Способ получения хинолонов Советский патент 1985 года по МПК C07D215/36 A61K31/47 A61P9/12 

Изобретение относится к синтетической органической химии, а именно к способу получения хинолонов общей формулы

8(0)лСИз

N

где при п рянном О или J

RJ - нодород, .чор или Mf

гоксигрупиа; R. - хлор, фтор, трифтормеТКПу

. - алкил или мет1)к«л гру1гпа, и при п равном 2 R - водород, Rg - фтор, которые обладают противогипертоническим действием и при введении теплокровным животным в нетоксических допах повышенное давление Kpi ви.

Цель изобретения - получение новых биологически активных производных хинолона, обладающих ценным фармакологическим действием.

П р и м е р 1 . Диметилсульфат (2,2 мл) покапельно добавляется в перемешиваемую смесь 7 хлор-6-метокси-З-метилтио-4-хинолопа (5,42 г, содержащего некоторое количество э-хлоризомера), безводного карбоната калия (3,2 г) и бутанона (400 мл). Смесь кипятят при температуре дефпегмирования в течение ночи, а затем в горячем состоянии фильтруют. Горячий фильтрат охлаждают, при этом кристаллизуется продукт 7-хлор-6-метокси-1-метил-З-метилтио-4хинолон, т. пл. 220-222 . Выход 2,4 г. .

Исходный материал для описанной вьпие реакции получают следующим образом.

Натрий (7,65 г) растворяется в безводном метаноле (4,50 мл) и раствор выпаривается до сухости. Полученньй в результате метилат натрия суспендируется в безводный диэтиловый простой эфир (300 мл). Суспензия перемещивается при и затем в нее покапельно добавляется метил метилтиоацетат (40 г). Смесь перемешивается при О С в течение 1 ч, а затем обрабатывается покапельно метилформиатом (21 г). (;месь перемешивается при в

.г ч, ;) затеи при комнатной температур: иеремешивание продолжае1ся в течение ночи. Полученная в результате суспензия твердого ве5 щестпа экстрагируется водой (300 мл) и объем водного экстракта доводится до 333 MJT добавлением воды. Водный жстракт, содержащий метил-3-окси-2-метш1тиоакрилат, соль натрия

10 (0,33 моль), добавляется в перемекиваемый раствор З-хлор-4-метоксианилина (52 г) в смеси йоды (800 мл) и 11,6 раствора соляной кислоты (33 мл) при . Смесь перемешивается 30 мин и продукт собирается фильтрацией, в результате чего получается новое промежуточное соединение метил-3-(З-хлор-4-метоксиани,лино)-2-метилтиоакрилат, т. пл. 11020 1.12с. Выход 77,6 г. Акрилат (77,6 г) добавляется в дифениловый простой эфир (200 мл), который перемешивается при 250 С в атмосфере азота. После перемешивания при 250 С в те-

25 чение 15 мин смесь охлаждается. Полученный в результате осадок собирается фильтрацией, в результате чего получается новое промежуточное соединение 7-хлор-6-метокси-3-метил3Q тио- -хинолон, т. пл. 288-290 С. Выход 7,5 г. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало присутствие небольшого количества соответствующего 5-хлор изомера.

Пример 2. 7-хлор-6-метокси-1-метил-3-метилтйо-4-хинолон (1,5 г) растворяется в дихлорметане (75 мл) и полученный в результате раствор . обрабатывается покапельно при -20 С раствором 3-хлорпербензойной кислоты (85%, 1,203 г) в дихлорметане (75 мл). Реакционная смесь сливается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и смесь экстрагируется дихлорметаном (4x50 мл) . Органический экстракт, не содержащий перекиси, сушится и выпаривается. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывается

