Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных циклобутиламинометана, которые обладают антидепрессантной активностью и могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является получение новых гетероциклических производных циклобутиламинометана, обладающих новыми физиологическими свойствами, в этом ряду производньк.
пример 1. Раствор 2-бромпиридина (12,3 г) в сухом простом эфире (80 мл) добавляют в 1,55 М раствор бутиллития в гексане (30 мм) при . Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, а затем добавляют раствор 1-(4-хлорфенил) циклобутанкарбонитрила (8 г) в простом эфире (8 мл) и температуре реакционной смеси дают возможность подняться до окружающей. Спустя 1 ч добавляют раствор борогидрида натрия (3 г) в cjrxoM диэтиленгликольд1нгметиловом простом эфире (130 мл) и смесь нагревают до температуры , которута поддерживают 2ч. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт простого эфира экстрагируют 8N раствором хлористоводородной кислоты, а кислый экстракт промывают простым эфиром, подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют простым эфиром Экстракт простого эфира фильтруют через диатомовую землю, сушат, а растворитель удаляют при помощи выпаривания . Остаток подвергают дистилляции в области 163-180°С под вакуумом 0,2 мм рт.Ст., в результате получают масло, которое растворяют в простом эфире. Через раствор в эфире пропускают газообразный хлористый водород, а полученный в результате осадок нагревают с пропан-2-олом, в результате чего получают дихлоргидрат l-(4хлорфенил)-циклобутил (пирид-2-ил) метиламина, т.пл. 240-245 0 (разложение) .
Аналогично получают следуюш 1е соединения.
1а, Дихлоргидрат 1-(4-хлорфенил) циклобутил (пирид-3-ил) метиламина, т.пл. 275-280С.
15, Дихлоргидрат 1-(4-хлорфенил) циклобутил (пирид-4-ил) метиламина, т.пл. 260-265°С.
П р И м е р 2. Раствор 2-бромпиридина (4,8 г) в сухом простом эфире (30 мл) добавляют в 1,7 М раствор бутиллития в гексане мл) при -78°С при перемешивании. После 1 ч выдерживания при этой температуре раствор 1-(4-бифенилил) циклобутанкарбонитрила (4 г) в смеси сухого простого эфира (80 мл) и сухого тетрагидрофурана (10 мп) добавляют в реакционную смесь и дают возможность подняться температуре до 0°С. После охлаждения до -20°С по каплям добавляют метанол (20 мл), а затем - воду (30 мл). Водную смесь экстрагируют простым эфиром и экстракт простого эфира промывают, сушат и вьтаривают, в результату получают 1-(4-бифени-. лил)циклобутил (пирид-2-ил)-метанимин в виде оранжевого масла. Масло растворяют в пропан-2-оле (200 мл) и нагревают до температуры дефлегмирования с боргидридом натрия (2,0 г), которую поддерживают в течение 5 ч. Добавляют воду и пропан-2-ол удаляют вьтариванием. Водный остаток экстрагируют простым эфиром. В высушенный экстракт простого эфира направляют струю газообразного хлористоговодорода, в результате получайт смолу, которую нагревают пропан-2-олом, в результате чего получают белое твердое вещество, которое после рекристаллизации из смеси метанола и пропан-25 ола дает гидрат дихлоргидрата l-(4бифенилил) 1Ц1клобутил (пирид-2-ил) метиламина т.пл. 240°С (разложение).
Аналогичнс получают целевые соединения, перечисленные в табл.1.
