Способ получения хинолонов Советский патент 1985 года по МПК C07D215/32 

Изобретение относится к способу получения новых пгроизводных хиноло общей формулы (I) CHjStOnGH, где R - низкий алкцл, содержапрй 1-4 атома углерода, R - водород, метил, метилтио или галоид; п - 1 или 2, которые уменьшают кровяное давлени при гипертонии у млекопитающих. Известен 3,4-диметокси-6-метилфенилметилсульфокс1ад(толмезоксид) формулы проявляющий антигипертензивную активность. Известны способы алкилирования хинолонов с помощью диметилсульфат или алкилгалогенидов в среде органического растворителя. Условия пр ведения процесса зависят от характ ра алкилирующего агента и 1 Целью изобретения является способ получ.ения щ)оизводных хинолина общей формулы (I), облад кяцих знтигипертензивной активност Поста,вленная цель достигается тем, что при осуществлении способ получения хинолонов общей формулы заключающегося в , что соедине общей формул еН28(0)пСНэ где значения радикала R2 и п имею указанные значения. с выделением целевого алкилИРуют продукта. Исходное СОСТОЯНИЙ общей форму лы (I) получаем путем взаимодейст соединения оЗДей федагулы (Ш) где Rj имеют указанные значения, с формальдегидом и метансульфинатом натрия в присутствии третичного) амина, например триэтиламина. Соединения общей формулы (), где п Т, могут быть получены окислением соответствующих соединений, где п 0. Последние могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (§) с формальдегидом и метантиолатом натрия в присутствии третьичного амина, например триэтиламина. Изобретение 11ллюстрируется следую щими примерами, в которых части и проценты даны по весу, а композиции смешанных растворителей даны по объему. Пример 1. а).В раствор 7-метил-4-оксихинолина (2,63 г) в воде (55 мл) добавляют водный формальдегид (37%./ 3,5 мл), метансульфинат натрия (6,39) и триэтиламин (4 мл). Смесь нагревают при перемешивании на паровой бане в течение 60 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердый остаток промьшают водой, высушивают и получают новое соединение: 4-окси-7-метил-З-метилсульфонилметилхинолин, т.пл. 289-290С, выход 3,4 г. в). Этот продукт (3,0 г) растворяют в водной гидроокиси калия (22 мл, содержащей 1,91 г КОН). Добавляют диметилсульфат (1,7 мл) и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промьгоают водой, высушивают, подвергают кристаллизации из технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом. Продукт промывают простым диэтиловьа эфиром и получают новое соединение 1,7-диметШ1-3-метилсульфонялметил-4-хйнолон, т.пл. 193-195 С, выход 1,0 г. ЯМР-спектр, еЛ(раствор диметилсульфоксида - dg): 2,60 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 4,28 (с, ЗН), 7,28 (д, 38 ГЦ, 1Н), 7,5t) (с, 1Н), 8,12 (д, 3 8 Гц, 1Н), 8, 16 (с, 1Н).

3

Найдено, %: С 58,8; Н 5,5, N5,2; S 11,7.

C H jNOgC

Вычислено, %; С 58,8; Н 5,7; N 5,3; S 12,1.

Пример 2. а) . Смесь 4-о.кси-7-метилтиохинолина (,2 г), метансульфината натрия (8,2 г),.водного формальдегида (37%, 9,0 мл) триэтиламина (2,85 мл), технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом (130 мл), и воды перемешивают и Кипятят при температуре дефлегмации в течение 96 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток промывают горячим техническим этиловым спиртом, денатурированным метиловым спиртом, и получают новое соединение 4-окси-3-метилсульфонилметил-7-метил тиохинолин, т.пл. 290-292 С, выход 2,6 г.

в). Это соединение (1,5 г) метилируют раствором диметилсульфата в водном тетрагидрофуране (50об.%) при температуре и получают новое соединение 1-метил-З-метилсульфонилметил-7-Метилтио -4-хинолон. Т.пл. 243-245С (из технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом), выход 0,8 г.

Продукт получают в виде 1/3 EtOX сольвата.

ЯМР, сЛ(лмСО - dt): 8,2-8,1 (м,2Н), 7,4-7,25 (м, 2Н), 4,3 (с, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 3,45 (к, Л 7 Гц, 2/ЗН), 2,9 (с, ЗН), 2,6 (с, ЗН),. 2,05 (т,Л 7 Гц, 1Н).

