Способ получения 5-ацил-2( @ )-пиридинонов Советский патент 1987 года по МПК C07D213/64 

1 12995052

Изобретение относится к органичес- 0,05 мм и получают 10,1 г (73%) светло-желтой жидкости. . Пример 4. 4-Диметиламиноме- тиленил-3,5-декандион.

3,5-Декандион (10,00 г,О,067 моль) и Ы,М-диметш1формамиддиметилацеталь (8,97 г, 0,075 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь концентрируют на роторном испарителе и получают целевое соединение.

Получение результирующих соединений.

кой химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к новому способу получения новых 5-ацил- -2(1Н)-пиридинонов общей формулы

О

тт

вЛн О

(1)

ш

где R, - нормальный пентил или гексил,

Rj - метил или этил,

обладающих повышенной инотропной ак- п р и м е р 5. 5-(1-Оксопентил)- тивностью, которые .могут быть исполь- 15 -i,2-дигидро-6-метил-2-оксо-3-пири- зованы в медицине в качестве кардио- динкарбонитрил. тонических агентов при лечении сердечной недостаточности и других заболеваний, требующих усиления сердечной деятельности с помощью кардиото- 20 ничеСКОРО агента.

Целью изобретения является поиск в ряду пиридинонов новых соединений, обладающих повьшенной инотропной ак3-Диметиламинометиленил-2,4-октан- дион (7,29 Г;, 0,037 моль) прибавляют к перемешиваемой суспензии цианоаце- тамида (3,36 г, 0,04 моль) и гидрида натрия (1,0 г, 0,04 моль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную

тивностью.

Получение промежуточных соединений. Пример 1. 1-Диметиламиноме- тиленил-3,5-нонандион.

Смесь К,Ы-диметилформамиддиметил- ацеталя (16,68 г, 0,136 моль) и 3,5- -30 -нонандиона (21,2 г, 0,136 моль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученное красное масло концентрирусмесь нейтрализуют до рН 6 с помощью уксусной кислоты и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растирают со смесью : 50 : 50 и собирают. Приблизительно 3,0 г этого порошка смешивают с 8,0 г си- ликагеля, имеющего размер частиц 60- 200 .меш, и проводят однократную хроматографию, используя 35% этилацетата и 65% метиленхлорида в качестве элю- ента и собирая фракции по 65 мл. Из

ют на роторном испарителе и получают 35 фракций 5 и 6 собирают 600 мг 5-(1- 4-диметиламинометиленил-3,5-нонадион.. -оксопентил)-,2-дигидро-6-метил-2Пример 2. 3-Диметиламиноме- тиленил-2,4-октандион.

Смесь 2,4-октандиона (7,11 г, 0,50 моль) и Н,Ы-диметилформамидди- метилацеталя (7,15 г, 0,60 моль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученное красное масло концентри40

-оксо-3-пиридинкарбонитрила с т.пл. 216-217°С, При продолжении описанной одноразовой хроматографии из фракций 12-25 получают 1,8 г 5-ацетил-1,2- дигидpo-6-бyтил-2-oкco-3-пиpидинкap- бoнитpилa, т.пл. 195-197 С.

Пример 6. 5-(1-Оксопентил)руют на роторном испарителе и перего-45 -1,2-дигидро-6-этил-2-оксо-3-пиридинкарбонитрил.

4-Диметиламинометиленил-З,5-нона- дион (7,8 г, 0,037 моль) прибавляют в перемешиваемую суспензию цианоаце- 50 тамида (3,36 г, 0,04 моль) и гидрида натрия (1,0 г, 0,04 моль). Реакционняют над кугельрором при 140-150 С 15 мм с получением 860 г (87%) 3-ди- метиламинометилено-2,4-октандиона.

Пример 3. З-Диметиламиномег- тиленил-2,4-нонандион.

2,4-Нонандион (10,00 г,О,0649 моль) и Ы,Н-диметилформамиддиметилацетрш- ацеталь (8,97 г, 0,075 моль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полу- 55 уксусной кислоты и концентрируют до ченную оранжевую жидкость концентри- сухого остатка. Остаток растирают со руют на роторном испарителе, затем перегоняют над кугельрором При 140 С,

ную смесь перемешивают и нагревают при 50 С в течение н очи. Реакционную смесь нейтрализуют до рН 6 с помощью

смесью метиленхлорид : вода 50 : 5 и получают твердое соединение, кото п р и м е р 5. 5-(1-Оксопентил)- -i,2-дигидро-6-метил-2-оксо-3-пири- динкарбонитрил.

