Изобретение относится к способу получения новых ароилимидазол-2- -онов общей формулы
О
С-Аг
N. .-N
/ Y Я о R
где R и R - водород или С -С -алкил Аг - 2-ФУРШ1, 2-тиенил, фенил, замещенный галогеном, (С -С4 алкш1)- тиогруппой, одной или двумя С рС -алкокси- группами или 3,4-ме- тилендиоксигруппой, обладающих ценными физиологическими свойствами.
Цель изобретения - синтез новых биологически активных соединений.
Пример 1. 1,З-Дигидро-4- -(4-фторбензоил)-5-метил-2Н-имидазо -2-он.
К перемешиваемой смеси 98,1 г (1 моль) 1,3-дигидро-4-метил-2Н- -имидазол-2-она, 266,7 г (2 ммоль) безводного хлористого алюминия и 500 мл нитробензола по каплям добавляют в течение 10 мин 158,6 г (1 моль) Т|-фторбензоилхлорида. Смесь перемешивают при 60-65 С в течение 6 ч, затем выливают на лед (2 кг). Полученный осадок промывают диэтиловым эфиром и водой и перекристаллизовывают, из 1,2 л ди- метилформамида, что дает 131 г целевого соединения. Т.пл. 289-292°С.
Пример 2. 1,З-Дигидро-4- -метил-5- 4- (1 -пиперидинил) бензошЛ -2 Н-имидазол-2-он.
Суспензию 11,0 г (0,05 моль) 1,3-дигидро-4-(4-фторбензоил)-5- -метил-2Н-имидазол-2-она в 30 мл пиперидина перемешивают при температуре обратного холодильника в течение 24 ч. Избыток пиперидина выпаривают при пониженном давлении и остаток дважды-перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды и получают 11,9 г целевого соединения. Т.пл. 260-262°С.
Пример 3. 1,3-Дигидро-4- -метил-5-1 4- (4-морфолинил) бензоил - -2Н-имидазол-2-он.
Повторяя процесс, описанный в примере 2, но заменяя пиперидин
72552
морфолином. получают целевой продукт. Т.пл. 283-286 с.
Пример 4. 1,З-Дигидро-4- (диметиламино)бензоил -5-метш15 -2Н-имидазол-2-он.
Смесь 11,0 г (0,05 моль) 1,3- -дигидро-4-(4-фторбензоил)-5-метил- -2Н-имидазол-2-она, 100 мл 30%-ного водного раствора диметиламина и
0 200 мл этанола нагревают в сосуде высокого давления при 130-135 С в течение 22 ч. Смесь охлаждают, твер- дьй осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси изопропанола и
5 воды и получают указанное в названии соединение. Т.пл. 310 С. макс (метанол) 364 нм (5 23300).
Пример 5. 1,З-Дигидро-4- -(4-оксибензош1)-5-метил-2Н-имидазол0 -2-он.
К расплаву 26 г (0,23 моль) хлор- гидрата пиридина при 200-205 С добавляют 5,3 г (0,023 моль) 1,3-дигид- ро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил5 -2Н-имидазол-2-она и смесь механически перемешивают 30 мин. Реакционную смесь выпивали в смесь 2 н.НСК со льдом. Полученный преципитат промывают водой и перекрис0 таллизовывают из смеси изопропанола с водой и получают целевой продукт. Т.пл. 300°С. ftiatcc (метанол) 320 нм (е 13200).
Пример 6. 1,З-Дигидро-4- -метил-5-С4-(метилтио)бензоил - -2 Н-имидаз ОЛ-2-ОН.
Раствор 25,0 г 4-(метилтио)- -бензойной кислоты и 22 мл тионил- хлорида в 50 мл бензола нагревают при температуре обратного холодиль- ника в течение 4 ч. Избьп ок реагента и растворителя испаряют и остаток 3 раза перегоняют с бензолом для удаления тионилхлорида. Остаток по каплям добавляют к смеси 11,8 г
,1,3-дигидро-4-метил-2Н-имидазол- :-2-она, 40,0 г безводного хлористо- |го алюминия и 100 мл нитробензола. Полученную смесь перемешивают при 60-65 С в течение 5 ч, переливают
на лед и образующийся осадок собирают, промывают этиловым эфиром и водой, перекристаллизовьшают из изопропанола и воды (смесь) и получали целевое соединение. Т.пл. 25555 258 С (с разложением).