П р и м е р 3. 1-Метилпиразол (4,8 г) добавляют в смесь сухого простого эфира (60 мл) и 1,7 М раствора бутиллития в гексане (30 мл) в атмосфере азота при ниже 5°С. Добавляют N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) (8,3 г) и смесь перемешивают при 0-5°С в течение 1,75 ч, а затем добавляют 1-(4-хлорфенил) циклобутанкарбонитрил (6,0 г) и перемешивают 90 мин при О - 5С, Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт промьшают, сушат и вьтаривают, в результате получают масло, которое является l-(4 хлорфенил) циклобутил (1-метилпиразол-5-ил) метанимином. Имин перемешивают со смесью борогидрида натрия (2 г) в диэтиленгликольдиметиловом простом эфире (100 мл) в атмосфере азота при 95°С в течение 2 ч Смесь сливают --В воду и экстрагируют прость эфиром. Экстракт промывают, сушат и выпаривают, в результате получают остаток, который растворяют в сухом эфире. Через раствор в простом эфире пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают соль хлоргидрата 1-(4-хлорфенил) циклобу тил (1-метилпиразол-5-ил) метиламин (т.пл. 316- 318°С), содержащую 1,25 моль хлоргидрата и 0,25 Целевые соединения, перечисленные в табл.2, были получены аналогично, с той лишь разницей, что реакция между гетероциклом и -бутиллитием осуществляется при 40°С. П р и м е р 4. Раствор 2 бромтиофена (32,9 г) в сухом простом эфире (50 мл) по каплям добавляют в перемешиваемую смесь магниевых стружек (4,85 г) и простого эфира (50 мл) в атмосфере азота. Когда весь магний растворится, добавляют раствор 1-(3, 4-дихлорфенил) циклобутанкарбонитрила (30,6 г) в сухом простом эфире (200 мл) и смесь перемешивают при в течение 1 ч, а затем нагревают до температуры дефлегмирования, которую поддерживают в течение 1 ч. Образующееся твердое вещество, которое является бромидом L1(3,4-дихлорфенил) циклобутил Р (тиен-2-ил) метаниминилмагния, собирают фильтрацией. Твердое вещество растворяют в этаноле (200 мл) и добавляют раствор борогидрида натрия (10 г) в этаноле (500 мл) Смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которую поддерживают 4 ч. Смесь охлаждают идобавляют воду (200 мл),а затем - 5 N раствора .хлористоводородной кислоты. Этанол удаляют выпариванием и водный раствор пoдщёлaчйвaютдoбaвлeн йём 5N раствора гидрата окиси натрия. Водный слой экстрагируют простым эфиром и экстрак сушат. Через раствор в простом эфире пропускают хлористый водород, врезультате получают хлор гидрат l-(3,4дихлорфенил) циклобутилЗ. (тиен-2-ш1) метиламина, т.пл. 238-242°С. Аналогично получают целевые соединения, перечисленные в табл.3. Пример 5. PdcTBop 4-метилти- азола (4,95 г) в простом эфире (5 мл) добавляют в бромид этилмагния, полученный в атмосфере азота из магниевьгх стружек (1,2 г) и этил бромида (5,5 г) в простом эфире (40 мл). Образуется желтый осадок, который растворяется, когда простой эфир заменяют тетрагидрофураном (70 мл). Добавляют 1 - (4-хлорфенил )-циклоб.утанкарбонитрил (6,0 г) и растворитель заменяют толуолом и смесь нагревают до 90°С, которую поддерживают в течение 2 ч., Добавляют воду и 2 N раствор гидрата натрия и реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт сушат и растворители удаляют выпариванием. Остаток растворяется в простом эфире и через раствор пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают серо-желтое твердое вещество, которое является хлоргидратом 1-(4-хлорфенйл) циклобутил (4-метилтиазол-2-ил) метанимина. Эту соль нагревают до 95°С, которую поддерживают в течение 2 ч с раствором борогидрида натрия (2 г) в диэтиленгликольдиметиловом простом эфире (100 мп). Добавляют воду и 2 N раствор гидрата окиси- натрия, затем реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт сушат и растворители удаляют выпариванием. Остаток Растворяется в простом эфире и через раствор пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают белое твердое вещество. Это твердое вещество превращается в свободное основание, которое подвергают очистке С использованием хроматографической колонки на флоризиле, элюированной смесью простого эфира и. циклогексана, в результате получают l-(4-хлорфенил) циклoбyтилJ (4-метилтиазол-2- ил) метиламин, который превращают в соль хлоргидрата (т.