СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4,6-ДИЗАМЕЩЕННЫЙ ПИРИМИДИНИЛ-2)ТИОФАНИЙБРОМИДОВ Советский патент 1996 года по МПК C07D239/48 C07D295/04 C07D333/46 C07D409/04 C07D409/14 

Предлагается способ получения новых гетероциклических соединений, а именно (4,6-дизамещенный пиримидинил-2)тиофанийбромидов общей формулы
где R₁ NH₂ или NO R₂ NH₂ или СH₃, которые могут быть использованы в качестве катализатора синтеза оловоорганических соединений, в системах с иодистым серебром для получения электролитов высокой проводимости, в качестве промежуточных продуктов для получения водонерастворимых солей для анионных красителей, а также в медицине, так как они обладают определенным воздействием на нервную систему.

Известен способ получения сульфониевых солей, заключающийся во взаимодействии замещенного тиофенола с 1,4-дибром- бутаном.

Полученные соединения и способ их получения в литературе не описаны.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения (4,6-замещенный пиримидинил-2)тиофанийброми- дов.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия 1,4-дибромбутана с натриевыми солями 2-меркапто-4,6-дизамещенных пиримидинов в среде диметилформамида при температурах 80-110^оС.

Предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с выходами 51-54% Данная реакция, приводящая к получению (4,6-дизамещеных пиримидинил-2)тиофанийбромидов, является неочевидной, так как известно, что взаимодействие 1,4-дибромбутанов с соединениями, содержащими SH-функцию, приводит к образованию продуктов различной структуры в зависимости от строения исходного соединения и от условий проведения реакций.

Так, например, при взаимодействии 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола с 1,4-дибромбутаном в присутствии трехкратного избытка натрия с выходом 69% образуется илид [2] при реакции натриевой соли 2-меркапто-4,6-диметилпиримидина с 1,4-дибромбутаном образуются 1,4-бис-(4,6-диме- тилпиримидинил-2-тио)бутан и 2-( ω-бромбутилтио)-4,6-диметилпиримидин.

Установлено, что предлагаемые соединения можно получить только при строгом соблюдении определенных условий (температура, растворитель, порядок смешения реагентов).

Структура полученных соединений подтверждается результатами элементного анализа, данными ИК-спектроскопии и химическими превращениями.

В ИК-спектрах (4,6-дизамещенный пиримидинил-2)тиофанийбромидов имеются полосы поглощения в области 1550-1600 см^-1, характерные для пиримидинового цикла, а у соединений, имеющих в пиримидиновом кольце NH₂-группы, имеются полосы поглощения при 1640 см^-1 (δ NH₂), в области 3100-3400 см^-1 характерные для νNH₂.

П р и м е р 1. (4,6-Диаминопиримидинил-2)тиофанийбромид.

К 26,3 г (0,121 моль) 1,4-дибромбутана прибавляют по каплям раствор 20 г (0,121 моль) натриевой соли 2-меркапто-4,6-диаминопиримидина в 300 мл диметилформамида при температуре минус 5-0^oС за 3 ч. Реакционный раствор нагревают при перемешивании при 80-90^оС в течение 15 ч, охлаждают и выливают в 3 л воды, осадок отфильтровывают. Водный маточник упаривают в вакууме досуха, остаток обрабатывают 200 мл ацетона, осадок отфильтровывают, обрабатывают 70 мл холодной воды, отфильтровывают. Выход 17,2 г (51% от теоретического) сырого (4,6-диаминопиримидинил-2-)тиофанийбромида в виде белых кристаллов, т. пл. 283 (разложение), (из воды).

Найдено, C 34,65; H 4,56; N 20,34.

C₈H₁₃BrN₄S
Вычислено, C 34,67; H 4,69; N 20,20.

П р и м е р 2. (4-Амино-6-метилпиримидинил-2)тиофанийбромид.

К 36,4 г (0,168 моль) 1,4-дибромбутана прибавляют по каплям раствор 27,5 г (0,168 моль) натриевой соли 2-меркапто-4-амино-6-метилпиримидина в 200 мл диметилформамида при температуре -5 +10^оС за 2,5 ч. Нагревают при перемешивании при 80-90^оС в течение 15 ч, охлаждают и выливают в 2 л воды. Фильтруют, маточник упаривают в вакууме досуха, остаток обрабатывают при 50^оС 500 мл изопропанола, фильтруют, маточник упаривают. Выход 25,2 г (54% от теоретического) сырого (4-амино-6-метилпиримидинил-2)тиофанийбромида в виде белых кристаллов, т.пл. 245^оС (разложение из изопропанола).

