17α -ЭТИНИЛПРОИЗВОДНЫЕ 9α -ОКСИ- 11β -НИТРООКСИСТЕРОИДОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЭСТРОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07J1/00 C07J41/00 A61K31/565 

Изобретение относится к новым химическим соединениям - 17 α-этинилпроизводным 9 α-окси-11 β-нитрооксистероидов, обладающим эстрогенной активностью.

Цель изобретения - получение новых производных эстрадиола, обладающих более высокой эстрогенной активностью по сравнению со структурными аналогами.

П р и м е р 1. 3,17 β-диацетат 9 α-окси-11 β-нитроокси-17 α-этинилэстрадиола (1).

К раствору 1,00 г (2,63 ммоль) 3,17 β-диацетата 17 α-этинилэстрадиола (т.пл. 140-142^оС, [α]_D 0^o ± 2^o (хлф)) в 12,5 мл уксусной кислоты прикапывают 4,0 мл 2,5 М водного раствора гексанитратоферрата аммония (ГЦА). Желтую смесь с частично осажденным оксинитратом (1) перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, насыщенным раствором углекислого натрия, сушат сернокислым магнием. Остаток после упаривания растворителя хроматографируют на 50 г силикагеля, 50 мл бензола элюируют 107 мг исходного диацетата и 100 мл смеси бензол-хлороформ (1: 1) 630 мг целевого оксинитрата в виде желтоватого масла, из которого растиранием с эфиром выделяют 548 мг (51% на вошедшее в реакцию исходное) оксинитрата, т. пл. 167-170^оС, т. пл. аналитического образца 171-172,5^оС (метанол). [α]_D²⁵ - 22,0^о ± 2^о (с 0,95, хлф). УФ-спектр (этанол), λ_макс. нм (lgE): 259 (2,69), 266 (2,75), 274 (2,70). ИК-спектр (KBr, см^-1): 3430 (OH), 2120 (С=С), 1750, 1735, 1260, 1240 (OCOCH₃), 1635, 1280 (ONO₂), 1580, 1500 (C= Cap.). ПМР-спектр (CDCl₃, м.д.): 0,98 (3Н, с, С¹⁸Н₃), 2,16 и 1,93 (по 3Н, с, OCOCH₃), 2,63 (1Н, с, С=СН), 5,83 (1Н, уш.т. J2 и 2,5 Гц, С¹¹Н), 7,25 (1Н, д, J 9,5 Гц, С²Н), 6,86-6,94 (2Н, м, C²H и C⁴H). Масс-спектр, прямой ввод при 85^оС (m/e): 457 (М⁺,5), 394 (М-Н O3,8), 369 (394-CH₃, 22), 351 [M-(CH₃)CO₂H + NO₂),66], 307 (357-(H₂O + +C₂H₂)100], 162(74), 147 (39).

Найдено, %: С 63,37, Н 5,71, N 3,40.

С₂₄Н₂₇NO₈.

Вычислено, %: C 63,01, Н 5,95, N 3,06.

П р и м е 2. 17 β-ацетат 9 α-окси-11 β-нитроокси-17 α-этинилэстрадиола (II).

Смесь 2,00 г (5,26 ммоль) диацетата 17 α-этинилэстрадиола в 25 мл уксусной кислоты и 10 мл 2,5 М раствора ГЦА перемешивают 2 ч при комнатной температуре, обрабатывают аналогично примеру 1 и выделяют после хроматографии 170 мг исходного диацетата и 1,17 г оксинитрата (1) в виде желтого масла, из которого 338 мг растворяют в 12 мл метанола, перемешивают 30 мин при комнатной температуре с 0,1 мл 15% раствора едкого натра и нейтрализуют уксусной кислотой. Препаративной тонкослойной хроматографией на закрепленном слое силикагеля (система хлороформ с 3% этанола) остатка после упаривания выделяют 286 мг (49,5%) оксинитрата (II) в виде бесцветной пены. [α]_D²⁵ - 24^о ± 2^о (с 0,95, хлф), λ_макс, нм (lgE): 277,5 (2,72), 284 (2,64). ИК-спектр (KBr), см^-1, интерпретации как в спектре примера 1): 3450, 3300, 2120, 1725 и 1240, 1630 и 1285, 1580 и 1500. ПМР-спектр (интерпретация как в примере 1): 1,0 (3Н, с), 1,98 (3Н, с), 2,61 (1Н, с), 5,78 (1Н, уш.т.) J2 и 2,5 Гц), 7,12 (1Н, д, J 9 Гц), 6,62 (1Н, д, J 9 Гц), 6,55 (1Н, уш.с.). Масс-спектр, прямой ввод при 105^оС (m/e, %): 352 (М - HNO₃, 57), 350 [M - (H₂O + HNO₂), 22] , 336 [M - (H₂O + CH₃ + NO₂), 27], 309 [M - (CH₃CO₂H + NO₂), 40], 276 (336 - CH₃CO₂H, 43], 265 (68), 162 (98), 147 (100).

Найдено, %: С 63,42, Н 5,83, N 3,02.

C₂₂H₂₅NO₇.

Вычислен, %: С 63,60, Н 6,06, N 3,37.

Исследование эстрогенных свойств описываемых соединений проводили в опытах на неполовозрелых самках крыс 21-23-дневного возраста с массой тела 35-45 г в так называемом "утеротропном тесте".

В качестве стандартов использовали 17 β-эстрадиол (III), 17 α-этинилэстрадиол (IV), его диацетат (V) и 3-метиловый эфир этинилэстрадиола (местранол).

Данные приведены в таблице.

Как видно из таблицы, при подкожном введении соединения I и II оказались в 1,8 и 2,5 раза активнее стандарта III и в 6,3 и 1,6 раза более активными, чем соответствующие 17 α-этиниланалоги V и IV.

При изучении острой и хронической токсичности было установлено, что описываемые соединения в используемых дозах не проявляют токсического эффекта.

17 α - этинилпроизводные 9 α - окси - 11 β - нитрооксистероидов общей формулы

где R = H, Ac, а Ac - ацетил,
обладающие эстрогенной активностью.