Найдено, %: С 52,4; Н 5,5; N 4,4; S 20,2.

H jNOjSj 1/3 (C2HjOH).

Вычислено, %: С 52,5;Н 5,5; N 4,5; S 20,5.

Пример 3. а). В перемешиваемую суспензию 4-окси-8-метилхинолин (10,0 г) в триэтиламине (8,8 мл) и техническом этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом (15 мл) при , добавляют метантиол (10,4 мл) ,а затем-водный формальдегид (40%, 14,2 мл). Смесь перемешивают и кипятят при температуре дефлегмации в течение 30 ч. В перемешиваемый раствор триэтиламина (8,8 мл) и метантиола (10,4 мл) в этаноле (15мл по каплям добавляют водныйформаль дегид (40%, 14,2 мл), поддерживая температуру ниже . Полученный

2034

раствор добавляют и указанную реакционную смесь и эту смесь перемешивают и кипятят при температуре дефлегма ции в течение 20 ч. Смесь оставляют остывать в течение ночи. Полученное твердое кристаллическое вещество собирают фильтрованием и получают новое соединение 4-окси-8-метилтиометилхинолин, т.пл. 226228 С, выход 4,3 г.

в) . В перемешиваемый раствор этог соединения (2,0 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют по каплям раствор 85%-ной 3-хлорпербензойной кислоты (4,0 г) в дихлорметане (100 мл). Твердый осадок собирают фильтрование промывают простым диэтиловым эфиром, высушивают и получают соединение 4-окси-8-метил-3-метилсульфонилметилхинолин, т.пл. 274-276С (с разложением), выход 2,0 г.

с). В суспензию этого сульфона (1,92 г) и карбоната калия (2,11 г) в 2-бутаноле (100 мл) добавляют диметилсульфат (1,08 мл). Смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 15 ч и в горячем состоянии профильтровьюают. Фильтрату дают остыть и получают новое кристаллическое соединение 1,8-диметил-3-метш1сульфонилметил-4-хинолон, т.пл. 244-246 С, выход 0,4 г.

ЯМР-спектр, (ДМСО -dg): 2,79 (с, ЗН), 2,89 (с, D 0,5 Гц, ЗН), . (с, ЗН), 2,89 (с, J 0,5 Гц, ЗН), 4,07 (с, ЗН), 4,26 (т, Л 0,5 Гц, 2Н) , 7,26 (т,3 4,26 (т, 3 0,5 Гц, 2Н), 7,26 (т, 3 7,5 Гц, 1Н), 7,46-7,58 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н).

Вычислено, %: С 58,8; Н 5,7; N 5,1; S 12,0. , C-,}HisNOjS.

. Найдено,:%: С 58,9; Н 5,7; N 5,3; S 12,1.

