1,3-Диоксо-1 @ -Бенз (де)-изохинолин-2(3 @ )-Масляная кислота и ее соли,блокирующие сорбитоловый путь обмена глюкозы Советский патент 1986 года по МПК C07D221/14 A61K31/473 A61P3/10 

1

Изобретение, относится к синтезу биологически активньпс химических соединений, а именно к синтезу 1,3-диоксо-1Н-бенз(де изхинолин -2 (ЗН)-масляно й кислоты или ее солей общей формулы Г

О

ш сНгСНгС I

°

где R - водород, натрий, калий, блокирующие сорбитоловый путь обмена глюкозы, и могут применяться в медицине.

Сорбитоловьй путь обмена глюкозы играет важную роль в развитии сосудистых поражений. Активность его резко возрастает при сахарном диабете, приводя к развитию осложнений, так называемых диабетических ангиопатий, что является основной причиной инвалидности и смертности больных, страдающих сахарным диабетом.

Известен блокатор сорбитолово- го пути обмена глюкозы - 1Н-бенз (де)изохинолин-2 (ЗН)-уксусная кислота, которую получают следую1цим образом.

Ангидрид 1,8-нафталиндикарбо- новой кислоты, глицин (аминоуксус- ная кислота) и диметилформамид перемешивают и кипятят 2 ч. Охлаждают до 100 С и выливают в 750 мл воды. Оставляют в холодильнике на 16 ч, осадок отфштьтровьшают, пере кристаллизовьшают из этанола.

Т.пл. 271-272°С (т) ,

t

Цель изобретения - получение соединений, обладающих более высокой биологической активностью, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой 1,3-ди оксо-1Н-бёнз(де)изохинолин-2(зн)масляной к;ислоты или ее солей, котор вьфажается общей формулой I.

1,3-Диокг.о-Ш-бенз(де)изохиноли -2(ЗН)-масляную кислоту получают конденсацией у -аминомасляной кисло и ангидрида 1,8-нафталевой кислоты в среде диметилформамида в течение 40-80 мин при 120-135 Се выходом 90-95%.

2146662

Пример 1. В колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещают 150 мл свежеперегнанного диметилформамида, 4,8 г 5 (0,054 моль) у -аминомасляной кислоты и 10 г (0,05 моль) ангидрида 1,8-нафталевой кислоты. Нагревают до 130°С и выдерживают 60 мин. Затем добавляют воду до появления пер- 0 вых кристаллов и оставляют до полной кристаллизации. Перекристалли- зовывают из этанола. Выход J3,03 г (92%). Т.пл. .

15 Вычислено, %: С 67,84 Н 4,6, N 4,95.

Найдено, %: С 67,84; Н 4,75; N 4,90.

В ИК-спектре 1 ,3-диоксо-Ш-бенз 20 (де)изохинолин-2-(ЗН)масляной кислоты имеются интенсивные полосы поглощения в области 1667 см , 1708 см (валентные колебания ), 782 см (деформационные колебания 25 связи нафталинового кольца), 971 (колебания изохинолинового кольца).

П р и м е р 2. Натриевая (ка- лиевая)соль 1,3-диоксо-1Н-бенз(де)

изохинолин-2(зн)-масляной кислоты. Смешивают 98 г дистиллированной г 1,3-диoкco-iH-бeнз(дe)изo- xинoлин-2(ЗH)-мacлянoй кислоты и 0,29 г едкого натра (0,4 г едкого

35 кали), перемешивают до полного растворения. Раствор фильтруют и применяют для перорального введения.

Изучено влияние I,3-диоксо-1Н- -бенз(де изохинолин-2(ЗН)-масляной

40 кислоты и ее солей на течение диабетических ангиопатий. Опыты проводят на крысах-самцах линии Вистар с аллоксановым диабетом длительностью 6-12 мес, уровень глюкозы у кото45 рых 342+28,6 мг%, холестерина - 122+5,6 мг%. За указанный период у животных развиваются характерные для диабета морфологические и мик- роциркуляторные поражения. В поч50 ках наблюдается уменьшение размеров клубочков, в последних капилляры сужены, иногда спавшиеся, либо с варикозными расширениями. Ядра эпителия гиперхромны, щель

55 капсулы клубочков значительно расширена, а стенки капсулы утолщены. Эпителий извитых канальцев местами набухший, вследствие чего просветы в таких канальцах сужены, места- ми наоборот эпителий утолщен, ядра резко гиперхромные и просветы канальцев расширены. Обращает на себя внимание утолщение стенок кровеносных сосудов, плазматическое пропйтьшание их и разрастание ад- вентициального слоя.