3-Диметиламинометиленил-2,4-октан- дион (7,29 Г;, 0,037 моль) прибавляют к перемешиваемой суспензии цианоаце- тамида (3,36 г, 0,04 моль) и гидрида натрия (1,0 г, 0,04 моль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную

смесь нейтрализуют до рН 6 с помощью уксусной кислоты и концентрируют на роторном испарителе. Остаток растирают со смесью : 50 : 50 и собирают. Приблизительно 3,0 г этого порошка смешивают с 8,0 г си- ликагеля, имеющего размер частиц 60- 200 .меш, и проводят однократную хроматографию, используя 35% этилацетата и 65% метиленхлорида в качестве элю- ента и собирая фракции по 65 мл. Из

-оксо-3-пиридинкарбонитрила с т.пл. 216-217°С, При продолжении описанной одноразовой хроматографии из фракций 12-25 получают 1,8 г 5-ацетил-1,2- дигидpo-6-бyтил-2-oкco-3-пиpидинкap- бoнитpилa, т.пл. 195-197 С.

Пример 6. 5-(1-Оксопентил)карбонитрил.

4-Диметиламинометиленил-З,5-нона- дион (7,8 г, 0,037 моль) прибавляют в перемешиваемую суспензию цианоаце- 50 тамида (3,36 г, 0,04 моль) и гидрида натрия (1,0 г, 0,04 моль). Реакцион55 уксусной кислоты и концентрируют до сухого остатка. Остаток растирают со

уксусной кислоты и концентрируют до сухого остатка. Остаток растирают со

ную смесь перемешивают и нагревают при 50 С в течение н очи. Реакционную смесь нейтрализуют до рН 6 с помощью

уксусной кислоты и концентрируют до сухого остатка. Остаток растирают со

смесью метиленхлорид : вода 50 : 50 и получают твердое соединение, которое хроматографируют на силикагеле и получают целевое соединение.

Пример 7. 5-(1-Оксогексил)- -6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пири- динкарбонитрил.

3-Диметиламинометиленилт2,4-нонан- дион (10,1 г, 0,0475 моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и весь полученный раствор одновременно прибавляют в суспензию цианоацетами- fg да (4,20 г, 0,050 моль) и гидрида натрия (2,5 г, 0,05 моль) в сухом тетрагидрофуране (175 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После этого реакционную смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют с помощью ледяной уксусной кислоты (5,5 мл).

)5

Результирующую вязкую оранжевую смесь20 в качестве кардиотонических агентов

концентрируют под вакуумом и разделяют смесью хлористого метилена и воды. Слой хлористого метилена отделяют, экстрагируют 5,0%-ным раствором бикарбоната натрия, отделяют, промывают 25 ходящим фармацевтическим носителем рассолом, отделяют, сушат над сульфа- в беспородную собаку (любого пола), том натрия, отфильтровывают, концентрируют на роторном испарителе и получают твердое соединение. Твердое соеможно определить внутривенным, внут брюшинным, внуТридуоденальным или внутрижелудочным введением-испытуем го соединения (0,01-10 мг/кг) с под

Испытуемых собак анестезируют и под готавливают изолированием подходяще артерии (например, бедренной или со

динение растирают с гексаном (300мл),зо ной артерии) и вены (например, бедотфильтровывают и получают 8,9 г (81%) смеси соединений, т.пл. 155 - 159 С. Однократной хроматографией с использованием 15% этилацетата и 85% гексана получают целевое соединение, j т.пл. 178-180°С.

Пример 8. 5-(1-Оксогексил)- -6-этил-2 -оксс-1 ,2-дигидро-З-пиридин- карбонитрил.

ренной или внешней яремной вены) и введением полиэтиленовых катетеров, наполненных 0,1%-ным раствором гепа- рината натрия, соответственно, для записи артериального кровяного давления и для введения соединений.Груд ную клетку вскрывают разрезом грудины посередины или разрезом левого пятого межреберного пространства

Раствор 4-диметиламинометиленил- 40 и образуют перикардиальную опору для

-3,5-декандйона (10,7 г, 0,0475 моль) в сухом тетрагидрофуране в один прием прибавляют к суспензии цианоацет- амида (4,20 г, 0,050 моль) и гидрида

натрия (2,50 г, 0,05 моль) в сухом 45 Электромагнитный измеритель потока тетрагидрофуране при комнатной темпе- можно поместить вокруг восходящей ратуре в атмосфере аргона..После этого реакционную смесь перемешивают при 50°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь остав- 50 ляют охлаждаться до комнатной температуры и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. Результирующую жидкость концентрируют на роторном испарителе и проводят распределительное экстраги-55 ледующей непрерывной инфузией его со рование смесью хлористого метилена и скоростью 0,18 мг/кг/мин в кровь, воды. Слой хлористого метилена экст- омывающую сердце. После введения лю- рагируют 5,0%-ным бикарбонатом нат- бого из этих агентов, угнетающих ерподдержки сердца. Деформационный датчик Вальтона-Броди присоединяют к правому или левому желудочку для записи сократительного усилия миокарда.