Пример 7. 1,З-Дигидро-4- -(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н- -имидазол-2-он.
5
К 1,6 г 1,3-дигидро-4-метил-2Н- -имидазол-2-она и 53,2 г безводного хлористого алюминия в 150 мл нитробензола по каплям добавляли ЗА,2 г М-метоксибензоилхлорида и смесь переливают в 500 мл 2 н.НСЕ и льда, три раза промывают этиловым эфиром. Полученное твердое вещество пере- кристаллизовывают из смеси изопропа нола и воды и получают целевое соединение. Т.пл. 257-258 С (с разложением) .
Пример 8. Натриевая соль 1,З-дигидро-4-(4-метоксибензоил)- -5-метил-2Н-имидазол-2-она.
К 7,0 г 1,З-дигидро-4-(4-метоксибензоил ) -5-метил-2Н-имидаз ол-2- -она в 100 мл метанола добавляли 1,6 г метилата натрия. Смесь нагревают на паровой бане до получения гомогенной массы, фильтруют и выпаривают досуха. Твердый остаток перекристаллизовывают из изопропа- нола и получают целевое соединение. Т.пл. 280-282°С (с разложением).
Пример 9. 4-Бензоил-1,3- -дигидpo-5-мeтил-имидaзoл-2-oн.
К раствору 3,0 г 4-метилимидазол -2-она и 8,0 г хлористого алюминия в 50 мл нитробензола добавляют по каплям 4,6 г бейзоилхлорида. Раствор нагревают при 60°С в течение 4 ч, переливают в смесь воды со льдом, суспендируют с эфиром и полученную твердую фазу отфильтровывают и сушат. Получают целевое соединени с Т.пл. 250-254°С.
Пример 10. 1,3-Дигидр0-4- -метил-5-тиеноил-2Н-имидазол-2-он.
К раствору 7,3 г 4-метилимидазол -2-она и 10,8 г хлористого алюминия в 150 мл нитробензола добавляют 12,0 г 2-тиеноилхлорида. Смесь перемешивают при 60 С 3ч, охлаждают и выливают в воду со льдом. Органическую часть экстрагируют этилаце- татом, сушат, органический растворитель выпаривают и получают целевое соединение. Т.пл. 212-215°С.
Пример 11. 1,3-Дигидpo-4- -(3, 4-димeтoкcибeнзoил)-5-мeтил-2H- -имид аз ОЛ-2-ОН.
К раствору 6,5 г 1,З-дигидро-4- -метил-2Н-имидазол-2-она и 14,6 г хлористого алюминия в 65 мл нитробензола добавляют 17,6 г 3,4-димет- оксибензоилхлорида по частям. Смесь .перемешивают 3 ч при 60 С, охлаждаю и выливают воду со льдом.Клейкое тверд
5
0
5
Вещество отфильтровьшают и дважды перекристаллизовывают из смеси этилового спирта с водой и получают указанное в заглавии соединение, Т.пл. 257-259°С.
Пример 12. 1,3-Дигидро-4- -(2-фураноил)-5-метил-2Н-имидазол- -2-он.
К суспензии 8,9 г 1,3-дигидро-4- -метил-2Н-имидазол-2-она и 24,0 г хлористого алюминия в 135 мл нитробензола по каплям добавляют 12,9 г фураноилхлорида. Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч, охлаждают и переливают в ледяную воду. Твердую фазу отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из метилового спирта и получают целевое соединение. Т.пл. 214-216°С.
Пример 13. 1,3-Дигидpo-4- -C2-тиeнoил)-2H-имидaзoл-2-oн.
В 50 мл нитробензола объединяют 13,3 г хлористого алюминия, 4,1 г 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она и 8,1 г тиеноилхлорида. Смесь перемешивают при 60 С 3 ч и переливают в ледяную воду. Твердую фракцию фильтруют, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают целевое соединение с Т.пл. 339-342°С.
