляка в 75 мл ТГФ. Через 30 мин смесь фильтруют, фильтрат выпаривают, остаток кристаллизуют из апетонитрила и получают целевой карбоксанилид,. т. пл. 208,5« 209 С. П р и м е р 18с Диалогично примеру 1А, ио заменяя 3-хлс |)-г ангнаряд ангидридом 1шклогекейН.1,2 дикарбоновой кислоты и ангидридом 4-металциклогексан-,2-дикарбоноБОй 1шолоты, получают (гексагядрофталймнко)1шклогексанка1к боноиую кислоту, т. пл, 135-136 С (толуол), и 1-(4-мeтилгeкcaгидpoфтaлимидo)-циклaгeкcaнкapбoнoвyю кислоту, т. ал. 92-97 С (ксилол), t П р и м е р 19. Аналогично примеру 2,применяя 1-(3-хлорфталимидо)-циклогексанкарбоновую кислоту, получают хлорангидриды 1-(гексагидрофталнмидо)-циклогексанкарбоновой кислоты или 1-(4-мвТ1и1гексагидрофталимидо)-циклогексанкар бововой кислоты. г р и м е р 20. Аналогично примеру 3,но заменяя хлорангидрид 1-(3-хлорфталимндо)-цик;шгексанкарбоновой кислоты хлорангидридами кислот, полученными в примере 9, получают -(гексагядр« фталимидо)-1шклогексанкарбоксамид, т. пл. 186-188°С, и 1-(4-метш1гексагидрофталимидо)-циклогексанкарбоксамнд, т. пл. 150U.152 С.

Формула изобретения

или солей гидразидов, эфиров или нитрйлов, отли чаюши йс я тем, что фталевый ангидрид общей формулы . r,tie X, X и W имеют указанные значви ния, подвергают взаимоцейсгвию с соеци- неннем обшей формулы CV), Vfle R. и имеют указанные значе 11ия, при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном или в виде галогенангидридов, амидов, гидразидов или солей гидразидов, зфиров или нитрилов, 2,Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, iTO процесс проводят в среде растворителя в присутствии основания при С. 3.Способ по п. 1 отличаюш и и с я тем, что процесс проводят путём сплавления реагентов при 180210°С. Источники информации, принятые .во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., , 1968, с, 452,