Найдено, C 39,21; H 5,10; N 15,29.

C₉H₁₄BrN₃S
Вычислено, C 39,15; H 5,07; N 15,21.

П р и м е р 3. [4(N-Морфолино)-6-метилпиримидинил-2)тиофанийбромид.

К 9,3 г (0,043 моль) 1,4-дибромбутана прибавляют по каплям раствор 7,0 г (0,043 моль) натриевой соли 2-меркапто-4(N-морфолино)-6-метилпиримидина в 200 мл диметилформамида при температуре -5 +10^оС за 2 ч. Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 100-110^оС в течение 15 ч, охлаждают и выливают в 2 л воды. Фильтруют, маточник упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают при 50^оС 150 мл изопропанола, фильтруют, маточник упаривают. Выход 5,5 г (54% от теоретического) сырого (4-(N-морфолино)-6-метилпиримидинил-2-)тиофанийбромида в виде белых кристаллов. т.пл. 233^оС (разложение, из изопропанола).

Найдено, C 45,23; H 5,81; N 12,20.

C₁₃H₂₀BrN₃S
Вычислено, C 45,11; H 5,77; N 12,13.

Для подтверждения полезности соединений, получаемых по предлагаемому способу, приводятся результаты испытаний (4,6-дизамещенный пиримидинил-2)тиофанийбромидов на биологическую активность.

П р и м е р 4. Изучение биологической активности (4,6-дизамещенный пиримидинил-2)тиофанийбромидов.

Токсичность соединений была определена на двух видах животных: мыши и крысы, при внутрибрюшном способе введения. Результаты обработаны статистически методом непрямых разностей (Беленький М.А. 1963 г.). Параметры токсичности представлены в табл. 1.

4-(N-Морфолино)-6-метилпиримидинил-2- или (4-амино-6-метилпиримидинил-2)тиофанийбромиды при введении субтоксических доз вызывают угнетение двигательной активности животных, птоз, понижение температуры тела. При введении (4,6-диаминопиримидинил-2)тиофанийбромида обращает на себя внимание постепенное развитие угнетения. При введении токсических доз угнетение сменяется двигательным возбуждением, судорогами и гибелью животных при введении летальных доз.

Для изучения влияния соединений на ориентировочную реакцию были проведены эксперименты по методу Буасье и Симона (1964 г.). Учитывали двигательную активность и число заглядываний. Результаты испытаний представлены в табл. 2.

Испытывали две дозы, составляющие 1/5 и 1/20 ДЛ₅₀.

Для изучения влияния (4,6-дизамещенный пиримидинил-2)тиофанийбромидов на поведение крыс по тесту "зависание", предложенному Roger Porsolt с соавторами (1978 г. ) в качестве модели депрессии, животным вводили также 1/5 и 1/20 ДЛ₅₀ соединений. Полученные результаты представлены в табл. 3.

Полученные результаты показали, что при переходе от соединения с двумя NH₂-группами в пиримидиновом цикле (соединение I в табл. 1-3) к соединениям, имеющим СН₃-группу в положении 6 (соединения 2 и 3 в табл. 1-3), повышается токсичность, а антидепрессивное действие, свойственное первому веществу, заменяется депримирующим эффектом на центральную нервную систему. Антидепрессивный эффект (4,6-диаминопиримидинил-2)тиофанийбромида значительно уступает эффекту известного антидепрессанта ниаламида (в дозах 1/20 ДЛ₅₀).

Результаты экспериментов показывают, что полученные соединения обладают определенным воздействием на центральную нервную систему, характер которого зависит от структуры веществ.

Таким образом, описываемый способ позволяет получить целевые продукты, обладающие биологической активностью, с выходом 51-54% простым и доступным способом.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4,6-ДИЗАМЕЩЕННЫЙ ПИРИМИДИНИЛ-2)ТИОФАНИЙБРОМИДОВ общей формулы

где R₁ - NH₂ или
R₂ - NH₂ или CH₃,
заключающийся в том, что натриевую соль 2-меркапто-4,6-дизамещенного пиримидина подвергают взаимодействию с 1,4-дибромбутаном при температуре 80 - 110^oС в среде диметилформамида.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4,6-ДИЗАМЕЩЕННЫЙ ПИРИМИДИНИЛ-2)ТИОФАНИЙБРОМИДОВ общей формулы

где R₁ - NH₂ или
R₂ - NH₂ или CH₃,
заключающийся в том, что натриевую соль 2-меркапто-4,6-дизамещенного пиримидина подвергают взаимодействию с 1,4-дибромбутаном при температуре 80 - 110^oС в среде диметилформамида.