(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДО (4,5-в) (1,4)
БЕНЗОКСАЗЕПИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
Изобретение относится к синтезу новой гетероциклической системы-конкретно к производным пиримидо И,5-в) (1,4)бензоксазепина формулы
где если R -водород, то R - хлор или окси- или аминогруппа, или аминогруппа, замещенная фенилом, бензилом или N-метилпиперазин, и если R- бром, то R - или аминогруппа, замещенная бутилом, бензилом, или остаток морфолина, пиперидина, и если R - нитрогруппа, то R г- остаток морфолина и. к способу их получения.
Известно, что производное дибензо vl, 4) оксазепина проявляет антидепрес сивную активность 1. Новые предлагаемые производные пиримидо (4,5-в) (1,4) бензоксазепина, содержащее в основе структуры новую гетероциклическую систему общей формулы (1), могут найти применение в использовании их в качестве биологически активных препаратов или ключевых соединений Для синтеза производных пиримидобензоксазепина, обладающих полезными фармакологическими свойствами.
Известен способ получения произ водных пиримидо (4,5-е) (1,5) бензоксазепина общей формулы (1а) путем взаимодействия о-хлорацилпирймидина общей формулы (I I а) с аминофенолом формулы (I М а).
Процесс проводят в бензоле при
0 кипячении в присутствии триэтиламина 2.
Схема процесса
ч1
xltc
5
L
.Л
С1
IQ
0
1
..
..о. та ;
где R - СН j, Si
30
С,Н
R - СН
b SЭтим методом нельзя получить производные пиримидо (4,5-с|) (1,4) бензоксазепина Г13, так как нельзя создаТ1з азометиновый фрагмент, азот которого соединен с пиримидиновым циклом, Целью изобретения является новая гетероциклическая система - производ ные пиримидо (4,5-е) (1,4) бензоксазепина, формулы (I) и способ их полу чения. Предлагаемый способ получения про изводных пиримидо (4,5-е) (1,4) бгензоксазепина общей формулы ( I ) заключается в том, что производные 5-амино-б-хлорпиримидина общей формулы tXcf/ , где R - имеет указанные значения, об рабатывают соответствующим 0-оксибен зальдегидом общей формулы .J-R 11 Ш .где R - имеет указанные значения, или его щелочной солью при 100-120с в среде высококипящего органического растворителя. В качестве высококипящего органического растворителя используют преимущественно диметилформамид или толуол. Пример 1. 4-Оксипиримидр (4,5-б) (1,) бензоксазепин. К суспензии 0,24 г (0,01 моль) гидрида натрия в 20 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 1,22 г .(0,01 моль) салициливого альдегида, перемешивают 10 мин, к полученному раствору прибавляют 1,46 г (0,01 мол 4-ОКСИ-5-амино-бг хлорпиримидина. Pe-f акционную массу нагревают до 110°С, выдерживают при температуре 110-115° в течение 4 ч, упаривают досуха, к остатку прибавляют 15 мл воды, щелочной раствор нейтрализуют уксусной кислотой, осадок отделяют, пропивают водой и получают 1,32 г (62%) 4-окси пиримидо (4,5-в) (1,А) бензоксазепина, который кристаллизуют из водной уксусной кислоты, т.пл. 259°С (разл. Найдено, %; С 61,79; Н 3,29; N 19,92. C.. -Вычислено, %: С 61,97; Н 3,31; N 19,71.. Пример 2. 