В печени гепатоциты набухшие, межтрабеклярные пространства не определяются, балочная структура доли нарушена. Большинство гепато- цитов имеет крупнозернистую протоплазму, причем нередко зерна скапливаются в виде крупных глыбок у одного из полюсов клетки. Ядра гиперхромные, иногда отсутствуют. Встречаются группы клеток в состоянии некроза. Нередко гепатоциты резко увеличены в размерах. Центральные вены расширены, сосуды триада с утолщенной стенкой и пери- васкулярными инфильтратами. Ядра Купферовских клеток чаще набухшие, увеличены в размерах. Глиссоновая капсула несколько утолщена, количество фиброцитов в ней увеличено.

При электронномикроскопическом исследовании в капиллярах мьшц конечностей выявлена диабетическая микроангиопатия, характеризующаяся гиперплазией эндотелия, выраженным пиноцитозом, разрыхлением и утолщением базальной мембраны, толщина которой увеличивается примерно в полтора раза (до 90 нм через 6 мес) и в 3-4 раза (до 160-200 нм) через 12 мес.

При витальной биомикроскопии радужки сосудистьй рисунок ее под- черкнут. Вены резко расширены с петлевидной извитостью. Все сосуды инъецированы, видны ампуловид- ные выпячивания, единичные микро- аневризмы вблизи зрачковой зоны

50

40

40

Н М

т

10

15

214666

радужки, кровоизлияния. Кровоток

замедлен, встречаются участки стаза и тромбоза.

1,3-Диоксо-1Н-бенз(де)изохино- 5 лин-2(ЗН)-масляную кислоту вводят зондом в желудок животного в течение 30 дней в дозе 50 мг/кг массы тела в день. После забоя животных гистологические исследования внутренних органов показывают выраженный терапевтический эффект от применения данного соединения.

В почках клубочки становятся более полнокровными, :эпителий канальцев приобретает более четкие границы, протоплазма становится менее вакуолизированной и зернистой. Меньше выявляется участков некроза и воспалительных инфильтратов.

В печени определяется четкая структура долек и радиальное расположение балок. Уменьшается набухание клеток, четкими становятся их контуры, ядра приобретают нормо- 25 хромовый вид, а в протоплазме боль- Ешнства гепатоцитов выявляется диффузная мелкая зернистость.

Уменьшается вьфаженность микро- ангиопатии, т.е. толщина базальной мембраны капилляров мьш1ц конечностей снижается примерно в полтора раза, у крыс с аплоксановым диабетом длительностью 6 мес до 65 нм, 12 мес до 100-120 нм.

Сосудистый рисунок радужки становится более чутким. Уменьшается инъецированность и извитость сосудов , кровоток становится гомогенным.

20

30

35

В таблице представлены результаты изменения средней толщины базальной мембраны капилпяров мьшщ конечностей обследованных животных (в нм) в конце эксперимента под влиянием изучаемых соединений.

2

32

36

36

102 192,5 98,6 54,0 27,1 9, 2,47 4,51 1.51

36 188 22,16 3,69

36 112 12,97 2,16

В таблице обозначены: - объем совокупности или общее количество вариантов, взятых в обработку, т.е. количество исследованных у животных контрольной и подопытных групп капилляров,

М - средняя ар1 метическая вариационного ряда - толщина базальной мембраны капилляров мышц, которая является количественным показателем выраженности, т.е. степени тяжести микроангиопатии

d - среднее квадратическое отло- нение величины.М;

tn - средняя ошибка М;

уровень значимости или достоверность различия по сравнение с котролем ;

Редактор Л.Кастран

Составитель Н.Антипова -,

Техред А.АчКорректор Е.Сирохман

Заказ 852/34 Тираж 379Подписное

ВНИИОД Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ШШ Патент, г; Ужгород, ул. Проектная, 4

Продолжение таблиць

Pg- то же, внутри каждой группы до и после Введения изучаемых препаратов j

2-4 VI. Р сравнении 2иЗ,2и4, Зи4 групп.

Таким образом, результаты проведенных исследований показывают, что вновь синтезированное соединение (1,3-диоксо-1Н-бенз(де)изохинолин- -2 (ЗН)-масляная кислота) и его калиевая и натриевая соли по биологической активности превосходят известное соединение (1,3-диоксо- -1Н-бенз(де}изохинолин-2(ЗН)-уксусную кислоту, проявляющее аналогичные Свойства.

1,3-Диоксо-1Н-бенз(де)изохи- нолин-2(ЗН)-масляная кислота или ее соли общей формулы О -с )ж:-Н7.сн2СНгС Ч где R - водород,натрий,калий, блокирующие сорбитоловьй путь обмена глюкозы.