Способ получения 11-нитратов 9 @ , 11 @ -диоксистероидов Советский патент 1992 года по МПК C07J1/00 C07J41/00 

Изобретение относится к химии стероидов и касается усовершенствования способа получения 11-нитратов 9 а ,11 - /3 диоксистероидов.

Целевые вещества являются физиологически активными, обладающими высоким эстрогенным и контрацептивным действием. Особую ценность представляет их эффективность при пероральном введении 1, 2. По контрацептивному действию, например, 11-нитрат 9 а ,11 /3-диоксиэтинилэст- радиола (в виде диацетата) в 21.8 раза превосходит международный стандарт - этинилэстрадиол 1.

Известен способ получения указанных соединений окислением незамещенных по кольцу С стероидов церий-аммоний нитратом в уксусной кислоте с выделением целевых продуктов подходящим растворителем (этилацетат, эфир, хлороформ) 3. Окисление ацетата эстрона в 11-нитрат (1) проходит с выходом 33,7% и получение из диацетата этинилэстрадиола 24,8% 11-нит- рата (11). Примененная обработка требует значительного расхода растворителей, т.к. уже расход уксусной кислоты составляет 20 мл/г стероида.

Недостатком указанного способа является низкий выход продуктов, составляющий 25-35%, что в значительной степени связано с образованием в процессе реакции окрашенных церийсодержащих полимеров, от которых не удается избавиться

VJ

О

4 10

0

путем экстракции и которые затрудняют выделение целевых продуктов.

С целью устранения указанных недостатков, упрощения процесса, повышения выхода целевых продуктов и расширения их ассортимента описывается способ получения 11-нитратов9 а. ,11 /3-диоксистерои- дов общей формулы,

где X ON02(1,11),Y OH(1,11); Ri + R2 0(1); RT /3-ОАс, R2 C-.CH (11).

Способ заключается в окислении церий-аммоний нитратом стероидов формулы 1, где X Y Н; RI и R2, как указано выше на адсорбенте-силикагеле. Реагенты наносят в полярных опротонных растворителях: ацетоне, ацетонитриле. Процесс ведут при 20-30°С и давлении 20-40 мм рт.ст, Целевые продукты выделяют элюированием подходящим растворителем (эфиром), что позволяет освободиться от церийсодержащих полимеров.

Использование способа позволяет отказаться от больших объемов уксусной кислоты, растворителей для экстракции, существенно сокращает продолжительность процесса. Применяемый силикагель легко регенерируется промыванием метанолом, а используемый растворитель регенерируется уже в ходе самого процесса.

Способ имеет широкую область применения, может быть использован для окисления стероидов с ненасыщенными заместителями, напримерО, этинильным.

Пример 1. Получение 11-нитрата 9 а ,11 /З-диокси-3-ацетоксиэстрона (1),

К оранжевому раствору 944 мг (3.03 ммол) ацетата эстрона и 8.48 г (15,47 ммоль)

церий-аммоний нитрата (ЦАН) в 100 мл ацетона добавляют 23 г силикагеля ЛСЛ 5/40(Chemopol) и смесь перемешивают 1 5 ч при 20-30° и 20-40 мм рт.ст. Желтый поро- 5 шок промывают225 мл эфира, остаток после удаления растворителя растирают с охлажденным метанолом и получают 460 мг (39%) оксинитрата (1) т.пл. 162-166о, а после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан - 0 414 мг (35.2%) т.пл. 174-176° (лит.данные: т.пл. 175.5-176°), идентичного в пробе смещения и по данным ИК-, ПМР-спектров с заведомым образцом 1.

Пример 2. Получение 11-нитрата 317 5 /З-диацетокси-9 а , 11 {3 -диокси-17а -эти- нилэстрадиола(11).

Окисляют 1.06 г (2.79 ммоль) диацетата 17 а -этинилэстрадиола в 100 мл ацетонит- рила 7.95 г (14.50 ммоль) ЦАН и 26 г силикагеля, как описано в примере 1, и после обработки выделяют 321,5 мг (25.2%) оксинитрата (11) ос т.пл, 166-169° (лит.данные: т.пл. 167-170 ), идентичного с заведомым образцом 1,4.

Формула изобретения 1,Способ получения 11-нитратов 9 а. Л 1 / -диоксистероидов общей формулы

0

5

YA-wRi

ЖР

R,

R1 и R2 О, Ri

где X ONOz- Y ОН- OOCH3;R2-C.-CH, окислением стероидов общей приведенной формулы, где X Y Н, a RI и R2 имеют указанные значения, церийаммоний нитратом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов процесс проводят на силикагеле в ацетоне или ацетонитриле при 20-330°С и 20-40 мм. рт.ст.

Использование: как эстрогенный и контрацептивный препарат. Сущность изобретения: продукт: П-нитрат 9 а ,11/3 -ди- окси-3-ацетоксиэстрон БФ C20H23N06, выход 39%, т. пл. 174-176°С, 11-нитрат, 3,17-диацетокси-9 а ,,11 /3-диокси-17а , -этинилэстрадиол БФ C24H28NO, выход 25,2%, т. пл. 166-169°С. Реагент I: ацетат эстрона, диацетат17а , -этинилэстрадиола, реагент 2: церийаммоний нитрат. Условия реакции: на силикагеле ЛСЛ 5/40 в ацетоне или ацетонитриле при 20-30°С и 20-40 мм рт.ст. (Л С