4-Фениламинопиримидо (4,5-с() (1,4) бензоксазепин. К суспензии 0,12 г (5 моль) гидрида натрия в 10 МП ДМФЛ прибавляют 0,61 (5 моль) са;п-1цилового альдегида, пе ремешивают 10 мин, затем к полученно му раствору прибавляют 1,1 г (5 моль ) 4-фениламино-5- амино-6-хлорпиримИдина. Реакционную массу нагревают 4 ч при 100-110°С и упаривают досуха, остаток промывают водой и кристаллизуют из спирта. Получают 0,86 г (59,7%) 4-фениламинопиримидо (4,5-8) (1,4) бензоксазепина, т.пл. 132-134°С. Найдено, %: с 70,8Q; Н 4,20; N 19,27. / ,Н 2 0Вычислено, %: с 70,83,- Н 4,16; N 19,44. Пример 3. 4 Лминопиримидо (4,5-в) (1,4) бензоксазепин. Получают аналогично проце-ссу, описанному в примере 2. Выход 4-аминопиримидо (4,5-в) (1,4) бензоксазепина 78%, т.пл. 236-238°С 1 спирт). Найдено, %: С 62,28; Н 3,85; N 26,41 . . Вычислено, %: с 62,25; Н 3,78; N 26,40. Пример 4. 4-Бензш1амино-8- бромпиримидо (4,5-в) (1,4) бензоксазепин. Получают аналогично процессу, описанному для примера 2. Выход 4-бензиламино-8-бромпиримидо (4,5-б) бензоксазепина 90%, т.пл. 185-187°С -(спирт). Найдено, %: 56,46; Н 3,69;В г 20,83 ; N 14,56. CieHi BrN O. Вычислено, %: С 56,64/ Н 3,41; В г 20,94; и 14,56. Пример 5. 4-Бутиламино-8бромпиримидо-(4,5-в) бензоксазепин. Получают аналогично процессу, описанному для примера 2. Выход 4-бути-л-амино-9-бромпиримидо (4,5-в) (1,4) бензоксазепина 80%, т,пл.123-125°С (спирт), Найдено, %: С 52,21; Н 4,25, Вг 23,31J N 16,44. . Вычислено, %: С 51,87, Н 4,32; 8г 23,05/ N 16,14. Пример 6. 4-Бензиаминопиримидо (4,5-в) (1,4) бензоксазепин. Получают аналогично процессу, описанному для примера 2. Выход 4-бензиламинопиримидо .(4,5-в) (1,4) бензоксазепина 95%, т.пл. 114-116°С (изопропиловый спирт), Найдено, % С 71,39/ Н 4,48; 18,52. ,4М40. Вычислено, %: с 71,51; Н 4,67; N 18,54. Пример 7. 4-Хлорпиримидо (4,5-е) (1,4) бенз эксазепин. Смесь, состоящую из 0,01 моль 5-амино.4,6-дихлорпиримидина, 0,01 моль салицилового альдегида, 0,01 моль триэтиламина в 50 мл.толуола кипятят 5 ч, реакционную массу охлаждают, осадок отделяют, . промывают водой.
получают 0,45 г (19,5%) 4-хлорпиримидо (4,5-8) (,) бензоксазепина, который кристаллизуют из спирта, т.пл. 237-238 С.
Найдено, %: С 56,56; Н 2,60;
С1 15,05/ N 17,96.
С,.
Вычислено, % С 57,03; Н 2,61;
С1 15 ,3 1 ; N 18, 14.
Из толуольного мяточного раствора после отгона растворителя получают 0,91 г исходного 5-амино-4,6-дихлорпиримидина.Л
Пример 8. 4-Морфолино-8- . -бромпиримидо (4,5-в) (l.t) бензоксазепин.
Получают аналогично процессу,описанному для примера 2. Выход 4-мopфoлинo-8-бpoмпиpимидo (4,5-б) (,) .бензоксазепина 83%, т.пл. 190-192°С (спирт).
Найдено, %: С 49,96; Н 3,62/ N 15,53.
C-i5 i3Br-N402.
Вычислено, %: С 49,86; Н 3,60/ N 15,54.
П р и м е р 9. 4-Пиперидино-8-бромпиримидо (4,5-8) (I,)) бензоксазепин.
Получают аналогично процессу, описанному для примера 2.
Выход 45,52, т.пл. 133-135°С (гексан) .
Найдено, %;-€ 53,58; Н 4,22/ N 15,65.
..
