Способ получения 6-амино-4-ациламидо2-меркаптопиримидинов Советский патент 1978 года по МПК C07D239/48 

1

Изобретение относится к способу получения 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных соединений.

Известно несколько способов получения ациламидомеркаптопиримидинов.

Так, 2-амино-4-метил-6-меркаптопиримидин с уксусным ангидридом при 110°С дает 2 - ацетамидо - 4 - метил - 6 - меркаптопиримидин 1. Из 2-амино-4-метил-6-меркаптопиримидина и хлористого бензоила в присутствии водной щелочи получен 2-амино6-бензоилтио-4-метилпиримидин 2, а из 4,5 - диамино - 6 - меркаптопиримидина в тех же условиях - 4-амино-5-бензамидо-6меркаптопиримидин 3.

Пирпмпдины, содержащие аминогруппу в 5-положении пиримидинового цикла, ацилируются в первую очередь по этой группе, независимо от количества и положения других заместителей. Даже при наличии трех аминогрупп в 4-, 5- и 6-положениях (4,5,6триаминопиримидин) или в 2-, 4-и 5-положениях (2,4,5-триамино-6-оксипиримидин) моиоацилирование хлористым бензоилом в присутствии водной щелочи протекает по 5-аминогруппе, а аминогруппы в 4-, 6- и 2-положениях не затрагиваются 4.

Если же меркаптопиримидин не содержит

аминогруппы в 5-положении, как упомянутый выше 2-амино-4-метил-6-меркаптопиримидин, то ацилирование хлористым бензоилом в присутствии щелочи (т. е., по-существу, ацилирование натриевой соли этого пиримидина) идет по атому серы 2.

Кроме того, показано, что натриевая соль 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина с хлористым бензоилом в среде диметилформамида

при температуре 20-25°С образует 2-бепзоилтио-4,6-диаминопиримидин, структура которого подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектроскоиии 5. Таким образом, метод ацилировапия хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии щелочи, но которому был получен 4-амино-5-бензамидо -6-меркаптопирнмидин, не применим для синтеза иредлагаемых в заявке 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов.

Однако некоторые 6-амино-4-ациламидо2-меркаптопиримидии могут быть получены термической изомеризацией соответствующих 1-ацил-4,6-диамино-1,2-дигидропиримиДИНТИОНОВ-2 6.

Недостатком этого способа является необходимость использования 1-ацил-4,6-диамино-1,2-дигидропиримидинтиоиов-2, которые получают ацилированием 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, а также возмол ность получения этим способом только таких 4-ациламидопроизводных, в которых ацильная группа представляет собой бензоильный радикал, замещенный в мета- и пара-положениях нитрогруппой.

Целью изобретения является разработка простого способа получения 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов и расширение ассортимента получаемых целевых продуктов.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов общей формулы

Н,ы

где R (СНз)2СН, С., CeHs, м- или /г-,МО2СбН4, и1-СНзОСбН4, пиридил-3, заключающимся в том, что 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин подвергают взаимодействию с хлорангидридами кислот формулы RCOC1,

где R имеет указанные выше значения, в присутствии триэтиламина при молярном соотношении реагентов 4,6-диамино-2-меркаптопирнмидин : хлорангидрид кислоты : триэтиламин, равном 1 : 1 : 1, в среде диметилформамида прп температуре 120-150°С.

Отличительными признаками способа является использование в качестве исходного соединения 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина и ацилирование последнего хлорангидридами кислот в присутствии триэтиламина при молярном соотношении реагентов 1:1:1 в среде диметилформамида при температуре 120-150°С.

Преимуществами предлагаемого способа по сравнению с известным методом получения 6-амиио-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов термической изомеризацией 1-ацил4,6-диамино -1,2- дигидропиримидинтионов-2 являются одностадийность процесса, большая доступность исходных соединений и возможность получения более широкого круга соединений.

Предлагаемый способ позволяет получать чистые 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидины с выходами 50-60% от теоретического.

Структура полученных продуктов подтверждена результатами элементного анализа, данными ИК-спектроскопии и химическими превращениями.

В ИК-спектрах 6-амино-4-ациламидо-2меркаптопиримидинов имеется поглощение в области 1680-1700 см-, характерное для в амидах кислот, в области 3200- 3500 см-1 - характерное для Vas и Vs NH2и NH-rpynn.

Кроме того, натриевая соль 6-амино-2меркапто-4-фенилацетамидопиримидина легко алкилируется йодистым пропилом до 6-амино-2- пропилтио -4- фенилацетамидопи5 римидина.

Для лучшего понимания данного изобретения ириводятся следующие примеры получения 6-амипо-4-ацилам 1до-2-меркаптопиримидииов.

10 Пример 1. Получение 6-амино-4-изобутириламидо-2-меркаптопиримидина.

К суспензии 8,1 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина в растворе 5,6 г триэтиламина в 100мл диметилформамида при 120°С прикапывают 6,1 г хлорангидрида пзомасляной кислоты. Смесь перемешивают 15 мин при температуре 120-125 С, охлаждают, оеадок отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают 0 из метанола. Выход 6,4 г (53% от теоретического), т. пл. 266°С (разл.). Найдено, %: С 44,93; 45,16; Н 5,35; 5,42; N 26,07; 26,36. Вычислено для CsHigNiOS. %: С 45,26Н 5,7; N 26,4.

5 П р И м е р 2. Получение 6-амино-2-меркапто-4-фепилацетамидопирнмидина.