пл. 230-232 С (разложение)), содержащую 1,5 моль хлоргидрата, в результате растворения свободного основания в простом эфире и последующего пропускания через раствор газообразного хлористого водорода. П р и м е р 6. Продукт из примера 4ав форме свободного основания (2,0 г), 98%-ный раствор муравьиной ислоты (8 мл) и 37-40%-ный водный аствор формальдегида (16 мл) переешивают при 20°С л течение 1 ч,, а затем нагревают до 55-60°С, которую оддерживают 1 ч и летучие материалы ыпаривают при 95°С и атмосферном авлении. Остаток подщелачивают вод- ъш раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют простым эфиром. Через высушенный раствор в эфире с целью осаждения масла барботируют газообразный хлористый водород. Растворитель выпаривают, а остаток растирают с сухим простым эфиром и осветляют при помощи фильтрации. Фильтрат выпа ривают и остаток растирают с сухим ацетоном, в результате получают хлор гидрат Н,М-диметил- 1- (4--хлорфеншт). циклобутил (тиен-2-ил) метила IOTHa, т.пл. 185-190°С. Пример 7. Уксусный ангидрид (5 мл) добавляют в смесь продукта из примера 4а в форме свободного основания (3 г) и колотого льда (5 г), а полученную в результате смесь пере мешивают 5 мин. Водный раствор гидрата окиси натрия (5 N) добавляют в смесь и полученную в результате щелочную,смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт эфира промывают водой, сушат и простой эфир удаляют при noMqtnji вьтаривания, в результате чег образуется остаток, который растирают с петрблейным эфиром (т.кип. 6080 с), в результате получают твердое вещество,которое кристаллизуют из петролейного эфира (т.кип. 80-100°С) получают N-ацетил- 1-(4-хлорфенил) циклобутил тиен-2-ил (метиламин), т.пл. 105-108°С. Брран-диметилсульфидный комплекс (2 мл) добавляют по каплям в раствор полученного N-ацетилового соединения (1,5 г) в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивают 30 мин при 20 и при 40-45°С в течение 10 мин. В охлажденную реакционную смесь добавляют воду, а затем смесь экстрагируют простым эфиром. Через высушенный экстракт эфира пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают твердое вещество, которое нагревают с кипящим простым эфиром. Материалом, который при этом не растворяется, является хлоргидрат Nэтил 1-С4-хлорфенил) циклобутил -ти ен-2-Ш1 (метиламина), т.пл. 204-207С Пример8. 1,7м раствор бутиллития в гексане (30 мл) добавляют в атмосфере азота в перемешиваемый раствор диизопропиламина (5,2 г) в сухом простом эфире (20 мл) при 20°С Через 20 мин смесь охладится до и по каплям добавляют раствор 1,3дитиана (6 г) в сухом.простом эфире (50 мл). Затем добавляют раствор 1(4-хлорфенил) циклобутан карбонитрила (6 г) в сухом простом эфире (20 мл). В течение 20 мин поддерживают температуру 0°С. Боргидрид натрия (2 г) в сухом диэтиленгдикольдиметиловом простом эфире (150 мл) добавляют в смесь, а затем ее нагревают до температуры 90С, которую поддерживают 2ч. Добавляют воду и осуществляют экстрагирование простым эфиром. Экстракт промывают, сушаг и вьшаривают, в результате получают остаток, который растворяют в простом эфире. Через эфирныйэкстракт пропускают газообразный хлористый водород, в результате осажтдают хлоргидрат 1-(4-хлорфенил) циклобутил 1,3-дитиан-2-шт) метиламина, т.пл. 165-1б7°С (разложение). П р и м е р 9. Продукт из примера 3 (1,49 г) растворяют в абсолютном этаноле (45 мл) и добавляют никель Рэни (приблизительно 3 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2,5 ч, а затем реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют выпариванием.-Остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной , кислоте и раствор подщелачивают. 06разуется белое твердое вещество, которое экстрагируют в простом эфире. Экстракт сушат и в результате -получают 1-(4-хлорфенил) циклобутил (тетрагидрофур-2-ил) метиламин в виде масла (физические постоянные не определялись) . Прим ер 10, Продукт из примера 2 в форме свободного основания смешивают с метилформиатом и смесь вьщерживают при окружающей температуре в течение 4 дн. Образуется смола, которую растирают с петролейным эфиром при.