Пример 14. 4-Бензоил-1,3- -дигидро-2Н-имидазол-2-он.
К 5J мл нитробензола добавляют 1,68 г 1,3-дигидpo-2H-имидaзoл-2- -oнa, 5,3 г хлористого алюминия и 3,1 г бензоилхлорида. Смесь перемешивают при 60 С 3 ч и выпивают на ледяную воду. Твердую фазу отфильтровьшают, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают целевое соединение, т.пл. 329-330°С.
0
5
0
Пример 15. 1,3-Дигидро-4- -фураноил-2Н-имидазол-2-он.
К 50 МП нитробензола добавляют 4,2 г 1,3-дигидpo-2H-имидaзoл-2- -oнa, 13,3 г хлористого алюминия и 7,2 г фураноилхлорида. Смесь перемешивают при 60 С 3 ч и переливают на ледяную воду. Твердую фазу отфильтровьшают, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают це- левое соединение, т.пл. 318-32l c. Пример 16. 1,З-Дигидро-4- -(3,4-метилендиоксибензоил)-5-ме- тил-2Н-имидазол-2-он.
К 3,13 г 1,3-дигидро-4-метил-2Н- -имидазол-2-она и 7,98 г безво но- го хлористого алюминия в 80 мл нитробензола добавляют по каплям 10,60 г 3,4-метилендиоксибензоил- хлорида и смесь переливают на 500 мл 2 н.НСЕ и льда, три раза промьшают этиловым эфиром, полученное твердое вещество собирают и получают целевое соединение. Т.пл. 293-296 С (с разложением).
Пример 17. 1,З-Дигидро-4- -(4-метоксибензоил)-1,3,5-триметил- -2Н-имидазол-2-он.
В 120 Mil диметилсульфоксида помещают 15,2 г порошкообразной гидроокиси к-алия, 8,0 г 1,3-дигидро-4- - (4-метоксибензоил)-5-метил-2Н- -имидазол-2-она в форме соли натрия и 19,5 г йодистого метила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 60 мин и выливают в 800 мл воды. Экстракция хлористым метиленом дает твердое вещество, которое кристаллизуется из эфира. Т.пл. 109 .
ЯМР-спектр: N-CH,, (6 протонов) при 3,3 ч. на млн.
Пример 18. 1,3-Дигидро- -(1 или 3), 5-диметил-4-(4-метокси- бензоил)-2Н-имидазол-2-он.
К 2,0 г 1,3-дигидро-4-(4-меток- сибензоил)-5-метил-2Н-имидазол- -2-она в 30 мл диметилсульфоксида добавляют 0,288 г гидрида натрия и 1,22 г йодистого метила. Смесь перемешивают при 22 С в течение 30 мин, переливают в хлористый метилен и промывают водой. Растворитель сушат, выпаривают и получают масло, которое при растирании с хлороформом дает твердое вещество, кристаллизуемое из метанола. Т.пл. 225-228°С.
Найдено,%: С 63,34; Н 5,85 N 1 1,21.
C,2«HNiO,
Вычислено,%: С 63,40; Н 5,73, N 11,39.
ЯМР-спектр: п-метил, синглет пр 3,2 ч.на млн.
Для введения через рот соединен могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, так как капсулы, пилнши, таблетки, драж порошки, растворы, суспензии и эмульсии. Твердые формы единичной дозы могут быть капсулой, состояще
0
5
0
5
0
5
5
0
5
из желатиновой оболочки, coдepжaщeй например, смазку и инертный наполнитель, такой как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал. Соединения общей формулы (1) могут быть табле- тированы на обычной основе для формования таблеток, такой как сахароза, лактоза и кукурузный крахмал в сочетании со связующими, такими как камедь, кукурузньй крахмал или желатин, диспергирующими агентами, такими как картофельный крахмал или альгиновая кислота, и смазывающими агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния.