Вычислено, %: С 53,48/ Н 4,18, N 15,59.
П р и м е р 10. 4-Морфолино-8-нитропиримидо (4,5-б) (,() бензоксазепин.
Получают аналогично процессу, описанному для примера 2, из 4,морфолино-5-амино-6-хлорпиримидина и из 2-окси-5-нитробензальдегида. Выход 4- морфолино-8-нитропиримидооксазепина 70%, т.пл. 249-251°С (диметилаформамида).
Найдено, %: С 55,19, Н 3,88, N 21,51.
C sH-JiNfO.
Вычислено, %: С 55,04/ Н 3,98; N 21,10.
Пример 11. 4-(м-Метилпиперазино)-пиримидо (4,5-б) (I,) бензоксазепин.
К суспензии 0,01 моль гидрида натрия в 20 мл ДМФА прибавляют 0,01 моль салицилового альдегида, а затем 0,01 моль 4- (N -метилпиперазино)-5-амино-6-хлорпиримидина, нагревают 2 ч при 100 110°С- упаривают досуха, остаток промывают небольшим количеством воды. Сушат, растворяют, в ацетоне. К раствору прибавляют по каплям, спиртовый раствор НС1 до сла без кислой реакции. Осадок гидрохлорйда 4-(N- метилпиперазино)-пиримида
(4,5-в) (I,) бензоксазепина отделяют, получают 2,2 г (67%),т.пл.263264°С (спирт), . .Найдено, %: с 57,89; Н 5,65,С1 10,85; N 21,30. CifcH aClNjO.
Вычислено, %: С 57,66; Н 5,50,
С1 10,75/ N 21,24. Пример 12, 4-бензиламинопиримидо (4,5-ъ) {,Ц) бензоксазепин. Смесь 0,01 моль 4-бензиламино-5- амино-6-хлорпиримидина и 0,01 моль натриевой соли салицилового альдегида нагревают 4 ч в 20 мл диметилформамида при 110-115 С, далее, аналогично примеру 2 получают 4-бензиламинОпиримидо (4,5-6) (1,) бензоксазепин, выход 47,3%, т.пл. 114-116°С. Не показывает депрессии, т.пл. с образцом, полученным в примере 6.
П р и м е р 13. 4-Вензиламинопиримидо (4,5-в) (1,4.) бензоксазепин.
Смесь О, 01 моль 4-бензиламино-5-ами.но-6-хлорпиримидина,0,1 мольНаОН 0,01 моль салицилового альдегида в 20мл Диметилформамида нагревают4 чпри 110115°С и получают 4-бензиламино пиримидо (4,5-е) (},t) бензоксазепин, выход 53%, т.пл. 114-116°С. Не показывает депрессии, т.пл. с образцом, полученным в примере 6.
Формула изобретения
- . 1. Производные пиримидо /4,5-в) (1,4 )бензоксазепина общей формулы
I ,
40
где, если R - водород, то R - хлор или ОКСИ-, или аминогруппа, или аминогруппа, замещенная фенилом, бензилом или N-метилпиперазмн,. и если
R - бром, то R- или аминогруппа, замещенная иутилом, бензилом, или остаток морфолина, пиперидина, и если R - нитрогруппа, то R - остаток морфолина.
Ar,w
где R - имеет указанные значения,
обрабатывают соответствующим о-оксибензальдегидом общей формулы:
НОС Ж)
III
65
, tlU V . 767l27 Л8
где R - имеет указанные значения.Источники информации,
или его щелочной солью, в среде высо- принятые во внимание при экспертизе Кокипящего органического растворителя 1. H.Nagaragan et.ol, Syntesis при ioO-120 C.of Olbens (I, f)(r,i) oxazapines.
fed И Й с я тем, что в качестве высот-. 2. А, Attus, H.Wamnoff, F.Kbrta, (сокипяцего органического растворителя Heterocyclen aus Zactonen, chemische, применяют диметилформамид или толуол. Вёг.. 106, ((1), 3524, 1973.