5 из этилацетата, метанола, в результате чего получается 7-хлор-6-метокси-1-метил-З-метилсульфинил-4-хинолон, т. пл. 263-265°С. Выход 0,92 г. Пример 3. Аналогично примеру 1 соответствующие )-незамещенные хннолоны метилируются, в результате чего образуются следующие соединения (а)-(е). Соединения (f)-(h) (из этанола). Выход 2,55 г из 5,0 г сульфида. Пример 8., По способу, описанному в примере 2, смешанньш изомерный продукт 1,6-триметил-З-метилтио-4-хинолона и 1,5,6-триметил-З-метилтио-4-хинолона (1,2 г) окисляют до соответствуюпсго сульфоксида. Продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии на силикагеле при высоком давлении, получая 7-фтор-1-метил-З-метилсульфинил-4хинолон,т,пл.226-228°С.Выход 0,5 г. Пример 9. (а) Аналогично примерам 1 и 3-(3,4-димeтoкcи-Nмeтилaнилинo) -2-метилтиоакрилат (3,74 г) циклизуют до получения 6,7 -диметокси-1-метил-3-метилтио-4-хинолина, т, 1Ш. 183-185 с. Выход 6г. (в) Аналогично способу, описанном в примере 2, вьшеуказанное соединени (6,62 г) окисляют 3-хлорпербензойной кислотой до получения 6,7-диметокси-1 -метил-3-метилсульфинил-4-хи нолона, т. пл. . Выход 3,06 г. Данные ЯМР для полученных по при мерам 1-9 соединений. Пример 1.S(DMSO dg) В.1 (S, 1р, 5-Н); 7,85 (s, 1р, 2Н); 7.7 (s, 1р, 8Н) ; 4.05 (s., 3 р, OCH); 3. (s, Зр, N-CH,); 2.45 (s, Зр, S СН) Пример 2.8 (DMSO d) 8.1 (а, IP, 5Н); 7.9 (s, IP, 2Н); 7.7 (s, IP, 8H), 3.9 (s., 3p, N-CH,); 2. (s, 3p, SOCH) . Пример 3. (a) R (СОС1э); 8.5 (d, Ip, 5H); 7.8 (s, Ip, 2H); 7.55 (m, 2p, 6 или 8H); 3.8 (s, 3p, N-CR.); 2,4 (s, 3p, SCH,); (B) (CDCl,) 8.26 (d, Ip, 5H); 7.72 (s, Ip, 2H); 7.35-7.40 (m, 2p, 6 и 8H); 3,80 (s, 3p, 1-CH,) .32 (s, 3p, SCH,); 1.56 (s, 9p, ,) (c) (DMCO dj 8.15 (s, Ip, 5H); 8.0 (s, IP, 2H); 7.05 (s, Ip, 8H); 4.10 (s, 3p, 7-OCK); з790 (s, 3p, l-CH); 2.40 (s, 3p, SCH,); (d) (CDCl,) 7.87 (d, IP, 5H); 7.75 (s, Ip, 2H); 7.07 (d, Ip, 8H); 4.05 (s, 3p, 6-ОСНэ); 3.85 (s, 1-CH, .Z.45 (s, 3p, SCH,). Пример 4. (a) 5 (DMSO d) 8.35 (d, IP, 5H); 8,25 (s, .Ip, 2H); 8.10 (s, Ip, 8H); 7.75 (d, Ip, 6H); 4,00 (i, Ip, 1-CH ); 2.80 (s, 3p, 1-CH,); (b) S (CDCl,) 8.2 (d, Ip, 5H); 7.85 (s, Ip, 2H); 7.15-7.50 (m, 2p, 6-H 8H); 3.95 (s, 3p, 1-CH,); 2.95 (s., 3p, SOCH,); 1.43 (s, 9p, ). Пример 5. 8 (DMSO d) 8.1 (d, Ip, 5H); 8.03 (s, IP, 2H); 7.40 (s, IP, 8H); 7.23 (d, Ip, 6H); 3,80 (s, 3p, l-CH,); 2.73 (q, 2p, CH.g); 2.27 (s, 3p, SCR,); 1.20 (t, 3p, CH,). ,Пример 6. b (CDCl,) 8.24 (d, Ip, 5H); 7.88 (s, Ip, 2F); 7.087.48 (m, 2p, 6H и 8H); 3.92 (s., 3p, 1-СНч); 2,92 (s, 3p , SOCK,); 2.84 (a, 2p, CHj,); T.34 (t, 3p, CH). Пример 7. S (DMSOdj) 8.73 (s, IP, 2H); 8.35 (d, Ip, 5H); , 7.20-7.90 (m, 2 p,6H и 8H) ; 3.96 (s, 3p, l-CHj); 3.26 (s, 3p, SO.CH). Пример 8. 8 (DMSOdg) 8.26 (q, Ip, 5H); 8.12 (s, Ip, 2H) ; 7.67 (d of d, Ip, 8H); 7.34-(m, Ip, 6H); 3.95 (s, 3p, N-CHg); 2.82 (s, 3p, OCHj). Пример 9. 5 (DMSOdg) 2.81 (E, 3p, OCH,); 3.98, 3.97, 3.87 (3 x8, 2 X ОСИ,, 1 СНз); 7.10 (S, IP, 8H); 7,56 (s, Ip, 5H); 7.99 (s, Ip, 2H).I Терапевтическую активность соединений общей формулы 1 изучают на стандартных лабораторных животных. Такие испытания включают, например, (А) стоматическое применение соединений к группе крыс со спонтанной гипертонией и (В) внутридуоденальное применение соединений к группе крыс с нормальным давлением, В испытании (А) группы из четырех крыс изолируют на ночь и кровяное давление у них измеряется следующим образом. Крысы помещаются в ящик, в котором поддерживается тем пература , таким образом, что их хвосты торчат из отверстия, проделанного в ящике. Спустя 30 мин измеряется кровяное давление с использованием раздувакгщегося манжета, который закреплен вокруг основания хвоста. В самом начале в манжете создается давление, превышающее ожидаемое кровяное дав-ление, а затем при медленном снижении давления в манжете необходимо следить за появлением артериальных пульсаций; давление в манжете в этот момент и является искомым кровяным давлением. Крысы извлекаются из ящика и стоматический способом им

