Способ получения N-(I-пиперазинил)бутилглутаримидов Советский патент 1993 года по МПК C07D401/06 

Изобретение относится к способу получения производных 1-арил-, гетарилпи- перазинов, конкретно, М-(1-пиперази- нил)бутилглутаримидов формулы (1)

Ьл

VH и-(

-i

о

где RI - арил, гетарил R2 - Н, алкил RS- Н. алкил либо

К +

Нз С

(2)

Приведенные соединения обладают выраженной психотропной активностью и

один из них буспирон(п74н} УП н,

- Н -

является фармацевтическим препаратом анксиолитического действия.

Известен способ получения N-(1-nnne- разинил)бутилглутаримидов, по которому 3,3-дизамещенные 4-бромбутилглутарими- ды (V) получают по следующей схеме

fчуг-со1н Ас1о r wm

кг -согнв нгМ

BsWHjWJr

:VA w

m

00 СА) О 00 CN СЛ

CJ

tCHil Br- г Y

R,-H KH

V

U,(CH,H-H D

R,

Vflj

Кислоты (II) вначале превращают в ангидриды (III), а затем кипячением в водном

растворе аммиака получают соответствующие имиды (IV), алкилируют 1,4-дибромбу- таном превращая в 4-бромбутильные производные (V). Реакцией 1-арил-, или ге- тарилпиперазина (VI) с 4-бромбутилглутари- мидом (V) получают соответствующие М-(1-пиперазинил)бутилглутаримиды (I).

Этот способ выбран в качестве прототипа.

В соответствии с прототипом М-(1-пипе- р 13инил)бутилглутаримид получают в 4 стадии:

1стадия: получение З-метил-3-пропилг- лутарового ангидрида (IH: Ra СНз, RS СзН). 70 г (0,37 моль) З-метил-3-пропилглу- таровой кислоты растворяют в 110 мл уксус ного ангидрида и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор концентрируют до темного масла, которое перегоняют при температуре 111°Си давлении 0,1 мм т.ст., получая 53,2 г (выход 84,5%). При стоянии бесцветный сироп ангидрида кристаллизуется в белое твердое вещество.

2стадия: получение З-метил-3-пропилг- лутаримида (I V:R2 СНз, R3 СзН). 10 г (0,06 моль) З-метил-3-пропилглутарового ангидрида добавляют малыми порциями к 120 мл концентрированного аммиака. После добавления смесь осторожно кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси желтое масло выпадает и затвердевает в виде стекла. После кристаллизации из изопропилового спирта получают 8 г (выход 80%)сырого продукта (IV) с Тпл. 110-112°С.

3 стадия: получение М-(4-бромбутил)-3- метил-3-пропилглутаримида (V: R2 СНз, RS СзНу). Смесь 7-метил-З-пропилглутарими- да (25 г, 0,15 моль), 1,4-дибромбутана (33,5 г, 0,15 моль) и поташа (40,6 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 1 б ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состоя-1 ния. а затем перегоняют при температуре 165-190°С и давлении 0,09 мм рт.ст. получая 42,5 г (выход 95%).

4 стадия: получение З-метил-3-пропил- М-{4- 4-{2-пиримидинил)-1-пиперазинил бутил глутаримида (1:Ri«-f СНз, Рз

И

СзН). Смесь Ы-(4-бромбутил)-3-метил-3- пропилглутаримида(5 г, 0,016 моль) 1-(2-пи- римидинил)пиперазина (2,62 г, 0,016 моль) поташа (6,6 г, 0,048 моль) и йодистого калия (0.5 г) перемешивают в 200 мп кипящего ацетонитрила приблизительно 18ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют

5

вакууме получая масло, которое очищают в виде дигидрохлорида. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 5 г продукта (выход 70%) с Тпл 188 204°С.

Недостатками прототипа являются сложность, обусловленная многостадийно- стью способа и многочисленностью операций по выделению и очистке промежуточных веществ, а также сравнительно низкий выход целевых продуктов.

Способ описывается следующей схемой:

.

Vf°: тд№

мЧ v

и

7

-/та.

о

ш о сг

-Hi-H Н-(СНг),

-i,

f

R3

I о

Предлагаемый способ осуществляется

5 следующим образом. Соответствующую глу- таровую кислоту растворяют в водном аммиаке и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140-150°С в течение 5-6 ч и охлаждают. Полученный глутаримид

0 (IV) перекисталлизовывают из изопропано- ла, Затем к глутаримйду (IV) добавляют 1,4- дибромбутан и поташ, перемешивают в течение 16 ч в кипящем ацетонитриле, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, перегоняют при пониженном давлении и получают (V). Далее его смешивают с 1-(2-пиимидинил)пиперазином, гид- роксидом натрия, краун-эфиром в бензоле и кипятят при перемешивании 12 ч, Фильтрат упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола, получая целевой продукт 1, Предлагаемый способ получения N-(1-nnne- разинил)бутилглутаримидов формулы I позволяет упростить и сократить время синтеза до 31-32 ч с 41-42 ч при повышении выхода целевых продуктов с 45 до 60%. Заявляемый способ иллюстрируется следующим примером.