нагревании, в результате получают N-формил- 1-(4-бифенилшт) циклобутилТ(пирид-2-ил) метиламин, т.пл. 101°С. Пример 11. Продукт из примера 24 в форме свободного основания (3 г) и циклопентанон (1,65 г) смешивают при комнатной температуре, затем, нагревают при перемешивании до температуры 140°С,, которую поддерживают 18 ч. . Затем смесь в виде раствора в минимальном количестве этанола (200 мл) охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают суспензией боргидрида натрия (2 г) в этаноле (20 мл). Смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которую поддерживают 2 ч, затем вьщерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, удаляют растворитель. Остаток разбавляют водой, подкисляют 2 N раствором хлористоводородной кислоты, подщелачивают 2 N водным раствором гидрата окиси натри и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают и сушат, а растворитель удаляют, в результате чего оста ется масло, которое подвергают очист ке с использованием хроматографии, получают серовато-коричневую смолу, которая переносится в простой эфир инасьщается хлористым водородом, в ре зультате получают сесквихлоргидрат М-р - (3,4-дихлорфенил ) циклобутил (2пиридил)-метил) циклопенталамиЯа, т.пл. 120-122°С. Терапевтическая активность соединений формулы I может быть установле на при помощи исследования способнос ти соединений изобретения обращать гипотермические эффекты резерпина с применением следующей процедуры. Самцы мьгам Чарлза Райвера штамма CDI весом 18 - 30 г разделяют на группы по пять мьшей и обеспечивают свободный доступ к корму и воде. t Спустя 5 ч измеряют температуру каждой мыши стоматическим способом и внутрибрюшинным способом вводят им резерпин (5 мг/кг) в растворе в деионизированной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 мг/мл). Количество вводимой жидкости составляет 10 мл/кг веса тела. Спустя 9 ч после начала испытания доступ к корму прек ращают, но к воде по-прежнему оставляют свободным. Через 24 ч после начала испытания измеряют температур мьщш, а затем мьшам вводят испытываемое соединение, суспендированное в 0,25%-ный раствор оксиэтилцеллюлозы (производимой фирмой Юнион Карбайд под торговым названием Целлосайз ОР 15000) в деионизированной воде в объе мной дозе 10 мг/кг веса тела. Через 3 ч вновь измеряют температуру всех мьшей. Процент обращения снижения температуры тела, вызванной резерпи1, затем вычисляют по формуле ном Ii-Llli± X 100, TS-T в которой Tj. является температурой в градусах Цельсия спустя t часов. Среднее значение для каждой группы вычисляют, исходя из нескольких различных доз с тем, чтобы вычислить значение средней дозы, которая вызывает 50%-ное обращение (). Все соединения, которые являются конечными продуктами примеров, KOTopbje приведены ниже, давали значения ЕД, В 30 мг/кг или меньше. Это указывает на антидепрессантную активность соединений предложенного способа при применении их к человеку. Полученные соединения обладают низкой токсш ностью. Полученные таким путем значения ЕД (д мг/кг) приведены ниже: Пример 1 3 Пример Зе 3-10 3f 3-10 4 3-10 4а 3-10 4Ь 3-10 4с 3 4cL3-10 4е 10-30 4f 3-10 4о 3-10 10-30 10-30 10-30 10-30 3-10 103-10 1110-30 Формула изобретения Способ получения гетероциклических производных циклобутиламинометана общей формулы J где R - 2-фурил, 5-метилфурил-2, тиенил, 1-метш1пиррол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, пиридил, 4-метилтиазол-2ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,3-дитиан2-ил;г i 4 водород или галоген, трифторметил метил, метоксигруппа, метилтиогруппа, фенил; илиЕ,и R взятые вместе с соседними атомами углерода, с которым они связаны, образуют второе бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом хлора, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R|, R, Rj и R имеют указанные значения; .