7

вводится доза испытываемого соединения в виде раствора или суспензии в 0,25%--ном растворе карбоксиметил целлкшозы. Кровяное давление изме ряется спустя 1,5 и 5,0 ч после введения препарата. Соединение опре- . деляется как активное, если оно дает снижение кровяного давления на 20% или более,на одном или другом из вышеупомянутых интервалов.

В тексте (В) группы из трех крыс усьтляются и в сонную артерию вво дится трубка, при этом изменяется кровяное давление в двенадцатиперстной кишке электронным средством посредством датчика, соединенного с артериальной трубкой. Испытуемое соединение вводится в двенадцатиперстную кигаку в виде раствора или сусг пензии в 0,25%-ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Кровяное давление измеряется перед введением препарата и спустя 30 мин после введения. Соединения, которые снижа.ют кровяное давление на 10% или более в течение 30 мин после введения препарата определяютсякак активные ,

Известньм соединением, имеющим наиболее близкую химическую структуру и обладающим антигипертонической активностью, являе тся толмезоксид

СНз

СНзО

S(0)nCH3

8

Толмезоксид испытывают в соответствии с методикой текста А, как указано в изобретении, и обнаружено, что он обладает активностью. В тесте А соединения вначале испытывают в дозах 90 мг/кг. Если они демонстрируют активности на этом уровне, следующий тест осуществляют в дозе 30 мг/кг, а затем 10 мг/кг. Таким

образом, определяют пороговую дозу, при которой соединения активны в этом тесте. Соединения, обладающие высокой активностью в дозах 90 мг/кг, но неактивные в дозах 30 мг/кг, относят к соединениям с пороговой активностью 30-90 мг/кг. Аналогичным образом соединения, обладающие высокой активностью в дозах 30 мг/кг, но неактивные в дозах 10 jfi/Kr, определяют как соединения с пороговой активностью 10-30 мг/кг. Пороговая активность для толмезоксида определяется в 30-90 мг/кг. Однако, в дозах.90 мг/кг толмезоксид дает нёжёлательные побочные эффекты седативности и летаргии .У некоторых. крыс появилось затрудненное дыхание и они впадают в прострацию .

соедине} ий

определяют дозы (см. пороговые

Таким образом, соединения примеров 1-9 превосходят толмезоксид, так как они либо являются более активными, либо являются активными в тех же дозах, что и.толмезоксид, но не обладают серьёзными вретолмезоксида , в дозах 90

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы 1 О 8

Акрилаты формулы Ш

СН, 78-75 СН, 53-54

СН,115-116

СНз 85-86