П р и м е р 1. З-метил-3-пропил N-4-4-(20 пиримидинил)-1-пиперазинил бутил глутаримид получают в 3 стадии:

1 стадия: получение 3-метил-3:пропилг- лутаримида (IV: R2 СНз, Rs СзНу). 86,6 г (0,46 моль) З-метил-3-попилглутаровой кис5 лоты растворяют в 130 мл (1,9 моль) 28% водного аммиака и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140-150°С на масляной бане в течение 5-6 ч, а затем охлаждают. Затвердевший остаток перекристаллизовывают из изопропанола, пол5

0

5

учая 68,5 г (выход 88%) продукта Тпл. 110- 112°С.

IIстадия: получение М-{4-бромбутил)-3- метил-3-пропилглутаримида (V: R2 СНз, RS СзН). Смесь 7-метил-З-пропилглутарими- да(25,4 г, 0.15 моль), 1.4-дибромбутана(32,4 г, 0,15 моль) и поташа (40,0 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, а затем перегоняют при температуре 184-200°С и давлении 0,1 мм рт.ст., получая 42 г (выход 92%).

IIIстадия: получение З-метил-3-пропил- (4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)бу.:(М

тил1глутаримида (1: RI - , R2 СНз, Нз

««

СНзН). Смесь М-(4-бромбутил)-3-метил-3- пропилглутарммида (24,3 г, 0,08 моль), 1-(2- пиримиДинил)пиперазина (13,1 г, 0,08 моль), 9,6 т (0,24 моль) гидроксида натрия, 2,02 г (0,01 моль) 15-краун-5 в 250 мл бензола кипятят при перемешивании в течение 10 ч: Реакционную смесь фильтруют, упаривают в вакууме, добавляют 200 мл воды, выпавший маслообразный осадокотделяют и очищают в виде дигидрохлорида.

После перекристаллизации из изопро- панола получают 27,6 г продукта (выход 75%)сТ.пл. 187-203°С.

Аналогично получают:

3-Этил-3-метил-М- 4- 4-(2-пиримиди- нил)-1-пиперазинил бутил глутаримид гидрохлорид Т.пл. 196-197°С.

3,3-Тетраметилен-М- 4- 4-(2-пиримиди нил)-1-пиперазинил бутил глутаримид гидрохлорид Т.пл. 206-207°С.

3,3-Тетраметилен-Ы- 4- 4-фенил-1-пи- перазинил бутил глутариммд гидрохлорид Т.пл. 218-220°.

3,3-Тетраметилен-Ы- 4- 4-(2-пиримиди нил)-1-пиперазинил бутил глутаримид гидрохлорид Т.пл. - 172-174°С.

3,3-Тетраметилен-М-{4- 4-{о-метоксифе нил)-1-пиперазинмл бутил глутаримид ди- гидрохлорид Т.пл. 172-175°С.

Предложенный способ получения N-{1- пиперазинил)бутилглутаримидов имеет следующие преимущества: упрощение синтеза за счет проведения процесса в 3 стадии вместо четырех; ускорение синтеза до 31- 32 м, вместо 41-42 ч, повышение выхода целевого продукта с 45 до 60%.

Формула изобретения

Способ получения М-(1-пиперазинил)бу- тилглутаримидов общей формулы I

О

tf

R,KJL-(dH2)H-ll

: /

где RI - арил или гетарил,

R2 и РЗ - водород или алкил, или R2 -ь RS вместе образуют -(СН2)1-, исходя из соответствующей глутаровой кислоты путем превращения ее в имид с последующим алкилированием полученного 4-бромбутилглутаримида 1-арил-или 1-гета- рилпиперазином при нагревании в среде органического растворителя в присутствии щелочного агента, отличающийся тем, что превращение в имид осуществляют обработкой глутаровой кислоты водным раствором аммиака, упариванием и выдерживанием остатка при 100-150°С. а обработку 4-бромбутилглутаримида осуществляют в присутствии краун-эфира с использованием в качестве органического растворителя ароматического углеводорода, а в качестве щелочного агента-щелочи.

Использование изобретения: в качестве биологически активных соединений в медицине. Сущность изобретения: продукт: N-(1- пиперазинил)бутилглутаримиды общей формулы 6 H2CH2NRiCH2CH2U-( NC(01CH2CR iR2CH2t(0). где Ri-арил или ге- тарил, R2 и Ra - Н или алкил, или R2 + Ra -(СН2)4-, выход 60%. Реагент 1: соответствующая глутаровая кислота. Реагент 2: водный раствор аммиака. Условия реакции: упаривание, выдерживание при 100-150°С. Реагент 3: 1,4-дибромбутан. Условия реакции: в среде кипящего ацетонитрила. Реагент 4: 1-арил- или 1-гетарилпиперазин. Условия реакции: в среде ароматического углеводорода в присутствии щелочи и кра- ун-эфира при нагревании. сл