Y - литий или группа MgBr, или MgCl
подвергают восстановлению боргидридом натрия в среде органического растворителя, такого как этанол, пропан-2ол, или диэтиленгликольдиметилового эфира при температуре в диапазоне между температурой окружающей среды и температурой кипения реакционной смеси в течение времени, достаточного для завершения восстановления.
CHRiNHz-nHCl
Таблица 1
Изобретение касается гетероциклических производных, в частности циклобутйламинометана общей формулы I Я2ЯзЯ1 СбН2- с- СН2- СН2- СН2 GH(R01S1H2 где f2-фурил, 5-метилфурил-2; тиенил; 1метилЬиррол-2-ил; 1-метилимидазол-2ил; пиридил; 4-метилтиазол-2-ил; 1метилпиразол-5-ил; 1,3-дитиан-2-ил В бензольном кольце R, .а К зависимо друг от друга Н, С1, С , (СН , ОСИ,,, SCH, и Клвместе взятые с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, образуют второе бензольное кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным хлором, которые, как обладающие антйдепрессантной активностью, могут-использоваться в медицине. Для выявления физиологической активности в указанном ряду соединений получены новые соединения I. Процесс ведут восстановлением соответствующей группы C(R)NY при X - углеродном атоме, где Y - литий или группа MgBr или i MgCl. Восстановление ведут с помощью СО боргидрида натрия в среде оганического растворителя, например этанола, пропан-2-ола, диэтиленгликольдиметилового эфира при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси. Вьщеление соединений I ведут добавлением в реакционную смесь воды и to экстракцией простым эфиром. Упарива 1 нием экстракта и вакуумной дистилляNU цией получают целевое масло, которое о:) при необходимости может быть превраъо ьэ щейо в хлоргидрат 1. Эффективная доза ЭД для вещества I в пределах 330 мг/кг живого веса. 3 табл см
Имин подвергался очистке при помощи дистилляции и выделялся в ви(е соли хлоргидрата.
Боргидрид натрия добавляется в диэтиленгликольдиметиловом простом эфире.
Боргидрид натрия добавляется в этаноле.
Карбонитрил добавлялся в растворе простого эфира.,
После восстановления растворитель удалялся при помощи дистилляции, а остаток pactвopялcя в простом эфире, затем раствор промывался водой.
Соль содержит 0,67 моль воды.
Полугидрат рёкрйсталлиэуется; из пропан-2-ола.
Бутиллитий добавляли при -70°С, метанол - при -40°С.
.Продукт подвергался рекристаллизации из смеси этанол и петролейный эфир (т.кип. бО-ВО С).
CHRiNH -nHCl
Таблица2
4-Хлорфенил 2-Фурил1 225-230 4-Бифенилил 2-Тиенил1 165-170
Зе 4-Хлорфенил 1-Мвтилпиррол-2-ил 1
3,4-Дихлорфенил 1-Метилимидазол-2-ил 2 259-261
Имин выделялся в виде соли хлоргидрата.
Твердое вещество, содержащее имин или соль имина осаждается добавлением раствора уксусной кислоты в простом эфире.
Продукт отделялся в виде свободного основания при помощи жидкостной хроматографии высокого давления. Физические константы продукта не определились.
Промежуточное соединение имина имело ЕД менее 30 мг/кг это значение определялось в соответствии с описанным испытанием.
ТМЭДА не использовался.
|Боргидрид натрия добавлялся в пропан-2-ола.
Боргидрид натрия добавлялся в этаноле.
Реакция между гетероциклом и бутиллитием осуществлялась при 0°С.
CHRiNH2-nHCl
Продолжение табл 2,
(разложение)
ТаблицаЗ
| Устройство для воздушного охлаждения одноцилиндрового двигателя | 1980 |
|
SU973887A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Судно | 1925 |
|
SU1961A1 |