аорты для измерения потока выходящего из сердца малого коронарного кровотока. Сердечную недостаточность вызывают введением пентобарбитала натрия (20-40 мг/кг) и последующей непрерывной инфузией его со скоростью 1-2 мг/кг/мин или введением гидрохлорида пропраналола (4 мг/кг) с- пос-т fg тето).

2995054

рия, промывают раствором соли, отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют и получают целевое, соединение. Выход целевых продуктов 45-50%. Соединения общей формулы (I) могут быть использованы для лечения сердечной недостаточности, включая наруще- ние сердечной деятельности, связанное с переполнением сердца кровью, с замедлением работы сердца по обеспечению обратного или прямого кровотока, нарушение работы правого или левого желудочка сердца, или могут быть при- )5 менены для лечения любых других состояний, требующих усиления сердечной деятельности с помощью кардиотоничес- кого агента.

Пригодность соединений формулы (I)

ходящим фармацевтическим носителем в беспородную собаку (любого пола),

можно определить внутривенным, внутри- брюшинным, внуТридуоденальным или внутрижелудочным введением-испытуемого соединения (0,01-10 мг/кг) с подходящим фармацевтическим носителем в беспородную собаку (любого пола),

Испытуемых собак анестезируют и подготавливают изолированием подходящей артерии (например, бедренной или сонренной или внешней яремной вены) и введением полиэтиленовых катетеров, наполненных 0,1%-ным раствором гепа- рината натрия, соответственно, для записи артериального кровяного давления и для введения соединений.Грудную клетку вскрывают разрезом грудины посередины или разрезом левого пятого межреберного пространства

поддержки сердца. Деформационный датчик Вальтона-Броди присоединяют к правому или левому желудочку для записи сократительного усилия миокарда.

Электромагнитный измеритель потока можно поместить вокруг восходящей ледующей непрерывной инфузией его со скоростью 0,18 мг/кг/мин в кровь, омывающую сердце. После введения лю- бого из этих агентов, угнетающих ераорты для измерения потока выходящего из сердца малого коронарного кровотока. Сердечную недостаточность вызывают введением пентобарбитала натрия (20-40 мг/кг) и последующей непрерывной инфузией его со скоростью 1-2 мг/кг/мин или введением гидрохлорида пропраналола (4 мг/кг) с- посдечную деятельность, нормальное артериальное давление угрожающе увеличивается, а работа сердца сильно, угнетается. Снижение этих эффектов с помощью испытуемого соединения указывает на кардиотоническую активность,

В таблице приведены сравнительные данные, показывающие повышенную положительную активность на анестезиро-tO растворы, суспензии или эмульсии.

ванных собаках для соединения примера 5 по сравнению с принятым и в известном уровне кардиотоническим соединением америноном, а именно 3-амиТвердые формы единичной дозы могут представлять собой капсулы, которые могут относиться к типу обычных желатиновых капсул и содержать, наприно-5-(4-пиридинил)2-(1Н)-пиридиноном. t5 мер, любриканты и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал. В другом варианте соединения формулы (I) могут входить в состав таблеток вместе с

20 такими обычными таблеточными ингредиентами как лактоза, сахароза, куку- рузньй крахмал в сочетании с такими диспергирующими агентами, как картофельный крахмал или альгиновая кисло25 та и с такими любрикантами, как стеариновая кислота или стеарат магния. При парзнтеральном введении соединения можно вводить в виде дозированных форм для инъекции, представляюАмрион

Соединение 5

0,38

0,18

1,0

2,11

Для достижения целевого эффекта соединения можно вводить различными

способами. Пациенту соединения могут -30 щих собой раствор или суспензию сое,: одиться индивидуально или в форме фармацевтических рецептур, через рот или парэнтерально, т.е. внутривенно или внутршфщечно. Количество вводимого соединения может изменяться в зависимости от пациента, степени сер-г дечной недостаточности и от способа введения.