В условиях, аналогичных примеру 1, пз

2,5 г 4,6-диамиио-2-меркаптоииримидина, 3 г

триэтиламииа и 2,7 г хлорангидрида фенил0 уксусной кислоты получают 6-амиио-2-мсркапто-4-феиилацетамидопиримидин. Выход

2,3 г (51% от теоретического), т. пл. 250°С

(разл.) (из метанола). Пайдено, %: С 55,55;

55,79; Н 4,20; 4,30; N 21,69; 21,84. Вычисле5 но для Ci2Hi2N4OS, %: С 55,36; Н 4,64;

N 21,52.

Пример 3. Получение 6-амино-4-бензамидо-2-меркаптопиримидина.

Из 5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримиди0 на, 6 г триэтиламина и 5 г хлористого бензоила ири условиях примера 1 получают

6-амиио-4-бензамидо-2- меркаптопиримидин.

Выход 5,2 г (61% от теоретического), т. пл.

220°С (разл.) (из метанола). Найдено, %:

5 С 53,85; 54,18; П 4,35; 4,55; N 22,98; 23,04.

Вычислено для СиНюК ОЗ, %: С 53,64;

Н 4,09; N 22,70.

Пример 4. 6-Амино-4-п-нитробензамидо-2-меркаптопиримидин получают анало0 гично из 2,5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, 3,3 г п-нитробензоилхлорида и 2,5 г триэтиламина. Выход 4,5 г (88,2% от теоретического), т. пл. 300°С (из метанола). Найдено, %: С 44,37; 44,65; Н 3,65; 3,95; 5 N 26,72; 26,49. Вычислено для CnHgNgOsS, %: С 45,61; Н 3,44; N 26,6.

Пример 5. 6-Амино-4-ж-нитробензамидо-2-меркаптопиримидин получают аналогично из 2,5 г 4,6-диамино-6-меркаптопири0 мидина, 3,3 г .{-нитробензоилхлорида и 2,5 г триэтиламина. Выход 4,3 г (84,5% от теоретического), т. пл. 320°С (из метанола). Найдено, %: С 45,34; 45,56; Н 3,20; 3,08; N 26,48; 26,34. Вычислено для CuHgNsOsS, %: С 45,61; Н 3,44; N 26,6.

Пример 6. 6-Амино-2-меркапто-4-никотиноиламидопиримидин получают аналогично из 2,5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, 2,5 г хлорангидрида никотиновой кислоты и 2,5 г триэтиламина. Выход 2 г (46,5% от теоретического), т. ил. 300°С (из метанола). Найдено, %; С 48,37; 48,52; Н 3,66; 3,72; N 28,27; 28,05. Вычислено для CioHgNsOS, %: С 48,56; Н 3,66; N 28,32.

Пример 7. 6-Амино-2-меркапто-4-л1-метоксибензамидопиримидин получают аналогично из 2,5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, 3 г хлорангидрида лг-метоксибензойной кислоты и 2,5 г триэтиламина. Выход 4,0 г (83,5% от теоретического), т. пл. :300°С (разл., из метанола). Найдено, %: С 51,90; 52,12; Н 4,01; 4,13; N 20,0; 20,24. Вычислено для Ci2Hi2N4O2S, %: С 52,16; Н 4,37; N 20,28.

Пример 8. 6-Амино-4-бензамидо-2-меркаптопиримидин.

К суспензии 5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина в растворе 5 г хлористого бензоила в 100 мл диметилформамида при 150°С прикапывают 6 г триэтиламина. Смесь перемешивают 15 мин при этой температуре, охлаждают, осадок отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 5 г (58,6% от теоретического), т. пл. 220°С (разл., из метанола). Найдено, %: С 53,48; 53,26; Н 3,89; 3,94; N 22,74; 22,98.

CnHioN40S, %: С 53,64;

Вычислено для Н 4,09; N 22,70.

Формула изобретения

Способ получения 6- ;л1ино-4-ациламидо-2меркаптопиримидинов общей формулы

NH(i4

N

где R (СНз)2СН, СбН5СН2, CeHg, м или п-ЫО2СбН4, ж-СНзОСбН4, пиридил-3, на основе производных пиримидина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве производных пиримидина используют 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин, который подвергают взаимодейстВИЮ с хлорангидридами кислот формулы RCOC1,

где R имеет указанные выше значения, в присутствии триэтиламина при молярном соотношении реагеитов 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин : хлорангидрид кислоты : триэтиламин, равном 1 : 1 : 1, в среде диметилформамида при температуре 120-150°С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. И. К. Фельдман. Ацилирование 2-амино-4-метил-6-меркаптопиримидина. «Тр. Ленингр. хим.-фарм. ин-та, 1962, № 16, с. 25.

2.S. Gabriel. Zur Kenntniss der Abkommlinge des 4-Methyl-pyrimidines. «Ber.,

1899, 32, c. 2921.

3.S. C. Fy. Dehydrocye lization of 4-amino5-aryIamidopyrirnidines. «J. Org. Chem., 1965, 30, c. 1916.

4.D. J. Broron. The pyrimidines. N. Y.- London, Intersci. Publ., 1962, c. 247, 324-329.

5.Авт. св. СССР по заявке № 2357974/ 23-04 от 10 мая 1976 г.

6.Авт. св. СССР по заявке № 2357975/ /23-04 от 10 мая 1976 г. (прототип).