Пример 4. Йодистый этил (2,93 г) добавляют в перемешиваемую смесь 4-окси-3-метш1сульфонилметилхинолина (1,93 г), безводного карбоната кания (2,3 г) и 2-бутанона (80 мл). Эту смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 24 ч и выпаривают растворитель. Смесь разводят водой (200 мл) и оставляют на ночь. Смесь профильтровьшают, фильтрат выпаривают досуха и получают белое твердое вещество. Это вещество очицают с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и изопропанола 9:1 при расходе 200 мл/мин. Прлучают новое соединение 1-этил-З-метилсульфонилметил-4-хинолин, т.пл. 162164 с, выход 0,5 г. ЯМР-спектр, сЛ (ДМСО - d): 8,28 /с, 2Н), 8,27 (д, 5Н), 7,30-7,90 (с, 6,7 и 8Н), 4,37 (к, CHj), 4,38 (с, CHjSOz), 2,94, (с, ЗОгСНз), 1,37 (т, СНр С 58,9; Н 5,7, Н 5,3; Найдено, %1 S 12,1. C.jH.jNOjS С 58,6; Н 5,5, Вычислено, %; N 5,0; S 12,1. Пример 5. а). Аналогично примеру 1, 4-оксихинолин (14,5 г) вводят во взаимодействие с 40%-ным водным формальдегидом и метантиолом в присутствии триэтиламина и получают новое соединение 4-окси-З-мети тиометилхинолин, т.пл. 196-197 0 (из изопропанола), выход 5,3 г. в). Раствор 3-хлорпербензойной кислоты (85%, 3,92 г) в дихлорметан (100 мл) добавляют по каплям в пере ме01иваемую суспензию (200 мл) при . Простой .диэтиловый эфир (500 мл) добавляют в полученный рас вор и выпавшее в осадок новое соеди нение 4-окси-З-метилсульфинилметилх нолин собирают и используют без дополнительной очистки. с). В перемешиваемый раствор 4-окси-З-метилсульфинилметилхинолин (4,4 г) и гидроокиси калия (1,68 г) воде (20 мл) при 0-5С добавляют диметилсульфат (2,52 г). Раствор пе мешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нейтрализуют с помощью 5 Н. водного раствор соляной кислоты. Полученное вязкое твердое .вещество растирают в порошо с техническим этиловым спиртом, ден турированным метиловым спиртом, и получают твердый продукт. Этот продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюируя смесью изопропанола и дихлорметана 95:5 при расходе 200 мл/мин. В результате этого получают новый 1-метил-3-мети сульфинилметил-4-хинолон, т.пл. 94 , выход 2,5 г. ЯМР-спектр, еЛ (ДМСО - d): 2,54 (с, ОСНз), 3,87 (с, IICHj), 7,371136 7,96 (м, 6, 7 и 8Н), 8,11 (с, 2Н), 8,26 (д, 3 7,87 Гц, 5Н). Пример 6. а). Смесь 4-оксихинолина (2,9 г), метансульфината натрия (8, 16 г), 40%-ного водного формальдегида (4,5 мл) и воды (70 мл) , перемешивают при 95-100 С в teчeниe 24 Ч Добавляют раствор формальдегида (5 мл) . и смесь перемешивают при 95-100°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают, профильтро- . вывают и получают новый 4-окси-З-метилсульфонилметилхинолин, т.пл. 280-282С (из смеси технического этилового спирта, денатурированного метиловым спиртом, и воды), выход 1,2 г. в). Диметилсульфат (3,0 мл) добавляют в перемешиваемый раствор 4-окси-3-метилсульфонилметилхинолина(1,9 г) и гидроокиси калия (1,4 г) в воде (20 мл) при 5С. Смесь перемешивают, при комнатной температуре в течение 4ч, затем профильтровывают и получают новый 1-метил-З-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.пл. 204-205°С (из ацетона). Выход 1,5 г. ЯМР-спектр,. tf (ДMCO-d6): 2,91 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 4,29 (с, 2Н), 7,37-7,82 (м, ЗН), 8,21-8,29 (м, 2Н). Пример 7. Аналогично примеру 6 7-хлор-4-оксИ-3-метилсульфонилметилхинолин метилируют с помощью раствора, диметилсульфата . в. водной гидроокиси калия и получают 7-хлор-1-метил-З-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.пл. 215-216С (из зтанола). ЯМР-спектр, (ДМСО - d): 2,91 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 4;28 (с, 2Н), 7,49 (двойной дублет, 3 8,5 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,83 (д, :) 2 Гц, 1Н), 8,22 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н) Найдено, %: С 50,6; Н 4,2; N 4,9; С1 12,8; S 11,4. CuH ClNOjS Вычислено, %: С 50,4; Н 4,2; N 4,9; С1 12,5; S 11,2. Пример 8. Аналогично примеру 6 7-фтор-4-окси-3-метилсульфонилметияхинолин метилируют с помощью раствора диметилсульфата в водной гидроокиси калия и получают 7-фгор-1-метил-З-метилсульфонилметил-4-хинолон, т.«л. 213-216С (из этанола). Найдено, %: .