При введений через рот или при парэнтеральном введении кардиотони- чески эффективное количество соединения равно приблизительно 0,01 - 500 мг/кг веса тела пациента в день, предпочтительно приблизительно 0,10динения в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носи телем, который может представлять собой стерильную жидкость, такую к

35 вода, спирты, масла и другие приемлемые органические растворители, б добавления или с добавлением поверх ностно-активного соединения или дру гих фармацевтически приемлемых вспо

40 могательных агентов. Примерами масе которые могут быть использованы в этих рецептурах, являются масла неф тяного, животного, растительного ил синтетического происхождения, напри

200 мг/кг веса тела пациента в день. 45 мер кокосовое масло, соевое маслоПри введении через рот единичная 1доза может содержать, например, 1,0-250 мг активного ингредиента. При парэнтеральном введении единична доза может содержать, например, 5 500 мг активного ингредиента, предпочтительно около 10-250 мг. Может потребоваться повторяющееся ежедневное введение соединений, которое изменяется в зависимости от состояния пациента и способа введения.

Под используемым здесь термином пациент подразумевается теплокровное животное,, например такие птицы, как цыплята и индейки, такие млекопитающие, как приматы, люди, овцы, лошади, коровы и быки, свиньи, .собаки, кошки, крысы и мыши,

При введении через рот соединения могут использоваться в форме твердых и жидких рецептур, таких как капсулы, пилюли, таблетки, драже, порошки.

Твердые формы единичной дозы могут представлять собой капсулы, которые могут относиться к типу обычных желатиновых капсул и содержать, напридинения в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость, такую как

35 вода, спирты, масла и другие приемлемые органические растворители, без добавления или с добавлением поверхностно-активного соединения или других фармацевтически приемлемых вспо40 могательных агентов. Примерами масел которые могут быть использованы в этих рецептурах, являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, наприи минеральное; масло. Как правило, в качестве жидких носителей, особенно для растворов для инъекции, предпочтительно использовать воду, солевой

50 раствор, водный раствор декстрозы и растворы соответствующих Сахаров, этанол, такие гликоли, как пропилен- гликоль или полиэтиленгликоль, а также 2-пирролидон.

55 Соединения можно вводить в виде ме,гщенно рассасьшающейся инъекции или в форме имплантатной рецептуры, которая может быть составлена таким

образом, чтобы предупреждать быстрое выделение активного ингредиента. Активный ингредиент можно прессовать в виде пилюль или маленьких цилиндров и имплантировать подкожно или внутримышечно в качестве медленно рассасывающихся инъекций или имплан- .татов. Для : имплантатов можно использовать такие инертные соединения как биодеградируемые полимеры или синтетические силиконы, например Si- lastic, который представляет собой силиконовую резину, производимую фирмой Dow-Corninp Corporation.

Также как и в случае многих боль- ших классов соединений, некоторые виды соединений данного класса или некоторые специфические соединения, входящие в данный класс, являются предпочтительными с точки зрения их фармацевтической активности для лечения заболевания люлеи, С этой точки зрения предпочтительными соединениями формулы () являются те соединения, в которых R, представляют собой н-бутил или н-пентил. Особыми, наиболее предпочтительными соединениями являются 3-циано-6-метил-5-н-пента- ноил-2(Н)пиридинон и З-циано-6-этилРедактор Г.Волкова

Составитель П.Нарушкова

Техред Л.Сердюкова Корректор Е.Рошко

Заказ 905/63Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

9505

сfO 8

-5-н-пентаноил-2-(1Н)-пиридинон. Из оставшихся членов общего класса другими предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых R, является гексилом, например такие особые соединения, как З-циано-6-ме- тил-н-гексаноил-2-(1Н)пиридинон и 3-циано-6-этил-5-н-гексаноил-2-(1Н)- -пиридинон.

Формула изобретения

Способ получения 5-ацш1-2(1Н)-пи- ридинонов общей формулы

о н

о

где R, - нормальный пентил или гексил;

R, - метил или этил.

1R J ЗК

заключающийся в том, что 2-диметиламинометштиденил-1,3-пропан- дион, где значения R и Rj имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с цианацетамидом и продукт реакции разделяют однократным.хрома- то графированием.

Изобретение касается азотогете- роциклических соединений, в частности соединений общей формулы: .NH-C(O) -C(CN)(p), где R, н. .пентил или н. гек- сил, Rj метил или этил, которые обладают инотропной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса получены новые соединения I. Синтез ведут из 1R, - 3R2 2-диметиламинометилиденил-1,3-про- пандиона и цианацетамида в присутствии NaH при 50 С с последующей нейтрализацией реакционной смеси уксусной кислотой, вьщелением целевого продукта и одноразовой его хроматографией. Выход до 50%. Испытание нового 5-аце- ТШ1-1,2-дигидро-6-бутш1-2-оксо-3-пи- ридинкарбонитрила показывает, что он по инотропной активности в 2,11 раз .превосходит известньй 3-амино-5-(4- -пиридил)-2(Н)-пиридинон. 1 табл. § ш с N3 со ел о ел см