При парентеральном введении соединений они могут использоваться в виде пригодных для инъекций дозированных растворов или суспензий соединения в физиологически совместимом разбавителе с фармацевтическим носителем, которым может быть стерильная жидкость, такая как вода или масло с добавкой поверхностно-активного вещества и других вспомогательных добавок или без них. Примерами масел, которые могут применяться в этих препаратах, являются нефтяные масла, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое, соевое и минеральное масло. Вода, солевой раствор, водная декстроза и родственные растворы сахара, зтанол и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэти- ленгликоль, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно в растворах для инъекций.
Соединения могут быть введены в форме депонирующей инъекции или имплантируемого препарата, которые готовят таким образом, чтобы обеспечить постепенное освобождение активного ингредиента. Активный ингредиент может быть спрессован в шарики или небольшие цилиндрики и имплантироваться под кожу или вводиться внутриг 1шечно как накапливающаяся инъекция или имплантат. Имплантаты могут содержать инертные материалы, такие как распадающиеся в организме полимеры или синтетические силиконы, например силастик, силиконовый каучук, выпускаемые корпорацией Dow-Corning.
На практике могут быть использованы следующие составы,иллюстрирующие фармацевтические формы препаратов.
Препараты в форме таблеток:
1,3-Дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имида3ол-2-он
Кукурузный крахмал
Лактоза
Стеарат магния
Препарат для парентерального введения
1,З-Дигидро-4-(4- -метоксибензоил)-5- -метил-2Н-имидазол- -2-он
Полиоксиэтиленсор- битанмоноолеат Хлористый натрий Вода для инъекции
Пример А. Использование 1,3-дигидро-4-(4-метоксибензош1)- -5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве противогипертонического средства.
100 мг/кг указанного соединения вводят шести крысам со спонтанной гипертонией per of. Такая доза дает в среднем 40%-ное снижение кровяного давления в течение 15 минут после введения.
Пример В. Использование 1,З-дигидро-4-(4-метоксибензош1)- -5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве кардиотонического средства.
Сердечную недостаточность вызывают у собаки введением пентобарбито- ла натрия (20 мг/кг) или соляно- кислого пропараналола (3 мг/кг) в сердечный кровоток. Последующее введение любого из этих сердечных депрессантов драматически увеличивает давление в правом предсердии
и подавляет тяжело сердечный выброс. Введением указанного соединения в дозе 1 мг/кг веса устраняет недостаточность, о чем свидетельствует восстановление кровяного давления
в правом предсердии и кардиального выброса до уровней, близких таковым до начала опыта.
Пример С. Использование 1,З-дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве противотромботического средства.
При добавлении аденозиндифосфа- та к богатой тромбоцитами плазме крови человека появляется картина
типичного агрегатирования тромбоцитов крови. Однако, если указанное соединение добавляют к богатой тромбоцитами плазме крови человека в концентрации 3i 10} 30 и 100 мкг/мл
и затем добавляют аденозиндифосфат, то образование сгустка тромбоцитов крови подавляется на 33J 49; 82 и 98% соответственно.
Эффект влияния на силу сердеч- ных сокращений, сердцебиения и давления крови на анестезированных собаках виден из данных таблицы.
X
о I
CM
I
O
I
гт
e-j . . .РГ
о
. p.
; )
Способ получения ароилимидазол- -2-онов общей формулы L -v о я где R и R - водород или С,-С -алкил; Аг - 2-фурил, 2-тиенил, фенил, замещенный галогеном, (С -C4-aлкил)тиo- гpyппoй,oднoй или двумя С,-С4-алкоксигруп- пами или 3,4-метш1ен- диоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, от личающийся тем, что соединение общей формулы R н ™О п о где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию по Фриделю- Крафтсу с 1-10 молекулярными эквивалентами 2-фуроилгалогенида, 2-тие- ноилгалогенида, бензоилгалогенида, незамещенного или замещенного галогеном, ()-алкил)тиогруппой, одной или двумя С -С -алкоксигруп- пами или 3,4-метилендиоксигруппой, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса в среде органического растворителя при 0-100 С с вьщеле- нием целевого продукта в свободном виде или при необходимости алкили- рованием или выделением в виде соли. & (Л ю tsD СЛ СЛ
| Вацуро К.В., Мищенко Г.А | |||
| Именные реакции в органической химии | |||
| М.: Химия, 1976, с | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