С 53,4, Н 4,6; N 5,1; g 11,7. Ci2H-,7FNOjS Вычислено, Z: С 53,5; Н 4,5; N 5,2; S 11,9. Терапевтическую активность хинолонов ободей формулы (Г) исследуют с помощью тестов, которые включают (А) оральное применение соединений у крыс спонтанно гипертензивной линии и (в) внутридуоденалъное применение соединений у крыс нормотензивной линии. Тест А. Используют крыс самцов весом 180-240 г спонтанно гипертензивной линии Аокси-Окамото. Крыс разделяют на группы по четыре и в течение ночи перед применением импульсного вещества не кормят. Кровяное давление определяют следующим образом. Крыс помещают в ящик, температура в котором поддерживается на уровне , причем их хвосты высовывают наружу через отверстия в ящике. После 30 мин пребы вания крыс в этом ящике у них измеряют кровяное давление, используя накачиваемую манжету, обернутую вокруг основания хвоста, и артериальную пульсацию, контролируемую с помощью пневматического датчика пульса. В манжете создают давление, превьшающее предполагаемое кровяное давление, после чего его медленно снижают. Давление в манжете, при котором вновь появляется артериальная пульсация, принимают- за кровяное давление. Крыс вынимают из ящика и каждой группе через рот вводят данную дозу тестируемого соединения в виде раствора или суспензии в 0,25%-ной водной карбоксиметилцеллюлозе. Через 1,5 и 5,0 ч после введения вещества измеряют кровяное давление. Соединение считают активным, если оно снижает кровяное давление на 20% или более в любом из этих временных интервалов. Тест В. Используются нормотензив ные крысы-самцы (линия Вистар) весом 210-240 г. Крыс анестизируют и ввод канюлю в каротидную артерию и в две надцатиперстную, кишку. Кровяное давление регистрирукгг с помощью электронного датчика, соединенного с артериальной канюлей. Используемое соединение вводят в двенадцатиперстную кишку в виде раствора или суспензии в 0,25%-ной водной карбоксиметилцеллюлозе. Кровяное давлени регистрируют перед дачей препарата и спустя 30 мин после введения его. 38 Результаты получают в виде среднего значения определений у трех крыс на каждую дозу. Соединения, являются активными, если снижают кровяное давление на 14% или более в течение 30 мин после введения. Первоначально испытывают соединения в дозе 90 мг/кг. Если при этой дозе они проявляют высокую активность, то проводят следующее испытание при дозе 10 мг/кг. Таким образом, определяют пороговую дозу, при которой соединения проявляют активность в опытах. Принимают, что соединения, которые {шеют высокую активность при дозе 90 мг/кг, но не активны при дозе 30 мг/кг, имеют пороговую дозу, при которой проявляется активность, 30-90 мг/кг. Аналогично принимают, что соединения, которые имеют высокую активность при дозе 30 мг/кг, но не активны при дозе 10 мг/кг, имеют пороговую дозу, при котброй проявляется активность 10-30 мг/кг. Толмезоксид и 1-метил-З-метилсульфонил-4-хинолон (соединение 1, пример б)имеет пороговые дозы,при которых Проявляется активность 30-90 мг/кг и 10-30мг/кг соответственно. Таким образом, соединение 1 более активно в опыте А, чем толезоксид. Кроме того, при дозе 90 мг/кг у крыс, что несколько превышает указанную пороговую дозу, толмезоксид вызывает нежелательные побочные эффекты. Соединение 1 не вызывает нежелательных побочных эффектов у крыс при испытании в дозе 90 мг/кг (значительно выше указанной пороговой дозы). Таким образом, соединение 1 превосходит толмезоксид как по активности, так и по отсутствию побочных эффектов. Соединения, представленные в табл. 1, также активны в тесте А в дозе 90 мг/кг или меньше. Таблица 1 СН28(ОЬСНз

Продолжение табл.

ЕШ

7-СН, (пример 8) Соединения, представленные в т неактивны в тесте А в дозе 90 м однако они обладают активностью тесте В в той же дозе, Таблиц СН28(0)пСНз

10

Продолжение табл.

1

zuzEi::

I

СН, 1 Н 8 СНз 2 8-CHj Соединения 4 и 5 активны в тесте В. Новые хинолоны могут использоваться в виде таблеток, капсул, свечей и стерильных растворов для инъекций. Препараты применяют парентерально, предпочтительно через рот. Пригодные дозировки для лечения гипертонии у млекопитающих и людей, как правило, варьируют в пределах 0,1-100 мг/кг/ день, обычно 0,5-75 мг/кг/день, главным образом 1-50 мг/кг/день в единичной или дробных дозах. Единица форм дозирования (таблетка, капсула, и т.д.) содержит 1-500 мг, главным образом 5-500 мг активного соединения Таким образом, предлагаемым способом можно получить хинолоны общей формулы (I), обладающие способностью уменьшать кровяное давление при гипертонии у млекопитающих.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы (I) О .